JPS6219437B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は半合成マクロライド類、特異的に言え
ば、エリスロマイシルアミン11・12−カルボネー
トの製法に関連している。更に本発明はそれらの
製法及び抗菌剤として使用に関連している。エリ
スロマイシンＡは醗酵により製するマクロライド
抗生物質である（米国特許番号2653899.記載）。
エリスロマイシンＡの種々の誘導体が、その生物
学的及び／又は薬力学特性を改良するために製造
されてきた。 エリスロマイシンＡのモノ−及びジカルボン酸
エステルがAntibiotics Annual、1953−1954、
Proc.Symposium Antibiotics（ワシントン、D.
C）500−513及び514−521頁にそれぞれ報告され
ている。米国特許番号3417077においてはエリス
ロマイシンＡの環状カルボネートエステル、エリ
スロマイシンＡとエチレンカルボネートの反応生
成物を活性抗菌剤として記載されている。 エリスロマイシルアミンとして知られた、エリ
スロマイシンＡの９−アミノ誘導体が広く検討さ
れ、誘導体にされてきた。エリスロマイシルアミ
ンのスルホンアミド誘導体が抗菌剤として米国特
許第3983103号中に記載されておりエリスロマイ
シルアミンのＮ−置換誘導体がライデン
（Ryden）等によりJ.Med.Chem.、16、1059
（1973）及びウイツツエル（Witzel）等により米
国特許第4016263号中に経口又は非経口的に用い
る抗菌剤として報告されている。種々のアルデヒ
ド−エリスロマイシルアミン縮合生成物が米国特
許第3681322号及び第4048306号及びベルギー特許
第840431号中に抗菌剤として記載されている。 ９（Ｓ）−及び（Ｒ）−エリスロマイシルアミン
の製法はマツセイ（Massey）等により
Tetrahedron Letters、157（1970）；ワイルド
スミス（Wildsmith）によりTetrahedron
Letters 29（1972）；マツセイ（Massey）等に
より、J.Med.Chem.17、105−107（1974）中にそ
れぞれ報告されている。 ワイルドスミス（Wildsmith）等による
（Tetrahedron Lettres、29（1972））方法で製し
たエリスロマイシルアミンの環状カルボネートエ
ステルのエピマーは９（Ｓ）−エピマーと同定さ
れたが、このエピマーに主なる興味が寄せられ
る。９（Ｓ）−エピマーから得られる式の化合
物は一般に９（Ｒ）−エピマーよりも抗菌性が強
い。 エリスロマイシルアミン及びその医薬として適
当な酸付加塩はグラム陽性菌、例えば、スタフイ
ロコツカスアウレス（Staphylococcus aureus）
またはストレプトコツカスピオゲネス
（Streptococcus pyogenes）に対してインビボ
（in Vntro）及びインビトロ（in Vivo）で非経口
及び経口投与による効果的な抗菌剤であり、グラ
ム陰性菌例えばパストレイラ マルトシダ
（Pasteurella multocida）およびネイツセリア
シツカ（Neisseria sicca）にも有効である。 エリスロマイシルアミン11・12−カルボネート
は次の反応工程に従つて製する。Ｅは以下に示す
基を表す。 Cbzはカルボベンゾキシ基C₆H₅−CH₂−Ｏ−
COを表わす。

【表】 ↓
H_２N〓E
11,12〓カルボネート
()
エリスロマイシルアミン（−Ａ）のカルボベ
ンゾキシ誘導体（−Ｂ）への変換はエリスロマ
イシルアミンを適当な反応溶媒中、酸受容体の存
在下カルボベンゾキシクロライドと反応せしめて
行う。アシル化は水性又は非水性溶媒中で行う。
水性溶媒中、反応は一般にPH６−９で０゜〜50℃
にて行う。又水と水とに不溶な、メチルイソブチ
ルケトンや、低級アルキルアセテート等との不安
定乳化液中でPH２〜４で行う。非水性溶媒中で
は、反応は０〜50℃で酸受容体の存在下で行う。 適当な酸受容体は、アルキル基が各々、炭素数
１−４のトリルアルキルアミンのような三級アミ
ン、Ｎ−メチルアニリン、ピリジン、Ｎ−エチル
ピリジン、Ｎ−メチルホルモリンである。水性反
