JPS62208295A - ヒポキサンチン塩基を有する新規化合物およびその製造法 - Google Patents
ヒポキサンチン塩基を有する新規化合物およびその製造法Info
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- JPS62208295A JPS62208295A JP61048499A JP4849986A JPS62208295A JP S62208295 A JPS62208295 A JP S62208295A JP 61048499 A JP61048499 A JP 61048499A JP 4849986 A JP4849986 A JP 4849986A JP S62208295 A JPS62208295 A JP S62208295A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明の新規化合物は、抗ウィルス作用を有し、医薬品
として期待される。
として期待される。
プリンヌクレオシドであるアデノシン
（ａｄｅｎｏｓｉｎｅ ）および２′−デオキシアデノ
シン（２’−ｄｅｏｘｙａｄｅｎｏｓｉｎｅ ）とプリ
ンヌクレオシド抗生物質であるコルディセビン（Ｃｏｒ
ｄｙｃｅｐｉｎ ）およびフォルマイシン（Ｆｏｒｍｙ
ｃｉｎ ）に関し、アデノシンデアミネース（ａｄｅｎ
ｏｓｉｎｅ ｄｅａｍｉｎａｓｅ ）によるデアミノ化
（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ Ｖ
ｏｌ。
シン（２’−ｄｅｏｘｙａｄｅｎｏｓｉｎｅ ）とプリ
ンヌクレオシド抗生物質であるコルディセビン（Ｃｏｒ
ｄｙｃｅｐｉｎ ）およびフォルマイシン（Ｆｏｒｍｙ
ｃｉｎ ）に関し、アデノシンデアミネース（ａｄｅｎ
ｏｓｉｎｅ ｄｅａｍｉｎａｓｅ ）によるデアミノ化
（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ Ｖ
ｏｌ。
１８、 Ｓｅｒ Ａ、 １９１ページ、 １９６５年）
が知られている。
が知られている。
ウィルス感染症分野においては、その性質が千差万別で
あるため常に新規物質が要望されている。
あるため常に新規物質が要望されている。
そこで、本発明者らは種々研究の結果
下記式（１）
で示されるヒボキサンチン塩基を有する新規化合物が抗
ウィルス作用を有することを見い出し本発明を完成した
。
ウィルス作用を有することを見い出し本発明を完成した
。
本発明化合物は下記のようにして製造される。即ち下記
式（２） で示されるアデニン塩基を有する化合物にアデノシンデ
アミネースあるいは同様な能力を有する微生物培養物お
よびその処理物または動物組織からの採取物を作用させ
、下記式（１）で示されるヒポキサンチン塩基を有する
新規化合物を得ることができる。
式（２） で示されるアデニン塩基を有する化合物にアデノシンデ
アミネースあるいは同様な能力を有する微生物培養物お
よびその処理物または動物組織からの採取物を作用させ
、下記式（１）で示されるヒポキサンチン塩基を有する
新規化合物を得ることができる。
本発明で使用するアデノシンデアミネースは市販品でよ
く、具体的にはシグマ社（Ｓｉｇ−ｍａ）ＥＣ３，５，
４，４がある。また同様の能力を有することが知られて
いる動物組織よシ採取物あるいは微生物培養物およびそ
れらよシ採取したアデノシンデアミネース等、その起源
を問わず、使用することができる。酵素は精製した酵素
である必要はなく、微生物−起源の酵素を使用する場合
にはアデノシンデアミネースを生産する能力を有する微
生物を栄養培地で培養して得られる微生物培養物（菌体
）をそのまま使用することができる。その他、微生物の
アセトン乾燥菌体、菌体の磨砕物、超音波処理物、界面
活性剤、トルエンあるいはリゾチーム等の処理物から採
取した粗酵素標品および天然あるいは合成ポリマーに固
