JPH0422912B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

発明の分野 本発明は、新規な4H−ベンゾ［４，５］シク
ロヘプタ［１，２−ｂ］チオフエン誘導体、その
医薬としての用途およびこの化合物からなる医薬
組成物に関する。 発明の背景 欧州特許公開第0035903号および第0115690号な
らびに米国特許第4376124号は、抗炎症および免
疫調節活性を有するものとして、ある種のα［5H
−ジベンゾ［ａ，ｂ］シクロヘプテン−５−イリ
デン］−カルボン酸を記載している。アクタ・ク
リスタログラフイカ（Acta Cryst.）、37、279〜
281（1981）およびスペイン国特許第497898号に
は、化合物［９，10−ジヒドロ−4H−ベンゾシ
クロヘプタ［１，２−ｂ］チオフエン−４−イリ
デン］−酢酸が開示され、CNS活性を有するとさ
れる四環式化合物の合成における中間体として記
載されている。欧州特許公開第0138765号は、特
定のα−［5H−ジベンゾ［ａ，ｂ］シクロヘプテ
ン−５−イリデン］−カルボン酸が、薬理学的性
質、特に、抗炎症、解熱および鎮痛性を有するこ
とが開示されている。 発明の内容 本発明に従うと、後記式で示される［２−ハ
ロ−10−オキシ−4H−ベンゾ［４，５］シクロ
ヘプタ［１，２−ｂ］チオフエン−４−イリデ
ン］酢酸またはそのC_1-4アルキルエステルまたは
塩が提供される。 前記化合物、エステルおよび塩は、新規であつ
て、以下に記載する如く、特に優れた解熱および
抗炎症および鎮痛活性を有することが開示されて
いる。さらに詳細には、これらは、例えば、前記
欧州特許公開第0138765号に開示されている構造
的に関連した化合物に比べて、許容特性が改良さ
れている。 本発明により、式（）： ［式中、R₁は水素または炭素数１〜４のアル
キル、R₂はハロゲンである］ の化合物、またはその炭素数１−４のアルキルエ
ステルまたは塩が提供される。 式（）の化合物のアルキル基は、分枝状また
は直鎖状であつてよい。ハロゲンなる語は、フツ
素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。 好ましくは、R₁は、炭素数１〜４のアルキル、
特にメチルである。R₂は、好ましくは、塩素で
ある。 本発明の式（）の化合物の塩としては、特
に、その医薬上許容される塩が挙げられる。かか
る医薬上許容される塩としては、例えば、ナトリ
ウムおよびカリウム塩などのアルカリ金属塩、お
よびカルシウム塩などのアルカリ土類金属塩が挙
げられる。 10オキシ塩が10−ヒドロキシ基である本発明の
化合物、例えば、式（）の化合物（式中、R₁
は水素である）は、ケト体およびエノール体の両
方の形態で存在し得ると考えられる。例えば、式
（）の化合物の場合、式（′）： ［式中、R₂は前記定義のとおりである］ で示される互変異性体でも存在し得ると考えられ
る。互変異性体が生じる場合、本発明は、ケト体
およびエノール体の両方を包含する。即ち、本発
明の化合物は、都合上、エノール体のみを表示し
て定義するが、本発明は、決して用いた特定の名
称または図式に限定されるものではない。後記の
様なケト／エノール互変異性体である出発物質に
ついても同様である。 本発明の式（）の化合物は、シス体およびト
ランス体の両方の形態、即ち、ＺおよびＥ体で存
在する。本発明は、個々のシス体およびトランス
体、ならびにその混合物の両方を包含すると考え
るべきである。本発明の明細書および特許請求の
範囲において、シス（Ｚ）およびトランス(E)体
は、通常のCIP命名法に従つて示す［アンゲバン
テ・ヒエミー（Angew.Chem.）、94，614（1982）
および引用文献参照］。すなわち、シス体は式
（″）の異性体であり、トランス体は、式（
）の異性体である： 一般に、シス（Ｚ）体が好ましい。従つて、本
発明の化合物は、圧倒的にシス体であるのが好ま
しい。該化合物は、純粋、または実質的に純粋な
シス体であるのが最も好ましい。 本発明の化合物のシス体およびトランス体は、
各々、当業界で公知の技術により、例えば、シ
