JPS62174012A - フエニル脂肪族カルボン酸の新誘導体よりなる胃及び胃十二指腸潰瘍の治療用薬剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、フェニル脂肪族カルボン酸の新誘導体よりな
る薬剤に関する。

本発明の主題は、次の一般式Ｉ （ここで、３個のメトキシ基は３．４．５又は２．４．
６又は２．４．５又は２．３．５又は２．　？１．６位
置にあり＼そしてＡとＢは一纏になって二重結合を表わ
すか、又はＡは水素原子を表わし且つＢはヒドロキシル
基を表わし、Ｒは水素原子又は１〜５個の炭素原子を含
有するアルキル基を表わす） の、各種の立体異性体形態を取り得る化合物並びにＲが
水素原子を表わす弐Ｉの化合物のアルカリ、アルカリ土
金属又はアミン塩よりなる薬剤にある。

本発明者は、可能な各種の異性体形態にある上記の式■
の化合物並びにＲが水素原子を表わす弐Ｉの化合物のア
ルカリ、アルカリ土金属又はアミン塩が有益な薬理学的
性質を与え、特に、それらが大きな抗？５！？瘍活性を
示し、さらに、胃の粘膜と接触して胃の分泌抑制及び細
胞保護活性を示すことを見出した。

これらの性質は、それらを治療上使用するのを妥当なら
しめるものである。

一般式■において、用語「１〜５個の炭素原子を含有す
るアルキル基」とは−例えばメチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブ
チル又はペンチル基を表わすことができる。

可能な各種の立体異性形態は、ＡとＢが一緒になって二
重結合を表わす式１の化合物については幾何異性体Ｅ及
びＺ　（ｔｒａｎｓ及びｃｉｓ　）を、そしてＡが水素
原子を表わし且つＢがヒドロキシル基を表わす式Ｉの化
合物についてはこれらの化合物の各種のラセミ及び光学
活性形を表わす。

Ｒが水素原子を表わす式Ｉの化合物のアルカリ又はアル
カリ出金Ｎ塩は、例えば、ナトリウム、カリウム、リチ
ウム又はカルシウム塩である。

Ｒが水素原子を表わす式Ｉの化合物のアミン塩は、通常
のアミン塩である。通常のアミンとしては、例えば、メ
チルアミン、エチルアミン及びプロピルアミンのような
モノアルキルアミン審例えばジメチルアミン、ジエチル
アミン及びジ−ｎ−プロピルアミンのようなジアルキル
アミン害トリエチルアミンのようなトリアルキルアミン
をあげることができる。また、ピペリジン、モルホリン
、ピペラジン及びピロリジンをあげることができる。

特に、本発明の主題は、 ＡとＢが一緒になって二重結合を表わし、異性体Ｅ又は
２の形の前記した式Ｉの化合物並びにＲが水素原子を表
わす式Ｉの化合物のアルカリ、アルカリ土金属又はアミ
ンｉｔ ＡとＢが一緒になって二重結合を表わし、異性体Ｅの形
の前記しが式Ｉの化合物並びにＲが水素原子を表わす弐
Ｉの化合物のアルカリ、アルカリ土金属又はアミン塙寥 ３個のメトキシ基が３．４．５又は２．４．５位置にあ
る異性体Ｅの形の前記した式Ｉの化合物並びにＲが水素
原子を表わす式Ｉの化合物のアルカリ、アルカリ土金属
又はアミン埴 よりなる薬剤にある。

本発明の化合物の中でも、特に、 （匂４−（５，４，５−）リメトキシフエニ／Ｉ／）−
４−オキソ−２−ブテン酸 （３）４−　（２，４，５−）リメトキシフェニル）−
４−オキソ−２−ブテン酸 をあげることができる。

