JPS62149672A

JPS62149672A - ４Ｈ−ベンゾ〔４，５〕シクロヘプタ〔１，２−ｂ〕チオフエン誘導体

Info

Publication number: JPS62149672A
Application number: JP61292269A
Authority: JP
Inventors: アルベルト・リュートビーレル
Original assignee: Sandoz AG
Current assignee: Sandoz AG
Priority date: 1985-12-09
Filing date: 1986-12-08
Publication date: 1987-07-03
Also published as: FI864978A0; CH672129B; SE8605255L; GB2183648B; IT8648725A0; SE8605255D0; GR862863B; JPH0422912B2; HUT46903A; DE3641907A1; FR2595359B1; GB8530245D0; LU86706A1; FI864978A7; CA1276158C; IL80906A0; PH24024A; DK589886D0; HU202858B; US4775691A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

発明の分野本発明は、新規な・ＩＨ−ベンゾ［４，，５２，７クロ
へブタ［１，２−ｂ］チオフェン誘専体およびその製造
方法、その医薬としての用途およびこの化合物からなる
医薬組成物に関する。発明の背景欧州特許公開第００３５９０３号および第Ｏ１１５６９
０号ならびに米国特許第４３７６１２・１号は、抗炎症
および免疫調節活性を有するムのとして、ある種のα［
５Ｈジベンゾ［ａ、ｂ］シクロへブテン−５−イリデン
］−カルボン酸を記載している。アクタ・クリスタログ
ラフィカ（Ａｃｔａ　　Ｃｒｙｓｔ、）、３７，２７９
〜２８１（１９８１）およびスペイン国特許第４９７８
９８号には、化合物［９゜ｌＯ−ジヒドロ−４Ｈ−ベン
ゾシクロヘプタ［１゜２−ｂ］チオフェン−４−イリデ
ン］−酢酸が開示され、ＣＮＳ活性を有するとされる四
環式化合物の合成における中間体として記載されている
。欧州特許公開第０１３８７６５号は、特定のα−［５
Ｈ−ジベンゾ［ａ、ｂ］シクロへブテン−５−イリデン
］−カルボン酸が、薬理学的性質、特に、抗炎症、解熱
および鎮痛性を有することが開示されている。発明の内容本発明に従うと、［２−ハロ−１０−オキシ−４Ｈ−ベ
ンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］チオフェン
−４〜イリデン］酢酸またはその生理学的に加水分解可
能かつ許容し得るエステルまたは塩が提供される。前記化合物、エステルおよび塩は、新規であって、以下
に記載する如く、特に優れた解熱および抗炎症および鎮
痛活性を有することが開示されている。さらに詳細には
、これらは、例えば、前記欧州特許公開第０１３８７６
５号に開示されている構造的に関連した化合物に比べて
、許容特性が改良されている。本発明の化合物中の４Ｈ−ベンゾ［４、５］ンクロへブ
タ［１，２−ｂ］チオフェン核は、２．４および１０位
の置換基を有し得る。従って、ベンゼン環が例えばモノ
　置換基のようにさらに置換されでもよい。一具体例において、本発明により、式（１）：Ｅ式中、
Ｒ，は水素または炭素数１〜４のアルキル、Ｒ，はハロ
ゲンである］の化合物、またはその生理学的に加水分解可能がつ許容