ス／トランス体の分割を、例えば後記実施例に記
載の如く行うことにより得られる。 本発明は、また、本発明に関する化合物ならび
にそのエステルおよび塩の製造方法を提供し、該
方法は、 ａ ［２−ハロ−10−オキシ−4H−ベンゾ［４，
５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］チオフエン−
４−イリデン］酢酸のエステル、すなわち、式
（ａ）： ［式中、R₁およびR₂は前記定義のとおりであ
り、R₃は炭素数１〜４のアルキルである］ のエステルを製造するために、対応する２−ハロ
−10−オキシ−4H−ベンゾ［４，５］シクロヘ
プタ［１，２−ｂ］チオフエン−４−オン、すな
わち、式（）： ［式中、R₁およびR₂は前記定義のとおりであ
り］ の化合物を、適当なオキシカルボニルメチレンホ
スホネート、例えば、式（）： ［式中、R₃は前記定義のとおりであり、R₄お
よびR₅は、各々、炭素数１〜４のアルキルまた
はベンジルである］ の化合物と反応させ、 ｂ ［２−ハロ−10−オキシ−4H−ベンゾ［４，
５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］チオフエン−
４−イリデン］−酢酸、すなわち、前記定義の
式（）の化合物を製造するために、そのエス
テル、例えば、前記定義の式（）のエステル
を加水分解し、 ｃ ［２−ハロ−10−ヒドロキシ−4H−ベンゾ
［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］チオフ
エン−４−イリデン］−酢酸またはその炭素数
１〜４のアルキルエステル、例えば、R₁が特
に水素である以外は前記定義のとおりである式
（）または（ａ）の化合物を製造するため
に、対応する［10−（炭素数１〜４のアルコキ
シ）−4H−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ
［１，２−ｂ］チオフエン−４−イリデン］酢
酸またはその炭素数１〜４のアルキルエステ
ル、例えば、R₁が特に炭素数１〜４のアルキ
ルである以外は前記定義のとおりである式
（）の化合物または式（ａ）のエステルを、
エーテル解裂に付し ｄ ［２−ハロ−10−オキシ−4H−ベンゾ［４，
５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］チオフエン−
４−イリデン］酢酸、すなわち、前記定義の式
（）の化合物を、前記定義の式（ａ）のエ
ステルに変え、この様にして得られた遊離形態
またはその塩の形態である［２−ハロ−10−オ
キシ−4H−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ
［１，２−ｂ］チオフエン−４−イリデン］酢
酸、すなわち、前記定義の式（）の化合物を
回収することからなる。 前記製造工程ａ）は、通常の方法で、例えばホ
ーナー（Hornor）等の反応条件下で、例えば、
乾燥NaHなどの塩基の存在下での（）の（）
との反応（−イリドの形成を伴う）により行う
ことができる。反応は、ジメチルスルホキシドな
どの不活性溶媒または希釈剤中、例えば50〜120
℃の温度にて、不活性雰囲気下にて行うのが適当
である。容易に理解し得ることであるが、オキシ
カルボニルメチルホスホート出発物質のオキシカ
ルボニル基から、生成化合物のエステル基が得れ
る。適当なオキシカルボニルメチルホスフエート
出発物質は、従つて、前記オキシカルボニル基が
生成化合物中のエステル残基に相当し、オキシ基
がヒドロキシ以外のものである。出発物質の10−
オキシ基、例えば、式（）の化合物の場合の
R₁O−基は、この位置で起こり得る望ましくない
反応を避けるために、ヒドロキシ以外であるのが
好都合である。10−オキシ基、例えば式（）の
R₁O−は、炭素数１〜４のアルコキシであるのが
適当である。かかる出発物質を用い、最終生成物
が10−ヒドロキシ基を有していなければならない
場合、例えば、続いて工程ｃ）を行うことにより
最終物質が順当に得られる。 工程ｂ）は、エステルの加水分解に関する分野
