JPS62169796A

JPS62169796A - ジヒドロピリジン−５−ホスホン酸エステル類

Info

Publication number: JPS62169796A
Application number: JP1275786A
Authority: JP
Inventors: Kiyotomo Seto; 瀬戸　浄智; Ryozo Sakota; 迫田　良三; Sakuya Tanaka; 田中　作彌
Original assignee: Nissan Chemical Corp
Current assignee: Nissan Chemical Corp
Priority date: 1986-01-23
Filing date: 1986-01-23
Publication date: 1987-07-25
Anticipated expiration: 2009-10-05
Also published as: JPH0678349B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、狭心症、脳血行障害、高血圧などの循環器系
疾病の改善に有効な新しいタイプのｉ、４−ジヒドロピ
リジン誘導体に関する。

従来から１．４−ジヒドロピリジン誘導体には。

強い血管拡張作用があるため、狭心症、脳血行障害、高
血圧などの循環器系疾病を改善することが知られており
、特にジメチル　２．６−ジメチ＃−４−（２−ニトロ
フェニル）　−１，４−ジヒドロピリジン−５，５−ジ
カルボキシレート（一般名：ニフェジピン）や、２−（
Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル）−アミノエチル　２．６−
シメチルー４−（５−ニトロフェニル）　−１，４−ジ
ヒドロピリジン−５−メトキシカルボニル−６−カルボ
キシレート（一般名二二カルジビン）などが臨床的に広
く利用されている。しかしこれらの薬剤は、血圧低下に
よる反射性の頻脈があられれた夛、また作用時間が短い
などいくつかの欠点を有している。

本発明者らは、狭心症、脳血行障害、高血圧などの循環
器系疾病改善作用を有する新規な化合物を探索した結果
、一般式（１）〔式中、　Ａｒは（ｘ’　、　Ｒ２はお互いに同一または異なり、水素を
意味し。

Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は水素原子と炭素
数１〜３個のアルキル基から任意に選択されたものを意
味し：Ｙは、エステル部の酸素と結合した炭素原子を炭素鎖の
１番目の炭素とした場合、この酸素と結合した炭素原子
を含む炭素鎖の最多の番号が８番ないし１２番になるよ
うなアルキル基を意味する。〕で表わされる化合物が優れ友降圧作用を有することを見
い出して本発明を完成した。一般式（１）で表わされる
化合物は１個以上の不整炭素原子を有するが９本発明は
、これらの光学異性体の全てを包含する。

一般式α）の各置換基について更に詳しく説明する。

Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５およびＲ６の例を挙げる
と、水素原子、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプ
ロピル等があり、就中、水素、メチルが望ましい。

Ｙについて更に説明する。

エステル部の酸素と結合した炭素原子を炭素鎖の１番目
の炭素とした場合、この酸素と結合しに炭素原子を含む
炭素鎖の最多の番号が８番ないし１２番になるようなア
ルキル基の例を下記した。（なお９例示した各アルキル
基の次に最大の番号を記入した（）を付した。）−（Ｃ
Ｈ２）６ＣＨ（ＣＨ，）２（８λ−（ＣＨ２）　７　Ｃ
Ｈ（ＣＨ２ＣＨ５）　２　（１０）−−（ＣＨ２）８［
ＣＨ（ＣＨ３Ｃ２Ｈ５）２．）　（１２）。

ＣＨ３Ｃ２Ｈ５〔（注）念の為、最多の番号の計算法の一例を下記した
。

これらアルキル基のうち、直鎖の炭素数８から１２のア
ルキル基が好ましい。

特開昭６０−２４８６９５号に記載された極めて広範な
りレームの中に本発明化合物の一部が包含されているが
、Ｙ部分のアルキルエステルに関してはエステル部のエ
ーテル型酸素原子から最長２炭素鎖（メチル基、エチル
基、イソプロピル基、第三級ブチル基）までの実施例が
示されているのみであり、類似エステルとしても最長６
炭素鎖（ｎ−ヘキシル）までのアルキル基を例示してい
るにすぎない。しかし、後述する試験例に示すごとく、
最長１から６炭素鎖と最長８から１２炭素鎖では著しい
活性の差が認められ、また後者の方が作用時間も長いな
どの明らかな活性の差が認められる。