し得るエステルまたは塩が得られる。式（１）の化合物のアルキル基は、分枝状または直鎖状
であってよい。ハロゲンなる語は、フッ素、塩素、臭素
またはヨウ素を意味する。好ましくは、Ｒ３は、炭素数１〜４のアルキル、特にメ
チルである。Ｒ２は、好ましくは、塩素である。本発明の化合物、例えば式（１）の化合物に関して用い
る「生理学的に加水分解可能かつ許容し得るエステル」
なる語は、カルボキシル基がエステル化され、生理学的
条件下で加水分解可能で、それ自身生理学的に許容し得
る、例えば、所望の投薬量レベルで非毒性であるアルコ
ールが得られるエステルを意味する。かかるエステルと
しては、１〜４個の炭素原子を有する脂肪族アルコール
とのエステルが挙げられる。本発明の化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物の塩として
は、特に、その医薬上許容される塩が挙げられる。かか
る医薬上許容される塩としては、例えば、ナトリウムお
よびカリウム塩などのアルカリ金属塩、およびカルシウ
ム塩などのアルカリ土類金属塩が挙げられる。１０−オキシ基が１０−ヒドロキシ基である本発明の化
合物、例えば、式ＣＩ）の化合物（式中、Ｒ１は水素で
ある）は、ケト体およびエノール体の両方の形態で存在
し得ると考えられる。例えば、式（１）の化合物の場合
、式（１’）：（Ａ’ｒ（ＯＯＵＥ式中、Ｒ２は前記定義のとおりである］で示される互
変異性体でも存在し得ると考えられる。　互変異性体が
生じる場合、本発明は、ケト体およびエノール体の両方
を包含する。即ち、本発明の化合物は、都合上、エノー
ル体のみを表示して定義するが、本発明は、決して用い
た特定の名称または図式に限定されるものではない。後
記の様なケト／エノール互変異性体である出発物質につ
いても同様である。本発明の化合物、例えば、式（１）の化合物は、シス体
およびトランス体の両方の形態、即ち、Ｚおよび６体で
存在する。本発明は、個々のシス体およびトランス体、
ならびにその混合物の両方を包含すると煮えるべきであ
る。本発明の明細＋’Ｊおよび士、冒′１請求の範囲に
おいて、シス（７，）およびトランス（Ｅ）体は、通常
のＣＩ　１）命名法に従って示４゛［アンゲバンテ・・
ヒゴ、ミー（Δｎｇａｗ、　　（ンｈａｍ、）、ｌ±、
６１１Ｉ（１９８２）および引用文献参照］。すなわち、シス体は式（ビ）の異性体であり、トランス
体は、式（じ°）の異性体である：シス（Ｚ　）　　　
　　　　　　　ｌ−ランス（Ｌり）一般に、シス（Ｚ）
体が好ましい。従って、本発明の化合物は、圧倒的にシ
ス体であるのが好ましい。該化合物は、純粋、または実
質的に純粋なシス体であるのが最ら好ましい。本発明の化合物のシス体およびトランス体は、各々、当
業界で公知の技術により、例えば、シス／トランス体の
分割を、例えば後記実施例に記載の如く行うことにより
得られろ。本発明は、また、本発明に関する化合物ならびにその生
理学的に加水分解可能および許容し得るエステルおよび
塩の製造方法を提供し、該方法は、ａ）［２−ハロ−１
〇−才キシー４Ｈ−ベンゾ［４゜５］シクロヘプタ［１
，２−ｂ］チオフェン−４−イリデン］酢酸の生理学的
に加水分解可能かつ許容し得るエステル、例えば、式（
ｒａ）：［式中、Ｒ，およびＲ７は前記定義のとおりで
あり、Ｒ３は炭素’ｌｌｔ、１〜４のアルキルである］
のエステルを製造するために、対応する２−ハロ−１０
−オキシ−４Ｈ−ベンゾ［４，５コシクロヘブタ［１，
２−ｂ］チオフェン−４−オン、例えば、式（■）：［式中、Ｒ８およびＲ２は前記定義のきおりであり］の