で公知のいかなる技術により行つてもよく、例え
ば、アルカリ金属水酸化物の存在下で、例えば、
20℃からエタノールなどの不活性溶媒または希釈
剤の還流温度までの温度でのアルカリによる加水
分解などにより行うことができる。工程ｂ）で用
いる炭素数１〜４のアルキルエステル出発物質
は、工程ａ）に従つて製造することができる。出
発物質として適当な他のエステルは、同様にして
製造することができる。 工程ｃ）は、エノール−エーテル基開裂の分野
で公知のいかなる適当な技術を用いて行つてもよ
く、例えば、H₂SO₄，HCl，HBrまたはリン酸な
どの鉱酸、またはトリフルオロ酢酸などの強有機
酸ならびに脂肪酸および芳香族スルホン酸などの
適当な有機または無機酸で処理することにより行
つてもよい。反応は、例えば、テトラヒドロフラ
ンなどの不活性有機溶媒中、例えば20〜70℃の温
度にて行うのが適当である。 工程ｄ）による、最初に得られる例えば式
（）の化合物の、エステルへの変換は、通常の
技術を用いて、例えば、−10〜10℃の温度での、
エチルエーテルなどの不活性有機溶媒中適当なジ
アゾアルカンとの反応により行うことができる。
出発物質の10−オキシ基がヒドロキシ以外の場
合、例えば、R₁が炭素数１〜４のアルキルであ
る式（）の化合物を出発物質として用いた場
合、エステル化に付随して、この基の開裂が起こ
り得るので、最終生成物が出発物質と同じ10−オ
キシ基を有していなければならない場合、収率が
減少する。しかし、10位での開裂は、例えば、中
間体として適当な酸塩化物を経由して進行する、
適当な技術を選択することにより、減少させるこ
とができる。 工程ａ）において用いる式（）の出発物質
は、例えば、以下に示す一連の反応に従つて製造
される： 反応段階(e)および(f)は、通常の方法に従つて、
例えば、(e)：（）とＮ−ブロモスクシンイミド
との反応：および(f)：メタノールなどの炭素数１
〜４のアルカノールと反応させ、次に例えば以下
の実施例１の工程）に記載する一般法に従つ
て、得られた生成物をアルカリ金属水酸化物で処
理することにより行うことができる。式（）の
出発物質は公知［例えば、ヘルベチカ・シミカ・
アクタ（Heiv.Chim.Acta.）、49、214（1966）参
照］であるか、または、公知の化合物と同様に製
造することができる。 本発明の化合物のＺまたはＥ体の各々が必要で
ある場合、前記工程ａ）のエステル生成物を用い
て異性体の分割を行うのが適当である。Ｚおよび
Ｅ体の各々を、次いで、例えば工程ｂ）に従つて
加水分解する。 以下、実施例により、本発明の方法を説明す
る。 実施例 １ ［２−クロロ−10−メトキシ−4H−ベンゾ
［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］チオフ
エン−４−イリデン］酢酸エチルエステルの調
製 ホスホノ酢酸トリエチルエステル（4.7ｇ）
を、ジメチルスルホキシド（25ml）中水素化ナ
トリウム（0.65ｇ）（80％白色油状物）の懸濁
液に滴下して合し、全体を室温にて15分間攪拌
する。２−クロロ−10−メトキシ−4H−ベン
ゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］チオ
フエン−４−オン（3.2ｇ））のジメチルホルム
アミド（120ml）中溶液を次いで添加し、反応
混合物を80℃にて５時間攪拌し、次いで、
H₂O（1.7）上に注ぐ。水性混合物を酢酸エチ
ルで抽出し、酢酸エチル層を、H₂Oで３回、
食塩水で１回洗浄し、Na₂SO₄で乾燥する。溶
媒の蒸発後、（Ｚ，Ｅ）異性体混合物の形態で
標記化合物を得る。各異性体を、次いで、以下
の実施例２の方法に従つて回収する。 前記方法の出発物質は、以下の様にして調製
される： ａ ２−クロロ−９，10−ジブロモ−９，10−
ジヒドロ−4H−ベンゾ［４，５］シクロヘプ
タ［１，２−ｂ］チオフエン−４−オン CCl₄（1.7）中２−クロロ−4H−ベンゾ［４，
５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］チオフエン−４
