JPS62192393A

JPS62192393A - ジチオ−ルイリデン誘導体

Info

Publication number: JPS62192393A
Application number: JP3429086A
Authority: JP
Inventors: Masahiro Kise; 黄瀬　正博; Kohei Kura; 倉　紘平; Kenji Suno; 数野　憲二
Original assignee: Nippon Shinyaku Co Ltd
Current assignee: Nippon Shinyaku Co Ltd
Priority date: 1986-02-18
Filing date: 1986-02-18
Publication date: 1987-08-22

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は優れた肝障害防御作用を示し、肝臓疾患治療剤
として有用なジチオールイリデン誘導体に関する。更に
詳しくは、本発明は次の一般式〔Ｉ〕で表わされる１，
３−ジチオール−２−イリデン誘導体に関する。

ここにＲ１は、水素、アルキル、アルケニル、アラルキ
ル、又はアルコキシアルキルを表わし、Ｒ２及びＲ３は
同−又は異なって、水素又はアルキルを表わす。また、
−は単結合又は二重結合を表わす。

（従来の技術）これまで、１．３−ジチオール−２−イリデンマロゾ酸
エステル類が肝臓疾患治療剤として有用なこ、とは知ら
れている（例えば、特公昭５６−０１８５７９号公報）
。また、イソブロチオラン（ジイソプロピル＝１．３−
ジチオラン−２−イリデンマロネート）は農園芸用殺菌
剤として用いられている。

（発明が解決しようとする問題点）肝臓疾患は致命的となる場合が多いがその治療法はいま
だ確立されてはいす、満足できる医薬品もない０本発明
者らは新規な構造を有し毒性が低く、安全性及び有効性
の面で優れた肝臓疾患治療剤を得ることを目的に研究を
重ねた。

（問題点を解決するための手段）本発明者らは上記の目的にそって鋭意研究を続行した結
果、前述した一般式〔Ｉ〕で表わされる化合物がこの目
的に適した化合物であることに到達し本発明を完成した
ものである。

本発明に係る化合物は文献未記載の新規な化合物であり
、その化学構造上の特徴は、ジチオールの２位のエチリ
デンの二重結合にリン酸エステルが結合しているところ
にある。

一般式（１）における、Ｒ１，Ｒ２、Ｒ３として表わさ
れるアルキルとしては、直鎖状又は分枝状の炭素数１〜
８のものが好ましく、例えば、メチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、９ｆ
ｌＣ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソ
ペンチル、ネオペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル
、ヘキシル、ヘプチル、オクチル等を挙げることができ
る。

Ｒ１として表わされるアルケニルとしては、直鎖状又は
分枝状の炭素数２〜６のものがよく、例えば、ビニル、
アリル、イソプロペニル、２−メタリル、２−ブテニル
、３−ブテニル、等を挙げることができる。

アラルキルとしては炭素数７〜１２のものがよく、例え
ば、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、ナフチ
ルメチル等を挙げることができる。これらが有する芳香
環は１個以上のハロゲン（例、塩素、臭素、フッ素、ヨ
ウ素）で任意の位置が置換されていてもよい。

アルコキシアルキルとしては、炭素数の合計が２〜７の
ものがよく、例えば、メトキシメチル、メトキシエチル
、エトキシエチル、プロポキシエチル、イソプロポキシ
エチル、ブトキシエチル、メトキシプロピル、２−メト
キシ−１−メチルエチル、２−工１−シキー１−メチル
エチル等を挙げることができる。

本発明化合物を医薬として投与する場合、本発明化合物
はそのまま又は医薬的に許容される無毒性かつ不活性の
担体中に、例えば０．１％〜９９．５％、好ましくは０
．５％〜９０％含有する医薬組成物として、人を含む動
物に投与される。

担体としては、液状、固形、又は半固形の希釈剤、充填
剤、及びその他の処方用の助剤一種以上が用いられる。

医薬組成物は、投与単位形態で投与することが望ましい
。本発明化合物は、経口投与、組織内投与、局所投与又
は経直腸的に投与することができる。これらの投与方法
に適した剤型、例えば、各種の経口剤、注射剤、半割等
、で投与されるのはもちろんである０例えば経口投与が
特に好ましい。