定した菌体も同様に使用することができる。具体的には
例えば下記に示す微生物が使用される。
く、具体的にはシグマ社（Ｓｉｇ−ｍａ）ＥＣ３，５，
４，４がある。また同様の能力を有することが知られて
いる動物組織よシ採取物あるいは微生物培養物およびそ
れらよシ採取したアデノシンデアミネース等、その起源
を問わず、使用することができる。酵素は精製した酵素
である必要はなく、微生物−起源の酵素を使用する場合
にはアデノシンデアミネースを生産する能力を有する微
生物を栄養培地で培養して得られる微生物培養物（菌体
）をそのまま使用することができる。その他、微生物の
アセトン乾燥菌体、菌体の磨砕物、超音波処理物、界面
活性剤、トルエンあるいはリゾチーム等の処理物から採
取した粗酵素標品および天然あるいは合成ポリマーに固
定した菌体も同様に使用することができる。具体的には
例えば下記に示す微生物が使用される。
アルカリゲネス・ブーケリ ＩＦＯ１２９４８（Ａｌｃ
ａｉｉｇｅｎｅｓｂｏｏｋｅｒｉ ＩＦＯ１２９４８
）エシェリヒア拳コリ“−ＮＩＨＪ （Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ ＮＩＨＪ）エ
シェリヒア・コリー １２０５５１ （Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａｃｏｌｉ １２０５５１）
エシェリヒア・コリー １２０５９５ （Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａｃｏｌｉ １２０５９５）
エシェリヒア・コリー １２０６２８ （Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ １２０６２８
）シトロバクタ−１１７０インデイー ＧＮ３４６（
Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ ｆｒｅｕｎｄｉｉ ＧＮ３
４６）プロテウス・モルガニ−ＩＦＯ３１６８（Ｐｒｏ
ｔｅｕｓ ｍｏｒｇａｎｉｉ ＩＦＯ３１６８）エリ
トロスボラニム・ブラシリエンス ＩＦＯ１２５９’（
Ｅｌｙｔｒｏｓｐｏｒａｎｉｍ ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓ
ｅ ）ノカルディア・アステロイデス ＩＦＯ３４２３
（Ｎｏｃａｒｄｉａ ａｓｔｅｒｏｉｄｅｓ ）ストレ
プトミセス・アルボニゲル ＩＦＯ１２７３８（Ｓｔｒ
ｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ａｌｂｏｎｉｇｅｒ ）ストレプ
トミセス・カリフォルニカス ＩＦＯ１２７５０（Ｓ
ｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｃａｌｉｆｏｒｎｉｃｕｓ
）ストレプトミセス・クレストミセチカス ＩＦＯ１
３４４４（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｃｈｒｅｓｔｏ
ｍｙｃｅｔｉｃｕｓ ）ストレプトミセス・ツペルシジ
カス ＩＦＯ１３０９０（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ
ｔｕｂｅｒｃｉｄｉｃｕｓ ）ストレプトミセス・バ
ーチシラス ＡＴＣＣ３１３０７（Ｓｔｒｅｐｔｏｍ
ｙｃｅｓ ｖｅｒｔｉｃｉｌｌｕｓ ）アスペルギルス
・ニゲル ＩＦＯ４０６６（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ
ｎｉｇｅｒ ）フザリウム・ロゼラム ＩＦＯ７１８９
（Ｆｕｓａｒｉｕｍ ｒｏｓｅｕｍ ）ペニシリウム・
クリソゲナム ＪＢＩ−ＦＩ（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ
ｃｈｒｙｓｏｇｅｎｕｍ ）ペニシリウム・クリソゲ
