JPH0586096A - ジデオキシヌクレオシドのペプチド誘導体及びこれを含有する抗ｈｉｖ剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 ジデオキシヌクレオシドのペプチド誘導体を
合成し、抗ＨＩＶ剤として使用する。 【構成】 式〔１〕又は式〔２〕で表わされるジデオキ
シヌクレオシドのペプチド誘導体、および該ジデオキシ
ヌクレオシドのペプチド誘導体を有効成分として含有す
る抗ＨＩＶ剤。なお、これらのペプチド誘導体は、ジデ
オキシヌクレオシドとオキザリルジクロリド又はオキザ
リルクロリドモノエステルとを反応後、アミノ酸２〜１
０個よりなるペプチドエステルと反応させることにより
合成される。 〔式中、Ｒ^１は水素原子、Ｒ^２はアルキル基、ヒドロキ
シメチル基、Ｒ^３は置換基を有していてもよいベンジル
基、Ｘは低級アルコキシ、ベンジルオキシあるいは、ア
ミノ酸又はペプチド誘導体、Ｙは水素原子又はＮ_３、Ｂ
は核酸塩基を表わす〕

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はジデオキシヌクレオシド
のペプチド誘導体及びこれを有効成分とする抗ヒト免疫
不全症ウイルス剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】後天性免疫不全症候群［Ａｃｑｕｉｒｅ
ｄ Ｉｍｍｕｎｅ Ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ Ｓｙｎｄｒ
ｏｍｅ；以下ＡＩＤＳと略す］は抗ヒト免疫不全症ウイ
ルス［Ｈｕｍａｎ Ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ
Ｖｉｒｕｓ；以下ＨＩＶと略す］の感染によって引き
起こされる重篤な免疫不全症であり、その死亡率が非常
に高いことから、かかるＨＩＶ感染及びＡＩＤＳに対す
る対策は大きな社会的課題とさえなっている。現在、臨
床的に効果があると認められている抗ＨＩＶ剤として
は、逆転写酵素の阻害作用を有するアジドチミジン［以
下ＡＺＴと略す］が知られているが、その臨床効果は尚
不十分であり、更にこれによる副作用、例えば骨髄（造
血組織）の傷害や頭痛、けいれん等の神経症状等の副作
用が強いという問題がある。殊にＨＩＶはその遺伝子が
潜り込み遺伝病のような状態になっていることから、必
然的に薬剤の長期投与が要求されており、ＡＺＴの有す
るかかる副作用はこれを抗ＨＩＶ剤として用いる場合大
きな傷害となっている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】ＨＩＶ感染者がＡＩＤ
Ｓを発症するまでには通常極めて長い臨床的潜伏期があ
り、その為感染予防対策を立てることが非常に困難とさ
れている。かかる現状からＨＩＶ感染及びＡＩＤＳにた
いして奏功する新しい医薬製剤の開発が待ち望まれてい
る。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは上記課題を
解決すべく鋭意研究を行った結果、ＡＺＴ等の逆転写酵
素阻害物質にＣＤ４のｇｐ１２０への結合活性部位ペプ
チドである例えばＬ−セリル−Ｌ−フェニルアラニル−
Ｌ−ロイシル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−リジル−グリシル
−Ｌ−プロリル−Ｌ−セリン（Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ
−Ｔｈｒ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−ＯＨ）、
Ｄ−プロリル−Ｌ−フェニルアラニンベンジルエステル
（Ｄ−Ｐｒｏ−Ｌ−Ｐｈｅ−ＯＣＨ_２Ｐｈ）やＬ−プロ
リル−Ｌ−フェニルアラニン ベンジルエステル（Ｌ−
Ｐｒｏ−Ｌ−Ｐｈｅ−ＯＣＨ２Ｐｈ）をオキザリル基で
結合させた化合物が優れた抗ＨＩＶ作用を有し、且つ安
全性も高いことを見いだし本発明を完成した。

【０００５】すなわち、一般式［１］

【０００６】

【化５】

【０００７】（式中、Ｒ_１は水素原子、Ｒ_２はアルキル
基、ヒドロキシメチル基、又はＲ_１とＲ_２がつながった
−（ＣＨ）_ｎ−でｎは３または４であり、Ｒ^３は置換基
を有していてもよいベンジル基、Ｘは低級アルコキシ、
ベンジルオキシ基、アミノ酸又はペプチド誘導体、Ｙは
水素原子又はアジド基、Ｂは核酸塩基を表わす）で表わ
されるジデオキシヌクレオシドのペプチド誘導体及びこ
れを有効成分として含有することを特徴とする抗ＨＩＶ
剤を提供するものである。

【０００８】前記一般式［１］において、Ｒ^１は水素原
子、Ｒ^２はアルキル基、ヒドロキシメチル基、又はＲ^１
とＲ^２がつながった−（ＣＨ）_ｎ−でｎは３又は４であ
り、５員環又は６員環を形成していても良い。Ｒ^２の結
合した不斉炭素原子は（Ｌ）体でも（Ｄ）体でも良い。
Ｒ^１が水素原子の場合はＲ^２は通常のアミノ酸残基であ
り、好ましくはセリンに対応するヒドロキシメチル基で
ある。Ｒ^３は置換基を有していてもよいベンジル基、す
なわち芳香性アミノ酸残基であるが、フェニルアラニン
に対応するベンジル基が好ましい。Ｘは低級アルコキ
シ、ベンジルオキシ基、アミノ酸又はペプチド誘導体、
Ｙは水素原子又はアジド基、Ｂは核酸塩基を表わす。

【０００９】本発明のジデオキシヌクレオシドのペプチ
ド誘導体［１］は、３’位がアジド基又は水素原子であ
る核酸塩基とオキザリルクロリド又はｐ−ニトロフェニ
ルオキザリルクロリドとを塩基の存在下反応後、ペプチ
ドエステルと反応し、必要ならエステル基やペプチド保
護基を外すことにより得ることが出来る。核酸塩基とし
ては、例えば３’−アジド−３’−デオキシチミジン
［以下ＡＺＴと略す］、２’，３’−ジデオキシウリジ
ン［以下ｄｄＵと略す］、２’，３’−ジデオキシシチ
ジン［以下ｄｄＣと略す］、２’，３’−ジデオキシイ
ノシン［以下ｄｄＩと略す］、２’，３’−ジデオキシ
アデノシン［以下ｄｄＡと略す］を挙げることが出来
る。塩基としてはトリエチルアミンを挙げることが出
来、必要なら４−ジメチルアミノピリジンも使用する。
ペプチドエステルは（Ｌ）体又は（Ｄ）体のアミノ酸の
２〜１０個よりなるペプチドのベンジルまたはＣ１〜４
よりなる低級アルキルエステルである。

