JPS6216418A - ハロプリドン・アセテ−ト含有医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 【産業上の利用分野〕 本発明はハロプリトン・アセテートを含有する医薬組成
物に関する。

〔従来技術〕

ハロプリトン・アセテートはプレグナン骨格を有しその
２位、６位、９位の炭素原子にハロゲン原子を置換させ
たもので、これらは極めて強い糖代謝作用および抗炎症
作用を有している。しかしこれらのハロプリトン・アセ
テートは有機溶媒に溶けに（（、また水には殆ど溶けな
い、従って人体に投与する際には、製剤学的技術を施し
ても吸収が悪く作用が発現しにくい。また、肝臓で代謝
をうけ脱エステル化体となったものは、その抗炎症作用
が失われる。

また、へロブリドン・アセテートは、その構造式が生体
内ホルモンと憤ることより副作用が発現しやすく、投与
には極めて注意を要する薬物である。

〔発明が解決しようとする問題点〕

従って、肝臓を通過しない投与経路が取り得、かつ吸収
性の良好な製剤を開発することが当面の課題である。

本発明は、ハロプリトン・アセテートの吸収性を高める
ことにより薬効の増強を図ると共に、投与量の減量化に
よって副作用の発現を抑えることを目的とする。また、
外用製剤としうる医薬組成物を提供することにより肝臓
での代謝を受けにくく、また効果の持続化を図らんとす
ることを目的とするものである。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明者らは上記問題点を解決するために研究を重ねて
きたところ、ハロプリトン・アセテートにリン脂質を配
合することによって吸収性、特に直腸吸収性、皮膚吸収
性が高められ、更に末梢血管拡張薬を配合することによ
ってへロブリドン・アセテートの皮膚、粘膜等よりの吸
収性に相乗効果がみられること、さらにこのような作用
はリン脂質（さらには末梢血管拡張薬）の存在下にへロ
ブリドン・アセテートを投与すれば達成されること、即
ちリン脂質（さらには末梢血管拡張薬）を単に混合した
だけでもかかる作用が達せられることを見いだし、本発
明を完成した。

本発明はハロプリトン・アセテート、リン脂質を含有し
てなる医薬組成物である。また、本発明の好ましい態様
は、上記医薬組成物にさらに末梢血管拡張薬を含有して
なる組成物である。　本発明におけるハロプリトン・ア
セテートとはプレグナン骨格の２位を臭素原子、６位及
び９位を弗素原子で置換したプレドニゾロン誘導体であ
り、下式で表される。

（以下余白） 本発明に関するリン脂質としては、リン脂質自体は勿論
のこと、リン脂質含有物のＬｉ様でも本発明に供するこ
とが出来る。リン脂質の具体例としては、たとえばホス
ファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、
スフィンゴミエリン、水素添加レシチン、大豆レシチン
、卵黄レシチン等があげられる。

本発明に使用される末梢血管拡張薬（特に、皮膚、粘膜
等に投与した場合にかかる作用）を有するものならば、
いずれも好適に使用される。末梢血管拡張薬の具体例と
しては、たとえば次のような化合物が例示される： ニコチン酸及びそのエステル（たとえば、ベンジルエス
テル、β−ブトキシエチルエステル、ニカメタート、イ
ノシトールへキサニコチネート、ヘプロカニカート、ニ
コチン酸アミド等）、ピリジンアルコール（たとえば、
３−ピリジンメタノール等）、硫酸バメタン、シフラン
デレート等。

ハロプリトン・アセテートに対するリン脂質の配合割合
は、所望する剤型に応じて変わりうるが、好ましくはハ
ロプリトン・アセテ−）１００重量部に対して、リン脂
質１０〜１０００重量部、好ましくは５０〜８００重量
部である。特に、外用投与製剤に調製せんとする場合に
おいてはハロプリトン・アセテート１００重量部に対し
て、リン脂質３００〜１０００重量部が好ましい。

末梢血管拡張薬の配合割合は、ハロプリトン・アセテ−
）１００重量部に対して１０重量部以上が好ましく、特
に３０〜１００重量部であることが好ましい。

本発明の医薬組成物は、通常の製剤技術を採用すること
によって、ハロプリトン・アセテート含有型側に調製す
ることが出来る。製剤としては、軟膏剤、クリーム剤、
パップ剤、坐剤等の非経口製剤が好ましい。外用剤とす
ることによって肝臓での代謝を受けることがないので効
果の消失を回避できる。なお、経口剤とした場合には脱
エステル化される傾向がある。