肝臓疾患治療剤としての用量は、年齢、体重等の患者の
状態、投与経路、病気の性質と程度等を考慮した上で調
整することが望ましいが、通常は、成人に対して本発明
化合物の有効成分量として、１日あたり、０．０１〜５
００ｍｇの範囲が用いられ、好ましくは０．５〜１００
ｍｇの範囲が一般的である。場合によっては、これ以下
で足りるしまた逆にこれ以上の用量を必要とすることも
ある。また１日数回に分割して投与することができる。

本発明化合物は、例えば以下の方法で製造することがで
きる。

ｊｋ［Ｉｂ１式中、Ｒ１％　Ｒ”　、Ｒ３は前記と同じ。Ｍはアルカ
リ金属、Ｘはハロゲンを表わす。

〔第一工程〕

極性溶媒中、通常用いられる塩基（例、水酸化カリウム
、水酸化ナトリウム等）の存在下、（ＩＩ）の化合物に
二硫化炭素を付加させて（ＩＩＩ　）を製造する。

極性溶媒としてはＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、
Ｎ−ジエチルホルムアミド、ジメチルスルホキサイド、
Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトン、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン等を用いることができる。反応温
度は、５〜７０℃が好ましい、〔■〕は単離した後又は
単離することなく次の工程に付される。

〔第二工程〕

（Ｉ［ｌ）に１．２−ジハロゲノエタン（例、１．２−
ジクロロエタン、１．２−ジブロモエタン）を反応させ
ると、（ｌ　ａ）を製造することができる。（ＩＩＩ）
にトリハロゲノエタン（例、１，１．１−トリクロロエ
タン）を反応させると（Ｉ　ｂ）を製造することができ
る。これらの反応は、第一工程と同じ溶媒系で行うのが
一般的である。反応温度は通常５〜８０℃で行う。

〔■〕　１モルに対し、水酸化アルカリを２〜３モル、
二硫化炭素を１〜１．５モル、１．２−ジハロゲノエタ
ン又はトリハロゲノエタンを１〜３モルの割合で用いる
。

原料化合物（ＩＩ）は公知か又は公知の方法で製造する
ことができる。

本発明化合物は、下に示す方法でも製造することができ
る。

ｌ抜式中、Ｒ１，Ｒ２、Ｒ３、Ｍは前記と同じ。

、　　　　′ ４　′ 旦吠式中、Ｒ１，Ｒ２、Ｒ３、Ｍは前記と同じ、Ｘ、Ｙ、Ｚ
は同−又は異なるハロゲンを表わす。

旦叛式中、Ｒ１，Ｒ２、Ｒ３は前記と同じ。Ｘはハロゲン、
Ｒ４は低級アルキル又はベンジル、Ａｅはアニオン残基
を表わす。

かくして得られた目的化合物（１）は、反応混合物から
通常の分ｌ１Ｓｌｌ精製手段、例えば、抽出、濃縮、中
和、濾過、再結晶、カラムクロマトグラフィー、薄層ク
ロマトグラフィー等の手段を用いることによって単離す
ることができる。

以下に本発明化合物に係る実施例と試験例を記載して本
発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらに限定
されるものではない。

実施例Ｉイソプロピル　２−（１，３−ジチオラン−２−イリデ
ン）−２−ジイソプロポキシホスフィニルアセテート乾燥ジオキサン４０ｍ１中に、粉末化した水酸化カリウ
ム０．８４　ｇを懸濁し、トリイソプロピルホスホノア
セテ−）　２．０ｇ　、二硫化炭素０．５７　ｇの混合
物を滴下する。室温で３０〜４０分攪拌する。約１０ｍ
１のジオキサンを追加し、次いで１．２−ジブロモエタ
ン１．４１ｇを滴下し、２０分間室温で攪拌した後、８
０℃に加熱して１時間攪拌する。反応物を氷水中に注ぎ
クロロホルムで抽出する。抽出液を飽和食塩水で洗浄し
、乾燥後濃縮すると黄色油状物２．１ｇを得る。カラム
クロマトグラフィー（シリカゲル）に付し、クロロボル
ムで溶出する。得られる分画をトヘキサンで結晶化して
９００ｍｇの無色結晶を得る。