−オン（125ｇ）、Ｎ−ブロモ−スクシンイミド
（179ｇ）および過酸化ベンゾイル（１ｇ）を、
1.5時間還流下で加熱し、氷浴中で２時間攪拌し、
濾過する。濾液を蒸発させ、残渣をヘキサン
（1.5）とともに攪拌し、濾過して、標記化合物
を得る（融点：130〜135℃）。 ｂ ２−クロロ−10−メトキシ−4H−ベンゾ
［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］チオフ
エン−４−オン 工程ａ）の生成物（50.8ｇ）をCH₃OH（１
）中に懸濁し、還流下で13時間加熱する。
KOH（21ｇ）を添加し、混合物を還流下でさらに
７時間攪拌する。冷却すると沈澱が生じ、これを
濾取し、CH₃OH、次いでH₂Oで洗浄し、乾燥し
て、標記化合物を得る（融点：190〜194℃）。 実施例 ２ ［２−クロロ−10−メトキシ−4H−ベンゾ
［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］チオフ
エン−４−イリデン］酢酸エチルエステル−
（Ｚ）および(E)の分離 実施例１に従つて得た異性体混合物を、シリカ
ゲル60（メルク（Merck）、0.040〜0.063mm）およ
び溶離剤としてヘキサン：トルエン（１：２）を
用いてクロマトグラフイーで分離する。 異性体生成物のRf値（メルクDCプレート、シ
リカゲル60F₂₅₄、コーテイングの厚さ0.25mm（溶
離剤 ヘキサン：トルエン（１：２）） （Ｚ）体＝0.24 (E)体＝0.15 実施例 ３ ［２−クロロ−10−メトキシ−4H−ベンゾ
［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］チオフ
エン−４−イリデン］酢酸 実施例１の生成物（Ｚ）／(E)体混合物］または
実施例２の生成物［個々の（Ｚ）または(E)体］
（14ｇ）をエタノール（140ｇ）に溶かし、2N
NaOH（70ml）と合し、３時間還流下で加熱す
る。得られた溶液を蒸発させて1/3の容積にし、
氷水（250ml）上に注ぐ。4N HClを添加するこ
とにより、水性相をPH１に調節して、得られた沈
澱を濾取し、H₂Oで洗浄し、乾燥して、標記化
合物を得る。 （Ｚ）および(E)体各々に関するNMRデータ
［（360MHz）CDCl₃中］： （Ｚ）体＝Ｈ−3₃、ｓ、δ＝6.93 Ｈ−C₉、ｓ、δ＝6.16 Ｏ−CO−CH＝、ｓ、δ＝5.89 （融点＝193〜196℃（分解）） (E)体＝Ｈ−C₃、ｓ、δ＝6.98 Ｈ−C₉、ｓ、δ＝6.23 Ｏ−CO−CH＝、ｓ、δ＝5.92 （融点＝193〜196℃（分解）） （δ（ppm）；ｓ＝シングレツト） 以下の化合物を、前記実施例１〜３と同様にし
て調製する： 実施例 ４（実施例１と同様） ［２−ブロモ−10−メトキシ−4H−ベンゾ
［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］チオフ
エン−４−イリデン］酢酸エチルエステル、
（Ｚ，Ｅ）体混合物 これは、以下の化合物を経由して調製される： ａ ２−ブロモ−９，10−ジブロモ−９，10−
ジヒドロ−4H−ベンゾ［４，５］シクロヘプ
タ［１，２−ｂ］チオフエン−４−オン（融
点：139〜147℃（分解）） ｂ ２−ブロモ−10−メトキシ−4H−ベンゾ
［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］チオフ
エン−４−オン（融点：178〜179℃） 実施例 ５（実施例２と同様） ［２−ブロモ−10−メトキシ−4H−ベンゾ
［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］チオフ
エン−４−イリデン］酢酸エチルエステル 異性体生成物に関するRf値（メルクDCプレー
ト；シリカゲル60F₂₅₄、コーテイング厚さ0.25
mm、（溶離剤：CH₂Cl₂）） （Ｚ）体：Rf＝0.45 (E)体：Rf＝0.43 実施例 ６（実施例３と同様） ［２−ブロモ−10−メトキシ−4H−ベンゾ
［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］チオフエ
