JPS62149699A - Ｎ―ホルミル―α―Ｌ―アスパルチル―Ｌ―フェニルアラニンメチルエステルの製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、酢酸あるいは酢酸及びギ酸を含有する反応溶
媒中、完全混合型の連続反応方式でＬ−フェニルアラニ
ンメチルエステル（以下、　ＰＭと略記する。）とＮ−
保護−Ｌ−アスパラギン酸無水物とを反応させ、Ｎ−保
護−α−Ｌ−アス・９ルチル−Ｌ−フェ”ニルアラニン
メチルエステルを得る方法に関する。

α−Ｌ−アス／４ルチルーＬ−フェニルアラニンメチル
エステル（以下、α−ＡＰＭと略記する。）は、優れた
甘味剤として知られ゛ておシ、その製造法としては、Ｎ
−保護−Ｌ−アスパラギン酸無水物とＰＭとを有機溶媒
中で縮合反応させ、Ｎ−保護−α−Ｌ−アスー４ルチル
−Ｌ−７エニルアラニンメチルエステル（以下、Ｎ−保
護−α−ＡＰＭと略記する。）とし、ついで、この反応
生成物からＮ−保護基を脱離して目的のα−ＡＰＭを得
る方法が最も一般的である。ＵＳＰ　３，７８６，０３
９参照。

しかしながら、従来知られている製造例においては、目
的とするＮ−保睡−α−ＡＰＭ以外に、その異性体であ
るＮ−保護−β−Ｌ−アス・譬ルチルーＬ−７エニルア
ラニンメチルエステル（以下、Ｎ−保護−β−ＡＰＭと
略記する。）も副生ずるが、Ｎ−保護−β−ＡＰＭに対
するＮ−保護−α−ＡＰＭの生成比（以下、αβ比と略
記する。）は必ずしも満足するものではなく、効率的な
製造法とは言い難かった。例えば、前出ＵＳＰ　３，７
８６，０３９ではνβ比は４．５前後であシ、ＧＢ２１
５３３６５Ａでは最高３．６程度である。しかるに本発
明によれば、７程度までにも顕著に向上したΦｆ比を達
成し得る。

Ｎ−保護−β−ＡＰＭの副生は、Ｎ−保護−α−ＡＰＭ
、ひいては最終目的物であるα−ＡＰＭの収率を低下さ
せ、又、α−ＡＰＭへのβ−Ｌ−アス・ダルチル−Ｌ−
フェニルアラニンメチルエステル（以下、β−ＡＰＭと
略記する。）の随伴を意味するが、β−ＡＰＭは甘味を
呈さないため、β−人ＰＭが混入したα−ＡＰＭは、こ
れを精製してβ−ＡＰＭを除去しなければならない。従
って、上記のように、Ｖβ比が向上すると、最終目的物
であるα−ＡＰＭを収率よ〈得るという点で非常に有利
であるといえる。

本発明者らは、かかる欠点を克服すべく鋭意検討した結
果、驚くべきことに、Ｎ−保護−Ｌ−アス・母うギン酸
無水物とＰＭを、反応溶媒中で酢酸あるいは酢酸とギ酸
の混合物の存在下、完全混合型の連続反応形式で反応さ
せる事によシ、目的とするαβ比が飛躍的に向上するこ
とを見いだし、本発明を完成するに至った。

本発明方法において用いられるＮ−保護−Ｌ−アス・９
ラギン酸無水物の保論基としては、通常のベゾチド合成
に使用される保護基、例えばホルミル基、ペンジルオキ
シカルメニル基、アセチル基、ｔ−プチルオキシカルゲ
ニル基、１−メチル−２−アセチルビニル基、アセトア
セチル基が用いられ、中でもホルミル基、ぺ／ジルオキ
シカルがニル基が好適に用いられる。Ｎ−保護−Ｌ−ア
スパラギン酸無水物は、保護基がホルミル基の場合はＬ
−アス・９ラギン酸にギ酸及び無水酢酸を反応させるこ
とにより得られ、ホルミル基以外の保護基では、Ｎ−保
護−Ｌ−アスパラギン酸を有機溶媒に溶解もしくは懸濁
し、無水酢酸等の脱水剤を作用せしめることによｐ得ら
れることは公知である。

本発明方法において用いられる反応溶媒としては、、反
応物及び生成物に特に活性なものでなければ、いかなる
溶媒も用いることができる。トルエン、キシレン、ヘキ
サンのごとき炭化水ＩＡ類、酢酸エチル、プロピオン酸
メチルのごときエステル類゛、酢酸、プロピオン酸のご
ときカルビン酸類。