応溶媒を用いる場合アルカリ金属水酸化物、アル
カリ金属重炭酸塩等の無機塩基を酸受容体として
用いる。 エリスロマイシルアミン：カルボベンゾキシク
ロライド：酸受容体のモル比は、１：１：１〜
１：1.2：1.5で変化できる。一般に反応を促進す
るために過剰のカルボベンゾキシクロライドを用
いるのが良い。用いる酸受容体の量は、少くとも
カルボベンジキシクロライドと当量用いなければ
ならない。実際に、カルボベンゾキシクロライド
の当量以上の過剰の酸受容体を一般に用いて反応
を促進させる。しかし、反応物のモル比は必要と
するもの以上に用いられるが、用いたカルボベン
ゾキシクロライドと受容体の過剰量に関しては、
特に限定されない。ただし、酸受容体の比は少く
ともカルボベンゾキシクロライドと当モルである
必要がある。 「保護」基として働くカルボベンゾキシ基に加
えて、他の窒素保護基、例えば、トリフルオロア
セチル−、ｔ−ブチル−オキシカルボニル−、
２・２・２−トリクロロエトキシカルボニル等を
用いる事ができる。これらは緩和な反応条件で除
去できる。これらの基は既知の方法で９−アミノ
基に結合せしめ、後に、加水分解等基本法により
除去する。 カルボベンゾキシル化エリスロマイシルアミン
（−Ｂ）の11・12−カルボネート誘導体（−
Ｃ）は−Ｂを不活性反応溶媒中アルキレンカル
ボネートと反応せしめて製する。適当な溶媒はベ
ンゼン、キシレン、トルエン等の炭化水素、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、エーテル、ジエチ
レングリコールジメチルエーテル、酢酸エチル等
の溶媒である。 反応は塩基性触媒の存在下で行う。三級アミン
類（トリ−C_1-4アルキルアミン）、トリエタノー
ルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、塩基性樹脂、
炭酸ナトリウム又はカリウム、重炭酸カリウム又
はナトリウム、水酸化ナトリウム又はカリウム、
等の有機又は無機塩基が有益である。無水炭酸カ
リウムが良好である。この場合に目的の生成物を
良質で高収率で得られる。他のアルカリ金属塩、
例えばシアナイド、クロライド、シアネート、ブ
ロマイド、アイオダイド、チオシアネート等も、
このエステル化工程で触媒として用いられる。 良好なアルキレンカルボネートは、入手が容易
のためエチレンカルボネートが良い。しかし５〜
７員環の他のアルキレンカルボネートで非置換又
はメチル又は他のアルキル基で置換されたものを
用いる事ができる。このような代表的なアルキレ
ンカルボネートは４・４−ジメチル−１・３−ジ
オキソラン−２−オン；４−メチル−１・３−ジ
オキソラン−２−オン；４・５−ジメチル−１・
３−ジオキサン−２−オン；４−メチル−１・３
−ジオキサン−２−オン；１・３−ジオキサパン
−２−オン等である。 用いるアルキレンカルボネートの量は特に限定
しないが、満足な収率を得るため過剰のアルキレ
ンカルボネートを用いりのが良好である。一般に
はエリスロマイシルアミン化合物又はその誘導体
１モル当り５〜10モルのアルキレンカルボネート
を用いると良好である。 反応は、70℃〜120℃で行う。エーテルを溶媒
に用いる場合のように、これより低温で行う事も
できるが、一般には長い反応時間が必要なために
低温では行わない。11・12−カルボネート−Ｃ
をこの分野で精通した人にとつて既知の方法で取
る。 エリスロマイシルアミン11・12−カルボネート
（Ｉ、Ｒ＝Ｈ）の製法は上述の方法に従つて触媒
の存在下、アルキレンカルボネートを用いてエリ
スロマイシルアミン（）を直接エステル化する
ものである。目的の生成物はその塩基性を利用し
て単離する。粗生成物の水溶液を少しずつPHを変
えて抽出する。中性又は非塩基性物質を、より低
いPHで抽出し、PH10で生成物を抽出する。抽出溶
媒、酢酸エチル、ジエチルエーテル又はメチレン
クロライドを食塩水、及び水で洗浄した硫酸ナト
リウムで乾燥して留去して生成物を得る。 本発明の化合物の酸付加塩は式の化合物を不
活性反応溶媒中対応する、少くとも当量の酸と反
応せしめて容易に製する。式の化合物に１ケ以
上の塩基性基がある場合、各塩基性基に対して十
分な酸を加えてポリ酸付加塩を製する。酸付加塩