本発明に従う各種の立体異性体形態を取り得る前記の式
Ｉの化合物並びにＲが水素原子を表わす式Ｉの化合物の
アルカリ、アルカリ土金属及びアミン塩は、次式■ ０ＨＣ−ＣＯＯＲ（Ｕ） （ここで、Ｒは水素原子又は１〜５個の炭素原子を含有
するアルキル基を表わす） のグリオキシル酸又はそのアルキルエステルを次式Ｈ （ここで、メトキシ基は先に示した位置を有する）のア
セトフェノンと反応させて、Ａが水素原子を表わし且つ
Ｂがヒドロキシル基を表わす式Ｉの化合物に相当する式
■４の化合物又はＡとＢが一緒になって立体配置（匂の
二重結合を表わす式Ｉの化合物に相当する式■３の化合
物を得、必要ならは式ＩＡの化合物に脱水剤１を作用さ
せて対応する立体配置（ト））の式ＩＢの化合物を得、
所望ならば式ＩＡの化合物をその光学活性異性体に分割
し、所望ならば立体配Ｍ（ト）の式ＩＢの化合物を異性
化して立体配置り）の式ＩＢの化合物を形成し、そして
所望ならばＲが水素原子を表わす弐Ｉの化合物を通常の
方法に従って塩形成又はエステル化することによって製
造することができる。

式■の化合物と弐Ｉの化合物とを実施条件、特にＩｌｌ
　ＨＳ温度及び加熱時間の条件に従って縮合させること
により式■４の化合物又は式ＩＢの化合物又はこれらの
化合物の混合物が得られる。

アルドール又はケトールの化学者には周知のように、こ
の反応ではＩ）Ｈ％温度及び加熱時間のいろいろな組合
せによってかなり大きな割合の式ＩＡ又は式ＩＢの化合
物が得られる。

式ＩＡの化合物がまず最初に常に形成され、そしてこれ
らの脱水により式■Ｂの化合物が形成される。

一般的にいえば、直接形成される式ＩＢの化合物の割合
は、実施条件が媒体がより強酸性であるようなものであ
るときに増大する（例えば、Ｍａｔｈｉｅｕ−ＡＩ　Ｉ
ａｉｓ　　両氏の「Ｃａｈｉｅｒｓ　ｄｅ　Ｓｙｎｔｈ
ｅｓｅＯｒｇａｎｉｑｕｅ　Ｊ　Ｖｏｌ。３、ｐ、１０
２を参照されたい。この部分はアルドール縮合の化学に
係るものである）。

本発明の方法を実施する好ましい榮件下では、前記の製
造法は下記の態様で行なわれる。

ａ）式ＩＢの化合物を直接得るためには、式■の化合物
と式■の化合物との反応は、強酸性媒体中で行われる。

酸性媒体は、例えば過刺のグリオキシル酸、又は塩酸、
硫酸若しくは燐酸のような酸の存在により、又は反応媒
体にヒドロスルホン酸ナトリウムを添加することによっ
て得ることができる。

式ＩＢの化合物をｎ１接製造するためには、反応は、例
えば特公昭５２−３９０２［１号（Ｃ，Ａ。

８８＼３７４４２ｐ）又はＪ、　Ｍｅｄ、　Ｃｂｅｍ　
、　Ｖｏｌ、　１５、墓？、９１８〜２２（１９７２）
に記載の方法と類似の方法に従って、約１３０℃で無水
酢酸の存在下で行なうことができる。グリオキシル酸で
も、必要ならば、ナトリウム又はカリウム塩のようなア
ルカリ塩の形で、用いることができる。

式ｌＢの化合物を得るためには、式■の化合物と式Ｉの
化合物との縮合は、好ましくは１２０〜１５０℃の温度
で行なわれ、そして加熱は好ましくは３時間以上行われ
る。

アルドールが加熱により又は酸性媒体中で処理すること
により非常に容易に脱水して対応する不飽和誘導体を生
成すること、そしてこの脱水が例えば米国特許第４９５
３．４６３号に記載のように高温で数分間（１５５℃で
１〜２分間）又は低温で長時間内に行われ得ることは周
知である。

ｂ）式ＩＡの化合物を得るためには、式■の化合物と式
１の化合物との縮合は好ましくはｐｉ＞６で行われる。

この縮合は好ましくは１００℃以下の温度で、そして好
ましくは６時間以内で加熱して行われる。

Ｒが水素原子を表わす式■の化合物を用いるときは一％
度応はアルカリ試剤、例えば水酸化ナトリウム又は水酸
化カリウムのような触媒の存在下に周囲温度で有利に行
うこともできる。

