JPS6237027B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、４−（３・４・５−トリメトキシフ
エニル）−４−オキソ−２−ブテン酸に関する。 詳しくは、本発明の主題は、次式 の４−（３・４・５−トリメトキシフエニル）−４
−オキソ−２−ブテン酸並びにそのアルカリ、ア
ルカリ土金属又はアミン塩にある。 式の化合物については、幾何異性体Ｅ及びＺ
（trans及びcis）の形態をとり得る。 式の化合物のアルカリ又はアルカリ土金属塩
は、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム又
はカルシウム塩である。 式の化合物のアミン塩は、通常のアミン塩で
ある。通常のアミンとしては、例えば、メチルア
ミン、エチルアミン及びプロピルアミンのような
モノアルキルアミン；例えばジメチルアミン、ジ
エチルアミン及びジ−ｎ−プロピルアミンのよう
なジアルキルアミン；トリエチルアミンのような
トリアルキルアミンをあげることができる。ま
た、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン及びピ
ロリジンをあげることができる。 本発明に従えば、前記の式の化合物並びにそ
のアルカリ、アルカリ土金属及びアミン塩は、次
式 OHC−COOH （） のグリオキシル酸を次式 の３・４・５−トリメトキシアセトフエノンと反
応させて、４−（３・４・５−トリメトキシフエ
ニル）−４−オキソ−２−ヒドロキシブタン酸
（以下、化合物Ａという）又は式の化合物を
得、次いで化合物Ａについては脱水剤を作用させ
て対応する立体配置(E)の式の化合物を得、所望
ならば立体配置(E)の式の化合物を異性化して立
体配置（Ｚ）の式の化合物を形成し、そして所
望ならば式の化合物を通常の方法に従つて塩形
成することによつて製造することができる。 式の化合物と式の化合物とを実施条件、特
にPH、温度及び加熱時間の条件に従つて縮合させ
ることにより化合物Ａ又は式の化合物又はこれ
らの化合物の混合物が得られる。 アルドール又はケトールの化学者には周知のよ
うに、この反応では、PH、温度及び加熱時間のい
ろいろな組合せによつてかなり大きな割合の化合
物Ａ又は式の化合物が得られる。 化合物Ａがまず最初に常に形成され、そしてこ
れらの脱水により式の化合物が形成される。 一般的にいえば、直接形成される式の化合物
の割合は、実施条件が媒体がより強酸性であるよ
うなものであるときに増大する（例えば、
Mathieu−Allais両氏の「Cahiers de Synthese
Organique」Vol.3、p.102を参照されたい。この
部分はアルドール縮合の化学に係るものであ
る）。 本発明の方法を実施する好ましい条件下では、
前記の製造法は下記の態様で行なわれる。 (a) 式の化合物を直接得るためには、式の化
合物と式の化合物との反応は、強酸性媒体中
で行われる。酸性媒体は、例えば過剰のグリオ
キシル酸、又は塩酸、硫酸若しくは燐酸のよう
な酸の存在により、又は反応媒体にヒドロスル
ホン酸ナトリウムを添加することによつて得る
ことができる。 式の化合物を直接製造するためには、反応
は、例えば特公昭52−39020号（C.A.88、
37442p）又はJ.Med.Chem、Vol.15、No.９、
918〜22（1972）に記載の方法と類似の方法に
従つて、約130℃で無水酢酸の存在下で行なう
ことができる。グリオキシル酸でも、必要なら
ば、ナトリウム又はカリウム塩のようなアルカ
リ塩の形で、用いることができる。 式の化合物を得るためには、式の化合物
と式の化合物との縮合は、好ましくは120〜
150℃の温度で行なわれ、そして加熱は好まし
くは３時間以上行われる。 アルドールが加熱により又は酸性媒体中で処
理することにより非常に容易に脱水して対応す
る不飽和誘導体を生成すること、そしてこの脱
水が例えば米国特許第3953463号に記載のよう
に高温で数分間（155℃で１〜２分間）又は低
温で長時間内に行われ得ることは周知である。 (b) 化合物Ａを得るためには、式の化合物と式
の化合物との縮合は好ましくはPH＞６で行わ
れる。この縮合は好ましくは100℃以下の温度
で、そして好ましくは３時間以内で加熱して行
われる。 また、反応はアルカリ試剤、例えば水酸化ナ
トリウム又は水酸化カリウムのような触媒の存
在下に周囲温度で有利に行うこともできる。 (c) 式の化合物と式の化合物との縮合は溶媒
なしで又は芳香族若しくは脂肪族炭化水素、例
えばベンゼン、トルエン若しくはヘプタンのよ
うな溶媒の存在下に行うことができる。 (d) 化合物Ａから式の化合物を生成する場合の
脱水は、例えば酸性媒体中で処理することによ
つて行うことができる。 適当な脱水剤は、例えば塩酸、硫酸、りん酸
又はヒドロスルホン酸アルカリ、例えばヒドロ
スルホン酸ナトリウム若しくはカリウムであつ
てよい。 (e) 式の化合物のアルカリ、アルカリ土金属又
はアミン塩は、通常の方法で、例えば式の化
合物に対応する塩基を作用させることにより又
は複分解反応により又はこの種のα・β−エチ
レン性の通常のカルボン酸に知られた共通の方
法により製造することができる。 この塩形成反応は、好ましくは、水、エチル
エーテル、アセトン、酢酸エチル、テトラヒド
ロフラン又はジオキサンのような溶媒又は溶媒
混合物中で行われる。 (f) 異性体Ｚの形の式の化合物は、J.Org.