【００１０】本発明の一般式［１］で表されるジデオキ
シヌクレオシドのペプチド誘導体を必須成分とし、通常
その薬理有効量と共に、適当な医薬製剤担体を配合する
ことにより薬剤として調製される。製剤担体としては、
使用形態に応じた製剤を調製するのに通常慣用される充
填剤、増量剤、保湿剤、崩壊剤、表面活性剤等の賦形剤
ないし希釈剤等のいずれもが使用出来る。製剤組成物の
形態はこれが前記有効成分を効果的に含有する状態であ
れば特に限定はなく、例えば錠剤、粉剤、顆粒剤、丸剤
等の固剤や通常液剤、懸濁剤、乳剤等の液剤であること
が出来る。又、これを使用前に適当な担体の添加によっ
て液状となし得る乾燥品とすることも出来る。前記製剤
組成物には必要に応じて通常の各種添加物、例えば溶解
補助剤、緩衝剤、無痛化剤、保存剤、着色剤等を添加す
ることも出来、更に他の医薬品を組合せ配合することも
できる。本発明の抗ＨＩＶ剤は該製剤組成物の形態に応
じた適切な投与経路で投与される。投与方法も特に限定
はなく、内用、外用及び注射によることが出来る。

【００１１】抗ＨＩＶ剤として一般式［１］で表される
ジデオキシヌクレオシドのペプチド誘導体を有効成分と
する薬剤の投与量は、その製剤形態、投与方法、使用目
的及びこれを適用される患者の年齢、体重、病状等に応
じて適宜設定され一定ではないが、一般には製剤中に含
有される有効成分の量は一成人当り経口投与の場合０．
１ｇ〜１０ｇ程度、非経口投与の場合０．１ｇ〜５ｇ程
度とすることが好ましい。なお、投与は必要に応じて１
日数回に分けて行うことも可能である。

【００１２】

【発明の効果】本発明のジデオキシヌクレオシドのペプ
チド誘導体［１］はＨＩＶ感染の予防及びＡＩＤＳの発
症予防や治療に有効であり、又、その細胞毒性が低いこ
とから、長期の投与にも好適に使用し得るものである。
従って、これを有効成分として含有する本発明の抗ＨＩ
Ｖ剤は健常人のかかるＨＩＶ感染の予防並びに治療及び
発症したＡＩＤＳの患者の治療に極めて有用である。

【００１３】

【実施例】以下、参考例、実施例、試験例により本発明
をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定され
るものではない。

【００１４】

【参考例１】ｐ−ニトロフェノール（７５０ｍｇ）にオ
キザリルクロリド（６ｍｌ）を加え、アルゴン雰囲気下
１６時間加熱還流煮沸した。反応液を減圧濃縮後、エー
テルを加え濾過した。濾液を濃縮乾固し、ｐ−ニトロフ
ェニルオキザリルクロリド（３５０ｍｇ）を得た。融点
８５〜９０℃．ＩＲ（ＫＢｒ）ν：１７８５，１７０
６．

【００１５】

【参考例２】Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−
プロリン（２１５ｍｇ）及びＬ−フェニルアラニンベン
ジルエステル ｐ−トルエンスルホン酸塩（４２８ｍ
ｇ）をアルゴン雰囲気下Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
［以下ＤＭＦと略す］（５ｍｌ）に溶解し、氷冷下ジエ
チル ホスホノシアニデート［以下ＤＥＰＣと略す］
（１７９ｍｇ）を加えた。次いでトリエチルアミン（２
１２ｍｇ）を滴下して加え氷冷下４時間攪拌、さらに室
温で１８時間攪拌した。減圧濃縮後、塩化メチレン（１
００ｍｌ）を加え重曹水、１０％クエン酸水、水、食塩
水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮し
た。これをシリカゲルクロマトグラフィ（ｎ−ｈｅｘａ
ｎｅ／ＡｃＯＥｔ＝２／１）により精製し、Ｎ−ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−プロリル−Ｌ−フェニル
アラニン ベンジルエステル（４２０ｍｇ）を無色の油
状物として得た。 ［α］_Ｄ−５２．８°（ｃ１．４１，ＣＨＣｌ_３，２２
℃）．ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：４５３（Ｍ＋Ｈ）^＋．Ｉ
Ｒ（ＫＢｒ）ν：３４５０（ＮＨ），１７４５（ｅｓｔ
ｅｒ），１６３２，１５４０（ａｍｉｄｅ）．^１Ｈ−Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．３８〜７．０５（１０Ｈ，
ｍ，Ａｒ），５．１５（２Ｈ，ｂｒ ｓ，ＣＯＯＣＨ_２
Ｐｈ），４．２８，４．１８（１Ｈ，ｅａｃｈ ｂｒ
ｓ，Ｐｒｏ；ＮＣＨＣＯ），４．１４〜４．０９（１
Ｈ，ｍ，Ｐｈｅ；ＮＨＣＨＣＯ），３．４３〜３．２７
（２Ｈ，ｍ，Ｐｒｏ；ＣＨ_２ ＮＣＨ），３．１８，３．
０２（２Ｈ，ｍ，Ｐｈｅ；ＣＨＣＨ_２Ｐｈｅ），２．６
２〜１．７０（４Ｈ，ｍ，Ｐｒｏ；ＣＨ_２ ＣＨ_２ ＣＨＣ
Ｏ），１．４１（９Ｈ，ｂｒ ｓ，ＯＣ（Ｃ
Ｈ_３ ）_３）．

【００１６】

【参考例３】Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−
プロリル−Ｌ−フェニルアラニンベンジルエステル（８
５ｍｇ）を４Ｎ−塩化水素−酢酸エチル溶液に溶解し
た。室温で３０分間攪拌した。減圧濃縮後、塩化メチレ
ン（１０ｍｌ）に溶解後、アンバーライトＩＲＡ ９４
０（７００ｍｇ）を加え室温で２０分間攪拌した。不溶
物を濾去後、減圧濃縮しＬ−プロリル−Ｌ−フェニルア
ラニン ベンジルエステル（６５ｍｇ）を無色の油状物
として得た。

【００１７】

【参考例４】Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−
プロリン（２１５ｍｇ）及びＤ−フェニルアラニン ベ
ンジルエステル ｐ−トルエンスルホン酸塩（４２８ｍ
ｇ）をアルゴン雰囲気下ＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解し、氷
冷下ＤＥＰＣ（１７９ｍｇ）を加えた。次いでトリエチ
ルアミン（２１２ｍｇ）を滴下して加え氷冷下４時間攪
拌、さらに室温で１８時間攪拌した。減圧濃縮後、塩化
メチレン（１００ｍｌ）を加え重曹水、１０％クエン酸
水、水、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥、濃縮した。これをシリカゲルクロマトグラフィ
（ｎ−ｈｅｘａｎｅ／ＡｃＯＥｔ＝２／１）により精製
し、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−プロリル
−Ｄ−フェニルアラニン ベンジルエステル（４２０ｍ
ｇ）を油状物として得た。［α］_Ｄ−４５．７゜（ｃ
１．２２，ＣＨＣｌ_３，２２℃）．ＦＡＢＭＳ（ｍ／
ｚ）：４５３（Ｍ＋Ｈ）^＋．ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４４
０（ＮＨ），１７４６（ｅｓｔｅｒ），１６３５，１５
３７（ａｍｉｄｅ）．^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：
７．３８〜７．０５（１０Ｈ，ｍ，Ａｒ），５．１５
（２Ｈ，ｂｒ ｓ，ＣＯＯＣＨ_２ Ｐｈ），４．２８，
４．１８（１Ｈ，ｅａｃｈ ｂｒ ｓ，Ｐｒｏ；ＮＣＨ
ＣＯ），４．１４〜４．０９（１Ｈ，ｍ，Ｐｈｅ；ＮＨ
ＣＨＣＯ），３．４３〜３．２７（２Ｈ，ｍ，Ｐｒｏ；
ＣＨ_２ ＮＣＨ），３．１８，３．０２（２Ｈ，ｍ，Ｐｈ
ｅ；ＣＨＣＨ_２Ｐｈｅ），２．６２〜１．７０（４Ｈ，
ｍ，Ｐｒｏ；ＣＨ_２ ＣＨ_２ ＣＨＣＯ），１．４１（９
Ｈ，ｂｒ ｓ，ＯＣ（ＣＨ_３ ）_３）．