化合物を、適当なオキシカルボニルメチレンホスホネー
ト、例えば、式（■）：［式中、Ｒ１は前記定義のとおりであり、Ｒ４およびＲ
７は、各々、炭素数１〜４のアルキルまたはベンジルで
あるコの化合物と反応させ、ｂ）［２−ハロ−１０−オキシ−４）（−ベンゾ［４゜
５］シクロヘプタ［１，２−ｂ３チオフェン−４−イリ
デン］−酢酸、例えば、前記定義の式（１）の化合物を
製造するために、そのエステル、例えば、前記定義の式
（［）のエステルを加水分解し、ｃ）［２−ハ（７−Ｉ
　Ｑ−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾＥ４．５］シクロヘプ
タ［１，２−ｂ］チオフェン−４〜イリデン］−酢酸ま
たはその炭素数１〜４のアルキルエステル、例えば、Ｒ
，が特に水素である以外は前記定義のとおりである式（
［）または（Ｉ　ａ）の化合物を製造するために、対応
する［１０−（炭素数１〜４のアルコキン）−４８−ベ
ンゾ［４，５１ノクロへブタ［１，２−ｂ］チオフェン
−４−イリデン］酢酸またはその炭素数ｌ〜４のアルキ
ルエステル、例えば、Ｒ１が特に炭素数１〜４のアルキ
ルである以外は前記定義のとおりである式（１）の化合
物または式（Ｉ　ａ）のエステルを、エーテル解裂に付
し、ｄ）［２−ハロ−１０−オキシー４Ｈ−ベンゾ［４゜５
］シクロヘプタ［１，２−ｂ］チオフェン−４−イリデ
ン］酢酸、例えば、前記定義の式（１）の化合物を、そ
の生理学的に加水分解可能かつ許容されるエステル、例
えば、前記定義の式（

【ａ）のエステルに変え、この様にして得られた遊離形態またはその塩の形態であ
る［２−ハロ−１０−才キシー４Ｈ−ベンゾ［４，５］
シクロヘプタ［１，２−ｂ］チオフェン−４−イリデン
］酢酸、例えば、前記定義の式（Ｉ）の化合物を回収す
ることからなる。前記製造工程ａ）は、通常の方法で、例えばホーナー（
Ｈｏｒｎｏｒ）等の反応条件下で、例えば、乾燥ＮａＨ
などの塩基の存在下での（ＩＩ）の（１）との反応（■
−イリドの形成を伴う）により行う口上ができる。反応
は、ジメチルスルホキシドなどの不活性溶媒または希釈
剤中、例えば５０〜１２０℃の温度にて、不活性雰囲気
下にて行うのが適当である。容易に理解し得ることであ
るが、オキシカルポニルメヂルホスフェート出発物質の
オキシカルボニル基から、生成化合物のエステル基が得
られる。適当なオキシカルボニルメヂルホスフェート出
発物質は、従って、前記オキシカルボニル基が生成化合
物中の生理学的に加水分解可能でかつ許容されるエステ
ル残基に相当し、オキシ基がヒドロキシ以外のらのであ
る。出発物質の１０−オキシ基、例えば、式（ＩＩ）の
化合物の場合のＲ，Ｏ〜基は、この位置で起こり得る望
ましくない反応を避けるために、ヒドロキシ以外である
のが好都合である。■０−オキシ基、例えば式（ＩＩ）
のＲ，０−は、炭素数１〜４のアルコキシであるのが適
当である。かかる出発物質を用い、最終生成物がｌＯ−
ヒドロキシ基を有していなければならない場合、例えば
、続いて工程Ｃ）を行うことにより最終物質が順当に得
られる。工程ｂ）は、エステルの加水分解に関する分野で公知の
いかなる技術により行ってもよ６く、例えば、アルカリ
金属水酸化物の存在下で、例えば、２０℃からエタノー
ルなどの不活性溶媒または希釈剤の還流温度までの温度
でのアルカリによる加水分解などにより行うことができ
る。工程ｂ）で用いる炭素数１〜４のアルキルエステル
出発物質は、工程ａ）に従って製造することができる。出発物質として適当な他のエステルは、同様にして製造