Ｃ）式■の化合物と式匠の化合物との縮合は溶媒力して
又は芳香族若しくはｊｊ百肪族炭化水素、例えばベンゼ
ン、トルエン若しくはヘプタンのような溶媒の存在下に
行うことができる。

ｄ）式ＩＡの化合物から式■８の化合物を生成する場合
の脱水は、例えば酸性媒体中で処理することによって行
うことができる。

連光な脱水剤は、例えばｂ　−ｒ’、２　、硫酸、りん
酸又はヒドロスルホン酸アルカリ、例えばヒドロスルホ
ン酸ナトリウム若しくはカリウムであってよい。

ｅ）式Ｉのラセミ体化合物から光学性異性体への分割は
通常の方法により行われる。

ｆ）式Ｉの化合物のアルカリ、アルカリ土類属又はアミ
ン塩は、通常の方法で、例えば式Ｉの化合物に対応する
塩基を作用させることにより又は複分解反応により又は
この種のα、β−エチレン性の通常のカルボン酸に知ら
れた共通の方法により製造することができる。

この環形成反応は−好ましくは、水、エチルエーテル＼
アセトンー酢酸エチル、テトラヒドロフラン又はジオキ
サンのような溶媒又は溶媒混合物中で行われる。

ｇ）　　Ｒが１〜５個の炭素原子を含有するアルキル基
を表わす式Ｉの化合物は、Ｒが水素原子を表わす式Ｉ？
Ｄ化合物より出発し、通常の方法で、好ましくは酸性媒
体中で、弐ＲＯＨのアルコールを作用させることにより
製造することができる。酸は、例えば塩酸、りん酸又は
Ｉ）−）ルエンスルホン酸であってよい。

ｈ）　　ＡとＢが一緒になって二重結合を表わす異性体
２の形の式Ｉの化合物は、Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、　１
３、ｐ、２８４−２８６（１９４８）に記載の方法に従
って異性体Ｅ型の対応する式Ｉの化合物に光照射するこ
とによって得ることができる。

前記したような薬理学的性質のために式Ｉの化合物の全
ては１人の治療法上、特に過酸症、胃及び胃十二指腸潰
瘍、胃炎、袋孔ヘルニア、そして胃酸過多を伴なう胃及
び胃十二指腸潰瘍の治療に有効な薬剤をなす。

薬用量は、使用する化合物及び症状により変り得るが、
例えば、成人で経口投与の場合に１日当り０．０５〜２
ｇの間であろう。

通常、薬剤は、前述の化合物の少なくとも１種を活性成
分として含有する製薬組成物として提供される。これら
の組成物は、消化器経路又は非経口的に投与できるよう
に調製される。

それらは固体又は液体であってよく、人の医薬に普通に
使用される製薬形態、例えば錠剤又は糖衣錠、ゼラチン
カプセル、顆粒、生薬、注射用調合物の形で提供できる
。それらは通常の方法により１１Ｍｆｉされる。活性成
分は、これらの製薬組成物に一般に使用される補助剤、
例えばタルク、アラビアゴム、ラクトース、でん粉、ス
テアリン酸マグネシウム、ココアバター、水性又は非水
性ビヒクル、動物又は植物起源の脂肪物質＼パラフィン
誘導体、グリコール、各種の湿潤、分散若しくは乳化剤
及び（又は）保存剤中に配合することができる。

式■及び四の化合物は知られた化合物である。

下記の例は本発明を例示するもので、これを何ら制限し
ない。

１９３ｇのグリオキシル酸の５０重量％水溶液を存在す
る水の約８０％が除去されるまで減圧下に加熱し、次い
で冷却後、反応媒体に５４．６１！の２、４．５−トリ
ットキシアセトフェノンを導入する。