【００１８】

【参考例５】Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−
プロリル−Ｄ−フェニルアラニンベンジルエステル（８
５ｍｇ）を４Ｎ−塩化水素−酢酸エチル溶液に溶解し
た。室温で３０分間攪拌した。減圧濃縮後、塩化メチレ
ン（１０ｍｌ）に溶解後、アンバーライトＩＲＡ ９４
０（７００ｍｇ）を加え室温で２０分間攪拌した。不溶
物を濾去後、減圧濃縮しＬ−プロリル−Ｄ−フェニルア
ラニン ベンジルエステル（６５ｍｇ）を無色の油状物
として得た。

【００１９】

【参考例６】Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｌ−セリン（３．
０ｇ）を塩化メチレン（１５０ｍｌ）に懸濁し、濃硫酸
（４滴）を加えた後、イソブチレンを２０分間吹き込ん
だ。室温で３時間攪拌し後、重曹水で中和洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。これをシリカ
ゲルクロマトグラフィ（ｎ−ｈｅｘａｎｅ／ＡｃＯＥｔ
＝１０／１）により精製し、Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｏ
−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−セリン ｔｅｒｔ−ブチルエ
ステル（２．８３ｇ）を油状物として得た。［α］
_Ｄ８．５°（ｃ１．７２，ＣＨＣｌ_３）．ＦＡＢＭＳ
（ｍ／ｚ）：３５２（Ｍ＋Ｈ）^＋．ＩＲ（ＫＢｒ）ν：
３４５０（ＮＨ），１７４０（ｅｓｔｅｒ），１６８
０，１５１０（ａｍｉｄｅ）．

【００２０】

【参考例７】Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブ
チル−Ｌ−セリン ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．８
３ｇ）をメタノール（１５０ｍｌ）に溶解し、５％−パ
ラジウム−炭素（５０％含水、１．０ｇ）を加え、水素
雰囲気下６時間攪拌、接触還元を行った。触媒を濾去
後、室温で減圧濃縮しＯ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−セリ
ン ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．７４ｇ）を得た。

【００２１】

【参考例８】Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−セリン ｔｅ
ｒｔ−ブチルエステル（１．７４ｇ）及びＮ−カルボベ
ンゾキシ−Ｌ−プロリン（２．０ｇ）をアルゴン雰囲気
下ＤＭＦ（１０ｍｌ）溶解し、氷冷下ＤＥＰＣ（１．４
４ｇ）を加え、トリエチルアミン（８９１ｍｇ）を滴下
後、室温で１８時間攪拌した。減圧濃縮後、塩化メチレ
ン（２５０ｍｌ）を加え重曹水、１０％クエン酸水、
水、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥、濃縮した。これをシリカゲルクロマトグラフィ（ｎ
−ｈｅｘａｎｅ／ＡｃＯＥｔ＝２／１）により精製し、
Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｌ−プロリル−Ｏ−ｔｅｒｔ−
ブチル−Ｌ−セリン ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．
１１ｇ）を油状物として得た。［α］_Ｄ−２９．７°
（ｃ０．９７，ＣＨＣｌ_３）．ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：
４４９（Ｍ＋Ｈ）^＋．ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３３４０（Ｎ
Ｈ），１７３５（ｅｓｔｅｒ），１６５０，１５２５
（ａｍｉｄｅ）．

【００２２】

【参考例９】Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｌ−プロリル−Ｏ
−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−セリンｔｅｒｔ−ブチルエス
テル（３．１１ｇ）をメタノール（１５０ｍｌ）に溶解
し、５％−パラジウム−炭素（５０％含水、１．０ｇ）
を加え、水素雰囲気下６時間攪拌、接触還元を行った。
触媒を濾去後、室温で減圧濃縮しＬ−プロリル−Ｏ−ｔ
ｅｒｔ−ブチル−Ｌ−セリン ｔｅｒｔ−ブチルエステ
ル（２．１５ｇ）を得た。

【００２３】

【参考例１０】Ｌ−プロリル−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−
Ｌ−セリン ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．１５ｇ）
及びＮ−カルボベンゾキシグリシン（１．４３ｇ）をア
ルゴン雰囲気下ＤＭＦ（２５ｍｌ）溶解し、氷冷下ＤＥ
ＰＣ（１．２３ｇ）を加え、トリエチルアミン（７６２
ｍｇ）を滴下後、４時間、次いで室温で１８時間攪拌し
た。減圧濃縮後、塩化メチレン（２５０ｍｌ）を加え重
曹水、１０％クエン酸水、水、食塩水で順次洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。これをシリカゲ
ルクロマトグラフィ（ｎ−ｈｅｘａｎｅ／ＡｃＯＥｔ＝
１／１０）により精製し、Ｎ−カルボベンゾキシグリシ
ル−Ｌ−プロリル−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−セリン
ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．３５ｇ）を油状物と
して得た。［α］_Ｄ−４３．７°（ｃ１．０８，ＣＨＣ
ｌ_３）．ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：５０６（Ｍ＋Ｈ）^＋．
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３３２０（ＮＨ），１７３５（ｅｓ
ｔｅｒ），１６５９，１５２５（ａｍｉｄｅ）．

【００２４】

【参考例１１】Ｎ−カルボベンゾキシグリシル−Ｌ−プ
ロリル−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−セリン ｔｅｒｔ
−ブチルエステル（３．３５ｇ）をメタノール（１５０
ｍｌ）に溶解し、５％−パラジウム−炭素（５０％含
水、１．０ｇ）を加え、水素雰囲気下６時間攪拌、接触
還元を行った。触媒を濾去後、室温で減圧濃縮しグリシ
ル−Ｌ−プロリル−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−セリン
ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．４１ｇ）を得た。

【００２５】

【参考例１２】グリシル−Ｌ−プロリル−Ｏ−ｔｅｒｔ
−ブチル−Ｌ−セリン ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（２．４１ｇ）及びＮ（α）−カルボベンゾキシ−Ｎ
（ε）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−リジン
（２．４７ｇ）をアルゴン雰囲気下ＤＭＦ（２０ｍｌ）
溶解し、氷冷下ＤＥＰＣ（１．１７ｇ）を加え、トリエ
チルアミン（７２２ｍｇ）を滴下後、４時間、次いで室
温で１８時間攪拌した。減圧濃縮後、塩化メチレン（２
５０ｍｌ）を加え重曹水、１０％クエン酸水、水、食塩
水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮し
た。これをシリカゲルクロマトグラフィ（ＣＨＣｌ_３／
ＭｅＯＨ＝３０／１）により精製し、Ｎ（α）−カルボ
ベンゾキシ−Ｎ（ε）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
−Ｌ−リジル−グリシル−Ｌ−プロリル−Ｏ−ｔｅｒｔ
−ブチル−Ｌ−セリン ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（３．０ｇ）を得た。 ［α］_Ｄ−３５．３°（ｃ１．３９，ＣＨＣｌ_３）．Ｆ
ＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：７３４（Ｍ＋Ｈ）^＋．ＩＲ（ＫＢ
ｒ）ν：３３４２（ＮＨ），１７３３（ｅｓｔｅｒ），
１６６３，１５２５（ａｍｉｄｅ）．