することができる。工程Ｃ）は、エノール−エーテル基開裂の分野で公知の
いかなる適当な技術を用いて行ってもよく、例えば、Ｈ
２ＳＯ４，ＨＣＱ、ＨＢｒまたはリン酸などの鉱酸、ま
たはトリフルオロ酢酸などの強有機酸ならびに脂肪酸お
よび芳香族スルホン酸などの適当な有機または無機酸で
処理することにより行ってもよい。反応は、例えば、テ
トラヒドロフランなどの不活性有機溶媒中、例えば２０
〜７０℃の温度にて行うのが適当である。工程ｄ）による、最初に得られる例えば式（１）の化合
物の、生理学的に加水分解可能かつ許容し得るエステル
への変換は、通常の技術を用いて、例えば、−１０〜１
０℃の温度での、エチルエーテルなどの不活性有機溶媒
中適当なジアゾアルカンとの反応により行うことができ
る。出発物質の１０−オキシ基がヒドロキシ以外の場合
、例えば、Ｒ６が炭素数１〜４のアルキルである式（［
）の化合物を出発物質として用いた場合、エステル化に
付随して、この基の開裂が起こり得るので、最終生成物
が出発物質と同じ１０−オキシ基を有していなければな
らない場合、収率が減少する。しかし、１０位での開裂
は、例えば、中間体として適当な酸塩化物を経由して進
行する、適当な技術を選択することにより、減少させる
ことができる。工ｎ　ａ　）において用いろ式（ＩＩ）の出発物質は、
例えば、以下に示す一連の反応に従って製造されろＱ　
　（１工）反応段階（ｅ）および（ｆ）は、通常の方法に従って、
例えば、（ｅ）：（ＩＶ）とＮ−ブロモスクシンイミド
との反応；および（「）：メタノールなどの炭素数１〜
４のアルカノールと反応させ、次に例えば以下の実施例
１の工程１１）に記載する一般法に従って、得られた生
成物をアルカリ金属水酸化物で処理することにより行う
ことができる。式（ＩＶ）の出発物質は公知［例えば、
ヘルベチカ・シミ力・アクタ（Ｈｅｉｖ、　Ｃｈｉｍ、
　Ａｃｔａ、　）、±９，２１４（１９６６）参照］で
あるか、または、公知の化合物と同様に製造することが
できる。本発明の化合物のＺまたはＥ体の各々が必要である場合
、前記工程ａ）のエステル生成物を用いて異性体の分割
を行うのが適当である。ＺおよびＥ体の各々を、次いで
、例えば工程ｂ）に従って加水・　　　　分解する。以下、実施例により、本発明の詳細な説明する。実施例１１）［２−クロロ−１０−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ［４
、５］シシフへブタ［ｔ、２−ｂ］チオフェン−４−イ
リデン］酢酸エチルエステルの調製ホスホノ酢酸トリエ
チルエステル（４，７９）を、ジメチルスルホキンド（
２５屑の中水素化ナトリウム（０゜６！Ｍ８８０％白色
油状物）の懸濁液に滴下して合し、全体を室温にて１５
分間撹拌する。２−クロロ−１０−メトキシ−４Ｈ−ベ
ンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］チオフェン
−４−オン（３，２幻のジメヂルポルムアミド（１２０
ｍ１２）中溶液を次いで添加し、反応混合物を８０’Ｃ
にて５時間撹拌し、次いで、［−１２０（１，７Ｑ）上
に注ぐ。水性混合物を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル
層を、ｔ−ｔｔｏで３回、食塩水で１回洗浄し、Ｎａ９
ＳＯ４で乾燥する。溶媒の蒸発後、（Ｚ、Ｅ）異性体混
合物の形態で標記化合物を得る。各異性体を、次いで、
以下の実施例２の方法に従って回収する。ｉｉ）面記方法の出発物質は、以下の様にして調製され
る・ｉｉ　ａ）　２−りａロー９．１０−ジブロモ−９，１