全体を減圧下（＝ｓｏｍｗＨｇ）に９０℃に３時間加熱
し、存在する残留水を同時に留去する。

媒体を冷却した後、２００ＣＣのトルエン、そして７．
５．９の炭酸す）　ＩＪウムを含む４００ＣＣの水を導
入する。

全体をデカンテーションし、水性相をトルエンで洗い、
次いで’？５Ｎ塩酸でｐ：ＦＩ：１に酸性化する。次い
で所期生成物を酢酸エチルで抽出する。

溶媒を除去し、２００ＣＣの１．２−ジクロルエタンか
ら再結晶することにより２４．６ｇの４−　（２，４゜
５−トリメトキシフエニＡＩ）　−４−オキソ−２−ヒ
ドロキシブタン酸を得る。ＭＰ＝１４６℃±１℃。

分析： 計算；０％５４．９３　　Ｈ％５．６７実測：　　　５
４．９　　　　５．７ ＮＭＲスペクトル 構造と一致する。

酸性度 理論値の％で表わして１００．５±０．５％１１．９の
例１で得た４−（２，４，５−）リメトキシフェニル）
−４−オキソ−２−ヒドロキシブタン酸、３０ＣＣの酢
酸及び２ＣＣの濃塩酸（ｄ＝１．１８）を２時間３０分
加熱還流する。

次いで得られた溶液を周囲温度に冷却せしめ、１００ｃ
Ｃの水を加えた後−生じた沈殿を一過して７ｇの粗製の
所期生成物を得る。ＭＰ：２０７−２０８℃。

２０ＣＣの酢酸より再結晶した後、４５ｇの純粋な所期
生成物を得る。λ１Ｐ＝２１０℃。

分析： 計算：０％５８゜６４　　Ｈ％５．３０実測？　　　５
Ｂ、＋５　　　　５．３ビニルプロトンのカップリング
定数は１６’Ｈｚであって、これはｔｒａｎｓ異性を示
している。

２９６ｇのグリオキシル酸の５０重愈％水溶液を存在す
る水の８０％が除失されるまで減圧下に加熱し、次いで
冷却した後、反応媒質に８４．１．９の＆４．５−）リ
メトキシアセトフエノンを入れる。

全体を減圧下（二５３ｍｓＨｇ）に９５〜１００℃に２
時間加熱し、同時に存在する残留水を留去する。

媒体を冷却した後、１１．６．９の炭酸ナトリウムを含
む１２０ｃｃの水と若干のエーテルを入れ〜全体をデカ
ンテーションし、水性相をエーテルで洗い、次いで水性
相を′：′５Ｎ塩酸でｐ　Ｈ＝　１まで酸性化する。

所期生成物を酢酸エチルで抽出する。抽出溶媒を除失し
、１．２−ジクロルエタンより再結晶した後、３１．５
　、Ｆの所期生成物を得る。ＭＰ、＝１１９〜１２０　
℃。

分析； 計算：０％５４．９３　　Ｈ％５．６７実測：　　　５
４．９　　　　５．７ 酸滴定： 理論値の％とじて表わして９８．３％ １　’５．８　ｇの例３で得た４−（へ４，５−トリメ
トキシフェニル）−４−オキソ−２−ヒドロキシブタン
酸、２０ＣＣの酢酸及び２０ｃＣのａ塩酸（ｄ＝１、１
８）を２時間３０分加熱速流する。

反応媒体を冷却し、水で洗浄する。

生じた沈殿を除去し、１２ｇの粗製の所期生成物を得る
。ＭＰ＝１４０℃。

４０ＣＣのエタノールと水との混合物（１：１）より再
結晶した後、１０．５．！ｉ＋の純粋な所期生成物を得
る。ＭＰ：１４４℃。

分析】 計算＝Ｃ％５Ｂ、６４　　Ｈ％５．３０実測：　　　５
８．４　　　　５．５ 酸Ｈ足： 理論値の％とじて表わして９８．７±１５％ビニルプロ
トンのカップリング定数は１６Ｈｚであり、これはｔｒ
ａｎｓ異性体を示す。

３．３ｇのベレット状水酸化カリウムを１００ｃｃの無
水エタノールと混合し、次いで３１．５１！の２゜４、
６−　）リメトキシアセトフエノンを入れ、次いで４．
６ｇの８０％グリオキシル酸水溶液を５ｏｃｃの無水エ
タノールに溶解してなる溶液を２０℃で３０分間にわた
り滴下する。