【００２６】

【参考例１３】Ｎ（α）−カルボベンゾキシ−Ｎ（ε）
−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−リジル−グリシ
ル−Ｌ−プロリル−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−セリン
ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．００ｇ）をメタノー
ル（１５０ｍｌ）に溶解し、５％−パラジウム−炭素
（５０％含水、１．０ｇ）を加え、水素雰囲気下６時間
攪拌、接触還元を行った。触媒を濾去後、室温で減圧濃
縮しＮ（ε）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−リ
ジル−グリシル−Ｌ−プロリル−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル
−Ｌ−セリン ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．４３
ｇ）を得た。

【００２７】

【参考例１４】Ｎ（ε）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル−Ｌ−リジル−グリシル−Ｌ−プロリル−Ｏ−ｔｅｒ
ｔ−ブチル−Ｌ−セリン ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（２．４３ｇ）及びＮ−カルボベンゾキシ−Ｏ−ｔｅｒ
ｔ−ブチル−Ｌ−スレオニン（１．２５ｇ）をアルゴン
雰囲気下ＤＭＦ（２０ｍｌ）溶解し、氷冷下ＤＥＰＣ
（７２８ｍｇ）を加え、トリエチルアミン（４５１ｍ
ｇ）を滴下後、４時間、次いで室温で１８時間攪拌し
た。減圧濃縮後、塩化メチレン（２５０ｍｌ）を加え重
曹水、１０％クエン酸水、水、食塩水で順次洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。これをシリカゲ
ルクロマトグラフィ（ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ＝３０／
１）により精製し、Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｏ−ｔｅｒ
ｔ−ブチル−Ｌ−スレオニル−Ｎ（ε）−ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル−Ｌ−リジル−グリシル−Ｌ−プロリ
ル−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−セリン ｔｅｒｔ−ブ
チルエステル（３．０６ｇ）を得た。融点６６〜７３
℃．［α］_Ｄ−１５．５゜（ｃ０．９９，ＣＨＣ
ｌ_３）．ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：８９２（Ｍ＋Ｈ）^＋．
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４００（ＮＨ），１７３５（ｅｓ
ｔｅｒ），１６４２，１５２５（ａｍｉｄｅ）．

【００２８】

【参考例１５】Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｏ−ｔｅｒｔ−
ブチル−Ｌ−スレオニル−Ｎ（ε）−ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル−Ｌ−リジル−グリシル−Ｌ−プロリル−
Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−セリン ｔｅｒｔ−ブチル
エステル（３．０６ｇ）をメタノール（１５０ｍｌ）に
溶解し、５％−パラジウム−炭素（５０％含水、１．０
ｇ）を加え、水素雰囲気下６時間攪拌、接触還元を行っ
た。触媒を濾去後、室温で減圧濃縮しＯ−ｔｅｒｔ−ブ
チル−Ｌ−スレオニル−Ｎ（ε）−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル−Ｌ−リジル−グリシル−Ｌ−プロリル−Ｏ
−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−セリン ｔｅｒｔ−ブチルエ
ステル（２．５７ｇ）を得た。

【００２９】

【参考例１６】Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−スレオニル
−Ｎ（ε）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−リジ
ル−グリシル−Ｌ−プロリル−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−
Ｌ−セリン ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．５７ｇ）
及びＮ−カルボベンゾキシ−Ｌ−ロイシン（０．９０
ｇ）をアルゴン雰囲気下ＤＭＦ（２０ｍｌ）溶解し、氷
冷下ＤＥＰＣ（６１１ｍｇ）を加え、トリエチルアミン
（３７８ｍｇ）を滴下後、４時間、次いで室温で１８時
間攪拌した。減圧濃縮後、塩化メチレン（２５０ｍｌ）
を加え重曹水、１０％クエン酸水、水、食塩水で順次洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。これを
シリカゲルクロマトグラフィ（ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ＝
３０／１）により精製し、Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｌ−
ロイシル−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−スレオニル−Ｎ
（ε）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−リジル−
グリシル−Ｌ−プロリル−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−
セリンｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．９５ｇ）を得
た。融点９４〜９６℃．［α］_Ｄ−２６．９°（ｃ１．
０４，ＣＨＣｌ_３）．ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：１００５
（Ｍ＋Ｈ）^＋．ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３３２０（ＮＨ），
１７３７（ｅｓｔｅｒ），１６５３，１５２０（ａｍｉ
ｄｅ）．

【００３０】

【参考例１７】Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｌ−ロイシル−
Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−スレオニル−Ｎ（ε）−ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−リジル−グリシル−
Ｌ−プロリル−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−セリン ｔ
ｅｒｔ−ブチルエステル（２．９５ｇ）をメタノール
（１５０ｍｌ）に溶解し、５％−パラジウム−炭素（５
０％含水、１．０ｇ）を加え、水素雰囲気下６時間攪
拌、接触還元を行った。触媒を濾去後、室温で減圧濃縮
しＬ−ロイシル−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−スレオニ
ル−Ｎ（ε）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−リ
ジル−グリシル−Ｌ−プロリル−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル
−Ｌ−セリン ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．５０
ｇ）を得た。

【００３１】

【参考例１８】Ｌ−ロイシル−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−
Ｌ−スレオニル−Ｎ（ε）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル−Ｌ−リジル−グリシル−Ｌ−プロリル−Ｏ−ｔｅ
ｒｔ−ブチル−Ｌ−セリン ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（２．５０ｇ）及びＮ−カルボベンゾキシ−Ｌ−フェニ
ルアラニン（０．８１１ｇ）をアルゴン雰囲気下ＤＭＦ
（２０ｍｌ）溶解し、氷冷下ＤＥＰＣ（５２８ｍｇ）を
加え、トリエチルアミン（３７８ｍｇ）を滴下後、４時
間、次いで室温で１８時間攪拌した。減圧濃縮後、飽和
重曹水を加え析出した結晶を濾取した。これをシリカゲ
ルクロマトグラフィ（ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ＝２５／
１）により精製し、Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｌ−フェニ
ルアラニル−Ｌ−ロイシル−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ
−スレオニル−Ｎ（ε）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル−Ｌ−リジル−グリシル−Ｌ−プロリル−Ｏ−ｔｅｒ
ｔ−ブチル−Ｌ−セリン ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（２．８５ｇ）を得た。融点１８２〜１８５℃． ［α］_Ｄ−３７．８１°（ｃ１．１８，ＣＨＣｌ_３／Ｍ
ｅＯＨ＝１／１）．ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：１１５２
（Ｍ＋Ｈ）^＋．ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３３００（ＮＨ），
１７３４（ｅｓｔｅｒ），１６４２，１５４０（ａｍｉ
ｄｅ）．