０−ジヒドロ−４ｌ−ｌ−ベンゾ［４，５］ンクロへブ
タ［１゜２−ｂ］ヂオフエン−４−オンＣｅ、（１，７Ｑ）中２−クロロ−４Ｈ−ベンゾ［４゜
５］ンクロへブタ［１，２−ｂ］コチオフェン４゛−オ
ン（１２５ｇ）、Ｎ−プロモースフノンイミド（１７９
９）および過酸化ベンゾイル（１９）を、１．５時間】
流下で加熱し、水浴中で２時間撹拌し、濾過する。濾液
を蒸発させ、残渣をヘキサン（１５のとともに撹拌し、
濾過して、標記化合物を得る（融点：１３０〜１３５℃
）。ｉｉ　ｂ）　２−クロロ−１０−メトキシ−４１４−ベ
ンゾ［４，５ｉンクロへブタ［１，２−ｂ］コチオフェ
ン４−オン工程ｉｉ　ａ）の生成物（５０，８ｇ）をＣＨ３０Ｈ（
１１２）中に懸濁し、還流下で１３時間加熱する。ＫＯ
Ｈ（２１ｇ）を添加し、混合物を還流下でさらに７時間
撹拌する。冷却すると沈澱が生じ、これを濾取し、ＣＨ
、Ｏ８１次いでＨ，Ｏで洗浄し、乾燥して、標記化合物
を得る（融点：１９０〜１９４°Ｃ）。実施例２［２−クロロ−１Ｏ−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ［４，５
］シクロヘプタ［１，２−ｂ］コチオフェン４−イリデ
ン］酢酸エチルエステル−（Ｚ）および（Ｅ）の分離実施例１に従って得た異性体〆混合物を、シリカゲル６
０（メルク（Ｍ　ｅｒｃｋ）、０．０４０〜０．０６３
　ｍｌりおよび溶離剤としてヘキサン：トルエン（１：
２）を用いてクロマトグラフィーで分離する。異性体生成物のＲｒ値（メルクＤＣプレート、シリカゲ
ル６０Ｆ２Ｓいコーティングの厚さ０２５Ｕ（溶離剤　
ヘキサン：トルエン（１：２））（Ｚ）体＝０２４（Ｅ）体−０，１５実施例３［２−クロロ−１０−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ［４，５
］ノクロへブタ［１，２−ｂコチオフェン−４−イリデ
ン］酢酸実施例１の生成物［（Ｚ）／（Ｅ）体混合物］または実
施例２の生成物［個々の（Ｚ）または（Ｅ）体］（１４
ｇ）をエタノール（１４０９）に溶かし、２ＮＮａｏｔ
（（７０１Ｒ１２）と合し、３時間還流下で加熱する。得られた溶液を蒸発させて１／３の容積にし、氷水（２
／５０ｍＱ）上に注ぐ。４．ＮＨＣｌ２を添加すること
（こより、水性相をｐＨｔに調節して、得られた沈澱を
濾取し、Ｈ２０で洗浄し、乾燥して、標記化合物を得る
。（Ｚ）および（Ｅ）体各々に関するＮＭＲデータ［（３
６０ＭＨｚ）ＣＤ　ＣＱ３中］：（ｚ）体＝　ＨＣ３、Ｓｌ　δ＝６．９３ＨＣｅ、Ｓｌ
　　δ＝６．１６Ｏ−Ｇｏ−ＣＩ（＝、Ｓ、δ＝５．８９（融点＝１９３
〜１９６℃（分解））（Ｅ）体＝■（Ｃ３、Ｓｌ　６＝６．９８ＨＣｓ、Ｓｌ
　　δ＝６．２３０−Ｃｏ−ＣＨ＝、Ｓｌ　δ＝５．９２（融点＝１９３
〜１９６℃（分解））（δ（ｐｐｍ）；　ｓ＝ノングレ・ソト）以下の化合物
を、前記実施例１〜３と同ｍ＋こして調製する・実施例４（実施例１と同様）ｉ）［２−ブロモ−１Ｏ−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ［４
，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］チオフヱンー４−イ
リデン］酢酸エチルエステル、（Ｚ、Ｅ）体混合物これは、以下の化合物を経由して調製される一ｉｉ　ａ
）　２−ブロモ−９，１０−ジブロモ−９，１０−ジヒ
ドロ−４１１−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１゜２
−ｂ１チオフェン−４−オン（融点：　１３９〜１４７