次いで得られた溶液を６時間加熱還流し１次いで減圧下
に蒸発乾固させる。残留物を５ｏｏｃｃの水で溶解し、
炉液を集め、濃塩酸でｐ　Ｈ＝　１まで酸性化する。所
期生成物が晶出するので、これを分離し、次いで減圧下
に６０℃で定重量となるまで乾燥する。０．７ｇの所期
生成物を得、これをメチルエチルケトンで再結晶する。

ＭＰ＝１５２℃±１℃。

分析’　Ｃｓ５ＨｔａＯａ　（２６６，３０）計算：０
％５８．６４　　Ｈ％５．３０実測：５８．７５．５ ビニルプロトンのカップリング定数は１６Ｈｚであって
、これはｔｒａｎｓ異性体を示す。

２０Ｉｌの［Ｆ］）４−（１４，５−）リメトキシフエ
ニル）−４−オキソ−２−ブテン酸、１５０ＣＣのメタ
ノール及びｃＬ１５ｇのｐ−トルエンスルホン酸の混合
物を５時間加熱還流する。得られた溶液を周囲温度に冷
却し、０２ｇの酢酸す）　ＩＪウムを加え、全体を減圧
下に蒸発させる。残留物に２００ＣＣのトルエンを加え
、全体を重炭酸ナトリウム水溶液で洗い、次いで水洗す
る。溶媒を減圧下に除去し、残留物をメタノールと水と
の混合物（１：１）より再結晶し、１０．７．９の所期
生成物を得る。

ＭＰ＝９４℃。

１、７５８．９のモルホリンを含む５ｏｃｃのエチルエ
ーテルを５．３７５．９の（Ｅ）　４−　（３，４，５
−）リメトキシフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸
を含む溶液に注加する。生じた沈殿を濾過し、エチルエ
ーテルで洗い、減圧乾燥する。６．５　Ｆの所期生成物
を得る。ＭＰ＝＝１４０℃。

７７Ｉの（Ｅ）　４−　（３，４，５−）リメトキシフ
ェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸と３０ＣＣの水と
の混合物に２８ＣＣの１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を入
れる。全体を６’Ｊ過し、減圧下に蒸発させる。

得られた固体をアセトンで溶解し、濾過し、アセトンで
洗い、２０℃で減圧乾燥する。７Ｉｉの所期生成物を得
る。ＭＰ＝２５０℃。

１、９８８　ｇのピペリジンを含む５０ＣＣのエチルエ
ーテルを６．２１５．？の（匂４−　（３，４，ｓ　−
トリメトキシフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸ヲ
１２００ｃｃのエチルエーテルに溶解してなる溶液に加
える。生じた沈殿を濾過し、エチルエーテルで洗い、減
圧下に乾燥する。７３ｆの所期生成物を得る。ＭＰ−１
２４℃。

製薬形態 例１：圧縮錠剤 下記の処方に相当する圧縮錠剤を調製した。

（ト）４−　Ｃ３，４，５−トリメトキシフェニル）−
４−オキソ−２−ブテン酸・・・・・１ｏａｍｑ補助剤
・・・・・１錠３００呼とするに要する景（補助剤の詳
細：ラクトース、小麦でんぷん、処理でんぷん、半でん
ぷん、ステアリン酸マグネシウム、タルク） 例２：ゼラチンカプセル 下記の処方に相当するゼラチンカプセルを調製した。

（ト）４−　（２，４，５−）リメトキシフェニル）−
４−オキソ−２−ブテン酸・・・・・１００ダ補助剤・
・・・・１力プセル３ｏｏｍ９−１でとするに要する愈 （補助剤の詳細：タルク、ステアリン酸マグネシウム１
アエロジル） 用いた技術は、５ｈａｙ氏他によりＧａ５ｔｒｏｅｎｔ
ｅｒｏ　−１０ｇＹ　　５．４３（１９４５）に記載さ
れている。

５ｈａｙ氏の技術は、ラットに胃の部位に幽門の結紮に
よって潰瘍を誘発させることからなる。動物をエーテル
で麻酔させる。胸骨の約１−下に長手方向に切開し、冑
と十二指腸の線部を出し、結紮糸を幽門の数ｍｍ下に置
く。筋肉面はそのままにし、そして皮膚は２個の挟子で
縫合する。