本発明化合物は一般式（９）（式中、　Ａｒ、　Ｒ’　、Ｒ２，Ｒ’ｓ　Ｒ’＊　Ｒ
５＊　Ｒ’は上記説明と同じ意味である）で表わされるα−アセチルスチリルホスホネート誘導体
と一般式（２）％式％（）（式中、Ｙは上記説明と同じ意味である）で表わされる
６−アミノクロトン酸誘導体を適当な不活性溶媒中で反
応させて合成することができる。

化合物（２）は一般式（ＩＶ）（式中Ｒ１〜Ｒ６は上記説明と同じ意味である）で表わ
されるアセトニルホスホネート誘導体と一般式ＡｒＣＨ
Ｏ（Ａｒは上記説明と同じ意味）で表わされる芳香族ア
ルデヒド誘導体との反応から得ることができ２反応系内
で生成させてもよく。

必ずしも単離する必要はない。

不活性溶媒とは、メタノール、エタノール。

グロパノール、イソプロパツールなどのアルコ一ル系溶
媒、ｔ２−ジメトキシエタン、ＴＨＦなどのエーテル系
溶媒、ベンゼン、トルエン。

キシレンなどの芳香族炭化水素系溶媒、アセトニトリル
、ベンゾニトリルなどのニトリル系溶媒、ＤＡＭ、ＤＭ
Ｆ、Ｎ−メチルピロリドンなどのアミド系溶媒、ＤＭＳ
Ｏやスルホ２・ンなどブ′ のスルホキシド系溶媒、酢酸エチルやｌチロラクトンな
どのエステル系溶媒の他にピリジンなども利用すること
が可能である。

反応は、室温〜２００℃の間、好ましくは６０〜１４０
℃の間で、１時間〜１００時間、好ましくは５時間〜２
０時間加温することによって行なわれる。

ま几９本発明化合物は一般式（Ｖ）背で表わされる１、４−ジヒドロピリジン−５−カルボン
酸誘導体を出発原料とし、カルボン酸部分を酸クロリド
、酸無水物、活性エステルまたは活性アミドなどの活性
な中間体に誘導したのち、一般式Ｙ−ＯＨ’（Ｙは上記
説明と同じ意味である）と、必要がある場合は脱ハロゲ
ン化水素剤（三級アミン例えば、トリエチルアミン、ピ
リジン等）ま友はエステル化に用いる一般的触媒の存在
下１反応させることによって合成することができる。

本発明化合物は、後記の降圧試験の結果から明らかなよ
うに血管拡張作用があるのでは乳動物の狭心症、脳血行
障害、高血圧症等の循環器系疾病の治療に有用である。

本発明化合物を、上記治療の目的に使用する場合、この
種のジヒドロピリジン類と、薬学的に、または獣医学的
に許容可能の希釈剤または担体とからなる薬学的または
獣医学的組成物に形成される。

これらの組成物は経口投与に適した形たとえば錠剤また
はカプセル剤、経皮投与に適した形たとえば軟膏または
湿布剤、吸入剤に適した形たとえばスプレーに適したエ
アロゾルまたは溶液、非経口投与に適した形たとえば注
射剤として使用するのに適した無菌の水溶液剤、ま几は
肛門または膣、直腸等内に使用するのに適した半開の形
で使用することができる。

