JPS6220183B2 - - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は種々の腫瘍治療に有用な新規のニトロ
ソウレア誘導体類に関する。 米国において今や癌は死因の第２位を占めまた
全世界にわたり平均寿命の増加、多数の成年20−
30才代の強喫煙者、環境発癌物質および種々の食
品保存剤および他の摂取物質のより広範な使用の
様な要因によつて癌による死亡率は採来増加する
と信じられている。癌の治療において従来は外科
的に効力ない場合の最後の手段として化学療法を
使つたが今や癌治療の傾向はより早期にまたより
一般に化学療法のみを又は放射および手術と共に
化学療法を使う方向にある。 種々のニトロソウレア化合物が実験的および臨
床的腫瘍のよい治療薬として文献に発表されてい
る。臨床的に研究された種類はBCNU〔１・３−
ビス（２−クロロエチル）−１−ニトロソウレ
ア〕、CCNU〔１−（２−クロロエチル）−３−シ
クロヘキシル−１−ニトロソウレア〕およびメチ
ルCCNU〔１−（２−クロロエチル）−３−（４−
メチルシクロヘキシル）−１−ニトロソウレア〕
である。これらの化合物は主として脳腫瘍、悪性
黒色腫、リンパ腫および２−３の特殊固形腫瘍に
対し単独又は他の薬剤と混合していづれも活性を
示している。 ジヨンソンとその共同研究者はJ.Med.
Chem.14、600−614（1971）およびJ.Med.
Chem.9、892−911（1966）にBCNU、CCNUお
よびメチルCCNUおよびこれらの３化合物（式： においてＲが水素又はメチルである式をもつ化合
物類を含む）のニトロソウレア類似物の多数を発
表している。 最近Ｄ−グルコサミン、１−アミノ−１−デオ
キシ−２・３−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−リボ
フラノースおよび１−アミノ−１−デオキシ−Ｄ
−リボピラノースを含む種々のアミノ糖類のニト
ロソウレアを製造する研究がなされている〔例え
ばJ.Med.Chem.18(1)、104−106（1975）および
C.R.Hebd.Seances Acad.Sci.、Sericg D.279
(8)、703−706および279（18）、809−811（1974）
を参照〕 シヤインらはCancer Regcarch 35、761−765
（1975）にクロロゾトシン、抗癌抗生物質ストレ
プトゾトシンの２−クロロエチル類似物がＬ−
1210マウス白血病系に対し抗腫瘍活性をもつが臨
床使用において上記３ニトロソウレア抗腫瘍剤に
比べてずつと小さな骨随毒性を示すことを報告し
ている。クロロゾトシンは化学名２−〔３−（２−
クロロエチル）−３−ニトロソウレイド〕−２−デ
オキシ−Ｄ−グルコピラノースで構造： をもつ。 スアミはBull.Chem.Soc.Japan.46、2562−2564
（1973）にシクロペンタン環はリボフラノジル部
分よりも加水分解的にも酵素的にもいづれもより
安定であるといいプリンヌクレオシド類の種々の
シクロペンタンテトロール類似物を発表してい
る。 本発明は式： （式中Ｒは2′・3′・4′・5′−テトラヒドロオキシシ
クロペンチル基を表わす。）で示される新規の水
溶性抗腫瘍剤を提供するものである。式をもつ
化合物類はＬ−1210リンパ球性白血病、Ｐ−388
リンパ球性白血病およびルイス肺癌腫の様なはつ
かねずみの種々の腫瘍系の成長を抑制する。 本発明の化合物類は (1) 不活性溶媒中約−20℃乃至100℃の温度にお
いて５−アミノ−１・２・３・４−シクロペン
タンテトロールを２−クロロエチルイソシアネ
ートと縮合させて式： （式中Ｒは2′・3′・4′・5′−テトラヒドロオキシ
シクロペンチル基を表わす。）をもつウレイド
中間体を生成しかつ (2) 中間体を水性溶媒中約−20℃乃至50℃の温
度においてニトロソ化して望む式をもつ化合
物を生成する連続工程より成る方法で製造出来
る。 ５−アミノ−１・２・３・４−シクロペンタン
テトロール出発物質又はそのペンタアセチル誘導
体はスアミらのJ.Org.Chem.38（21）3691−3696
（1973）に発表されている。10種の可能な立体異
性体とそのちがつた異性体名は下に示すとおりで
ある。水酸置換基の位置および配置はシクロペン
チル環系の平面の上下の線で示している。 (a) １・２・３・４・５／０−５−アミノ−１・
２・３・４−シクロペンタンテトロール、 (b) １・２・３・４／５−５−アミノ−１・２・
３・４−シクロペンタンテトロール、 (c) １・４・５／２・３−５−アミノ−１・２・
３・４−シクロペンタンテトロール、 (d) １・４／２・３・５−５−アミノ−１・２・
３・４−シクロペンタンテトロール、 (e) １・２・３・５／４−５−アミノ−１・２・
３・４−シクロペンタンテトロール、 (f) １・２・４・５／３−５−アミノ−１・２・
３・４−シクロペンタンテトロール、 (g) １・２・３／４・５−５−アミノ−１・２・
３・４−シクロペンタンテトロール、 (h) １・２・４／３・５−５−アミノ−１・２・
３・４−シクロペンタンテトロール、 (i) １・２・５／３・４−５−アミノ−１・２・
３・４−シクロペンタンテトロール (j) １・３・５／２・４−５−アミノ−１・２・
３・４−シクロペンタンテトロール、 上のａからｄ迄の異性体はメゾ型であるがｅか
らｊ迄はラセミジアステレオメルでありその内の
僅か１左右晶が示されている。本発明はその範囲
内に式ａ−ｄのメゾ出発物質、式ｅ−ｊのラセミ
異性体および異性体ｅ−ｊの分解α−位異性体か
らつくつた式をもつ化合物類を包含するもので
ある。 本発明の抗腫瘍剤である式の化合物において