は、不活性反応溶媒にこれが溶けない場合過、
酸付加塩に対して非溶媒を加えて沈澱、又は溶媒
留去等により単離する。このような塩の代表的な
ものは以下に示す如きものであるが、これに限定
されない。すなわち； 塩酸塩、臭化水素塩、リン酸塩、硫酸塩、ギ酸
塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、クエン酸
塩、グリコール酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、リンゴ
酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、グルコン酸
塩、ステアリン酸塩、マンデル酸塩、パモエー
ト、ベンゾエート、コハク酸塩、ｐ−トルエンス
ルホン酸塩、アスパラギン酸塩、等である。R₂
がアルカノイルである式の化合物の酸付加塩を
製する場合、アルカノイル基のソルボリーシス
（加溶媒分解）を防ぐために溶媒としてイソプロ
パノールを用いる。 式の化合物はin vitroで、種々のグラム陽性
菌及び数種のグラム陰性菌例えば球又は楕円形菌
（コクシ、（cocci））等に対して活性がある。これ
らの活性は通常の２倍連続希釈法により、脳−心
臓侵出培地中で種々の菌に対するin vitro検定で
容易に判定できる。これらのin vitro活性は、軟
膏、クリーム等の形で殺菌の目的、例えば病室の
器具等の殺菌、及び工業的抗微生物剤として例え
ば水処理、沈泥予防、塗料及び木材防腐等の目的
に局所に適応して有益になる。 局所適応の如きin vitro使用には、選んだ化合
物を、植物油又は鉱油あるいは皮膚軟化クリーム
等の医薬用担体と混合すると都合良い。同様に、
これらを水、アルコール、グリコール、これらの
混合物又はその他活性成分に有害作用のない医薬
用媒体、等に溶解又は懸濁せしめる。このような
目的のため、一般には、活性成分の濃度は全組成
物の0.01〜10重量パーセントを用いると良い。 更に、本発明の多くの化合物は、人間を含めた
多くの動物に経口及び非経口投与によりin vivo
でグラム陽性及び数種のグラム陰性菌に対して活
性がある。このin vivo活性は影響を受ける菌に
関して、更に制限される。この活性は、本質的に
均一重量のマウスに検定菌で感染させ、続いて検
定化合物を皮下投与して常法により決定する。実
際には10匹のマウスにLD₁₀₀（100％死亡するのに
必要な菌の最低濃度）の約１〜10倍を含む希釈培
養物を腹腔内に接種する。検定菌の強度感染性の
変化を知る上で低濃度をマウスに接種して基準検
定を同時に行う。化合物を接種後0.5時間投与
し、４、24、48時間後にこれを繰返す。最後の治
療から４日後に生存マウスを判定しその数を記録
する。 これら新化合物をin vivoで用いる場合経口、
又は非経口的、例えば皮下又は筋肉内注入して、
１日に１mg／Kg体重〜200mg／Kg体重の量で投与
できる。良好な投与範囲は１日に５mg／Kg体重〜
100mg／Kg体重であり、最も良いものは５mg／℃
体重〜50mg／Kg体重である。非経口投与に適当な
担体は水、等張食塩水、等張デキストローズ液、
リンガー液、等の水性担体；植物油（綿実油、ピ
ーナツ油、トウモロコシ油、ゴマ油）、ジメチル
スルホキサイド、その他治療効果に影響を及ぼさ
ず、用いた量で非毒性である非水性担体（グリセ
ロール、プロピレングリコール、ソルビトール）
等である。更に投与前に用時調製剤のために適当
な組成物を作製できる。これらの組成物は例え
ば、プロピレングリコール、ジエチルカルボネー
ト、グリセロール、ソルビトール等の液体希釈
剤；緩衝剤、ヒアルウロニダーゼ、局所麻酔剤、
無機塩等を含有しており、良好な薬効を与える。
これらの化合物は、固形希釈剤、水性媒体、非毒
性有機溶媒と混合してカプセル、錠剤、ローゼン
ジ、トローチ、乾燥混合物、懸濁剤、溶液、エリ
キシル剤、非経口溶液又は懸濁液にする事ができ
る。一般に、本発明化合物は種々の投与形で、全
組成物中の0.5〜90重量パーセントの範囲で用い
る。 ここに示した実施例は製された生成物の最高量
を得るため、又は生成物の収率を最適にするため
に示したものではない。本実施例は単に製造工程