Chem.13、p.284−286（1948）に記載の方法に
従つて異性体Ｅ型の対応する式の化合物に光
照射することによつて得ることができる。 上記の式の化合物並びに式の化合物のア
ルカリ、アルカリ土金属又はアミン塩は、有益
な薬理学的性質を与える。特に、それらは大き
な抗潰瘍活性を示す。さらに、それらは胃の粘
膜と接触して胃の分泌抑制及び細胞保護活性を
示す。 前記の薬理学的性質のため、本発明の化合物
は、人の治療法上、特に過酸症、胃及び胃十二
指腸潰瘍、胃炎、裂孔ヘルニア、そして胃酸過
多を伴なう胃及び胃十二指腸潰瘍の治療に有効
な薬剤をなす。 下記の例は本発明を例示するもので、これを何
ら制限しない。 例 １ ４−（３・４・５−トリメトキシフエニル）−４
−オキソ−２−ヒドロキシブタン酸 29.6ｇのグリオキシル酸の50重量％水溶液を存
在する水の80％が除去されるまで減圧下に加熱
し、次いで冷却した後、反応媒質に84.1ｇの３・
４・５−トリメトキシアセトフエノンを入れる。
全体を減圧下（50mmHg）に95〜100℃に２時間
加熱し、同時に存在する残留水を留去する。 媒体を冷却した後、11.6ｇの炭酸ナトリウムを
含む120c.c.の水と若干のエーテルを入れ、全体を
デカンテーシヨンし、水性相をエーテルで洗い、
次いで水性相を5N塩酸でPH＝１まで酸性化す
る。 所期生成物を酢酸エチルで抽出する。抽出溶媒
を除去し、１・２−ジクロルエタンより再結晶し
た後、31.5ｇの所期生成物を得る。MP＝119〜
120℃。 分析： 計算：Ｃ％54.93 Ｈ％5.67 実測： 54.9 5.7 酸滴定： 理論値の％として表わして98.3％ 例 ２ (E)４−（３・４・５−トリメトキシフエニル）−
４−オキソ−２−ブテン酸 15.8ｇの例１で得た４−（３・４・５−トリメ
トキシフエニル）−４−オキソ−２−ヒドロキシ
ブタン酸、20c.c.の酢酸及び20c.c.の濃塩酸（ｄ＝
1.18）を２時間30分加熱還流する。 反応媒体を冷却し、水で洗浄する。 生じた沈殿を除去し、12ｇの粗製の所期生成物
を得る。MP＝140℃。 40c.c.のエタノールと水との混合物（１：１）よ
り再結晶した後、10.5ｇの純粋な所期生成物を得
る。MP＝144℃。 分析： 計算：Ｃ％58.64 Ｈ％5.30 実測： 58.4 5.3 酸滴定： 理論値の％として表わして98.7±0.5％ NMRスペクトル ビニルプロトンのカツプリング定数は16Hzであ
り、これはTrans異性体を示す。 薬理学的研究 本発明の化合物（例２）の抗潰瘍活性の決定 用いた技術は、Shay氏他により
Gastroenterology５、43（1945）に記載されてい
る。 Shay氏の技術は、ラツトに胃の部位に幽門の
結絮によつて潰瘍を誘発させることからなる。動
物をエーテルで麻酔させる。胸骨の約１cm以下に
長手方向に切開し、胃と十二指腸の腺部を出し、
結絮糸を幽門の数mm下に置く。筋肉面はそのまま
にし、そして皮膚は２個の挾子で縫合する。 その直後に動物に分散剤又は被検化合物を0.5
ml／100ｇの量で経口的に投与し、そして飼料も
飲料も与えないで、処理してから約16時間後に行
なう頚動脈出血により殺すまで放置する。 胃を取り出す前に結絮糸を噴門より上に置く。 胃液を集めてそのPHを測定する。 次いで胃を腺の曲がりに沿つて開き、生理学的
血清で洗い、方眼紙上に拡げて双眼顕微鏡で検査
する。 病変の重さを顕微鏡で評価し、各胃について０
〜４の評点を与える。 各バツチのラツトについて、潰瘍形成の平均的
強度を決定し、処理群の平均値を対象群の平均値
を参照することによつて保護率を計算する。 また、処理動物及び対照動物について胃液のPH
値を決定する。 下記の結果が得られた。 【表】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 次式 の４−（３・４・５−トリメトキシフエニル）−４
   −オキソ−２−ブテン酸及びそのアルカリ、アル
   カリ土金属又はアミン塩。