のＲの2′・3′・4′・5′−テトラヒドロオキシクロ
ペンチル基の立体配置の異なる化合物を上記(a)〜
(j)に対応させて命名すると次の如くである。 (d)の立体配置を持つ本発明化合物は（１・４／
２・３・５）−５−［３−（２−クロロエチル）−３
−ニトロソウレイド］−１・２・３・４−シクロ
ペンタンテトロールであり、以下、 (b)：（１・２・３・４／５）−５−［３−（２−ク
ロロエチル）−３−ニトロソウレイド］−１・
２・３・４−シクロペンタンテトロール、 (h)：DL−（１・２・４／３・５）−５−［３−（２
−クロロエチル）−３−ニトロソウレイド］−
１・２・３・４−シクロペンタンテトロール、 (d)：（１・４／２・３・５）−５−［３−（２−ク
ロロエチル）−３−ニトロソウレイド］−１・
２・３・４−シクロペンタンテトロール、 (b)：（１・２・３・４／５）−５−［３−（２−ク
ロロエチル）−３−ニトロソウレイド］−１・
２・３・４−シクロペンタンテトロール、 (h)：DL−（１・２・４／３・５）−５−［３−（２
−クロロエチル）−３−ニトロソウレイド］−
１・２・３・４−シクロペンタンテトロール、 (e)：DL−（１・２・３・５／４）−５−［３−（２
−クロロエチル）−３−ニトロソウレイド］−
１・２・３・４−シクロペンタンテトロール、 (c)：（１・４・５／２・３）−５−［３−（２−ク
ロロエチル）−３−ニトロソウレイド］−１・
２・３・４−シクロペンタンテトロール、 (j)：DL−（１・３・５／２・４）−５−［３−（２
−クロロエチル）−３−ニトロソウレイド］−
１・２・３・４−シクロペンタンテトロール、 (f)：DL−（１・２・４・５／３）−５−［３−（２
−クロロエチル）−３−ニトロソウレイド］−
１・２・３・４−シクロペンタンテトロール、 (a)：（１・２・３・４・５／０）−５−［３−（２
−クロロエチル）−３−ニトロソウレイド］−
１・２・３・４−シクロペンタンテトロール、 (g)：DL−（１・２・３／４・５）−５−［３−（２
−クロロエチル）−３−ニトロソウレイド］−
１・２・３・４−シクロペンタンテトロール、 (i)：DL−（１・２・５／３・４）−５−［３−（２
−クロロエチル）−３−ニトロソウレイド］−
１・２・３・４−シクロペンタンテトロール。 ５−アミノ−１・２・３・４−シクロペンタン
テトロール出発物質はスアミによつて発表された
対応するペンタアセチル誘導体を塩酸で脱アセチ
ル化して生成出来る。 上の反応の縮合工程(1)は不活性溶媒中で行な
う。適当する不活性溶媒の例としては水；メタノ
ール、エタノール、プロパノール又はブタノール
の様な低級アルカノール；水性メタノール、水性
エタノール等の様な水−低級アルカノール混合液
およびジオクサンの様な不活性有機溶媒がある。
好ましい溶媒は水又は水性低級アルカノール、例
えば50％エタノール水溶液のいづれかより成るも
のである。縮合反応は広範な温度、即ち約−20℃
乃至100℃で行なわせることが出来るが、０℃前
後の温度で撹拌しながら行なわせるのがよい。 ニトロソ化工程(2)は普通の方法で行なう。故に
ウレイド中間体は水性溶媒系中で亜硝酸又はそ
の源泉化合物と、例えば亜硝酸ナトリウム、亜硝
酸カリウム又は亜硝酸アミルの様な亜硝酸化合物
又は３酸化２窒素と蟻酸、酢酸、プロピオン酸又
は塩酸の様な水性有機又は礦酸からその場で発生
させて、反応させることが出来る。ニトロソ化反
応温度は約−20℃乃至50℃でよいが、約０℃前後
が最も好ましい。 本発明の好ましい実施態様は化学名（１・４／
２・３・５）−５−〔３−（２−クロロエチル）−３
−ニトロソウレイド〕−１・２・３・４−シクロ
ペンタンテトロールといい構造： をもつ異性体である。 本発明の他の好ましい実施態様は化学名（１・
２・３・４／５）−５−〔３−（２−クロロエチ
ル）−３−ニトロソウレイド〕−１・２・３・４−
シクロペンタンテトロールといい構造： をもつ異性体である。 本発明の更に他の好ましい実施態様は化学名
DL−（１・２・４／３・５）−５−〔３−（２−ク
ロロエチル）−３−ニトロソウレイド〕−１・２・
３・４−シクロペンタンテトロールといい構造： をもつラセミ化合物である。 本発明の化合物類を種々の移植可能なはつかね
ずみ腫瘍に対し試験しこの結果を表１から６に示
している。使用した方法は一般に国立癌研究所の
リンパ球性白血病Ｐ−388およびＬ−1210および
ルイス肺癌腫についての病床記録に依つた。〔例
えば癌化学療法報告50、79−84（1966）および癌
化学療法報告第３部３、１−103（1972）を参
照〕実質的実験詳細は各表の終りに付記してい
る。 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 結果の概要表１ ：Ｐ−388リンパ球性白血病に対しTE−５化
合物を試験した結果16mg／Kg／日で非常に活性
を示し32mg／Kg／日で毒性の可能性があつた。表２ ：ルイスの肺癌腫は臨床的に活性なニトロソ
ウレア類、CCNU、BCNUおよびメチルCCNU
に対し非常に応答性を示した。これらの化合物
プラスシクロフオスフアミド（CTX）の全３
種をマヨらの行なつた実験（癌化学療法報告
56、183−195（1972））において各々に適当と
思われる養生法で試験した。TE−５は(1)７日
目と14日目２回投与および(2)11日間毎日投与の
２方法で試験した。この特殊腫瘍接種は応答が
弱いしまたBCNUとCTXは全く活性がないの
で全くむつかしかつた。TE−５は延長治療法
において僅か１薬量において活性であつた、ま
た毎日投与法の方が幾分より活性であつた。最
大耐容薬量（MTD）は４mg／Kg／日とわかつ
た。表３ ：TE−５の再試験と共にTE−６化合物をル