と、そこで得られる生成物を例示しているにすぎ
ない。 上述の如く決定した種々の細菌（研究室で成長
するのに良く適合した臨床用培養物）に対するエ
リスロマイシルアミン11・12−カルボネートのin
vitro（MiC）の値を以下に示す。

【表】

【表】 ＊ エリスロマイシン耐性
参考例 １ ９（Ｓ）−Ｎ−（カルボベンゾキシ）エリスロマ
イシルアミン アセトン（20ml）中のカルボベンゾキシクロラ
イド（12.8ml、1.1当量）の溶液を９（Ｓ）−エリ
スロマイシルアミン（60ｇ、81.6ミリモル）、ア
セトン（600ml）、ピリジン（9.87ml）の懸濁液中
に０−10℃で撹拌下、窒素気流下で滴下する。カ
ルボベンゾキシクロライドを滴下後黄色のゼラチ
ン様反応混合物を５−10℃で45分間撹拌する。こ
れを水（3200ml）−酢酸エチル（2500ml）の混合
物中に注ぎ入れ、はげしく撹拌する。PHは6.4で
ある。このPHを9.8にし、有機層を分離して500ml
の飽和食塩水でそれぞれ十分に洗浄する。これを
減圧下（水流ポンプ）留去し、淡黄色泡状物質を
得る（72ｇ）。次にこれをエーテル（325ml）中に
溶かし、室温で75分間撹拌すると生成物が結晶化
する。これを過し、乾燥してアイボリー色結晶
を得る。（42.2ｇ）．M.P.194−195℃（分解）。 NMR：デルタ^ＴＭＳ _{ＣＤＣｌ３}：7.31（5H、Ｓ）；6.36
（1H、ｄ）；5.03（2H、Ｓ）；3.33（3H、
Ｓ）；2.35（6H、Ｓ） 同様に９（Ｓ）−エリスロマイシルアミンを９
（Ｓ）−エピマーの代りの反応物として用い、９
（Ｒ）−Ｎ−（カルボベンゾキシ）−エリスロマイシ
ルアミンを製する。 参考例 ２ 2′−アセチル−９（Ｓ）−Ｎ−（カルボベンゾキ
シ）エリスロマイシルアミン 酢酸エチル（190ml）中の９（Ｓ）−Ｎ−（カル
ボベンゾキシ）−エリスロマイシルアミン（25.7
ｇ、0.028モル）の溶液に酢酸エチル（10ml）中
の無水酢酸（2.68ml、0.028モル）の溶液を窒素
ガス下室温にて撹拌しながら加える。滴下後、混
合物を1.5時間撹拌する。混合物の薄層クロマト
グラフイー（シリカゲル板、9CHCl₃：
1CH₃OH：0.1NH₄OH）では少量の未反応９
（Ｓ）−Ｎ−（カルボベンゾキシ）−エリスロマイシ
ルアミンが、まだ存在する事を示している。更に
無水酢酸（0.26ml）を加え、混合物を30分間撹拌
する。次にこれを水（200ml）中に注ぎ入れる。
固形炭酸水素ナトリウムを加えてPHを7.0にし、
次に1N水酸化ナトリウムを加えて9.5にする。酢
酸エチル層を分離し水洗（２×100ml）し、食塩
水（１×100ml）で洗浄する。乾燥（Na₂SO₄）
後、溶媒を留去して表記化合物を固形物として得
る。熱酢酸エチルで再結晶する。M.P.：160−
166℃ NMR：デルタ^ＴＭＳ _{ＣＤＣｌ３}：7.4（5H、Ｓ）；6.10
（1H、ｄ）；5.13（2H、Ｓ）、3.14（3H、Ｓ）、
2.30（6H、Ｓ）、2.00（3H、Ｓ）。 結晶生成物の上述系における薄層クロマトグラ
フイーでは単一スポツトを示す。 上述の方法における無水酢酸の代りに無水プロ
ピオン酸を用い、対応する2′−プロピオニル−Ｎ
−（カルボベンゾキシ）エリスロマイシルアミン
を製する。 参考例 ３ ９（Ｓ）−Ｎ−（カルボベンゾキシ）エリスロマ
イシルアミン11・12−カルボネート ９（Ｓ）−Ｎ−（カルボベンゾキシ）エリスロマ
イシルアミン（20ｇ、23ミリモル）、酢酸エチル
（350ml）、エチレンカルボネート（20ｇ、227ミリ
モル）、炭酸カリウム（10ｇ、72.3ミリモル）を
窒素カス下3.5時間還流する。更にエチレンカル
ボネート（20ｇ）を加え、混合物を3.5時間還流
する。混合物を冷水浴で室温に冷却し、これを水
（350ml）中に撹拌下、注ぎ入れ、1N水酸化ナト
リウムでPH9.5に調節する。酢酸エチル層を分離
し、水（１×100ml）、飽和水塩水（１×100ml）
で、よく洗浄し、乾燥する（Na₂SO₄）。酢酸エチ
ル溶液を留去し粗生成物を粘性油状物として得
る。（29ｇ）。これを450ｇのシリカゲルを用い長
さ800mm内径45mmのカラムでクロマトグラフイー