融点３９℃。

ＮＭＲδ（ＣＤＣＩｓ　）　　；　１．３０　（１８１
１，ｍ）　。

３．３０　（４１１，ｓ）　、　４．７０　（２１１，
ｍ　）　、　５．１０　（ＩＩＩ、　ｍ　）元素分析値
（ＣＩ４　Ｈ２５０６Ｐ　Ｓ　２として）計算値（％）
　　ｊｃ　　４５．６４　　Ｈ６，８４実測値（％）　
　ｊＣ４５，５７Ｈ７，１７実施例２イソプロピル　２−（１，３−ジチオール−２−イリデ
ン）−２−ジイソプロポキシホスフィニルアセテートトリイソプロビルホスホノアセテート８．０ｇ　、二硫
化炭素２゜２９ｇをジメチルスルホキサイド６０ｍ１に
溶解し、１５〜１７℃で攪拌下に４５％水酸化カリウム
水溶液９．３ｍｌを滴下する。ジメチルスルホキサイド
６０ｍ　ｌを追加し、約１０分間攪拌したｆ＆１，１．
１４リクロロエタン８．０ｇを加え、５分後に４５％水
酸化カリウム水溶液５．６Ｉｌｌを加え、徐々に加熱し
、７０℃で３０分間１匿拌する。反応物を氷水中に注ぎ
、油状物を酢酸エチルで抽出する。飽和食塩水溶液で洗
浄後、乾燥し、濃縮して赤褐色結晶残留物を得る。ｎ−
へキサンより再結晶する。無色フレーク状結晶４．５８
ｇを得る。

融点１３５〜１３６℃。

ＩＲνＢ　（ｃＩｌｌ−’　）　３０００１１６５０，
１３９０，１２５５．１１ｌ１００Ｎ　　　　δ　（Ｃ
ＤＣ１３）　　　；　　１．３０　　（１８１１，ｍ）
　　。

４．６０　（２１１，ｓ）　、　５．１５　（ＩＩＩ、
　　ｍ）　、　６．９０　（２１１，ｓ）元素分析値（
Ｃ１４Ｈ２３０ｓ　Ｐ３２として）計算値（％）　　ｉ
ｃ　　４５．８９　　Ｈ６，３３実測値（％）　　：Ｃ
４５，８２Ｈ６，４１同様にして、以下に示す化合物を
得た。

実施例３メチル　２−（１，３−ジチオール−２−イリデン）−
２−ジメトキシホスフィニルアセテート：融点１０８〜
１１０℃。

元素分析値（Ｃｓ　Ｈ１＋０５ＰＳ２として）計算値（
％）　　ｊＣ３４，０２Ｈ３，９３実測値（％）：Ｃ３
４，０２Ｈ４，０４実施例４エチル　２−（１，３−ジチオール−２−イリデン）−
２−ジェトキシホスフィニルアセテート：融点　７４〜
７５℃。

元素分析値（Ｃ１ｌ　Ｈ＋ｔ０６　ＰＳ２として）計算
値（％）ｉｃ　　４０．７３　　Ｈ５，２８実測値（％
）　　：Ｃ４０，９４１！　　５．４３実施例５エチル　２−（１，３−ジチオール−２−イリデン）−
２−ジイソプロポキシホスフィニルアセテート：融点　
９２〜９３℃。

元素分析値（ＣＩ３Ｈ２１０５ＰＳ２として）計算値（
％）　　：Ｃ４４，３１１，１＋３．０１実測値（％）
　　：Ｃ４４，４２１−１６，２７実施例６イソプロビル　２−（１，３−ジチオール−２−イリデ
ン）−２−ジェトキシホスフィニルアセテート；融点　
５３〜５４℃。

元素分析値（ＣＩ２　Ｈ＋ｅ　Ｏ６Ｐ　Ｓ　２として）
計算値（％）　　：Ｃ４２，５９Ｈ５，６Ｇ実測値（％
）　　ｊＣ４２，３５Ｈ５，７５実施例７ｎ−プロピル　２−（１，３−ジチオール−２−イリデ
ン）−２−（ジ−ｎ−プロポキシホスフィニル）アセテ
ート：融点　６４〜６５℃。