イスの肺癌腫に対し試験した。TE−６は８お
よび４mg／Kg／日において著しい抗腫瘍効果を
示しこの薬量で長期生存数９／12となつた。表４ ：TE−５とTE−６化合物をＬ−1210白血病
に対しCCNUおよびBCNUと比較試験した。
TE−５については32mg／Kg／日と多分16mg／
Kg／日の薬量が毒性範囲であると思われた。毎
日投与法を用いてTE−６はTE−５、CCNUお
よびBCNUより優ることがわかつた。表５ ：TE−５、TE−６およびTE−７をＬ−
1210白血病に対しBCNUと比較試験した。最小
効果薬量（MED）はTE−７で最も低くまた16
mg／Kg／日の最適薬量はTE−６、TE−７およ
びBCNUと匹敵していた。TE−５は活性やゝ
低かつた。表６ ：ルイス肺癌腫に対する試験でTE−６とTE
−７をCCNUと比較した。TE−７は１乃至８
mg／Kg／日で処置した場合動物生存数20／23
（87％）で最優秀と思われた。 本発明の化合物類は種々の実験的腫瘍系、例え
ばＰ−388リンパ球性白血病、ハイス肺癌腫およ
びＬ−1210白血病に対する広範な効力を示す。こ
れらは単独でも又は他の抗腫瘍剤と混合しても投
与出来る。一般にこれらは製薬組成物、即ち活性
剤と適当する製薬担体又は稀釈剤と混合した形で
非経口投与される。人体に対する適当な薬量は各
治療法において10日迄の間静脈投与量６乃至24
mg／M2／日である。しかしこれらの数値は一般
例であつて医師は年令、体重、症候の軽重と型お
よび投与する薬剤の様な要素に基づいて特定患者
に対する適した薬量を最終的に決定するであろ
う。 次の実施例は本発明を例証する為のもので限定
するものではない。アンバーライトIR−120は
ペンシルバニア州フイラデルフイア市ワシントン
スケヤ、ロームアンドハース社製造のスチレン−
ジビニルベンゼンマトリツクスをもつ強酸性陽イ
オン交換体である。アンバーライトIRA−400
は同じくロームアンドバース社製造のスチレン−
ジビニルベンゼンマトリツクスをもつ強塩基性陰
イオン交換体である。 実施例 １ （１・４／２・３・５）−５−〔３−（２−クロロ
エチル）−３−ニトロソウレイド〕−１・２・
３・４−シクロペンタンテトロール（TE−
５） Ａ Bull.Chem.Soc.Japan44、2222（1971）記載
のとおり製造した（１・４／２・３・５）−５
−アミノ−１・２・３・４−シクロペンタンテ
トロール1.0ｇを氷水20mlにとかし冷却し撹拌
機で撹拌しながら２−クロロエチルイソシアネ
ート0.84mlを加えた。２時間後に溶媒系として
50％エタノール水溶液を使つた薄層クロマトグ
ラフイ法で反応混合物中に出発物質のないこと
を確認した。溶液を減圧蒸発し残渣をメタノー
ル3.0mlにとかした。メタノール性溶液を冷凍
機中で沈澱させ生成物0.56ｇを得て後母液から
更に生成物0.20ｇを得た。エタノールから再晶
出させて（１・４／２・３・５）−５−〔３−
（２−クロロエチル）−ウレイド〕−１・２・
３・４−シクロペンタンテトロール0.53ｇ（収
率31％）を得た。融点126−129℃。 C8H15N2O5Clに対する分析値％： 計算値：
Ｃ、37.73；Ｈ、5.94；Ｎ、11.00；Cl、13.92 測定値：
Ｃ、37.38；Ｈ、5.85；Ｎ、10.77；Cl、13.62 Ｂ Ａのウレイド中間体329mgを99％蟻酸5.5ml中
に溶解し氷冷却し撹拌しながら亜硝酸ナトリウ
ム268mgを加えた。１時間後液に氷冷水を加え
後この液をアンバーライトIR−120（H+）で脱
イオン化し減圧蒸発した。残渣をメタノールに
とかし再び蒸発した。この処理を数回反復して
蟻酸を除去した。残渣を無水エタノールにとか
し液が稍濁る迄エーテルを加えた。混合液を冷
凍機中で沈澱させ首題生成物148mg（収率40
％）を得た。融点110−113℃（分解） C8H14N3O6Clに対する分析値％： 計算値：
Ｃ、33.87；Ｈ、4.98；Ｎ、14.81；Cl、12.50 測定値：
Ｃ、32.11；Ｈ、4.57；Ｎ、13.85；Cl、13.19 実施例 ２ （１・２・３・４／５）−５−〔３−（２−クロロ
エチル）−３−ニトロソウレイド〕−１・２・
３・４−シクロペンタンテトロール（TE−
６） Ａ J.Org.Chem.、38、3691（1973）によつて製
造してテトラ−Ｏ−アセチル−（１・２・３・
４／５）−５−アセトアミド−１・２・３・４
−シクロペンタンテトロール2.14ｇを６Ｎ
HCl50ml中で２時間還流加熱した後減圧蒸発し
た。残渣を水にとかした液をアンバーライト
IRA−400（OH-）のカラムにとおした。溶離液
を減圧蒸発して（１・２・３・４／５）−５−
アミノ−１・２・３・４−シクロペンタンテト
ロール0.90ｇを淡黄色シロツプとして得た。 Ｂ Ａの生成物0.93ｇを氷冷水17.5ml中にとかし
この液を氷冷撹拌しながら２−クロロエチルイ
ソシアネート1.05mlを加えた。２時間後反応混
合物を過し液を減圧蒸発した。残渣をメタ
ノールから再晶出させて（１・２・３・４／
５）−５−〔３−（２−クロロエチル）−ウレイ
ド〕−１・２・３・４−シクロペンタンテトロ
ール636mg（収率42％）を得た。融点124−128
℃。 C8H15N2O5Clに対する分析％； 計算値：
Ｃ、37.73：Ｈ、5.94：Ｎ、11.00：Cl、13.92 測定値：
Ｃ、37.48：Ｈ、5.76：Ｎ、10.89：Cl、13.19 Ｃ Ｂの化合物575mgを99％蟻酸10mlにとかした
後を氷冷撹拌しながら亜硝酸ナトリウム467mg
を加えた。反応混合物を実施例１、Ｂのとおり
処理しシロツプを得た。シロツプを少量のエタ
ノールにとかし液を冷凍機中で沈降させて首題
生成物290mg（収率45％）を得た。融点109℃