を行う。生成物はクロロホルムで溶出した次にメ
タノール／クロロホルム混液で以下に示す順で溶
出して得る。

【表】 参考例１の系を用い、上述の分画をTLC分析
した分画８−19を合併して減圧下（水流ポンプ）
留去し11.6ｇの残渣を得る。同様に分画20−27、
28−31をそれぞれ合併し、5.6ｇ、7.5ｇの残渣を
得る。各々の場合の残渣はアイボリー色の泡状物
質である。 残渣の、上述の系によるTLC分析では、分画
20−27から得られた残渣は本質的に純粋な泡状の
目的物質である事を示す。分画８−19、28−31か
らの残渣はそれぞれ70％、80％の目的生成物を含
んでいる。 NMR、デルタ^ＴＭＳ _{ＣＤＣｌ３}（分画20−27） 7.36（5H、Ｓ）：6.36（1H、ｄ）、5.11（2H、
Ｓ）、3.31（3H、Ｓ）、2.35（6H、Ｓ）、1.48
（3H、Ｓ）。 分画８−19からの残渣（アイボリー色泡状物
質）を更に、400ｇのシリカゲルを用い、長さ800
mm、内径45mm、のカラムでクロマトグラフイーを
行つて精製する。残渣をクロホルム／５％メタノ
ールに溶かしてカラムに置き、次に示す如くクロ
ロホルム／メタノール系で溶出する。

【表】 分画２−11を合併し、留去（水流ポンプ）して
7.29ｇの粗生成物を得る。TLCで算定すると60％
の目的物を含有する。 分画12−18を同様の方法で行い、2.33ｇの粗生
成物を得る。これはTLCで95％純度である。 ９（Ｒ）−Ｎ−（カルボベンゾキシ）エリスロマ
イシルアミンを用いて上述の方法を繰返し、表記
化合物の９（Ｒ）−エピマ−を得る。 参考例 ４ 2′−アセチル−９（Ｓ）−Ｎ−（カルボベンゾキ
シ）エリスロマイシルアミン11・12−カルボネ
ート 酢酸エチル（20ml）中の水酢酸（6.82ml）の溶
液を９（Ｓ）−Ｎ−（カルボベンゾキシ）エリスロ
マイシルアミン11・12−カルボネート（60ｇ、
65.7ミリモル；参考例１での系によるTLCで98％
純度）の溶液中に室温で撹拌下、３分以上かけて
加える。更に1.75時間撹拌後0.682mlの無水酢酸
を加え15分間撹拌する。反応混合物を水（500
ml）中に注ぎ入れ、参考例２の方法で処理し、白
色泡状物質を得る（58.2ｇ）。 NMRデルタ^ＴＭＳ _{ＣＤＣｌ３}：7.40（5H、Ｓ）、5.58（1
H、
ｄ）、5.16（2H、Ｓ）、3.40（3H、Ｓ）、2.33
（6H、Ｓ）、2.00（3H、Ｓ）、1.50（3H、Ｓ）。 同様に９（Ｓ）−Ｎ−（カルボベンゾキシ）エリ
スロマイシルアミン11・12−カルボネートから
2′−アセチル−９（Ｓ）−Ｎ−（カルボベンゾキ
シ）−エリスロマイシルアミン11・12−カルボネ
ートを得る。 参考例 ５ 2′−アセチル−９（Ｓ）−Ｎ−（カルボベンゾキ
シ）−エリスロマイシルアミン11・12−カルボ
ネート 2′−アセチル−９（Ｓ）−Ｎ−（カルボベンゾキ
シ）エリスロマイシルアミン（300mg、0.329ミリ
モル）、エチレンカルボネート（300mg、3.0ミリ
モル）、炭酸カリウム（150mg、1.09ミリモル）酢
酸エチル（５ml）の混合物を窒素ガス下、20時間
還流する。反応混合物を酢酸エチル−水（各々50
ml）の撹拌混合物中に注ぎ入れる。水酸化ナトリ
ウムを加えてPH9.5にし酢酸エチル層を分離し水
洗（25ml）する。次に飽和食塩水（25ml）で洗浄
して乾燥する。酢酸エチルを留去して生成物を白
色油状物として得る。（305mg） 参考例 ６ 2′−プロピオニル−９（Ｓ）−Ｎ−（カルボベン
ゾキシ）エリスロマイシルアミン11・12−カル
ボネート メチレンクロライド（35ml）中の９（Ｓ）−Ｎ
−（カルボベンゾキシ）−エリスロマイシルアミン
11・12−カルボネート（3.55ｇ、3.68ミリモル）
の溶液に無水プロピオン酸（0.519ml、4.04ミリ
モル）を加える。混合物を室温で３時間撹拌す
る。次に、これを水−メチレンクロライド（各20
ml）混合液中に撹拌下注ぎ入れる。PHを10.0に
し、有機層を分離する。水（２×25ml）、飽和食
塩水（１×25ml）で洗浄し乾燥する（Na₂SO₄）。
溶媒を減圧下留去し（水流ポンプ）3.48ｇの表記
化合物を白色泡状物質として得る。 NMRデルタ^ＴＳＭ _{ＣＤＣｌ３}：1.46（3H、Ｓ）、2.26（6