【００３２】

【参考例１９】Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｌ−フェニルア
ラニル−Ｌ−ロイシル−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−ス
レオニル−Ｎ（ε）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−
Ｌ−リジル−グリシル−Ｌ−プロリル−Ｏ−ｔｅｒｔ−
ブチル−Ｌ−セリン ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．
８５ｇ）をメタノール（２００ｍｌ）に溶解し、５％−
パラジウム−炭素（５０％含水、１．０ｇ）を加え、水
素雰囲気下１２時間攪拌、接触還元を行った。触媒を濾
去後、室温で減圧濃縮しＬ−フェニルアラニル−Ｌ−ロ
イシル−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−スレオニル−Ｎ
（ε）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−リジル−
グリシル−Ｌ−プロリル−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−
セリン ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．４９ｇ）を得
た。

【００３３】

【参考例２０】Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−ロイシル−
Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−スレオニル−Ｎ（ε）−ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−リジル−グリシル−
Ｌ−プロリル−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−セリン ｔ
ｅｒｔ−ブチルエステル（２．４９ｇ）及びＮ−カルボ
ベンゾキシ−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−セリン（０．
７２４ｇ）をアルゴン雰囲気下ＤＭＦ（２０ｍｌ）溶解
し、氷冷下ＤＥＰＣ（４４０ｍｇ）を加え、トリエチル
アミン（２７３ｍｇ）を滴下後、４時間、次いで室温で
１８時間攪拌した。減圧濃縮後、塩化メチレン（２５０
ｍｌ）を加え重曹水、１０％クエン酸水、水、食塩水で
順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。
これをシリカゲルクロマトグラフィ（ＣＨＣｌ_３／Ｍｅ
ＯＨ＝２５／１）により精製し、Ｎ−カルボベンゾキシ
−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−セリル−Ｌ−フェニルア
ラニル−Ｌ−ロイシル−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−ス
レオニル−Ｎ（ε）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−
Ｌ−リジル−グリシル−Ｌ−プロリル−Ｏ−ｔｅｒｔ−
ブチル−Ｌ−セリン ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．
４１ｇ）を得た。融点１９８〜２０１℃．［α］_Ｄ−２
６．６°（ｃ１．０７，ＣＨＣｌ_３）．ＦＡＢＭＳ（ｍ
／ｚ）：１２９５（Ｍ＋Ｈ）^＋．ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３
４００（ＮＨ），１７３５（ｅｓｔｅｒ），１６３４，
１５２１（ａｍｉｄｅ）．元素分析：Ｆｏｕｎｄ．Ｃ６
０．９５；Ｈ８．２６；Ｎ９．６７．Ｃａｌｃｄ．Ｃ６
０．８９；Ｈ８．３９；Ｎ９．５４．

【００３４】

【参考例２１】Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｏ−ｔｅｒｔ−
ブチル−Ｌ−セリル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−ロイ
シル−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−スレオニル−Ｎ
（ε）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−リジル−
グリシル−Ｌ−プロリル−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−
セリン ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５００ｍｇ）をメ
タノール（１５０ｍｌ）に溶解し、５％−パラジウム−
炭素（５０％含水、０．３ｇ）を加え、水素雰囲気下１
２時間攪拌、接触還元を行った。触媒を濾去後、室温で
減圧濃縮しＯ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−セリル−Ｌ−フ
ェニルアラニル−Ｌ−ロイシル−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル
−Ｌ−スレオニル−Ｎ（ε）−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル−Ｌ−リジル−グリシル−Ｌ−プロリル−Ｏ−ｔ
ｅｒｔ−ブチル−Ｌ−セリン ｔｅｒｔ−ブチルエステ
ル（４４４ｍｇ）を得た。

【００３５】

【参考例２２】ＡＺＴ（５０ｍｇ）をＴＨＦ（１ｍｌ）
に溶解し、氷冷下Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−セリル−
Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−ロイシル−Ｏ−ｔｅｒｔ−
ブチル−Ｌ−スレオニル−Ｎ（ε）−ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル−Ｌ−リジル−グリシル−Ｌ−プロリル−
Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−セリン ｔｅｒｔ−ブチル
エステル（３２６ｍｇ）及びＤＭＡＰ（１２ｍｇ）を加
え、アルゴン雰囲気下室温で２４時間攪拌した。減圧濃
縮後、シリカゲルクロマトグラフィ（ＣＨＣｌ_３／Ｍｅ
ＯＨ＝８／１）により精製し、Ｎ−カルボ−（３’−ア
ジド−３’−デオキシチミジルオキシカルボニル）−Ｏ
−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−セリル−Ｌ−フェニルアラニ
ル−Ｌ−ロイシル−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−スレオ
ニル−Ｎ（ε）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−
リジル−グリシル−Ｌ−プロリル−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチ
ル−Ｌ−セリン ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４０ｍ
ｇ）を得た。融点１６９〜１７４℃．［α］_Ｄ−２８．
３°（ｃ０．２８，ＣＨＣｌ_３）．ＦＡＢＭＳ（ｍ／
ｚ）：１４８２（Ｍ＋Ｈ）^＋．ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４
００（ＮＨ），２１００（ａｚｉｄｅ），１７４０（ｅ
ｓｔｅｒ），１６５３，１５２４（ａｍｉｄｅ）．元素
分析：Ｆｏｕｎｄ．Ｃ５７．５４；Ｈ７．５５；Ｎ１
３．０１．Ｃａｌｃｄ．Ｃ５７．５５；Ｈ７．６２；Ｎ
１３．２３．

【００３６】

【実施例１】ＡＺＴ（５０ｍｇ）をＴＨＦ（１ｍｌ）に
溶解し、氷冷下ｐ−ニトロフェニルオキザリルクロリド
（１０８ｍｇ）とトリエチルアミン（４８ｍｇ）を加え
アルゴン雰囲気下１８時間攪拌した。この反応液に、Ｄ
ＭＦ（４ｍｌ）に溶解したＬ−プロリル−Ｌ−フェニル
アラニンベンジルエステル（１００ｍｇ）及び４−ジメ
チルアミノピリジン［以下ＤＭＡＰと略す］（１２ｍ
ｇ）を加えアルゴン雰囲気下２４時間攪拌した。減圧濃
縮後、塩化メチレン（１００ｍｌ）を加え重曹水、１０
％クエン酸水、水、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥、濃縮した。これをシリカゲルクロマト
グラフィ（ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精
製し、Ｎ−カルボ−（３’−アジド−３’−デオキシチ
ミジルオキシカルボニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−フェニ
ルアラニン ベンジルエステル［１ａ］（４０ｍｇ）を
得た。融点６３〜６５℃．［α］_Ｄ−２４．６゜（ｃ
０．９９，ＣＨＣｌ_３，２２℃）．ＦＡＢＭＳ（ｍ／
ｚ）：６７４（Ｍ＋Ｈ）^＋．ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４２
０（ＮＨ），２１００（ａｚｉｄｅ），１７４４（ｅｓ
ｔｅｒ），１６８０，１６５４（ａｍｉｄｅ）．^１Ｈ−
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ＝９．２７，９．１２（１Ｈ，
ｅａｃｈｂｒ ｓ，ＮＨ），７．７３，７．５１（１
Ｈ，ｅａｃｈ ｓ，Ｈ−６），７．３９〜７．０１（１
０Ｈ，ｍ，Ａｒ），６．４０〜６．２８（１Ｈ，ｍ，Ｈ
−１’），５．２０〜５．０８（２Ｈ，ｍ，ＣＯＯＣＨ
_２ Ｐｈ），４．９４〜４．８５（１Ｈ，ｍ，Ｐｒｏ；Ｎ
ＣＨＣＯ），４．５６〜４．２１（１Ｈ，ｍ，Ｐｈｅ；
ＮＨＣＨＣＯ，Ｈ−３’，５’），４．１５〜４．１１
（１Ｈ，ｍ，Ｈ−４’），３．８４〜３．６０（２Ｈ，
ｍ，Ｐｒｏ；ＣＨ_２ ＮＣＨ），３．１７〜３．０５（２
Ｈ，ｍ，Ｐｈｅ；ＣＨＣＨ_２Ｐｈｅ），２．５７〜２．
３１（２Ｈ，ｍ，Ｈ−２’），２．２９〜１．７６（４
Ｈ，ｍ，Ｐｒｏ；ＣＨ_２ ＣＨ_２ ＣＨＣＯ），１．９２，
１．８９（３Ｈ，ｅａｃｈ ｂｒ ｓ，ＣＨ_３ ）．