（分解） C8H14N3O6Clに対する分析％： 計算値：
Ｃ、33.87；Ｈ、4.98；Ｎ、14.81；Cl、12.50 測定値：
Ｃ、34.82；Ｈ、5.08；Ｎ、14.13；Cl、11.94 実施例 ３ DL−（１・２・４／３・５）−５−〔３−（２−
クロロエチル）−３−ニトロソウレイド〕−１・
２・３・４−シクロペンタンテトロール（TE
−７） Ａ Bull.Chem.Soc.Japan.46、2562（1973）によ
つて製造したDL−（１・２・４／３・５）−５
−アミノ−１・２・３・４−シクロペンタンテ
トロール1.81ｇを氷冷水34mlにとかした液を冷
却撹拌しながら２−クロロエチルイソシアネー
ト2.04mlを加えた。２時間後反応混合物を過
し液を減圧蒸発して結晶性残渣を得た。これ
をメタノールから再晶出させてDL−（１・２・
４／３・５）−５−〔３−（２−クロロエチル）−
ウレイド〕−１・２・３・４−シクロペンタン
テトロール1.90ｇ（収率62％）を得た。融点
127−129℃。 C8H15N2O5Clに対する分析％： 計算値：
Ｃ、37.73；Ｈ、5.94；Ｎ、11.00；Cl、1392 測定値：
Ｃ、37.85；Ｈ、5.84；Ｎ、11.01；Cl、14.07 Ｂ Ａの生成物776mgを99％蟻酸14mlにとかした
液を氷冷撹拌しながら亜硝酸ナトリウム641mg
を加えた。液を実施例１、Ｂのとおり処理して
結晶性残渣を得た。これをエタノールと浸漬し
てDL−（１・２・４／３・５）−５−〔３−（２
−クロロエチル）−３−ニトロソウレイド〕−
１・２・３・４−シクロペンタンテトロール
565mg（収率66％）を得た。融点129−131℃
（分解） C8H14N3O6Clに対する分析％： 計算値：
Ｃ、33.87；H4.98；Ｎ、14.81；Cl、1250 計算値：
Ｃ、33.64；Ｈ、4.88；Ｎ、15.00；Cl、12.28 実施例 ４ 実施例２の方法において使用したテトラ−Ｏ−
アセチル−（１・２・３・４／５）−５−アセトア
ミド−１・２・３・４−シクロペンタンテトロー
ルの代りに等モル量の次の出発物質： テトラ−Ｏ−アセチル−DL−（１・２・３・
５／４）−５−アセトアミド−１・２・３・４−
シクロペンタンテトロール、 テトラ−Ｏ−アセチル−（１・４・５／２・
３）−５−アセトアミド−１・２・３・４−シク
ロペンタンテトロール、 テトラ−Ｏ−アセチル−DL−（１・３・５／
２・４）−５−アセトアミド−１・２・３・４−
シクロペンタンテトロール、 テトラ−Ｏ−アセチル−DL−（１・２・４・
５／３）−５−アセトアミド−１・２・３・４−
シクロペンタンテトロール、 テトラ−Ｏ−アセチル−（１・２・３・４・
５／０）−５−アセトアミド−１・２・３・４−
シクロペンタンテトロール、 テトラ−Ｏ−アセチル−DL−（１・２・３／
４・５）−５−アセトアミド−１・２・３・４−
シクロペンタンテトロール、および テトラ−Ｏ−アセチル−DL−（１・２・５／
３・４）−５−アセトアミド−１・２・３・４−
シクロペンタンテトロール を使つて実施例２の方法を反復すれば次の生成物
がそれぞれ生成出来る： DL−（１・２・３・５／４）−５−〔３−（２−
クロロエチル）−３−ニトロソウレイド〕−１・
２・３・４−シクロペンタンテトロール、 （１・４・５／２・３）−５−〔３−（２−クロ
ロエチル）−３−ニトロソウレイド〕−１・２・
３・４−シクロペンタンテトロール、 DL−（１・３・５／２・４）−５−〔３−（２−
クロロエチル）−３−ニトロソウレイド〕−１・
２・３・４−シクロペンタンテトロール、 DL−（１・２・４・５／３）−５−〔３−（２−
クロロエチル）−３−ニトロソウレイド〕−１・
２・３・４−シクロペンタンテトロール、 （１・２・３・４・５／０）−５−〔３−（２−
クロロエチル）−３−ニトロソウレイド〕−１・
２・３・４−シクロペンタンテトロール、 DL−（１・２・３／４・５）−５−〔３−（２−
クロロエチル）−３−ニトロソウレイド〕−１・
２・３・４−シクロペンタンテトロール、および DL−（１・２・５／３・４）−５−〔３−（２−
クロロエチル）−３−ニトロソウレイド〕−１・
２・３・４−シクロペンタンテトロール。 上に用いた出発物質は次の文献に発表されてい
る： J.Org.Chem.31、4154（1966）、Bull.Chem.
Soc.Japan 44、2222−2225（1971）、 J.Org.Chem.38（21）、3691−3696（1973）。
ソウレア誘導体類に関する。 米国において今や癌は死因の第２位を占めまた
全世界にわたり平均寿命の増加、多数の成年20−
30才代の強喫煙者、環境発癌物質および種々の食
品保存剤および他の摂取物質のより広範な使用の
様な要因によつて癌による死亡率は採来増加する
と信じられている。癌の治療において従来は外科
的に効力ない場合の最後の手段として化学療法を
使つたが今や癌治療の傾向はより早期にまたより
一般に化学療法のみを又は放射および手術と共に
化学療法を使う方向にある。 種々のニトロソウレア化合物が実験的および臨
床的腫瘍のよい治療薬として文献に発表されてい
る。臨床的に研究された種類はBCNU〔１・３−
ビス（２−クロロエチル）−１−ニトロソウレ
ア〕、CCNU〔１−（２−クロロエチル）−３−シ
クロヘキシル−１−ニトロソウレア〕およびメチ
ルCCNU〔１−（２−クロロエチル）−３−（４−
メチルシクロヘキシル）−１−ニトロソウレア〕
である。これらの化合物は主として脳腫瘍、悪性
黒色腫、リンパ腫および２−３の特殊固形腫瘍に
対し単独又は他の薬剤と混合していづれも活性を
示している。 ジヨンソンとその共同研究者はJ.Med.
Chem.14、600−614（1971）およびJ.Med.