H、
Ｓ）、3.33（3H、Ｓ）、5.10（2H、Ｓ）、7.30
（5H、Ｓ）、 この方法を上述９（Ｓ）−エピマーの代りに９
（Ｒ）−Ｎ−（カルボベンゾキシ）エリスロマイシ
ルアミン11・12−カルボネートを表いて繰返し、
2′−プロピオニル−９（Ｒ）−Ｎ−（カルボベンゾ
キシ）エリスロマイシルアミン11・12−カルボネ
ートを得る。 参考例 ７ 2′−（３−カルボエトキシプロピオニル）−９
（Ｓ）−Ｎ−（カルボベンゾキシ）エリスロマイ
シルアミン11・12−カルボネート メチレンクロライド（35ml）中の９（Ｓ）−Ｎ
−（カルボベンゾキシ）−エリスロマイシルアミン
11・12−カルボネート（3.55ｇ、3.68ミリモル）
の溶液にエチルスクシニルクロライド（0.575）
ml、4.04ミリモル）を撹拌下室温で加える。３時
間撹拌後更に0.575mlのエチルスクシニルクロラ
イドを加えて1.5時間撹拌する。これに、もう一
度エチルスクシニルクロライド（0.288ml）を加
えて40分間撹拌する。混合物を、水−メチレンク
ロライド混液（各20ml）中に注ぎ入れる。参考例
６の方法に従つて処理し4.08ｇの金色泡状物質を
得る。 NMRデルタ^ＴＭＳ _{ＣＤＣｌ３}：1.53（3H、Ｓ）、2.25（6
H、
Ｓ）、2.61（4H、Ｓ）、3.35（3H、Ｓ）、5.11
（2H、Ｓ）、7.33（5H、Ｓ）、 上述の方法に従い、９（Ｓ）−Ｎ−（カルボベン
ゾキシ）エリスロマイシルアミン11・12−カルボ
ネートを用い、2′−カルボエトキシプロピオニル
−９（Ｒ）−Ｎ−（カルボベンゾキシ）エリスロマ
イシルアミン11・12−カルボネートを製する。 参考例 ８ 2′−アセチル−９（Ｓ）−エリスロマイシルア
ミン11・12−カルボネート イソプロパノール（50ml）中の2′−アセチル−
９（Ｓ）−Ｎ−（カルボベンゾキシ）エリスロマイ
シルアミン11・12−カルボネート（3.21ｇ、3.42
ミリモル）の溶液にパラジウム−炭素（10％、
1.0ｇ）を加える。混合物をパール振とう機
（Parr）中、3.52Kg／sq.cm（50psi）で室温にて
５時間接触還元する。混合物をケイ藻土を通して
過し、次に減圧下（水流ポンプ）で溶媒留去す
る。残渣の泡状物質をエーテル（25ml）中で30分
間スラリーにする。白色結晶を過し56℃で高真
空下（0.5mmHg）４時間乾燥する。収量1.6ｇ、
M.P.：134−138Kg（分解） NMRデルタ^ＴＭＳ _{ＣＤＣｌ３}：1.50（3H、Ｓ）、2.06（3
H、
Ｓ）、2.30（6H、Ｓ）、3.36（3H、Ｓ）。 同様の方法で、2′−アセチル−９（Ｒ）−エリ
スロマイシルアミン11・12−カルボネートより９
（Ｒ）体を製する。 参考例 ９ 2′−プロピオニル−９（Ｓ）−エリスロマイシ
ルアミン11・12−カルボネート パール（Parr）振とう機中、イソプロパノー
ル（50ml）の2′−プロピオニル−９（Ｓ）−Ｎ−
（カルボベンゾキシ）エリスロマイシルアミン
11・12−カルボネート（3.37ｇ、3.54ミリモル）
溶液をパラジウム−炭素（10％、1.0ｇと共に
3.52Kg／sq.cm（50pei）の水素圧で4.75時間室温
にて接触還元し、これを過して溶媒留去（ロー
タリー真空、水流ポンプ）して2.8ｇの白色泡状
物質を得る。これをイソプロピルエーテル（50
ml）中で１時間撹拌し結晶する。これを過し、
56℃で４時間高真空（0.5mmHg）にて乾燥し表記
化合物を白色結晶を得る。M.P.141−149℃（分
解） 参考例 10 2′−（カルボエトキシプロピオニル）−９（Ｓ）
−エリスロマイシルアミン11・12−カルボネー
ト イソプロパノール（50ml）中の2′−（３−カル
ボエトキシ−プロピオニル）−９（Ｓ）−Ｎ−（カ
ルボベンゾキシ）エリスロマイシルアミン11・12
−カルボネート（3.98ｇ、3.57ミリモル）の溶液
をパラジウム−炭素（10％、１ｇ）の存在下、室
温で3.52Kg／sq.cm（50psi）にて4.5時間接触環元
する。過し液を留去して2.51ｇの白色泡状物
質を得る。これをエーテル（15ml）中で約１時間
スラリーにし、結晶性生成物を過する。真空下