℃（分解））ｉｉ　ｂ）　２−ブロモ−１０−メトキシ−４Ｈ−ベン
ゾ［、Ｌ、５］シクロヘプタ［１，２−ｂコチオフェン
−４−オン（融点＝１７８〜１７９°Ｃ）実施例５（実施例２と同様）［２−ブロモ−１０−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ［４，５
］シクロヘプタ［１，２−ｂ］コチオフェン４−イリデ
ン］酢酸エチルエステル異性体生成物に関するＲｆ値（メルクＤＣプレート；シ
リカゲル６０Ｆ２５４、コーティング厚さ０゜２５１７
７１！、（溶離剤：　ＣＨｔ　Ｃ１２２））（Ｚ）体：
Ｒｆ＝０．４５（Ｅ）体：Ｒｆ＝０．４３実施例６（実施例３と同様）［２−ブロモ−１０−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ［４，５
］ンクロへブタ［１，２−ｂ］チオフェン−４−イリデ
ンコ酢酸（Ｚ）体の融点；　１８２〜１９１℃（分解）本発明に
関する化合物、例えば式（Ｉ）の化合物ならびにその生
理学的に加水分解可能かつ許容し得るエステル、および
医薬上許容される塩（本文中で、「本発明の活性剤」と
記載）は、薬理活性を示し、医薬としての用途がある。特に、これらは、例えば、Ａ）ジ・アジュバント・アー
スライティス・テスト・イン・ザ・ラット（ＴＨＥ　　
ＡＤＪＵＶＡＮＴ　　ＡＲＴＨＲＩＴＩｓ　　ＴＥＳＴ
　　ＩＮ　　ＴＨＥ　　ＲＡＴ）に示される如く、抗炎
症活性を示す。このテストに関して、アジュバント関節
炎は、ペアソンおよびウッド、［アースライティス・ア
ンド・リューマチズムＪ（Ｐ　ｅａｒｓｏｎ　　ａｎｄ
Ｗｏｏｄ、　　Ａｒｔｈｒ、　Ｒｈｅｕｍ、”）、２．
４４０（１９５９）の方法に従って惹起される。本発明
の活性剤は、この試験において、確立された関節炎に対
し、５〜３０ｘｇ／に９／日の投与量で行動である。また、核化１）物は、例えば、Ｂ）ザ・エル・ピー・ニ
ス（イー・コリー）インデユースト・フィーバ−・テス
ト・イン・ザ・ラット（ＴＩ−ＩＥ　　ＬＰＳ（Ｅ、ｃ
ｏｌｉ）ｌ　ＮＤＵＣＥＤ　　ＦＥＶＥＲＴＥＳＴ　　
ＩＮ　　ＴｔｌＥ　　ＲＡＴ）に示される如く、解熱活
性ら示す。この試験に関して、１３０〜１８０ｇのオス
のラット（スプラグ・ダウレイ系）を−夜絶食させろ。翌Ｉ？ｉＪＩ、遠隔自記温度計に接続した直腸プローブ
を用いて、体温を測定する。体重１５０ｇあたり１ｍＱ
の熱殺菌したエシェリヒア・コリ（Ｅ、　ｃｏｌｉ）の
食塩水中懸澗液（ＯＤ　ｅｏｏ　＝　１　。５５５）を次いで皮下注射する。２時間後、体温を測定
し、この値を初期温度とする。注射６時間後、試験動物
に、０５％トラガカント中に＠濁した試験物質またはト
ラガカント単独（対照）を経口投与する。さらに２時間
後、再び体温を測定する。各ラットに関する温度の上昇を計算し、対照グループに
おいて測定された平均上昇の％で表現する（平常値より
約１．５〜２．０℃高）。回帰分析により評価したＥ　
Ｄ　ｓ。値は、直腸の温度上昇が、対照グループの温度
上昇の５０％になる投与量である。本発明の活性剤は、本試験において、１５〜５０ｒｔｔ
ｇ／ｋｇの投与量で活性である。また、活性剤は、例えば、Ｃ）ジ・アースライティス・
ベイン・テスト・イン・ザ・ラット（ＴＨＥ　　ＡＲＴ
ＨＲＩＴＩＳ　　ＰＡＩＮ　　ＩＮ　　ＴＨＥ　　ＲＡ
　Ｔ　）に示される如く、鎮痛活性も示す。この試験に関して、１１０〜１２０ｇのオスのラット（
ＯＦＡ）に、パラフィンオイル中ミオバクテリウム・ス
メグマチス懸澗液（０，６Ｂ　ミオバクテリウム１０．
１ｚ（！オイル）（０、１ｘｃ）を尾のつけ根に注射（