Chem.9、892−911（1966）にBCNU、CCNUお
よびメチルCCNUおよびこれらの３化合物（式： においてＲが水素又はメチルである式をもつ化合
物類を含む）のニトロソウレア類似物の多数を発
表している。 最近Ｄ−グルコサミン、１−アミノ−１−デオ
キシ−２・３−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−リボ
フラノースおよび１−アミノ−１−デオキシ−Ｄ
−リボピラノースを含む種々のアミノ糖類のニト
ロソウレアを製造する研究がなされている〔例え
ばJ.Med.Chem.18(1)、104−106（1975）および
C.R.Hebd.Seances Acad.Sci.、Sericg D.279
(8)、703−706および279（18）、809−811（1974）
を参照〕 シヤインらはCancer Regcarch 35、761−765
（1975）にクロロゾトシン、抗癌抗生物質ストレ
プトゾトシンの２−クロロエチル類似物がＬ−
1210マウス白血病系に対し抗腫瘍活性をもつが臨
床使用において上記３ニトロソウレア抗腫瘍剤に
比べてずつと小さな骨随毒性を示すことを報告し
ている。クロロゾトシンは化学名２−〔３−（２−
クロロエチル）−３−ニトロソウレイド〕−２−デ
オキシ−Ｄ−グルコピラノースで構造： をもつ。 スアミはBull.Chem.Soc.Japan.46、2562−2564
（1973）にシクロペンタン環はリボフラノジル部
分よりも加水分解的にも酵素的にもいづれもより
安定であるといいプリンヌクレオシド類の種々の
シクロペンタンテトロール類似物を発表してい
る。 本発明は式： （式中Ｒは2′・3′・4′・5′−テトラヒドロオキシシ
クロペンチル基を表わす。）で示される新規の水
溶性抗腫瘍剤を提供するものである。式をもつ
化合物類はＬ−1210リンパ球性白血病、Ｐ−388
リンパ球性白血病およびルイス肺癌腫の様なはつ
かねずみの種々の腫瘍系の成長を抑制する。 本発明の化合物類は (1) 不活性溶媒中約−20℃乃至100℃の温度にお
いて５−アミノ−１・２・３・４−シクロペン
タンテトロールを２−クロロエチルイソシアネ
ートと縮合させて式： （式中Ｒは2′・3′・4′・5′−テトラヒドロオキシ
シクロペンチル基を表わす。）をもつウレイド
中間体を生成しかつ (2) 中間体を水性溶媒中約−20℃乃至50℃の温
度においてニトロソ化して望む式をもつ化合
物を生成する連続工程より成る方法で製造出来
る。 ５−アミノ−１・２・３・４−シクロペンタン
テトロール出発物質又はそのペンタアセチル誘導
体はスアミらのJ.Org.Chem.38（21）3691−3696
（1973）に発表されている。10種の可能な立体異
性体とそのちがつた異性体名は下に示すとおりで
ある。水酸置換基の位置および配置はシクロペン
チル環系の平面の上下の線で示している。 (a) １・２・３・４・５／０−５−アミノ−１・
２・３・４−シクロペンタンテトロール、 (b) １・２・３・４／５−５−アミノ−１・２・
３・４−シクロペンタンテトロール、 (c) １・４・５／２・３−５−アミノ−１・２・
３・４−シクロペンタンテトロール、 (d) １・４／２・３・５−５−アミノ−１・２・
３・４−シクロペンタンテトロール、 (e) １・２・３・５／４−５−アミノ−１・２・
３・４−シクロペンタンテトロール、 (f) １・２・４・５／３−５−アミノ−１・２・
３・４−シクロペンタンテトロール、 (g) １・２・３／４・５−５−アミノ−１・２・
３・４−シクロペンタンテトロール、 (h) １・２・４／３・５−５−アミノ−１・２・
３・４−シクロペンタンテトロール、 (i) １・２・５／３・４−５−アミノ−１・２・
３・４−シクロペンタンテトロール (j) １・３・５／２・４−５−アミノ−１・２・
３・４−シクロペンタンテトロール、 上のａからｄ迄の異性体はメゾ型であるがｅか
らｊ迄はラセミジアステレオメルでありその内の
僅か１左右晶が示されている。本発明はその範囲
内に式ａ−ｄのメゾ出発物質、式ｅ−ｊのラセミ
異性体および異性体ｅ−ｊの分解α−位異性体か
らつくつた式をもつ化合物類を包含するもので
ある。 本発明の抗腫瘍剤である式の化合物において
のＲの2′・3′・4′・5′−テトラヒドロオキシクロ
ペンチル基の立体配置の異なる化合物を上記(a)〜
(j)に対応させて命名すると次の如くである。 (d)の立体配置を持つ本発明化合物は（１・４／
２・３・５）−５−［３−（２−クロロエチル）−３
−ニトロソウレイド］−１・２・３・４−シクロ
ペンタンテトロールであり、以下、 (b)：（１・２・３・４／５）−５−［３−（２−ク
ロロエチル）−３−ニトロソウレイド］−１・
２・３・４−シクロペンタンテトロール、 (h)：DL−（１・２・４／３・５）−５−［３−（２
−クロロエチル）−３−ニトロソウレイド］−
１・２・３・４−シクロペンタンテトロール、 (d)：（１・４／２・３・５）−５−［３−（２−ク
ロロエチル）−３−ニトロソウレイド］−１・
２・３・４−シクロペンタンテトロール、 (b)：（１・２・３・４／５）−５−［３−（２−ク
ロロエチル）−３−ニトロソウレイド］−１・
２・３・４−シクロペンタンテトロール、 (h)：DL−（１・２・４／３・５）−５−［３−（２
−クロロエチル）−３−ニトロソウレイド］−
１・２・３・４−シクロペンタンテトロール、 (e)：DL−（１・２・３・５／４）−５−［３−（２
−クロロエチル）−３−ニトロソウレイド］−
１・２・３・４−シクロペンタンテトロール、 (c)：（１・４・５／２・３）−５−［３−（２−ク
ロロエチル）−３−ニトロソウレイド］−１・
２・３・４−シクロペンタンテトロール、 (j)：DL−（１・３・５／２・４）−５−［３−（２
−クロロエチル）−３−ニトロソウレイド］−
１・２・３・４−シクロペンタンテトロール、 (f)：DL−（１・２・４・５／３）−５−［３−（２
−クロロエチル）−３−ニトロソウレイド］−
１・２・３・４−シクロペンタンテトロール、 (a)：（１・２・３・４・５／０）−５−［３−（２