アセトン、メチルエチルケトンのごときケトン類、クロ
ロホルム、ジクロルメタン、エチレンジクロライドのご
ときノ・ログン化炭化水素類、２エチルエーテル、テト
ラヒドロフラン、ノオΦサンのごときエーテル類、その
他、ジメチルホルムアミドのごときアミド類、ジメチル
スルホキシド、水などが代表的なものであシ、これらの
うちの任意の２種類以上からなる混合溶媒を使用するこ
ともできる。

ＰＭはＬ−フェニルアラニンを酸触媒の存在下にメチル
盆ステル化することによシ得られるので、通常、当該酸
との付加塩の形で得られ、酸を中和した後、上記有機溶
媒で抽出すれば、それを直接反応に供することができる
。ＰＭの濃度としては特に制限はないが、０．１〜０．
８′ＶＬが好適に用いられる。

一方、Ｎ−保護−Ｌ−アス・ぐライン酸無水物はそのま
ま反応に供するか、酢酸あるいは酢酸及びギ酸を加えた
上記溶媒に溶解あるいは懸濁して、反応に供すればよい
。その濃度としては特に制限はないが、０．２〜４ｇ／
Ｌが好適に用いられる。

本発明方法において用いられる酢酸あるいは酢酸とギ酸
の量としては、Ｎ−保護−Ｌ−アスパラギン酸無水物を
溶解させるという点からは出来るだけ高い方がよいが、
高過ぎるとΦり比が低下するので反応溶媒に対し１０−
１５０％（重ｆｉｌ）が好適に用いられる。酢酸と併用
する場合、ギ酸は酢酸に対して３０％（重量）以下の量
でかつ反応溶媒に対して５％（重量）以下の量で使用す
るのが好適である。

本発明方法において用いられるＮ−保護−Ｌ−アスパラ
ギン酸無水物とＰＭとのモル比は特に制限はないが、０
．５〜５．０が好適に用いられる。反応温度としては、
生成物のラセミ化を抑制する観点よｆｉｌｏｏ℃以下、
好ましくは８０℃以下が好適に用いられる。

反応時間には特に制限はないが、Ｎ−保護一り一アスパ
ラギン酸無水物とＬ−フェニルアラニンメチルエステル
との反応速度は大きく、長時間行なう必要はなく、反応
温度にもよるが通常は滞留時間として６時間以内で充分
である。又、反応をいくつかの段階に分けて多槽で行な
うこと（カスケード方式）もできる。

本発明によればψ比が飛躍的に向上しひいては最終目的
物であるα−ＡＰＭの収率を大幅に向上させることもで
きるとともに、連続形式で反応を行なうため、装置的に
も効率のよいものとなシ工業的にきわめて有利なもので
ある。

以下、実施例において本発明を更に詳細に説明するが、
本発明の実施の態様はこれに限定されないことは勿論で
ある。

実施例１ 実質内容１８００！Ｊの図１に示す反応器−に濃度が０
．５　Ｍ／Ｌの濃度に調製したＰＭの酢酸−トルエン溶
液（酢酸如トルエン＝４０二１００）を４００　ｍ／Ｈ
ｒで、Ｎ−ホルミル−Ｌ−アメ／４’ラギン酸無水物を
２８、６９７Ｈｒの速度で連続的にフィードし、攪拌下
に完全混合反応させ、溢流によシ連続的に反応液を引き
抜いた。この間、反応液の温度を３０℃に保った。ＰＭ
及びＮ−ホルミル−Ｌ−アス・ぐライン酸無水物の滞留
時間は１２０　ｍｉｎ、であった。

溢流によシ引き抜いた反応液中のＦｏｒ−α−ＡＰＭ及
びＦｏｒ−β−ＡＰＭをＨＰＬＣにより定量し、その比
を求めたところ、ψ比は６，０であった。

実施例２ 実質内容量８００ＩＩＬｔの図１１Ｃ示す反応器に濃度
が０．５　Ｍ／Ｌの濃度に調製したＰＭの酢酸−ギ酸−
トルエン溶液（酢酸対ギ酸対トルエン＝２５：５：１０
０）を４００　ｄ／Ｈｒで、Ｎ−ホルミ／Ｌ／−Ｌ−ア
スノ９ラギン酸無水物を２８．６　ｇ／Ｈｚの速度で連
続的にフィードし、攪拌下に完全混合反応させ、溢流に
よシ連続的に反応液を引き抜いた。この間、反応液の温
度を３０℃に保った。ＰＭ及びＮ−ホルミル−Ｌ−アス
パラギン酸無水物の滞留時間は１２０ｍ１ｎ。