【００３７】

【実施例２】ＡＺＴ（５０ｍｇ）をＴＨＦ（１ｍｌ）溶
解し、氷冷下ｐ−ニトロフェニルオキザリルクロリド
（１０８ｍｇ）とトリエチルアミン（４８ｍｇ）を加え
アルゴン雰囲気下１８時間攪拌した。この反応液に、Ｄ
ＭＦ（４ｍｌ）に溶解したＬ−プロリル−Ｄ−フェニル
アラニン ベンジルエステル（１００ｍｇ）及びＤＭＡ
Ｐ（１２ｍｇ）を加えアルゴン雰囲気下２４時間攪拌し
た。減圧濃縮後、塩化メチレン（１００ｍｌ）を加え重
曹水、１０％クエン酸水、水、食塩水で順次洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。これをシリカゲ
ルクロマトグラフィ（ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ＝１０／
１）により精製し、Ｎ−カルボ−（３’−アジド−３’
−デオキシチミジルオキシカルボニル）−Ｌ−プロリル
−Ｄ−フェニルアラニン ベンジルエステル［１ｂ］
（４０ｍｇ）を得た。融点６６〜６８℃．［α］_Ｄ−３
８．２゜（ｃ０．９９，ＣＨＣｌ_３，２２℃）．ＦＡＢ
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６７４（Ｍ＋Ｈ）^＋．ＩＲ（ＫＢｒ）
ν：３４６０（ＮＨ），２１００（ａｚｉｄｅ），１７
４３（ｅｓｔｅｒ），１６８３，１６５５（ａｍｉｄ
ｅ）．^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：９．１４，８．
９９（１Ｈ，ｅａｃｈ ｂｒｓ，ＮＨ），７．６７，
７．４９（１Ｈ，ｅａｃｈ ｓ，Ｈ−６），７．３８〜
６．９７（１０Ｈ，ｍ，Ａｒ），６．３８〜６．２８
（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１’），５．２１〜５．０８（２Ｈ，
ｍ，ＣＯＯＣＨ_２ Ｐｈ），４．９２〜４．８０（１Ｈ，
ｍ，Ｐｒｏ；ＮＣＨＣＯ），４．５８〜４．２１（１
Ｈ，ｍ，Ｐｈｅ；ＮＨＣＨＣＯ，Ｈ−３’，５’），
４．１３〜４．１０（１Ｈ，ｍ，Ｈ−４’），３．８２
〜３．５６（２Ｈ，ｍ，Ｐｒｏ；ＣＨ_２ ＮＣＨ），３．
１８〜３．０２（２Ｈ，ｍ，Ｐｈｅ；ＣＨＣＨ_２ Ｐｈ
ｅ），２．５５〜２．２７（２Ｈ，ｍ，Ｈ−２’），
２．２２〜１．７９（４Ｈ，ｍ，Ｐｒｏ；ＣＨ_２ ＣＨ_２
ＣＨＣＯ），１．９２，１．８８（３Ｈ，ｅａｃｈ ｂ
ｒ ｓ，ＣＨ_３ ）．

【００３８】

【実施例３】ｄｄＵ（５０ｍｇ）をＴＨＦ（１ｍｌ）溶
解し、氷冷下ｐ−ニトロフェニルオキザリルクロリド
（１０８ｍｇ）とトリエチルアミン（４８ｍｇ）を加え
アルゴン雰囲気下１８時間攪拌した。この反応液に、Ｄ
ＭＦ（４ｍｌ）に溶解したＬ−プロリル−Ｄ−フェニル
アラニン ベンジルエステル（１２７ｍｇ）及びＤＭＡ
Ｐ（１４ｍｇ）を加えアルゴン雰囲気下２４時間攪拌し
た。減圧濃縮後、塩化メチレン（１００ｍｌ）を加え重
曹水、１０％クエン酸水、水、食塩水で順次洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。これをシリカゲ
ルクロマトグラフィ（ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ＝１０／
１）により精製し、Ｎ−カルボ−（２’，３’−ジデオ
キシウリジルオキシカルボニル）−Ｌ−プロリル−Ｄ−
フェニルアラニン ベンジルエステル［１ｃ］（３６ｍ
ｇ）を得た。融点７１〜７４℃． ［α］_Ｄ−４２．８
°（ｃ０．３１，ＣＨＣｌ_３）．ＦＡＢＭＳ（ｍ／
ｚ）：６１９（Ｍ＋Ｈ）^＋．ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４８
６（ＮＨ），１７４３（ｅｓｔｅｒ），１６６６（ａｍ
ｉｄｅ）．^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：８．８８，
８．８２（１Ｈ，ｅａｃｈ ｂｒｓ，ＮＨ），７．９
８，７．８７（１Ｈ，ｅａｃｈ ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，
Ｈ−６），７．３６〜６．９８（１０Ｈ，ｍ，Ａｒ），
６．１８〜６．１１（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１’），５．８６
〜５．７６（１Ｈ，ｅａｃｈ ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，Ｈ
−５），５．２０〜５．０７（２Ｈ，ｍ，ＣＯＯＣＨ_２
Ｐｈ），４．９２〜４．７２（１Ｈ，ｍ，Ｐｒｏ；ＮＣ
ＨＣＯ），４．５６〜４．１９（５Ｈ，ｍ，Ｐｈｅ；Ｎ
ＣＨＣＯ，Ｈ−４’，５’），３．７９〜３．５７（２
Ｈ，ｍ，Ｐｒｏ；ＣＨ_２ ＮＣＨ），３．１９〜３．０２
（２Ｈ，ｍ，Ｐｈｅ；ＣＨＣＨ_２ Ｐｈｅ），２．４６〜
１．８０（８Ｈ，ｍ，Ｐｒｏ；ＣＨ_２ ＣＨ_２ ＣＨＣＯ，
Ｈ−２’，３’）．