−クロロエチル）−３−ニトロソウレイド］−
１・２・３・４−シクロペンタンテトロール、 (g)：DL−（１・２・３／４・５）−５−［３−（２
−クロロエチル）−３−ニトロソウレイド］−
１・２・３・４−シクロペンタンテトロール、 (i)：DL−（１・２・５／３・４）−５−［３−（２
−クロロエチル）−３−ニトロソウレイド］−
１・２・３・４−シクロペンタンテトロール。 ５−アミノ−１・２・３・４−シクロペンタン
テトロール出発物質はスアミによつて発表された
対応するペンタアセチル誘導体を塩酸で脱アセチ
ル化して生成出来る。 上の反応の縮合工程(1)は不活性溶媒中で行な
う。適当する不活性溶媒の例としては水；メタノ
ール、エタノール、プロパノール又はブタノール
の様な低級アルカノール；水性メタノール、水性
エタノール等の様な水−低級アルカノール混合液
およびジオクサンの様な不活性有機溶媒がある。
好ましい溶媒は水又は水性低級アルカノール、例
えば50％エタノール水溶液のいづれかより成るも
のである。縮合反応は広範な温度、即ち約−20℃
乃至100℃で行なわせることが出来るが、０℃前
後の温度で撹拌しながら行なわせるのがよい。 ニトロソ化工程(2)は普通の方法で行なう。故に
ウレイド中間体は水性溶媒系中で亜硝酸又はそ
の源泉化合物と、例えば亜硝酸ナトリウム、亜硝
酸カリウム又は亜硝酸アミルの様な亜硝酸化合物
又は３酸化２窒素と蟻酸、酢酸、プロピオン酸又
は塩酸の様な水性有機又は礦酸からその場で発生
させて、反応させることが出来る。ニトロソ化反
応温度は約−20℃乃至50℃でよいが、約０℃前後
が最も好ましい。 本発明の好ましい実施態様は化学名（１・４／
２・３・５）−５−〔３−（２−クロロエチル）−３
−ニトロソウレイド〕−１・２・３・４−シクロ
ペンタンテトロールといい構造： をもつ異性体である。 本発明の他の好ましい実施態様は化学名（１・
２・３・４／５）−５−〔３−（２−クロロエチ
ル）−３−ニトロソウレイド〕−１・２・３・４−
シクロペンタンテトロールといい構造： をもつ異性体である。 本発明の更に他の好ましい実施態様は化学名
DL−（１・２・４／３・５）−５−〔３−（２−ク
ロロエチル）−３−ニトロソウレイド〕−１・２・
３・４−シクロペンタンテトロールといい構造： をもつラセミ化合物である。 本発明の化合物類を種々の移植可能なはつかね
ずみ腫瘍に対し試験しこの結果を表１から６に示
している。使用した方法は一般に国立癌研究所の
リンパ球性白血病Ｐ−388およびＬ−1210および
ルイス肺癌腫についての病床記録に依つた。〔例
えば癌化学療法報告50、79−84（1966）および癌
化学療法報告第３部３、１−103（1972）を参
照〕実質的実験詳細は各表の終りに付記してい
る。 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 結果の概要表１ ：Ｐ−388リンパ球性白血病に対しTE−５化
合物を試験した結果16mg／Kg／日で非常に活性
を示し32mg／Kg／日で毒性の可能性があつた。表２ ：ルイスの肺癌腫は臨床的に活性なニトロソ
ウレア類、CCNU、BCNUおよびメチルCCNU
に対し非常に応答性を示した。これらの化合物
プラスシクロフオスフアミド（CTX）の全３
種をマヨらの行なつた実験（癌化学療法報告
56、183−195（1972））において各々に適当と
思われる養生法で試験した。TE−５は(1)７日
目と14日目２回投与および(2)11日間毎日投与の
２方法で試験した。この特殊腫瘍接種は応答が
弱いしまたBCNUとCTXは全く活性がないの
で全くむつかしかつた。TE−５は延長治療法
において僅か１薬量において活性であつた、ま
た毎日投与法の方が幾分より活性であつた。最
大耐容薬量（MTD）は４mg／Kg／日とわかつ
た。表３ ：TE−５の再試験と共にTE−６化合物をル
イスの肺癌腫に対し試験した。TE−６は８お
よび４mg／Kg／日において著しい抗腫瘍効果を
示しこの薬量で長期生存数９／12となつた。表４ ：TE−５とTE−６化合物をＬ−1210白血病
に対しCCNUおよびBCNUと比較試験した。
TE−５については32mg／Kg／日と多分16mg／
Kg／日の薬量が毒性範囲であると思われた。毎
日投与法を用いてTE−６はTE−５、CCNUお
よびBCNUより優ることがわかつた。表５ ：TE−５、TE−６およびTE−７をＬ−
1210白血病に対しBCNUと比較試験した。最小
効果薬量（MED）はTE−７で最も低くまた16
mg／Kg／日の最適薬量はTE−６、TE−７およ
びBCNUと匹敵していた。TE−５は活性やゝ
低かつた。表６ ：ルイス肺癌腫に対する試験でTE−６とTE
−７をCCNUと比較した。TE−７は１乃至８
mg／Kg／日で処置した場合動物生存数20／23
（87％）で最優秀と思われた。 本発明の化合物類は種々の実験的腫瘍系、例え
ばＰ−388リンパ球性白血病、ハイス肺癌腫およ
びＬ−1210白血病に対する広範な効力を示す。こ
れらは単独でも又は他の抗腫瘍剤と混合しても投
与出来る。一般にこれらは製薬組成物、即ち活性
剤と適当する製薬担体又は稀釈剤と混合した形で
非経口投与される。人体に対する適当な薬量は各
治療法において10日迄の間静脈投与量６乃至24
mg／M2／日である。しかしこれらの数値は一般
例であつて医師は年令、体重、症候の軽重と型お
よび投与する薬剤の様な要素に基づいて特定患者
に対する適した薬量を最終的に決定するであろ
う。 次の実施例は本発明を例証する為のもので限定
するものではない。アンバーライトIR−120は
ペンシルバニア州フイラデルフイア市ワシントン
スケヤ、ロームアンドハース社製造のスチレン−
ジビニルベンゼンマトリツクスをもつ強酸性陽イ
オン交換体である。アンバーライトIRA−400
は同じくロームアンドバース社製造のスチレン−
ジビニルベンゼンマトリツクスをもつ強塩基性陰
イオン交換体である。 実施例 １ （１・４／２・３・５）−５−〔３−（２−クロロ
エチル）−３−ニトロソウレイド〕−１・２・
３・４−シクロペンタンテトロール（TE−