であった。

溢流によ〕引き抜いた反応液中のＦｏｒ−α−ＡＰＭ及
びＦｏｒ−β−ＡＰＭをＨＰＬＣにより定量し、その比
を求めたところ１、αｌ比は５．７で８１つた。

実施例３ 実質内容量８００−の図ＩＫボす灰地器に濃度が０．５
　Ｍ／Ｌの濃度Ｋｆｌｌ製したＰＭの酢酸−トルエン溶
液（酢酸対トルエン＝１００：１００）を４００ａ／／
Ｈｒで、Ｎ−ホルミル−Ｌ−アメ／９ラギン酸無水物を
２８．６１７７Ｈｒの速度で連続的にフィードし、攪拌
下に完全混合反応させ、溢流によシ連続的に反応液を引
き抜いた。この間、反応液の温度を１５℃に保った。Ｐ
Ｍ及びＮ−ホルミル−Ｌ−アスパラギン酸無水物め滞留
時間は１２０ｍ１ｎ、であった。

溢流忙よシ引き抜いた反応液中のＦｏｒ−α−ＡＰＭ及
びＦｏｒ−β−ＡＰＭをＨＰＬＣによシ定量し、その比
を求めたとζろ、αｌ比は７．０であった。

実施例４ 実質内容［８００１ｔｌの図１に示す反応器に！１度が
０．５　Ｍ／Ｌの濃度に調製したＰＭの酢酸−トルエン
溶液（酢酸対ドルエフ＝２０：１００）を８００Ｉｌｔ
ｌ／Ｈｒで、Ｎ−ホルミル−Ｌ−アス／ぐライン酸無水
物を５７、２．９７Ｈｒの速度で連続的にフィードし、
攪拌下に完全混合反応させ、溢流によシ連続的に反応液
を引き抜いた。この間、反応液の温度を３０℃に保った
。ＰＭ及びＮ−ホルミル−Ｌ−アメＩ４ライン酸無水物
の滞留時間は６０ｍ１ｎ、であった。

溢流により引き抜いた反応液中のＦｏｒ−α−ムＰＭ及
びＦｏｒ−β−ＡＰＭをＨＰＩ、Ｃにょ）定量し、その
比を求めたところ、α／β比は５．７であった。

実施例５ 実質内容量８００ｄの図１に示す反応器に濃度が０．２
　Ｍ／Ｌの濃度ＫＪ製したＰＭの酢酸−トルエン溶液（
酢酸対トルエン＝４０：１００）を４００ａ／／Ｈｒで
、Ｎ−ホルミル−Ｌ−アスパラギン酸無水物を１１、４
１ｉ／Ｈｒの速度で連続的にフィードし、攪拌下に完全
混合反応させ、溢流によシ連続的に反応液を引き抜いた
。この間、反応液の温度を３０℃に保った。ＰＭ及びＮ
−ホルミル−Ｌ−アメ／４ライン酸無水物の滞留時間は
１２０　ｍｉｎ、であった。

溢流によシ引き抜いた反応液中のＦｏｒ−α−ＡＰＭ及
びＦｏｒ−β−ＡＰＭをＨＰＬＣによフ定量し、その比
を求めたところ、α／β比は５．７であった。

実施例６ 実質内容量８００ｍの図１に示す反応器に濃度がＱ、４
　Ｍ／Ｌの濃度に調製したＰＭの酢酸−酢酸ブチル溶液
（酢酸対酢酸ブチル＝、４０：１００）を４００ｍ／Ｈ
ｒで、Ｎ−ホルミル−Ｌ−アスパラギン酸無水物を２２
．９　／ｉ／Ｈｒの速度で連続的にフィードし、攪拌下
に完全混合反応させ、溢流によ〕連続的に反応液を引き
抜いた。この間１反応液の温度を３０℃に保った。ＰＭ
及びＮ−ホルミル−Ｌ−アメ／４ライン酸無水物の滞留
時間は１２０ｍ１ｎ、であった。