（0.5mmHg）56℃で５時間乾燥する。M.P.130−
133℃（分解） NMRデルタ^ＴＭＳ _{ＣＤＣｌ３}：1.50（3H、Ｓ）、2.33（6
H、
Ｓ）、2.66（4H、Ｓ）、3.55（3H、Ｓ）。 同様に2′−（３カルボエトキシプロピオニル）−
９（Ｒ）−Ｎ−（カルボベンゾキシ）エリスロマイ
シルアミン11・12−カルボネートより表記化合物
の９（Ｒ）エピマーを製する。 参考例 11 ９（Ｓ）−エリスロマイシルアミン11・12−カ
ルボネート パラジウム−炭素（1.0ｇ、10％）、メタノール
（75ml）９（Ｓ）−Ｎ−（カルボベンゾキシ）エリ
スロマイシルアミン11・12−カルボネートをパー
ル振とう機中に入れ、室温で3.52Kg／sq.cmにて
１−５時間接触還元する。反応混合物を取出し
過して減圧下（水流ポンプ）留去すると白色泡状
物質を得る。これをクロロホルム（30ml）／水
（30ml）の混合物中で、激しく撹拌する。1N水酸
化ナトリウムを加え、PH10.3にし、クロロホルム
層を分離して乾燥する（NaSO₄）。クロロホルム
溶液を減圧下（水流ポンプ）し白色の部分的に固
形の物質を得る。これを熱クロロホルム（15
ml）／ヘキサン（30ml）で再結晶し、過して高
真空下60℃４時間乾燥して白色結晶を得る。収量
850mg、M.P.125℃軟化、128−131℃でゴム状に
融ける。 NMRデルタ^ＴＭＳ _{ＣＤＣｌ３}：3.36（3H、Ｓ）、2.40（6
H、
Ｓ）、1.51（3H、Ｓ）、 上述の方法で９（Ｒ）−Ｎ−（カルボベンゾキ
シ）エリスロマイシルアミン11・12−カルボネー
トから９（Ｒ）−エリスロマイシルアミン11・12
−カルボネートを製する。 参考例 12 ９（Ｓ）−Ｎ−（カルボベンゾキシ）エリスロマ
イシルアミン11・12−カルボネート ９（Ｓ）−エリスロマイシルアミン11・12−カ
ルボネート（50ｇ、65.7ミリモル）、ピリジン
（7.94ml）、98.5ミリモル）、アセトン（1500ml）
の激しく撹拌した混合物中に、−８℃でアセトン
（40ml）中のカルボベンゾキシクロライド（10.3
ml、72.3ミリモル）を15分以上かけて滴下する。
滴下中に温度は−４℃に上昇する。滴下後混合物
を30分間撹拌し、留去（水流ポンプ）して黄色油
状懸濁物を得る。これを酢酸エチル（500ml）／
水（500ml）中に溶かし、はげしく撹拌後、層を
分離し、飽和食塩水（１×100ml）で洗浄し乾燥
する（Na₂SO₄）。酢酸エチルを留去（水流ポン
プ）してアイボリー色の泡状物質を得る。これを
室温で高真空下−晩乾燥する。収量60.1ｇ、生成
物のNMRは参考例３の生成物のものと一致す
る。 実施例 １ ９（Ｓ）−エリスロマイシルアミン11・12−カ
ルボネート（９（Ｓ）−エリスロマイシルアミ
ンから直接製造） ９（Ｓ）−エリスロマイシルアミン（150ｇ、
0.204モル）、エチレンカルボネート（400ｇ、
4.51ミリモル）、炭酸カリウム（150ｇ、1.08モ
ル）、酢酸エチル（1500ml）を40時間還流する。
これを室温に冷却し、金色反応混合物を1500mlの
水中に注ぎ入れ、はげしく撹拌する。1N−水酸
化ナトリウムを加えてPH10.6にし水（1500ml）中
に、激しく撹拌しながら加え、1N塩酸を加えて
PH2.1にする。酢酸エチル層を分離し、水層を酢
酸エチル（500ml）で抽出する。水層を分離し酢
酸エチル（1500ml）の撹拌溶液中にこれを加え
る。1N水酸化ナトリウムでPH10.3にして酢酸エ
チルを分離する。飽和食塩水（１×500ml）で洗
浄して乾燥する（Na₂SO₄）。酢酸エチルを留去
（水流ポンプ）しゴム状固形物質を得る。これを
エーテル（200ml）でスラリーにし、白色結晶を
得る。過して乾燥する。収量54.9ｇM.P.127℃
で軟化、128−131℃で透明ゲル状に融ける。 NMRデルタ^ＴＭＳ _{ＣＤＣｌ３} 3.36（3H、Ｓ）、2.40（6
H、
Ｓ）、1.51（3H、Ｓ）。 MS ａ／ｅ、602、558、444、400、159、158。 上述の方法に従い９（Ｓ）−体の代りに９
（Ｒ）−エリスロマイシルアミンを用い、９（Ｒ）
−エリスロマイシルアミン11・12−カルボネート