本発明化合物を含有する上記組成物は、全組成物の重量
に対して９本発明化合物を約０．１〜９９５％、好まし
くは約０．５〜９５％を含有する。

本発明化合物にまたは本発明化合物を含有する組成物に
加えて、他の薬学的にまたは獣医学的に活性な化合物を
含ませることができる。

また、これらの組成物は本発明化合物の複数を含ませる
ことができる。

本発明化合物を含有する薬物の１日当りの投薬量は、治
療する症状の種類と程度および個人差（年令、性別、感
受性等）によって差が□ある。

静脈内投与による１日当りの投薬量は９体重１−当り活
性成分０．０００１〜１０グ、好ましくは０．０００５
〜１ｑである。経口投与および経皮投与による１日当り
の投薬量は同様に９体重１ｋｇ当り活性成分０．　ＯＯ
１〜１００岬である。

また、膣、直腸等内に生薬の形で投与する場合の１日当
シの投薬量は９体重１ゆ当り活性成分０、　ＯＯ１〜２
００ツ、好ましくは０．００５〜１００ダである。吸入
剤の活性成分の含有量は０．１〜１０％好ましくは０．
１〜２％である。

これら１日当りの投薬量を必要に応じて、１日当り２回
以上に分けて投与することができる。

本発明化合物を含有する上記組成物は、常法で製造する
ことができ、かつ常用の賦形剤を配合することができる
。

（試験例、実施例、製剤例）以下に本発明を試験例、実施例および製剤例によりさら
に具体的に説明するが９本発明の範囲はこれらによって
限定されるものではない。

試験例ｔ　降圧試験自然発生高血圧ラッ）（ＳＨＲ）に対し、被検化合物を
経口投与し、血圧は尾動脈から非観血的に測定した。血
圧の変化を投与前に対する変化として表１に示した。

表１（特開昭６Ｏ−ＣＨ３２０２２１８１１１−（ＣＨ，）
、ＣＨ，２０７２１１１６−（ＣＨ２）ａＣＨｓ　　１
’０　５９　５７　５５　５０−（ＣＨ２）？ＣＨ５５１０１ｔＳ　　２３１１ −（ＣＨ２）ｌ＋　ＣＨ！ｌ　　５以上のように、アルキル基（至）の炭素鎖が６以下と８
以上では明らかな活性の違いが認められる。８炭素鎖〜
１２炭素鎖のアルキルエステルでは降圧効果が著しく強
く、その効果の持続時間も長い。

試験例２．　毒性試験４週令の雄性ｄｄＹ系マウマウス３匹被検化合物が固体
の場合は０．５％−ＭＣ水溶液に、被検化合物が油状物
の場合は２０％クレモフォア水溶液に溶解して１％％液
とした。胃ゾンデで経口投与して７日間観察した。実施
例Ａ４，７゜１０．２６の化合物については１５０１の
薬量においても死亡例を認めなかった。

実施例１゜ α−アセチル−（３−ニドロス−チリル）−ホスホン酸
　２．２−ジメチルプロピレン環状エステル１．Ｏｌと
３−アミノクロトン酸　オクチルエステル０．６４７’
をトルエン２０ゴに溶解し１０時間還流した。減圧下溶
媒を留去し、残香をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶離液：酢酸エチル）に付して５−（２，２−ジメ
チルプロピレンジオキシホスフィニル）　−２，６−シ
メチルー４−（３−ニトロフェニル）　−１，４−ジヒ
ドロピリジン−３−カルボン酸　オクチルエステルを得
た。

以下実施例汗伺様な方法で実施例２〜１５゜１８〜６５
の化合物を得た。表２〜６に収率。

性状及びマススペクトルデータを記載した。

参考例１゜５−（２，２−ジメチルプロピレンジオキシホスフィニ
ル）−２，６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル）
　−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸の合成実施例１と同様な方法で合成した５−（２，２−ジメチ
ルプロピレンジオキシホスフィニル）−２，６−シメチ
ルー４−（ＩＩ−ニトロフェニル）−１４−ジヒドロピ
リジン−６−カルボン酸２−シアノエチルエステル１２
．８７をエタノール５００ゴに加熱溶解し、５％水酸化
ナトリウム水溶液２５ゴを加えて室温で１０分間攪拌し
た。溶媒を減圧下留去後、残香に水３００−とアセトニ
トリル３０ゴを加えて加熱溶解し、不溶物をろ過して除
いた。ろ液は氷冷して６５％塩酸で酸性にすると表記化
合物が黄色固体として沈殿するのでこれをろ取して真空
乾燥した。