溢流によシ引き抜いた反応液中のＦｏｒ−α−ＡＰＭ及
びＦｏｒ−β−ＡＰＭをＨＰＬＣによシ定量し、その比
を求めたところ、α／β比は５．７であった。

比較例１ 実質内容量８００ＷＬｌの図１に示す反応器に濃度が０
．５　Ｍ／’Ｌの濃度に調製したＰＭの１００％トルエ
ン溶液を４００　ｒｒｔｌ／Ｈｒで、Ｎ−ホルミル−Ｌ
−アス・々ラギン酸無水物を２８．６１７／Ｈｒの速度
で連続的にフィードし、攪拌下に完全混合反応させ、溢
流により連続的に反応液を引き抜いた。この間、反応液
の温度を３０℃に保った。ＰＭ及びＮ−ホルミル−Ｌ−
アスパラギン酸無水物のｆＷｉ留時開時間２０ｍ１ｎ、
であった。

溢流によシ引き抜いた反応液中のＦｏｒ−α−ＡＰＭ及
びＦｏｒ−β−ＡＰＭをＨＰＬＣによフ定量し、その比
を求めたところ、α／β比は０．９であった。

比較例２ 実質内容量８００ａＪＯ図１に示す反応器に濃度が０、
５　Ｍ／Ｌの濃度に調製したＰＭの酢酸−トルエン溶液
（酢酸対トルエン＝５：１００）を４００ｍ１／Ｈｒで
、Ｎ−ホルミル−Ｌ−アスパラギン酸無水物を２８．６
　ｆ／／Ｈｒの速度で連続的にフィードし、攪拌下に完
全混合反応させ、溢流により連続的に反応液を引き抜い
た。この間、反応液の温度を３０℃５歩りだ。ＰＭ及び
Ｎ−ホルミル−Ｌ−アメ−４ライン酸無水物の滞留時間
は１２０ｍ１ｎ、でありた。

溢流によシ引き抜いた反応液中のＦｏｒ−α−ＡＰＭ及
びＦｏｒ−β−ＡＰＭをＨＰＬＣによシ定量し、その比
を求めたところ、α／β比は３．７であった。

比較例３ 実写内容量８００ｄの図ＩＫ示す反応器に濃度がＱ、　
５　Ｍ／Ｌの濃度に調製したＰＭの酢酸−トルエン溶液
（酢酸対トルエン＝９００：１００）を４００ａｄ／Ｈ
ｒで、Ｎ−ホルミル−Ｌ−アメ／４ライン酸無水物を２
８．６１７　／Ｈｒの速度で連続的にフィードし、攪拌
下に完全混合反応させ、溢流によシ連続的に反応液を引
き抜いた。この間、反応液の温度を３０℃に保った。Ｐ
Ｍ及びＮ−ホルミル−Ｌ−アスパラギン酸無水物の滞留
時間は１２０　ｍｉｎ、であった。

溢流によシ引き抜いた反応液中のＦｏｒ−α−ＡＰＭ及
びＦｏｒ−β−ＡＰＭ　ｆ：ＨＰＬＣによシ定量し、そ
の比を求めたところ、α／β比は４．３であった。

比較例４（パッチ反応の例） ０、５　Ｍ／Ｌの濃度に調製したＰＭの酢酸−トルエン
溶液（酢酸対トルエン＝４０：１００　）１００ｄＫＮ
−保護−Ｌ−アス・臂うギン酸無水物７．２ｇを添加し
、３０℃で２時間攪拌した・ 反応液中のＦｏｒ−α−ＡＰＭ及びＦｏｒ−β−ＡＰＭ
をＨＰＬＣによシ定量し、その比を求めたところ、α／
β比は３．５であった。

【図面の簡単な説明】 図１は本発明の実施に当り使用する反応器の１例である
。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）Ｎ−保護−Ｌ−アスパラギン酸無水物とＬ−フェニ
   ルアラニンメチルエステルとの反応を、反応溶媒中で酢
   酸あるいは酢酸及びギ酸の存在下、完全混合型の連続反
   応方式で行なうことを特徴とするＮ−保護−α−アスパ
   ルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの製造法
   。 ２）保護基がホルミル基あるいはベンジルオキシカルボ
   ニル基であり、反応溶媒がトルエンあるいは酢酸エチル
   エステルである特許請求の範囲第１項記載の方法。 ３）存在せしめる酢酸あるいは酢酸及びギ酸の量が反応
   溶媒の１０〜１５０％（重量）である特許請求の範囲第
   １項記載の方法。