ン−４−イリデン］酢酸 （Ｚ）体の融点：182〜191℃（分解） 本発明に関する化合物、エステル、および医薬
上許容される塩（本文中で、「本発明の活性剤」
と記載）は、薬理活性を示し、医薬としての用途
がある。 特に、これらは、例えば、Ａ）ラツトにおける
アジユバンド関節炎試験に示される如く、抗炎症
活性を示す。このテストに関して、アジユバンド
関節炎は、ペアソンおよびウツド、「アースライ
テイス・アンド・リユーマチズム」（Pearson
and Wood.“Arthr.Rheum.”）、２440（1959）の
方法に従つて惹起される本発明の活性剤は、この
試験において、確立された関節炎に対し、５〜30
mg／Kg／日の投与量で有効である。 また、該化合物は、例えば、Ｂ）ラツトにおけ
るLPS（大腸菌リポ多糖類）発熱試験に示される
如く、解熱活性も示す。この試験に関して、130
〜180ｇのオスのラツト（スプラグ・ダウレイ系）
を一夜絶食させる。翌朝、遠隔自記温度計に接続
した直腸プローブを用いて、体温を測定する。体
重150ｇあたり１mlの熱殺菌したエシエリヒア・
コリ（E.coli）の食塩水中懸濁液（OD₆₀₀＝
1.555）を次いで皮下注射する。２時間後、体温
を測定し、この値を初期温度とする。注射６時間
後、試験動物に、0.5％トラガカント中に懸濁し
た試験物質またはトラガカント単独（対照）を経
口投与する。さらに２時間後、再び体温を測定す
る。 各ラツトに関する温度の上昇を計算し、対照グ
ループにおいて測定された平均上昇の％で表現す
る（平常値より約1.5〜2.0℃高）。回帰分析によ
り評価したED₅₀値は、直腸の温度上昇が、対照
グループの温度上昇の50％になる投与量である。 本発明の活性剤は、本試験において、15〜50
mg／Kgの投与量で活性である。 また、活性剤は、例えば、Ｃ）ラツトにおける
関節炎疼痛試験に示される如く、鎮痛活性も示
す。この試験に関して、110〜120ｇのオスのラツ
ト（OFA）に、パラフインオイル中ミオバクテ
リウム・スメグマチス懸濁液（0.6mgミオバクテ
リウム／0.1mlオイル）（0.1ml）を尾のつけ根に
注射（i.c.）する。処理の12日後、後足において、
著しい関節炎がみられる。試験物質投与の30分前
に、鳴き声をあげるまでスタツトハム・トランス
ジユーサー（Statham transducer）を用いて、
右または左後足の足首関節を曲げることにより、
対照実験を行う。鳴き声をあげないラツトを除
く。試験物質を経口投与し、１，２および５時
間、連続して曲げ処理を繰り返す。鳴き声をあげ
る圧力を記録する。この場合、各ラツトに対し
て、各間隔ごとに記録した値は、３回の連続した
測定の平均値である。対照実験に対して、発生の
閾値が２倍になつた動物は、防御されたと考え
る。プロピツト法（Probit method）に従つて、
各処理後時間に評価したED₅₀は、動物の50％が
防御された投与量とする。本発明の活性剤は、本
試験において、3.2〜100mg／Kgの投与量で活性で
ある。 抗炎症活性の観点から、本発明の活性剤は、炎
症の治療における用途、例えば、慢性関節炎およ
び他の抗関節炎処置を必要とする慢性炎症性症病
などの関節炎およびリユーマチ様疾病の治療が適
応とされる。 解熱活性の観点から本発明の活性剤は、熱調節
剤または解熱剤としての用途があり、例えば、電
線病に関連した熱、または解熱治療を必要とする
他の症状における熱を下げるのに用いられる。 鎮痛活性の観点から、本発明の活性剤は、特に
炎症症状に伴う痛みの治療における鎮痛剤として
の用途もある。 本発明の活性剤は、いかなる通常の経路で投与
されてもよく、特に、経腸、特に、錠剤またはカ
プセルなどの形態で、経口的に投与される。該薬
剤は、非経口的に、例えば、注射溶液または懸濁
液の形態でも投与される。 前記用途に関して必要とされる投与量は、もち
ろん投与の方法、治療される症状、所望の治療法
および用いる本発明の活性剤に応じて変わる。し
かし、一般には、要する一日の経口投与量は、抗
炎症および鎮静効果に関しては、約350mg〜約1.0