ｉ、ｃ、）ずろ。処理の１２日後、後足において、著し
い関節炎がみられる。試験物質投与の３０分前に、鳴き
声をあげるまでスタットハム・トランスジューサー（Ｓ
　ｔａｔｈａｍ　ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ）を用いて、右
または左後足の足首関節を曲げることにより、対照実験
を行う。鳴き声をあげないラットを除く。試験物質を経
口投与し、ｌ、２および５時間、連続して曲げ処理を繰
り返す。鳴き声をあげる圧力を記録ずろ。この場合、各
ラットに対して、各間隔ごとに記録した値は、３回の連
続した測定の平均値である。対照実験に対して、発生の
閾値が２倍になった動物は、防御されたと考える。プロビット法（Ｐ　ｒｏｂｉＬ　　ｍｅｔｈｏｄ）に従
って、各処理後時間に評価したＥＤ、。は、動物の５０
％が防御された投与量とずろ。本発明の活性剤は、本試
験において、３．２〜１００ｙｐ９／ｋｇの投与量で活
性である。抗炎症活性の観点から、本発明の活性剤は、炎症の治療
における用途、例えば、慢性関節炎および他の抗関節炎
処置を必要とする慢性炎症性症病などの関節炎およびリ
ューマチ様疾病の治療が適応とされる。解熱活性の観点から本発明の活性剤は、熱調節剤または
解熱剤としての用途があり、例えば、電線病に関連した
熱、または解熱治療を必要とする他の症状における熱を
下げるのに用いられる。鎮痛活性の観点から、本発明の活性剤は、特に炎症症状
に伴う痛みの治療における鎮痛剤としての用途らある。本発明の活性剤は、いかなる通常の経路で投与されても
よく、特に、経腸、特に、錠剤またはカプセルなどの形
態で、経口的に投与される。該薬剤は、非経口的に、例
えば、注射溶液または懸濁液の形態でも投与される。前記用途に関して必要とされる投与量は、もちろん投与
の方法、治療されろ症状、所望の治療法および用いる本
発明の活性剤に応じて変わる。しかし、一般には、要す
る１日の経口投与量は、抗炎症および鎮静効果に関して
は、約３５０１１１９〜約１．０９の範囲および解熱効
果に関しては、約０４〜約２．０９の範囲であり、好都
合には、一度に、または１日に２〜４回の分割用量で、
または遅延剤の形態で投与される。従って、経口投与に
対して適当な投与形態は、固体または液体医薬賦形剤ま
たは担体と混合した。約８０２９〜約１　、０　ｇ（抗
炎症／鎮痛）または約１００３！ＩＦ〜約２．０９の本
発明の活性剤を含有する。前記用途に関して、本発明の活性剤は意外にも他の公知
の非ステロイド系抗炎症剤に比べて、副作用、特に、潰
（ＣＳ発生が実質的に低下していることが判明したこと
か特に注目される。すてに記載した如く、本発明の活性
剤は、欧州特許公開第０１３８７６５号に開示されてい
る化合物に比べて、許容特性が改良されている。前記の如く、本発明に関する特定の活性剤の適当な１日
の投与量は、その相対的効力に依存する。本発明の好ましい化合物、［２−クロロ−１０−メトキ
シ−４Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１゜２−ｂ
］チオフェン−４−イリデン］酢酸（Ｅ）体（表中、化
合物Ａ）に関して、前記試験ＡＳＢおよびＣにおいて得
られた結果を、サリチル酸アセチル（表中、化合物Ｂ）
に関する結果と比較したものは以下のとおりである：本発明により、さらに以下のものが提供されるＩｉ）医
薬、例えば、抗炎症、解熱または鎮痛剤として用いられ
る本発明の活性剤；Ｉｉ）治療を必要とする対象に、抗炎症、解熱または鎮
痛上有効な量の本発明の活性剤を投与することを特徴と