元素分析値（Ｃ１４Ｈ２３０Ｇ　Ｐ　Ｓ　２として）計
算値（％）　　：Ｃ４５，８９Ｈ６，３３実測値（％）
　　ｊｃ　　４５．９７　　Ｈ６，５３実施例８メトキシエチル　２−（１，３−ジチオール−２−イリ
デン）−２−ジイソプロポキシホスフィニルアセテート
；融点１２８〜１２９℃。

元素分析値（Ｃ１４Ｈ２３０Ｂ　Ｐ　Ｓ　２として）計
算値（％）　　：Ｃ４３，９７Ｈ６，０６実測値（％）
　　ｊＣ４３，８３Ｈ６，１５実施例９エトキシエチル　２−（１，３−ジチオール−２−イリ
デン）−２−ジイソプロポキシホスフィニルアセテート
：融点１０８〜１０９℃。

元素分析値（Ｃ＋ｓ　Ｈ２ｓ　Ｏ６Ｐ　Ｓ　２として）
計算値（％）　　ＩＣ４５，４４Ｈ６，３６実測値（％
）　　：Ｃ４５，３０Ｈ６，３６実施例１０イソプロポキシエチル　２−（１，３−ジチオール−２
−イリデン）−２−ジイソプロポキシホスフィニルアセ
テート：融点１０５〜１０６℃。

元素分析値（ＣＩＩＩＨ１７０８ＰＳ２として）計算値
（％）　　ｊｃ　　４６．８２　　Ｈ６，６３実測値（
％）　　：Ｃ４６，５５Ｈ６，８９実施例１１アリル　２−（１，３−ジチオール−２−イリデン）−
２−ジイソプロポキシホスフィニルアセテート：融点　
９４〜９５℃。

元素分析値（Ｃ１４Ｈ２３０ｓ　ＰＳ２として）計算値
（％）　　：Ｃ４６，１４Ｈ５，８１実測値（％）　　
ｊｃ　　４６．２７　　Ｈ６，０７実施例１２ｎ−７ミル　２−（１，３−ジチオール−２−イリデン
）−２−ジイソプロポキシホスフィニルアセテート；融
点　７４℃。

元素分析値（ＣＩｅＨｓｙ０６　ＰＳ２として）計算値
（％）　　：Ｃ４８，１２Ｈ８，９０実測値（％）　　
ｊｃ　　４８．７２　　Ｈ７，２６実施例１３ｓｅｃ−ヘキシル　２−（１，３−ジチオール−２−イ
リデン）−２−ジイソプロポキシホスフィニルアセテー
ト：融点１１１℃。

元素分析値（ＣＩ？Ｈ２９０６ＰＳ２として）計算値（
％）　　：Ｃ４９，９８Ｈ７，１６実測値（％）　　：
Ｃ４９，９４Ｈ７，５５実施例１４イソプロピル　２−（１，３−ジチオール−２−イリデ
ン）−２−ジネオペンチルオキシホスフィニルアセテー
ト：融点１５６〜１５７℃。

元素分析値（Ｃ＋ｓＨｘ＋Ｏｒ＋　ＰＳ２として）計算
値（％）　　ｉｃ　　５１．１７　　Ｈ７，４０実測値
（％）　　ｉｃ　　５１．２１　　Ｈ７，６８実施例１
５ｎ−ブチル　２−（１，３−ジチオール−２−イリデン
）−２−（ジ−ｎ−ブトキシホスフィニル）アセテート
二油状物。

ＩＲνｅＪ　（ａｍ−１）　２９Ｂ０．１６６０．１４
１０．１２５５．１１１５゜元素分析値（Ｃ＋ｔＨＨＯ
１ｉＰＳ２として）計算値（％）　　＋Ｃ４９，９８Ｈ
７，１６実測値（％）　　ＩＣ４９，８４Ｈ７，５Ｂ実
施例１６ｎ−ペンデル　２−（１，３−ジチオール−２−イリデ
ン）−２−（ジ−ｎ−ペンチルオキシホスフィニル）ア
セテート：油状物。