を得る。 実施例 ２ ９（Ｓ）−エリスロマイシルアミン11・12−カ
ルボネート ９（Ｓ）−エリスロマイシルアミン（2.5ｇ、
3.4ミリモル）、エチレンカルボネート（2.5ｇ、
28.4ミリモル）、炭酸カリウム（1.25ｇ、9.04ミリ
モル）、トルエン（25ml）の混合物を2.75時間還
流する。次にこれを室温に冷却する。酢酸エチ
ル／水（各25ml）中にこれを撹拌下注ぎ入れPHを
10.4にする。酢酸エチル層を分離し、新しい水
（25ml）を加えで撹拌する。1N塩酸を加えて2.1
に調節し、層を分離して水層を酢酸エチル（25
ml）で抽出する。次に新しい酢酸エチルに上述水
層を加える。混合物を撹拌し、1N水酸化ナトリ
ウムでPH9.8にして酢酸エチル層を分離し、乾燥
（Na₂SO₄）して留去（水流ポンプ）すると白色泡
状物質を得る（2.79ｇ）。 泡状物質をガラスビーカー中で酢酸エチル（20
ml）に溶かし器壁をガラス棒でこすつて結晶化す
る。室温で30分撹拌後、結晶を取し、高真空下
乾燥する。収量611mg、本品は実施例13の生成物
と同一である。 上述の母液を留去して得た泡状の白色粗生成物
をエーテルで粉砕して白色結晶を得る。収量274
mg、CHCl₃：methanol：NH₄OH（６：１：0.1）
の系でのTLCでは、僅かの不純物を含有する事
を示している。 参考例 13 ９（Ｓ）−エリスロマイシルアミン11・12−カ
ルボネートホスフエート イソプロパノール（400ml）中の９（Ｓ）−エリ
スロマイシルアミン−11・12−カルボネート（20
ｇ、26.3ミリモル）のはげしく撹拌した懸濁液に
リン酸（3.59ml、85％）を室温で加える。混合物
を１時間撹拌し、過して塩を取る。これをイソ
プロパノールで洗浄し、室温で真空のデシケータ
ー中乾燥する。次に50℃で12時間乾燥する。収
量、白色結晶21.3ｇ M.P.153−162℃ NMRデルタ^ＴＭＳ _{ＣＤＣｌ３}：3.36（3H、Ｓ）、2.78（6
H、
Ｓ）、1.28（3H、Ｓ）、 同様に以下に示す９（Ｓ）−、９（Ｒ）−エリス
ロマイシルアミン11・12−カルボネート及び2′−
アセチル、2′−プロピオニル、2′−カルボエトキ
シプロピオニル−９（Ｓ）−、９（Ｓ）−エリスロ
マイシルアミン11・12−カルボネートの酸付加塩
を製する。すなわち、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、
コハク酸塩、マレイン酸塩、アスパラギン酸塩、
ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、クエ
ン酸塩、グリコール酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸
塩、グルコン酸塩、フマール酸塩、パモエート、
マンデル酸塩、乳酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸
塩、メシレート、オキザレート等である。 参考例 14 ９（Ｓ）−エリスロマイシルアミン11・12−カ
ルボネート 2′−アセチル−９（Ｓ）−エリスロマイシルア
ミン11・12−カルボネート0.5ｇをメタノール
（20ml）中室温で24時間撹拌し、減圧下（水流ポ
ンプ）溶媒を留去してソルボリーシス（加溶媒分
解）する。 同様に上述化合物の2′−プロピオニル、2′−カ
ルボエトキシプロピオニル誘導体及びＮ−カルボ
ベンゾキシ誘導体をソルボリーシスしてアルカノ
イル基を除去する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ エリスロマイシルアミンを反応不活性溶媒中
   アルカリ金属炭酸塩の存在下、アルキレンカルボ
   ネートで直接エステル化することからなるエリス
   ロマイシルアミン11・12−カルボネートの製造方
   法。 ２ アルキレンカルボネートがエチレンカルボネ
   ートである特許請求の範囲第１項の方法。 ３ アルカリ金属炭酸塩が炭酸カリウムである特
   許請求の範囲第２項の方法。 ４ 反応不活性溶媒が酢酸エチルである特許請求
   の範囲第３項の方法。 ５ 反応不活性溶媒がトルエンである特許請求の
   範囲第３項の方法。