【００３９】

【実施例４】ＴＨＦ（１ｍｌ）にｄｄＵ（５０ｍｇ）、
ピリジン（２３ｍｇ）及びＤＭＡＰ（５ｍｇ）を溶解
し、アルゴン雰囲気、氷冷下オキザリルクロリド（０．
１５ｍｌ）に滴下して加え４時間攪拌した。反応液を減
圧濃縮後、Ｌ−プロリル−Ｄ−フェニルアラニン ベン
ジルエステル（１２７ｍｇ）及びピリジン（２３ｍｇ）
のＴＨＦ（１ｍｌ）溶液を加えアルゴン雰囲気、氷冷下
１時間攪拌した。減圧濃縮後、シリカゲルクロマトグラ
フィ（ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製
し、Ｎ−カルボ−（５−クロロ−２’，３’−ジデオキ
シウリジルオキシカルボニル）−Ｌ−プロリル−Ｄ−フ
ェニルアラニン ベンジルエステル［１ｄ］（１８ｍ
ｇ）を得た。融点５５〜５８℃．［α］_Ｄ−４２．３°
（ｃ０．２０，ＣＨＣｌ_３）．ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：
６１９（Ｍ＋Ｈ）^＋．ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４５６（Ｎ
Ｈ），１７３８（ｅｓｔｅｒ），１６８９（ａｍｉｄ
ｅ）．^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：８．５６，８．
４８（１Ｈ，ｅａｃｈ ｂｒ ｓ，ＮＨ），８．０９，
７．９６（１Ｈ，ｅａｃｈ ｓ，Ｈ−６），７．３７〜
７．０５（１０Ｈ，ｍ，Ａｒ），６．１１〜６．０６
（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１’），５．１９〜５．０９（２Ｈ，
ｍ，ＣＯＯＣＨ_２ Ｐｈ），４．９６〜４．８１（１Ｈ，
ｍ，Ｐｒｏ；ＮＣＨＣＯ），４．５７〜４．２０（５
Ｈ，ｍ，Ｐｈｅ；ＮＣＨＣＯ，Ｈ−４’，５’），３．
８３〜３．６１（２Ｈ，ｍ，Ｐｒｏ；ＣＨ_２ ＮＣＨ），
３．１６〜３．０３（２Ｈ，ｍ，Ｐｈｅ；ＣＨＣＨ_２ Ｐ
ｈｅ），２．４４〜１．７９（８Ｈ，ｍ，Ｐｒｏ；ＣＨ
_２ ＣＨ_２ ＣＨＣＯ，Ｈ−２’，３’）．

【００４０】

【実施例５】ｄｄＣ（５０ｍｇ）をＤＭＦ（１ｍｌ）溶
解し、氷冷下ｐ−ニトロフェニルオキザリルクロリド
（１０８ｍｇ）とトリエチルアミン（４８ｍｇ）を加え
アルゴン雰囲気下１８時間攪拌した。この反応液に、Ｄ
ＭＦ（４ｍｌ）に溶解したＬ−プロリル−Ｄ−フェニル
アラニン ベンジルエステル（１２７ｍｇ）及びＤＭＡ
Ｐ（１４ｍｇ）を加えアルゴン雰囲気下２４時間攪拌し
た。減圧濃縮後、塩化メチレン（１００ｍｌ）を加え重
曹水、１０％クエン酸水、水、食塩水で順次洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。これをシリカゲ
ルクロマトグラフィ（ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ＝６／１）
により精製し、Ｎ−カルボ−（２’，３’−ジデオキシ
シチジルオキシカルボニル）−Ｌ−プロリル−Ｄ−フェ
ニルアラニン ベンジルエステル［１ｅ］（１８ｍｇ）
を得た。融点７２〜７６℃．［α］_Ｄ−９．３°（ｃ
０．２０，ＣＨＣｌ_３）．ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：６１
８（Ｍ＋Ｈ）^＋．ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４５２（Ｎ
Ｈ），１７３８（ｅｓｔｅｒ），１６５３（ａｍｉｄ
ｅ）．^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：８．０１（１
Ｈ，ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，Ｈ−６），７．３６〜
６．９８（１０Ｈ，ｍ，Ａｒ），６．６１（２Ｈ，ｂｒ
ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，ＮＨ_２），６．１８〜６．１１
（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１’），５．８８（１Ｈ，ｂｒ ｔ，
Ｊ＝７．６Ｈｚ，Ｈ−５），５．１８〜５．０４（２
Ｈ，ｍ，ＣＯＯＣＨ_２ Ｐｈ），４．８９〜４．７５（１
Ｈ，ｍ，Ｐｒｏ；ＮＣＨＣＯ），４．５７〜４．２８
（５Ｈ，ｍ，Ｐｈｅ；ＮＣＨＣＯ，Ｈ−３’，４’，
５’），３．７７〜３．５６（２Ｈ，ｍ，Ｐｒｏ；ＣＨ
_２ ＮＣＨ），３．１８〜３．０４（２Ｈ，ｍ，Ｐｈｅ；
ＣＨＣＨ_２ Ｐｈｅ），２．４４〜２．０６（４Ｈ，ｍ，
Ｈ−２’，３’），２．０１〜１．５８（４Ｈ，ｍ，Ｐ
ｒｏ；ＣＨ_２ ＣＨ_２ ＣＨＣＯ）．

【００４１】

【実施例６】２’，３’−ジデオキシイノシン［以下ｄ
ｄＩと略す］（５０ｍｇ）をＤＭＦ（１ｍｌ）溶解し、
氷冷下ｐ−ニトロフェニルオキザリルクロリド（９７ｍ
ｇ）とトリエチルアミン（４３ｍｇ）を加えアルゴン雰
囲気下１８時間攪拌した。この反応液に、ＤＭＦ（４ｍ
ｌ）に溶解したＬ−プロリル−Ｄ−フェニルアラニンベ
ンジルエステル（１１３ｍｇ）及びＤＭＡＰ（１３ｍ
ｇ）を加えアルゴン雰囲気下２４時間攪拌した。減圧濃
縮後、塩化メチレン（１００ｍｌ）を加え重曹水、１０
％クエン酸水、水、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥、濃縮した。これをシリカゲルクロマト
グラフィ（ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ＝８／１）により精製
し、Ｎ−カルボ−（２’，３’−ジデオキシイノシルオ
キシカルボニル）−Ｌ−プロリル−Ｄ−フェニルアラニ
ン ベンジルエステル［１ｆ］（２８ｍｇ）を得た。融
点７５〜７７℃．［α］_Ｄ−３５．２°（ｃ０．２０，
ＣＨＣｌ_３）．ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：６４３（Ｍ＋
Ｈ）^＋．ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４２８（ＮＨ），１７３
９（ｅｓｔｅｒ），１６８５（ａｍｉｄｅ）．^１Ｈ−Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：８．１９（１Ｈ，ｓ，Ｈ−
２），８．０７（１Ｈ，ｓ，Ｈ−８），７．３５〜７．
０２（１０Ｈ，ｍ，Ａｒ），６．８２（２Ｈ，ｂｒｓ，
ＮＨ_２），６．２８〜６．２５（１Ｈ，ｍ，Ｈ−
１’），５．１８〜５．０６（２Ｈ，ｍ，ＣＯＯＣＨ_２
Ｐｈ），４．８９〜４．８３（１Ｈ，ｍ，Ｐｒｏ；ＮＣ
ＨＣＯ），４．６８〜４．２８（３Ｈ，ｍ，Ｐｈｅ；Ｎ
ＣＨＣＯ，Ｈ−５’），４．１４〜４．０８（１Ｈ，
ｍ，Ｈ−４’），３．７２〜３．５１（２Ｈ，ｍ，Ｐｒ
ｏ；ＣＨ_２ ＮＣＨ），３．１８〜３．０４（２Ｈ，ｍ，
Ｐｈｅ；ＣＨＣＨ_２ Ｐｈｅ），２．６４〜１．６０（８
Ｈ，ｍ，Ｐｒｏ；ＣＨ_２ ＣＨ_２ ＣＨＣＯ，Ｈ−２’，
３’）．