得量１０．３／（収率９３％）。ｍｐ２１’７−２１９
℃（ＤＭＦ−アセトニトリルから再結）。

参考例２゜５−　（２，２−ジメチルプロピレンジオキシホスフィ
ニル）　−２，６−シメチルー４−（３−ニトロフェニ
ル）　−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸の
光学分割参考例１鯖得られた５−（２，２−ジメチルプロピレン
ジオキシホスフィニル）−２，６−シメチルー４−（３
−ニトロフェニル）　−１，４−ジヒドロピリジン−３
−カルボン酸７．５７’と−（−）　−７ｘネチルアミ
ｙ２．１５７’をＤＭＦ（ｓ’。

−）に溶解し、減圧下ＤＭＦを留去した。残香をアセト
ニトリル（１０（ｌｄ）に溶解して一夜室温に放置した
。生成した黄色結晶をろ取し。

真空乾燥した。得量０．５１０ｍｐ　　２５２〜２３３
℃得られた結晶なりＭ’１３ｍ１に加熱溶解し、攪拌し
ながら５％塩酸を加え、淡黄色固体として（−）−５−
（２，２−ジメチルプロピレンジオキシホスフィニル）
−２，６−シメチルー４−（！ｌ−ニトロフェニル）　
−１，、ａ−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸を得た
。

濁〔α］ｎ＝−１２７°（ｃ＝０．８０　、　ＤＭＦ　）
同様にしてＤ（＋）−フェネチルアミンとの塩（ｍｐ２
３０〜２３２℃）から（→−５−（２，２−ジメチルプ
ロピレンジオキシホスフィニル）−４６−シメチルー４
−（３−ニトロフェニル）−１４−ジヒドロピリジン−
３−カルボン酸を得た。　　〔α九５二千１００°　（
ｃ＝０．８０　、　ＤＭＦ）実施例１６゜参考例２で得られた（−）　−５−（２，２−ジメチル
プロピレンジオキシホスフィニル）−２，６−シメチル
ー４−（ＩＩ−ニトロフェニル）−ｔ４−ジヒドロピリ
ジン−３−カルボン酸４２２叩をＤＭＦｌｏｍに溶解し
攪拌しながら塩化チオニル１１０μノを加えた。室温で
１０分間攪拌した１７）チー５０℃に冷却し、ｎ−デカ
ノール３１６岬のＤＭＦ溶液２−を加えて３０分間攪拌
した。

室温に戻して４時間攪拌したのち反応液を水１０ゴに注
ぎ、酢酸エチル２０ゴで２回抽出した。

有機層は無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥したあと、溶媒を留去
し残香をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（？ｉｌ
ｌ液；酢酸エチル：エタノール＝９：１Ｖ／）に付して
（−）　−５−（２，２−ジメチルプロピレンジオキシ
ホスフィニル）−２，６−シメチルー４−（３−ニトロ
フェニル）　−１，４−ジヒドロピリジン−５−カルボ
ン酸ｎ−デシルエステル０．２６１　（４６％、〔α］
　２５＝−５５，９°：ｃ＝０．６７゜ＥｔＯＨ）を得
た。