５） Ａ Bull.Chem.Soc.Japan44、2222（1971）記載
のとおり製造した（１・４／２・３・５）−５
−アミノ−１・２・３・４−シクロペンタンテ
トロール1.0ｇを氷水20mlにとかし冷却し撹拌
機で撹拌しながら２−クロロエチルイソシアネ
ート0.84mlを加えた。２時間後に溶媒系として
50％エタノール水溶液を使つた薄層クロマトグ
ラフイ法で反応混合物中に出発物質のないこと
を確認した。溶液を減圧蒸発し残渣をメタノー
ル3.0mlにとかした。メタノール性溶液を冷凍
機中で沈澱させ生成物0.56ｇを得て後母液から
更に生成物0.20ｇを得た。エタノールから再晶
出させて（１・４／２・３・５）−５−〔３−
（２−クロロエチル）−ウレイド〕−１・２・
３・４−シクロペンタンテトロール0.53ｇ（収
率31％）を得た。融点126−129℃。 C8H15N2O5Clに対する分析値％： 計算値：
Ｃ、37.73；Ｈ、5.94；Ｎ、11.00；Cl、13.92 測定値：
Ｃ、37.38；Ｈ、5.85；Ｎ、10.77；Cl、13.62 Ｂ Ａのウレイド中間体329mgを99％蟻酸5.5ml中
に溶解し氷冷却し撹拌しながら亜硝酸ナトリウ
ム268mgを加えた。１時間後液に氷冷水を加え
後この液をアンバーライトIR−120（H+）で脱
イオン化し減圧蒸発した。残渣をメタノールに
とかし再び蒸発した。この処理を数回反復して
蟻酸を除去した。残渣を無水エタノールにとか
し液が稍濁る迄エーテルを加えた。混合液を冷
凍機中で沈澱させ首題生成物148mg（収率40
％）を得た。融点110−113℃（分解） C8H14N3O6Clに対する分析値％： 計算値：
Ｃ、33.87；Ｈ、4.98；Ｎ、14.81；Cl、12.50 測定値：
Ｃ、32.11；Ｈ、4.57；Ｎ、13.85；Cl、13.19 実施例 ２ （１・２・３・４／５）−５−〔３−（２−クロロ
エチル）−３−ニトロソウレイド〕−１・２・
３・４−シクロペンタンテトロール（TE−
６） Ａ J.Org.Chem.、38、3691（1973）によつて製
造してテトラ−Ｏ−アセチル−（１・２・３・
４／５）−５−アセトアミド−１・２・３・４
−シクロペンタンテトロール2.14ｇを６Ｎ
HCl50ml中で２時間還流加熱した後減圧蒸発し
た。残渣を水にとかした液をアンバーライト
IRA−400（OH-）のカラムにとおした。溶離液
を減圧蒸発して（１・２・３・４／５）−５−
アミノ−１・２・３・４−シクロペンタンテト
ロール0.90ｇを淡黄色シロツプとして得た。 Ｂ Ａの生成物0.93ｇを氷冷水17.5ml中にとかし
この液を氷冷撹拌しながら２−クロロエチルイ
ソシアネート1.05mlを加えた。２時間後反応混
合物を過し液を減圧蒸発した。残渣をメタ
ノールから再晶出させて（１・２・３・４／
５）−５−〔３−（２−クロロエチル）−ウレイ
ド〕−１・２・３・４−シクロペンタンテトロ
ール636mg（収率42％）を得た。融点124−128
℃。 C8H15N2O5Clに対する分析％； 計算値：
Ｃ、37.73：Ｈ、5.94：Ｎ、11.00：Cl、13.92 測定値：
Ｃ、37.48：Ｈ、5.76：Ｎ、10.89：Cl、13.19 Ｃ Ｂの化合物575mgを99％蟻酸10mlにとかした
後を氷冷撹拌しながら亜硝酸ナトリウム467mg
を加えた。反応混合物を実施例１、Ｂのとおり
処理しシロツプを得た。シロツプを少量のエタ
ノールにとかし液を冷凍機中で沈降させて首題
生成物290mg（収率45％）を得た。融点109℃
（分解） C8H14N3O6Clに対する分析％： 計算値：
Ｃ、33.87；Ｈ、4.98；Ｎ、14.81；Cl、12.50 測定値：
Ｃ、34.82；Ｈ、5.08；Ｎ、14.13；Cl、11.94 実施例 ３ DL−（１・２・４／３・５）−５−〔３−（２−
クロロエチル）−３−ニトロソウレイド〕−１・
２・３・４−シクロペンタンテトロール（TE
−７） Ａ Bull.Chem.Soc.Japan.46、2562（1973）によ
つて製造したDL−（１・２・４／３・５）−５
−アミノ−１・２・３・４−シクロペンタンテ
トロール1.81ｇを氷冷水34mlにとかした液を冷
却撹拌しながら２−クロロエチルイソシアネー
ト2.04mlを加えた。２時間後反応混合物を過
し液を減圧蒸発して結晶性残渣を得た。これ
をメタノールから再晶出させてDL−（１・２・
４／３・５）−５−〔３−（２−クロロエチル）−
ウレイド〕−１・２・３・４−シクロペンタン
テトロール1.90ｇ（収率62％）を得た。融点
127−129℃。 C8H15N2O5Clに対する分析％： 計算値：
Ｃ、37.73；Ｈ、5.94；Ｎ、11.00；Cl、1392 測定値：
Ｃ、37.85；Ｈ、5.84；Ｎ、11.01；Cl、14.07 Ｂ Ａの生成物776mgを99％蟻酸14mlにとかした
液を氷冷撹拌しながら亜硝酸ナトリウム641mg
を加えた。液を実施例１、Ｂのとおり処理して
結晶性残渣を得た。これをエタノールと浸漬し
てDL−（１・２・４／３・５）−５−〔３−（２
−クロロエチル）−３−ニトロソウレイド〕−
１・２・３・４−シクロペンタンテトロール
565mg（収率66％）を得た。融点129−131℃
（分解） C8H14N3O6Clに対する分析％： 計算値：
Ｃ、33.87；H4.98；Ｎ、14.81；Cl、1250 計算値：
Ｃ、33.64；Ｈ、4.88；Ｎ、15.00；Cl、12.28 実施例 ４ 実施例２の方法において使用したテトラ−Ｏ−
アセチル−（１・２・３・４／５）−５−アセトア
ミド−１・２・３・４−シクロペンタンテトロー
ルの代りに等モル量の次の出発物質： テトラ−Ｏ−アセチル−DL−（１・２・３・
５／４）−５−アセトアミド−１・２・３・４−
シクロペンタンテトロール、 テトラ−Ｏ−アセチル−（１・４・５／２・
３）−５−アセトアミド−１・２・３・４−シク
ロペンタンテトロール、 テトラ−Ｏ−アセチル−DL−（１・３・５／
２・４）−５−アセトアミド−１・２・３・４−
シクロペンタンテトロール、 テトラ−Ｏ−アセチル−DL−（１・２・４・