ＩＲν！Ｉａ（ａｍ　−１）　　２９５０．　１６６０
．　１４１０．　１２６０．　１１１５゜元素分析値（
Ｃｔｏ　Ｈｓ！ｉ０　ｓ　Ｐ　Ｓ　２として）計算値（
％）　　＋Ｃ５３，３１Ｈ７，８３実測値（％）　　＋
Ｃ５３，１１Ｈ８，１０実施例１７ネオペンチル　２−（１，３−ジチオール−２−イリデ
ン）−２−ジネオペンチルオキシホスフィニルアセテー
ト：融点１５２〜１５３℃。

実施例１８３−ペンチル　２−（１，３−ジチオール−２−イリデ
ン）−２−（ジー３−ペンチルオキシホスフィニル）ア
セテート；融点４６〜４７℃。

実施例１９２−ペンチル　２−（１，３−ジチオール−２−イリデ
ン）−２−（ジー２−ペンチルオキシホスフィニル）ア
セテート：油状物。

Ｉ　Ｒｖ　ＩＭ（ｃｍ−’　）　２９５０．１Ｂ５５．
１４１０．１２６０．１１１０゜実施例２０ベンジル　２−（１，３−ジチオール−２−イリデン）
−２−ジイソプロポキシホスフィニルアセテート：融点
　９６〜９７℃。

元素分析値（Ｃ＋ｓ　Ｈ２３０ｓ　Ｐ　Ｓ　２として）
計算値（％）＋Ｃ５２，１６Ｈ５，６０実測値（％）　
　＋Ｃ５２，３０Ｈ５，８２実施例２１２．４−ジクロロベンジル　２−（１，３−ジチオール
−２−イリデン）−２−ジイソプロポキシホスフィニル
アセテート：融点１２２〜１２３℃。

元素分析値（ＣＩｌｌ　Ｈ２１０ＩｌｉＣ１２Ｐ　３２
として）計算値（％）　　：Ｃ４４，７３Ｈ４，３Ｂ実
測値（％）　　：Ｃ４４，６６Ｈ４，５４試験例本発明化合物の有用性を示す薬理試験の結果を以下に示
す。

（四塩化炭素（ＣＣ１４）誘起急性肝障害に対する防禦
作用〕試験法＋　ｄｄＹ系雄性マウス（６週令）を１群１０匹
として実験に使用した。被験化合物の投与量を２００ｍ
ｇ／ｋｇとした。被験化合物を０．５％カルボキシメチ
ルセルロース（ＣＭＣ）にて２０ｍｇ／ｍｌの懸濁液と
し、これを１０＋ｍｌ／ｋｇ経口投与した。

被験化合物の経口投与３０分後に１％四塩化炭素オリー
ブ油溶液を０．１＋ｉ＋１／動物（ＣＧ１４１　μ４１
／動物）腹腔内投与した。投与後２４時間後に採血し、
血清ＧＯＴ、ＧＰＴ値を測定した。結果を下の表に示す
。

１１　　　　　　５７．８　　　　　６４．６１５　　
　　　　７９．９　　　　　９５．４＊　　　　　　　
　　　　　　＊１６　　　　　　５６．０　　　　　５６．８表中、＊
、＊＊、＊＊＊、＊＊＊＊は、推計学的にそれぞれ０．
０５％、０．０２％、０．０１％、０．００１％の危険
率で有意差が認められる。

本発明化合物の優れた肝障害防禦作用が明らかである。

（効果）以上から明らかなように、本発明化合物は人を含む動物
に投与した場合、強力な肝障害防禦作用を示すので、肝
臓疾患治療剤として有用である。

Claims

【特許請求の範囲】次の一般式〔 I 〕で表わされる１，３−ジチオール−
２−イリデン誘導体。 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕ここにＲ＾１は、水素、アルキル、アルケニル、アラル
キル、又はアルコキシアルキルを表わし、Ｒ＾２及びＲ
＾３は同一又は異なって、水素又はアルキルを表わす。また、■は単結合又は二重結合を表わす。