実施例１Ｚ参考例１と２で得られた（＋）　−５−（２，２−ジメ
チルプロピレンジオキシホスフィニル）、　−２゜６−
ジメｆルー４−（！ｌ−ニトロフェニル）−１４−ジヒ
ドロピリジン−３−カルボン酸４２２叩を出発原料とし
て実施例１６と同様な方法で（＋）　−５−（２，２−
ジメチルプロピレンジオキシホスフィニル）−２，６−
シメチルー４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒ
ドロピリジン−６−カルボン酸ｎ−デシルエステル０．
３５　Ｆ　（ＩＩ２％、〔α）　　＝千５３．２°：ｃ
＝０．６２．　ＥｔＯＨ）を得製剤例１：錠剤成分（１０００錠）実施例１の化合物Φ審会場　　　　　　５．０　（１）
乳糖　　　　　１９０．０コーンスターチ　　゛　　　　　　７５，０微結晶セル
ロース　　　　　　　２５．０メチルセルロース　　　
　　　　　３．０ステアリン酸マグネシウム　　　　　
　２．０５　０　０、　０上記成分分量を計り、ｖ型混合機に入れ、均一に混合す
る。この混合粉末を直接打錠法で錠剤とする。−、錠当
たりの重量は３００ηである。

製剤例２：カプセル剤成分（１０００錠）実施例１の化合物含塩酸塩５　（Ｊ’）コーンスターチ
　　　　　　　１４５微結晶セルロース　　　　　　１４５上記成分分量を計シ、Ｖ型混合機に入れ、均一に混合す
る。この混合粉末を硬カプセルに充填する。１カプセル
当シの内容物は３０　ｒＪｆである。

製剤例３：シロップ剤成分（２％液）実施例１の化合物■春醗饗２．０　（ｌ！′）白　　　
　糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５（Ｌ
Ｏグリセリン　　　　　　　　　　ａＯ香味剤　　　　　０．１９６％エタノール　　　　　　　　１α口ｐ−オキシ安
息香酸メチル　　　　　　　０．０５蒸　　留　　水　
　　　　　　　　　全量１００．ＯＪＦにする量白糖お
よび実施例１の化合物の塩酸塩を６０１の温水に溶解し
た後、冷却後、グリセリンおよびエタノールに溶解した
香味剤溶液を加えた。

ついでこの混合物に水を加えて全量１００．０ＪＦにし
友。

製剤例４：散　剤実施例１の化合物ａ壜醗塩　　　　　　１．　ｏ　（７
）乳　　　糖　　　　　　　　　　　　　　　　　８８
．０微結晶セルロース　　　　　　　１０．０上記の成
分分量を計り、■型混合機に入れ均一に混合した。

特許出願人　　日産化学工業株式会社 −３１完−

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）〔式中、Ａｒは▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ
＾１、Ｘ＾２はお互いに同一または異なり、水素原子、
ニトロ基、塩素原子、トリフルオロメチル基またはジフ
ルオロメトキシ基を意味する）を意味するか、 ▲数式、化学式、表等があります▼ を意味し；Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５およびＲ＾６
は水素原子と炭素数１〜３個のアルキル基から任意に選
択されたものを意味し；Ｙは、エステル部の酸素と結合した炭素原子を炭素鎖の
１番目の炭素とした場合、この酸素と結合した炭素原子
を含む炭素鎖の最多の番号が８番ないし１２番になるよ
うなアルキル基を意味する。〕で表わされる化合物。
（２）上記一般式（ I ）においてＲ＾１、Ｒ＾２、Ｒ
＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６が水素原子またはメチル
基である特許請求範囲第（１）項記載の化合物。
（３）上記一般式（ I ）においてＹが炭素数８乃至１
２の直鎖アルキル基である特許請求範囲第（１）項記載
の化合物。
（４）一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II）（式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ
＾６およびＡｒは特許請求の範囲第（１）項記載の一般
式（ I ）の説明と同じ意味である）で表わされる化合
物と一般式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III）（式中、Ｙは特許請求の範囲第（１）項記載の一般式（
I ）の説明と同じ意味である）で表わされる化合物と
を反応させることを特徴とする一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、Ａｒ、Ｙ、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、
Ｒ＾５、およびＲ＾６は上記説明と同意味である）で表
わされる化合物の製法。
（５）特許請求の範囲第（１）項記載の一般式（ I ）
で表される化合物を含有することを特徴とする循環器系
障害改善薬。