その直後に動物に分散剤又は被検化合物を０．５ｍ／１
００．９の量で経口的に投与し、そして飼料も飲料も与
えないで、処理してから約１６時間後に行なう頚動脈出
血により殺すまで放置する。

胃を取り出す前に結紮糸を噴量より上に置く。

胃液を集めてそＯｐＨを測定する。

次いで胃を腺の曲がりに涜って開き、生理学的血清で洗
い、方眼紙上に拡げて双眼顕微鏡で検査する。

病変の重さを顕微鏡で評価し、容筒について０〜４の評
点を与える。

各バッチのラットについて、潰瘍形成の平均的強度を決
定し、処理群の平均値を対照群の平均値を参照すること
によって保護率を計算する。

また、処理動物及び対照動物について胃液のｐＨ値を決
定する。

下記の結果が得られた。

用いた技術は５Ｓｈａｙ氏他によりＧａｓｔｒｏｅｎｔ
ｅｒｏ−１ｏｇｙ　　５．４５（１９４５）に記載され
、Ｐ、Ｈ。

ｃｕｔｈ氏によりＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ　
　７６．８８（１９７６）で修正されたものである。

ラットを４８時間旧１食させた後、分散剤又は被検化合
物をＩＣＣ／１００４の容量で経口投与する。

１時間後に動物をエーテルで麻酔させる。胸骨の約１ｃ
ｍ下に長手方向に切開し、胃及び十二指腸の線部を出し
＼幽門の数量下に結紮糸を置く。筋肉面を縫合し、皮膚
は挟子で挾む。

１時間後に、１５０ミリモルの塩酸を混合した水に１％
のメチルセルロースを入れた懸濁液に分散させた２００
ｍ９７ｋｉのアスビロンをＱ、５０Ｃ７１００ｇの容量
で経口投与する。

この最終投与の２時間後に動物を無水炭酸により殺す。

胃を切除する前に結紮糸を噴量の上に置く。

処理動物及び対照動物について胃液を集めてそのｐＨを
測足する。

次の結果が得られた。

例１〜９の誘尊体の致死Ｊｉ　Ｉ、　Ｄ、。をマウスの
経口投与後に評価する。

得られた結果は次の通り。

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. （１）次の一般式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （ここで、３個のメトキシ基は３，４，５又は２，４，
   ６又は２，４，５又は２，３，５又は２，３，６位置に
   あり、そしてＡとＢは一緒になつて二重結合を表わすか
   、又はＡは水素原子を表わし且つＢはヒドロキシル基を
   表わし、Ｒは水素原子又は１〜５個の炭素原子を含有す
   るアルキル基を表わす） の、各種の立体異性体形態を取り得る化合物並びにＲが
   水素原子を表わす式 I の化合物のアルカリ、アルカリ
   土金属又はアミン塩よりなる薬剤。
2. （２）ＡとＢが一緒になつて二重結合を表わす異性体Ｅ
   又はＺの形の特許請求の範囲第１項記載の式 I の化合
   物並びにＲが水素原子を表わす式 I の化合物のアルカ
   リ、アルカリ土金属又はアミン塩よりなる特許請求の範
   囲第１項記載の薬剤。
3. （３）ＡとＢが一緒になつて二重結合を表わす異性体Ｅ
   の形の特許請求の範囲第１項記載の式 I の化合物並び
   にＲが水素原子を表わす式 I の化合物のアルカリ、ア
   ルカリ土金属又はアミン塩よりなる特許請求の範囲第１
   項記載の薬剤。
4. （４）３個のメトキシ基が３，４，５又は２，４，５位
   置にある異性体Ｅの形の特許請求の範囲第１項記載の式
   I の化合物並びにＲが水素原子を表わす式 I の化合物
   のアルカリ、アルカリ土金属又はアミン塩よりなる特許
   請求の範囲第１項記載の薬剤。
5. （５）（Ｅ）４−（３，４，５−トリメトキシフェニル
   ）−４−オキシ−２−ブテン酸よりなる特許請求の範囲
   第１項記載の薬剤。