する、かかる治療を必要とする対象の炎症を治療し、熱
を調節または低下させ、あるいは痛みを緩和する方法；
および山）本発明の活性剤、およびその医薬上許容される希釈
剤または担体からなる医薬組成物。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）［２−ハロ−１０−オキシ−４Ｈ−ベンゾ［４，
５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］チオフェン−４−イリ
デン］酢酸またはその生理学的に加水分解可能なおよび
生理学的に許容しうるエステルまたは塩。
（２）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）［式中、Ｒ＿１は水素またはＣ＿１＿−＿４アルキル、
Ｒ＿２はハロゲンである。］で示されるものである特許請求の範囲第１項記載の化合
物またはその生理学的に加水分解可能なおよび生理学的
に許容しうるエステルまたは塩。
（３）［２−クロロ−１０−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ［
４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］−チオフェン−４
−イリデン］酢酸である特許請求の範囲第２項記載の化
合物またはその塩。
（４）［２−クロロ−１０−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ［
４，５］−シクロヘプタ［１，２−ｂ］−チオフェン−
４−イリデン］酢酸エチルエステル、［２−ブロモ−１
０−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［
１，２−ｂ］−チオフェン−４−イリデン］酢酸および
［２−ブロモ−１０−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ［４，５
］シクロヘプタ［１，２−ｂ］チオフェン−４−イリデ
ン］酢酸エチルエステルから成る群から選択したもので
ある特許請求の範囲第２項記載の化合物またはエステル
。
（５）シス異性体の形が優勢な特許請求の範囲第１記載
の化合物、エステルまたは塩。
（６）シス異性体の形が優勢な特許請求の範囲第３記載
の化合物、エステルまたは塩。
（７）純粋または実質的に純粋なシス異性体の形の特許
請求の範囲第１記載の化合物、エステルまたは塩。
（８）純粋または実質的に純粋なシス異性体の形の特許
請求の範囲第３記載の化合物、エステルまたは塩。
（９）処置を必要とする対象に抗炎症、解熱または鎮痛
有効量の特許請求の範囲第１項記載の［２−ハロ−１０
−オキシ−４Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，
２−ｂ］チオフェン−４−イリデン］酢酸または生理学
的に加水分解可能なおよび生理学的に許容しうるエステ
ルまたは医薬上的に許容しうる塩を投与することから成
る、炎症を処置しまたは熱を制御もしくは減退し、また
は疼痛を緩和する方法。
（１０）医薬上許容しうる希釈剤または担体と共に、特
許請求の範囲第１項記載の［２−ハロ−１０−オキシ−
４Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］チ
オフェン−４−イリデン］酢酸または生理学的に加水分
解可能なおよび生理学的に許容しうるエステルまたは医
薬的に許容される塩を含有して成る、医薬組成物。