５／３）−５−アセトアミド−１・２・３・４−
シクロペンタンテトロール、 テトラ−Ｏ−アセチル−（１・２・３・４・
５／０）−５−アセトアミド−１・２・３・４−
シクロペンタンテトロール、 テトラ−Ｏ−アセチル−DL−（１・２・３／
４・５）−５−アセトアミド−１・２・３・４−
シクロペンタンテトロール、および テトラ−Ｏ−アセチル−DL−（１・２・５／
３・４）−５−アセトアミド−１・２・３・４−
シクロペンタンテトロール を使つて実施例２の方法を反復すれば次の生成物
がそれぞれ生成出来る： DL−（１・２・３・５／４）−５−〔３−（２−
クロロエチル）−３−ニトロソウレイド〕−１・
２・３・４−シクロペンタンテトロール、 （１・４・５／２・３）−５−〔３−（２−クロ
ロエチル）−３−ニトロソウレイド〕−１・２・
３・４−シクロペンタンテトロール、 DL−（１・３・５／２・４）−５−〔３−（２−
クロロエチル）−３−ニトロソウレイド〕−１・
２・３・４−シクロペンタンテトロール、 DL−（１・２・４・５／３）−５−〔３−（２−
クロロエチル）−３−ニトロソウレイド〕−１・
２・３・４−シクロペンタンテトロール、 （１・２・３・４・５／０）−５−〔３−（２−
クロロエチル）−３−ニトロソウレイド〕−１・
２・３・４−シクロペンタンテトロール、 DL−（１・２・３／４・５）−５−〔３−（２−
クロロエチル）−３−ニトロソウレイド〕−１・
２・３・４−シクロペンタンテトロール、および DL−（１・２・５／３・４）−５−〔３−（２−
クロロエチル）−３−ニトロソウレイド〕−１・
２・３・４−シクロペンタンテトロール。 上に用いた出発物質は次の文献に発表されてい
る： J.Org.Chem.31、4154（1966）、Bull.Chem.
Soc.Japan 44、2222−2225（1971）、 J.Org.Chem.38（21）、3691−3696（1973）。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式： （式中Ｒは2′・3′・4′・5′−テトラヒドロオキシク
ロペンチル基を表わす。）で示されることを特徴
とする化合物。 ２ 該化合物が（１・４／２・３・５）−５−［３
−（２−クロロエチル）−３−ニトロソウレイド］
−１・２・３・４−シクロペンタンテトロール、 （１・２・３・４／５）−５−［３−（２−クロ
ロエチル）−３−ニトロソウレイド］−１・２・
３・４−シクロペンタンテトロール、および DL−（１・２・４／３・５）−５−［３−（２−
クロロエチル）−３−ニトロソウレイド］−１・
２・３・４−シクロペンタンテトロール から選ばれた化合物である特許請求の範囲第１項
に記載の化合物。 ３ 該化合物が（１・４／２・３・５）−５−［３
−（２−クロロエチル）−３−ニトロソウレイド］
−１・２・３・４−シクロペンタンテトロールで
ある特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ４ 該化合物が（１・２・３・４／５）−５−［３
−（２−クロロエチル）−３−ニトロソウレイド］
−１・２・３・４−シクロペンタンテトロールで
ある特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ５ 該化合物がDL−（１・２・４／３・５）−５
−［３−（２−クロロエチル）−３−ニトロソウレ
イド］−１・２・３・４−シクロペンタンテトロ
ールである特許請求の範囲第１項に記載の化合
物。 ６ 該化合物がDL−（１・２・３・５／４）−５
−［３−（２−クロロエチル）−３−ニトロソウレ
イド］−１・２・３・４−シクロペンタンテトロ
ールである特許請求の範囲第１項に記載の化合
物。 ７ 該化合物が（１・４・５／２・３）−５−［３
−（２−クロロエチル）−３−ニトロソウレイド］
−１・２・３・４−シクロペンタンテトロールで
ある特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ８ 該化合物がDL−（１・３・５／２・４）−５
−［３−（２−クロロエチル）−３−ニトロソウレ
イド］−１・２・３・４−シクロペンタンテトロ
ールである特許請求の範囲第１項に記載の化合
物。 ９ 該化合物がDL−（１・２・４・５／３）−５
−［３−（２−クロロエチル）−３−ニトロソウレ
イド］−１・２・３・４−シクロペンタンテトロ
ールである特許請求の範囲第１項に記載の化合
物。 １０ 該化合物が（１・２・３・４・５／０）−
５−［３−（２−クロロエチル）−３−ニトロソウ
レイド］−１・２・３・４−シクロペンタンテト
ロールである特許請求の範囲第１項に記載の化合
物。 １１ 該化合物がDL−（１・２・３／４・５）−
５−［３−（２−クロロエチル）−３−ニトロソウ
レイド］−１・２・３・４−シクロペンタンテト
ロールである特許請求の範囲第１項に記載の化合
物。 １２ 該化合物がDL−（１・２・５／３・４）−
５−［３−（２−クロロエチル）−３−ニトロソウ
レイド］−１・２・３・４−シクロペンタンテト
ロールである特許請求の範囲第１項に記載の化合
物。 １３ 式： （式中Ｒは2′・3′・4′・5′−テトラヒドロオキシク
ロペンチル基を表わす。）で示されるウレイド化
合物を水性溶媒系中約−20℃乃至約50℃の温度に
おいてニトロソ化することを特徴とする式： （式中Ｒは上に定義したとおりとする。）で示され
る化合物の製法。 １４ 不活性系中約−20℃乃至約100℃の温度に
おいて５−アミノ−１・２・３・４−シクロペン
タンテトロールを２−クロロエチルイソシアネー
トと縮合させてウレイド中間体を製造する特許請
求の範囲第１３項に記載の方法。 １５ 反応温度が約０℃である特許請求の範囲第
１３項に記載の方法。 １６ 水性溶媒が水又はエタノールの様な水性低
級アルカノールである特許請求の範囲第１４項に
記載の方法。 １７ 反応温度が約０℃である特許請求の範囲第
１４項又は第１６項に記載の方法。
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