本発明においては、リン脂質がハロプリトン・アセテー
トの吸収を促進し、かつその作用の持続を達成する。し
かして、リン脂質のかかる作用は、リン脂質の存在下に
ハロプリトン・アセテートを投与することによって達成
されるので、本発明の医薬組成物はハロプリトン・アセ
テートとの単なる混合物の形態であれば十分本発明の目
的が達成される。当該製剤の調製に当たって、ハロプリ
トン・アセテート、リン脂質、必要に応じて末梢血管拡
張薬を単に混合してもよく、また超音波等の機械的刺激
を与えるか、クロロホルム等の溶媒を使用して溶解混合
し、これを脂肪乳剤として製剤化してもよく、このよう
な製剤においてはハロプリトン・アセテートの局所集中
性も改善される。

製剤化に際しては、その使用剤型に応じて賦形剤として
サイクロデキストリン、乳糖、米油、ラウリン酸、リノ
ール酸等の補助剤を使用して乳化剤とする、ウイソテプ
ゾール、ポリエチレングリコ−ル等を使用して車側の形
態に調製することが好ましい。特に、本発明の医薬組成
物は、ハロプリトン・アセテートの直腸粘膜透過性が著
しく改善されるので、本発明組成物は直腸製剤に対して
適用することが好ましい。

本発明組成物において、へロブリドン・アセテートの投
与量は、症状、投与経路、性別、年令、体重等によって
変わりうるが、通常、成人２週間当たり２５ｍｇ程度で
あり、これを１回関節内に注入する。特に、直腸投与製
剤においてはハロプリトン・アセテ−）　０．２５ｇ１
ｇ含有坐剤を１日１回程度投与することが好ましい。

〔作用〕

本発明の組成物においては、リン脂質類のハロプリトン
・アセテートに対する皮膚、粘膜からの吸収促進作用が
発揮される。また、本発明組成物中にさらに末梢血管拡
張薬を含有させることによりハロプリトン・アセテート
の皮膚、粘膜からの吸収が相乗的に向上する。

〔実施例〕

以下、実施例にて本発明をさらに詳しく説明するが、本
発明は実施例によって限定されるものではない。

実施例１　（車側） ハロプリトン・アセテ−）１００ｍｇ、卵黄レシチン５
００ＩＩ１ｇをウイッテプゾールＥＴ５５５ｇ。

ウイッテプゾールＨ−１５４４，５ｇ中に熔融し、次い
で車側用コンテナーに充填し、冷却固化させて肛門用車
側とした。

実施例２（クリーム剤） セタノール　９ｇ、白色ワセリン　１２ｇ、流動パラフ
ィン１４ｇ及び米油５ｇを約７０℃に加温しながら均一
になるまで撹拌し、そこにステアリン酸ポリオキシル　
２．９５　ｇ及びポリオキシエチルセチルエーテル　２
．５５ｇを加え攪拌混合した。水５２．７６　ｇにへロ
ブリドン・アセテート０．１　ｇ、水添加フォスファチ
ジルコリン０．５　ｇ、β−エトキシエチルニコチネー
ト０．１　ｇ、プロピレングリコ−）Ｌｔ　ｌ　ｇ、パ
ラオキシ安息香酸メチル０．０２５　ｇ及びパラオキシ
安息香酸プロピル０．０１５　ｇを約７０℃に加温しな
がら均一になるまで攪拌した。作製した油相にハロプリ
トン・アセテート含有の水相を少しずつ加え均質なりリ
ーム剤とした。

〔効果〕

実験例１ 実施例１で製造した車側（ハロプリトン・アセテートと
して０．２５　ｍｇ／ｋｇを含有）を家兎直腸に２５０
ｍｇ／ｋｇ投与した時の全血中のハロプリトン・アセテ
ート濃度を経時的に測定し、その結果を第１表に示した
。なお、実施例１の組成から、卵黄レシチンを除いた車
側を調製し、上記と同様にして血中濃度を測定したとこ
ろ、ハロプリトン・アセテートの直腸吸収は殆どみられ
なかった。

第１表 （単位はμｇ／ｍｌ） より多（のハロプリトン・アセテートの皮膚または粘膜
透過量を増大せしめることによって優れた抗炎症効果が
得られる。また当該組成物中に、さらに末梢血管拡張薬
を含有させることにより薬剤吸収が相乗的に向上する。

従って投与量が軽減され、強力な抗炎症効果が得られる
。

手　続　争甫　正　書１発） 昭和６０年１２月１３日 昭和６０年特許願第１５５５６５号 ２、発明の名称 ハロプリトン・アセテート含有医薬組成物３、補正をす
る者 事件との関係　特許出願人 住所　　大阪府豊中市東泉丘３−３６−８住所　　兵庫
県芦屋市伊勢町１２−２７４、補正の対象 ５、補正の内容 ＋１１　　明細書第４頁の構造式 ［ ％式％ 訂正する。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）ハロプリドン・アセテート、リン脂質を含有して
   なる医薬組成物。
2. （２）末梢血管拡張薬を含有してなる特許請求の範囲第
   （１）項記載の組成物。