ｇの範囲および解熱効果に関しては、約0.4〜約
2.0ｇの範囲であり、好都合には、一度に、また
は１日に２〜４回の分割用量で、または遅延剤の
形態で投与される。従つて、経口投与に対して適
当な投与形態は、固体または液体医薬賦形剤また
は担体と混合した。約80mg〜約1.0ｇ（抗炎症／
鎮痛）または約100mg〜約2.0ｇの本発明の活性剤
を含有する。 前記用途に関して、本発明の活性剤は意外にも
他の公知の非ステロイド系抗炎症剤に比べて、副
作用、特に、潰瘍発生が実質的に低下しているこ
とが判明したことが特に注目される。すでに記載
した如く、本発明の活性剤は、欧州特許公開第
0138765号に開示されている化合物に比べて、許
容特性が改良されている。 前記の如く、本発明に関する特定の活性剤の適
当な１日の投与量は、その相対的効力に依存す
る。本発明の好ましい化合物、［２−クロロ−10
−メトキシ−4H−ベンゾ［４，５］シクロヘプ
タ［１，２−ｂ］チオフエン−４−イリデン］酢
酸(E)体表中、化合物Ａ）に関して、前記試験Ａ，
ＢおよびＣにおいて得られた結果を、サリチル酸
アセチル（表中、化合物Ｂ）に関する結果と比較
したものは以下のとおりである：

【表】 本発明の活性剤に関する毒性試験の結果を示す
と次の通りである。 体重約150ｇの普通に飼育したラツトに、試験
化合物を、連続５日の朝に経口投与する。最後の
投与から６時間後、ラツトをエーテル麻酔で殺
し、胃を摘出し、大わんに沿つて流水中で開き、
病変について検索する。実施例３の化合物150−
500mg／Kgの経口投与で死亡動物はなく、病変も
みられない。 本発明により、さらに以下のものが提供され
る： 医薬、例えば、抗炎症、解熱または鎮痛剤と
して用いられる本発明の活性剤； 治療を必要とする対象に、抗炎症、解熱また
は鎮痛上有効な量の本発明の活性剤を投与する
ことを特徴とするか、かかる治療を必要とする
対象の炎症を治療し、熱を調節または低下さ
せ、あるいは痛みを緩和する方法；および 本発明の活性剤、およびその医薬上許容され
る希釈剤または担体からなる医薬組成物。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 ［式中、R₁は水素またはC_1-4アルキル、R₂は
   ハロゲンである。］ で示される化合物またはそのC_1-4アルキルエステ
   ルまたは塩。 ２ ［２−クロロ−10−メトキシ−4H−ベンゾ
   ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］チオフエ
   ン−４イリデン］酢酸である特許請求の範囲第１
   項記載の化合物またはその塩。 ３ ［２−クロロ−10−メトキシ−4H−ベンゾ
   ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］チオフエ
   ン−４−イリデン〓82C酢酸エチルステル、［２
   −ブロモ−10−メトキシ−4H−ベンゾ［４，５］
   シクロヘプタ［１，２−ｂ］チオフエン−４−イ
   リデン］酢酸および［２−ブロモ−10−メトキシ
   −4H−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２
   −ｂ］チオフエン−４−イリデン］酢酸エチルエ
   ステルから成る群から選択したものである特許請
   求の範囲第１項記載の化合物またはエステル。 ４ シス異性体の形が優勢な特許請求の範囲第１
   記載の化合物、エステルまたは塩。 ５ シス異性体の形が優勢な特許請求の範囲第２
   記載の化合物、エステルまたは塩。 ６ 純粋または実質的に純粋なシス異性体の形の
   特許請求の範囲第１記載の化合物、エステルまた
   は塩。 ７ 純粋または実質的に純粋なシス異性体の形の
   特許請求の範囲第２記載の化合物、エステルまた
   は塩。 ８ 有効成分として、 ［式中、R₁は水素またはC_1-4アルキル、R₂は
   ハロゲンである。］ で示される化合物またはそのC_1-4アルキルエステ
   ルまたは医薬的に許容される塩を含有する、抗炎
   症・解熱・鎮痛剤。