【００４２】

【実施例７】ｄｄＡ（５０ｍｇ）をＤＭＦ（１ｍｌ）溶
解し、氷冷下ｐ−ニトロフェニルオキザリルクロリド
（９７ｍｇ）とトリエチルアミン（４３ｍｇ）を加えア
ルゴン雰囲気下１８時間攪拌した。この反応液に、ＤＭ
Ｆ（４ｍｌ）に溶解したＬ−プロリル−Ｄ−フェニルア
ラニン ベンジルエステル（１１３ｍｇ）及びＤＭＡＰ
（１３ｍｇ）を加えアルゴン雰囲気下２４時間攪拌し
た。減圧濃縮後、塩化メチレン（１００ｍｌ）を加え重
曹水、１０％クエン酸水、水、食塩水で順次洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。これをシリカゲ
ルクロマトグラフィ（ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ＝８／１）
により精製し、Ｎ−カルボ−（２’，３’−ジデオキシ
アデノシルオキシカルボニル）−Ｌ−プロリル−Ｄ−フ
ェニルアラニン ベンジルエステル［１ｇ］（３２ｍ
ｇ）を得た。融点７２〜７５℃．［α］_Ｄ−２．４°
（ｃ０．２０，ＣＨＣｌ_３）．ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：
６４２（Ｍ＋Ｈ）^＋．ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４６０（Ｎ
Ｈ），１７３６（ｅｓｔｅｒ），１６５３（ａｍｉｄ
ｅ）．^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：８．８２（１
Ｈ，ｓ，Ｈ−２），７．９９（１Ｈ，ｓ，Ｈ−８），
７．３３〜７．１４（１０Ｈ，ｍ，Ａｒ），６．５１〜
６．４８（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１’），５．１５〜５．０１
（２Ｈ，ｍ，ＣＯＯＣＨ_２ Ｐｈ），４．７４〜４．６７
（１Ｈ，ｍ，Ｐｒｏ；ＮＣＨＣＯ），４．５５〜４．２
８（３Ｈ，ｍ，Ｐｈｅ；ＮＣＨＣＯ，Ｈ−５’），４．
０６〜３．８３（１Ｈ，ｍ，Ｈ−４’），３．６６〜
３．３５（２Ｈ，ｍ，Ｐｒｏ；ＣＨ_２ ＮＣＨ），３．２
７〜２．９５（２Ｈ，ｍ，Ｐｈｅ；ＣＨＣＨ_２ Ｐｈ），
２．６３〜１．５９（８Ｈ，ｍ，Ｐｒｏ；ＣＨ_２ ＣＨ_２
ＣＨＣＯ，Ｈ−２’，３’）．

【００４３】

【実施例８】Ｎ−カルボ−（３’−アジド−３’−デオ
キシチミジルオキシカルボニル）−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチ
ル−Ｌ−セリル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−ロイシル
−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−スレオニル−Ｎ（ε）−
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−リジル−グリシル
−Ｌ−プロリル−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−セリンｔ
ｅｒｔ−ブチルエステル（２０ｍｇ）をトリフロロ酢酸
（１ｍｌ）に溶解し、アルゴン雰囲気下１時間攪拌し
た。室温で減圧濃縮乾固し、エーテルを加え結晶を析出
させた。これを濾取し、真空乾燥してＮ−カルボ−
（３’−アジド−３’−デオキシチミジルオキシカルボ
ニル）−Ｌ−セリル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−ロイ
シル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−リジル−グリシル−Ｌ−プ
ロリル−Ｌ−セリン［１ｈ］（３０ｍｇ）を得た。融点
１２７〜１３２℃．［α］_Ｄ−３８．５°（ｃ０．２
８，ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ＝１／１）．ＦＡＢＭＳ（ｍ
／ｚ）：１１５８（Ｍ＋Ｈ）^＋．ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３
３８８（ＮＨ，ＯＨ），２１００（ａｚｉｄｅ），１７
４０（ｅｓｔｅｒ），１６６２，１５３４（ａｍｉｄ
ｅ）．元素分析：Ｆｏｕｎｄ．Ｃ５２．０５；Ｈ６．５
０；Ｎ１７．２０．Ｃａｌｃｄ．Ｃ５１．９０；Ｈ６．
２７；Ｎ１６．９５．

【００４４】

【試験例１】 抗ＨＩＶ作用の検討 製造例で得られた化合物の抗ＨＩＶ活性を、ＭＴ−４細
胞を用いた感染実験系（Ｔ．Ｎａｇｕｍｏ，Ｈ．Ｈｏｓ
ｈｉｎｏ，Ｊｐｎ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，７
９，９（１９８８））で検討した。すなわち、被検物質
にＨＩＶを加え、これを１×１０^５個のＭＴ−４細胞に
感染させた。５％炭酸ガス下３７℃で４日間インキュベ
ートした後、ＭＴ−４細胞のスメアーを作り、ＨＩＶ感
染成立を間接蛍光抗体法で判定した。その結果を被検物
質を添加しなかった場合をコントロールとし、該コント
ロールとの比較として表１に示した。

【００４５】

【表１】

【００４６】表内の値はＨＩＶの感染が成立し、ウィル
ス抗原陽性となった細胞の％を示す。表１の結果より、
本発明の化合物には明かな抗ＨＩＶ作用が認められた。

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記一般式［１］ 【化１】 （式中、Ｒ^１は水素原子、Ｒ^２はアルキル基、ヒドロキ
   シメチル基、又はＲ^１とＲ^２がつながった−（ＣＨ）_ｎ
   −でｎは３または４であり、Ｒ^３は置換基を有していて
   もよいベンジル基、Ｘは低級アルコキシ、ベンジルオキ
   シ基、アミノ酸又はペプチド誘導体、Ｙは水素原子又は
   アジド基、Ｂは核酸塩基を表わす）で表わされるジデオ
   キシヌクレオシドのペプチド誘導体。
2. 【請求項２】 下記一般式［２］ 【化２】 （式中のＸ、Ｙ、Ｂは前記の意味を表わす）である特許
   請求の範囲第１項記載のジデオキシヌクレオシドのペプ
   チド誘導体。
3. 【請求項３】 下記一般式［３］ 【化３】 （式中のＸ、Ｙ、Ｂは前記の意味を表わす）である特許
   請求の範囲第１項記載のジデオキシヌクレオシドのペプ
   チド誘導体。
4. 【請求項４】 下記一般式［４］ 【化４】 （式中のＹ、Ｂは前記の意味を表わす）である特許請求
   の範囲第１項記載のジデオキシヌクレオシドのペプチド
   誘導体。
5. 【請求項５】 特許請求の範囲第１項記載のジデオキシ
   ヌクレオシドのペプチド誘導体を有効成分として含有す
   ることを特徴とする抗ＨＩＶ剤。