ナム ５ｌ−２０Ｔ（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ ｃｈｒ
ｙｓｏｇｅｎｕｍ ）本発明において式〔１〕の化合物
を製造するには式〔２〕の化合物とアデノシンデアミネ
ースを１／１０ Ｍ燐酸緩衝溶液（ＰＨ７，０）中、２
５°Ｃで数時間反応させることによシ反応液中に目的と
する式〔１〕の化合物が生成される。また培養微生物を
用いる場合は、表１に示した微生物を栄養培地にて２４
時間培養した後、培養物をそのまま使用してもよいが好
ましくは遠心分離によシ生菌体を集め、汐ｂＩＪン酸緩
衝液（ＰＨ７，０）にて懸゛濁液を調製し、式〔２〕の
化合物と混ぜ、２０°Ｃ〜７０°Ｃ１最高２０時間反応
させることによシ、反応液中に目的とする式〔１〕の化
合物が生成される。反応液よシ生成物を採取するには公
知の方法に従って行えばよく、遠心分離等によって不活
性物を除去し、水や有機溶媒に対する溶解度の差を利用
する方法や、活性炭や吸着樹脂およびイオン交換樹脂に
よる吸脱着法など適当に組み合せて用いることができる
。
ａｉｉｇｅｎｅｓｂｏｏｋｅｒｉ ＩＦＯ１２９４８
）エシェリヒア拳コリ“−ＮＩＨＪ （Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ ＮＩＨＪ）エ
シェリヒア・コリー １２０５５１ （Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａｃｏｌｉ １２０５５１）
エシェリヒア・コリー １２０５９５ （Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａｃｏｌｉ １２０５９５）
エシェリヒア・コリー １２０６２８ （Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ １２０６２８
）シトロバクタ−１１７０インデイー ＧＮ３４６（
Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ ｆｒｅｕｎｄｉｉ ＧＮ３
４６）プロテウス・モルガニ−ＩＦＯ３１６８（Ｐｒｏ
ｔｅｕｓ ｍｏｒｇａｎｉｉ ＩＦＯ３１６８）エリ
トロスボラニム・ブラシリエンス ＩＦＯ１２５９’（
Ｅｌｙｔｒｏｓｐｏｒａｎｉｍ ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓ
ｅ ）ノカルディア・アステロイデス ＩＦＯ３４２３
（Ｎｏｃａｒｄｉａ ａｓｔｅｒｏｉｄｅｓ ）ストレ
プトミセス・アルボニゲル ＩＦＯ１２７３８（Ｓｔｒ
ｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ａｌｂｏｎｉｇｅｒ ）ストレプ
トミセス・カリフォルニカス ＩＦＯ１２７５０（Ｓ
ｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｃａｌｉｆｏｒｎｉｃｕｓ
）ストレプトミセス・クレストミセチカス ＩＦＯ１
３４４４（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｃｈｒｅｓｔｏ
ｍｙｃｅｔｉｃｕｓ ）ストレプトミセス・ツペルシジ
カス ＩＦＯ１３０９０（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ
ｔｕｂｅｒｃｉｄｉｃｕｓ ）ストレプトミセス・バ
ーチシラス ＡＴＣＣ３１３０７（Ｓｔｒｅｐｔｏｍ
ｙｃｅｓ ｖｅｒｔｉｃｉｌｌｕｓ ）アスペルギルス
・ニゲル ＩＦＯ４０６６（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ
ｎｉｇｅｒ ）フザリウム・ロゼラム ＩＦＯ７１８９
（Ｆｕｓａｒｉｕｍ ｒｏｓｅｕｍ ）ペニシリウム・
クリソゲナム ＪＢＩ−ＦＩ（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ
ｃｈｒｙｓｏｇｅｎｕｍ ）ペニシリウム・クリソゲ
ナム ５ｌ−２０Ｔ（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ ｃｈｒ
ｙｓｏｇｅｎｕｍ ）本発明において式〔１〕の化合物
を製造するには式〔２〕の化合物とアデノシンデアミネ
ースを１／１０ Ｍ燐酸緩衝溶液（ＰＨ７，０）中、２
５°Ｃで数時間反応させることによシ反応液中に目的と
する式〔１〕の化合物が生成される。また培養微生物を
用いる場合は、表１に示した微生物を栄養培地にて２４
時間培養した後、培養物をそのまま使用してもよいが好
ましくは遠心分離によシ生菌体を集め、汐ｂＩＪン酸緩
衝液（ＰＨ７，０）にて懸゛濁液を調製し、式〔２〕の
化合物と混ぜ、２０°Ｃ〜７０°Ｃ１最高２０時間反応
させることによシ、反応液中に目的とする式〔１〕の化
合物が生成される。反応液よシ生成物を採取するには公
知の方法に従って行えばよく、遠心分離等によって不活
性物を除去し、水や有機溶媒に対する溶解度の差を利用
する方法や、活性炭や吸着樹脂およびイオン交換樹脂に
よる吸脱着法など適当に組み合せて用いることができる
。
例えば、式〔２〕の化合物を上記酵素あるいは表１記載
の洗浄菌体と反応させた後、遠心分離操作によシネ活性
物質あるいは使用済み菌体を除去する。得られたろ液を
多孔性樹脂に通塔し生成物を吸着させ、水洗後、含水メ
タノールにて溶出し、濃縮、乾固することによシ無色粉
末状の式〔１〕の化合物が得られる。
の洗浄菌体と反応させた後、遠心分離操作によシネ活性
物質あるいは使用済み菌体を除去する。得られたろ液を
多孔性樹脂に通塔し生成物を吸着させ、水洗後、含水メ
タノールにて溶出し、濃縮、乾固することによシ無色粉
末状の式〔１〕の化合物が得られる。
尚必要に応じてセファデックス類の使用も可能である。
なお本発明で原料として使用する式〔２〕の化合物は例
えばバチルス属に属するＮＫ８４−０２１８株（微工研
条寄９１９号）を栄養培地で培養し、生成畜積された式
〔２〕の化合物を常法によシ単離することによシ得るこ
とができる。このようにして得られる式〔２〕の化合物
は９−ＣＣ２’Ｒ，３’Ｒ，４’５）−３’、 ４’−
ビス（ヒドロキシメチル）−２’−オキセタニル〕−ア
デニ／である。この９−［（２’Ｒ，，３’Ｒ，４’５
）−３’。
えばバチルス属に属するＮＫ８４−０２１８株（微工研
条寄９１９号）を栄養培地で培養し、生成畜積された式
〔２〕の化合物を常法によシ単離することによシ得るこ
とができる。このようにして得られる式〔２〕の化合物
は９−ＣＣ２’Ｒ，３’Ｒ，４’５）−３’、 ４’−
ビス（ヒドロキシメチル）−２’−オキセタニル〕−ア
デニ／である。この９−［（２’Ｒ，，３’Ｒ，４’５
）−３’。
４′−ビス（ヒドロキシメチル）−２’−オキセタニル
〕−アデニンを原料として用いると、式〔１〕の本発明
の化合物として９−［（２’Ｒ，３’Ｒ，４’５）−３
’、４’−ビス（ヒドロキレメチル）＝２′−オキセタ
ニル〕−ヒボキサンチンが得られる。
〕−アデニンを原料として用いると、式〔１〕の本発明
の化合物として９−［（２’Ｒ，３’Ｒ，４’５）−３
’、４’−ビス（ヒドロキレメチル）＝２′−オキセタ
ニル〕−ヒボキサンチンが得られる。
式〔１〕の化合物は塩酸または硫酸などの強酸の水溶液
（ＰＨ２程度）に溶解して析出させることによシ得るこ
とができる。
（ＰＨ２程度）に溶解して析出させることによシ得るこ
とができる。
ここに得られた式〔１〕の化合物、９−（（２’Ｒ，３
’Ｒ，４’Ｓ ）−３’、 ４’−ビス（ヒドロキシメ
チル）−２’−オキセタニル〕−ヒポキサンチンの理化
学的性状を以下に示す。
’Ｒ，４’Ｓ ）−３’、 ４’−ビス（ヒドロキシメ
チル）−２’−オキセタニル〕−ヒポキサンチンの理化
学的性状を以下に示す。
（１）外 観
ＨＯＮ
理論値４７．６２４．８０２５．３７２２．２１実測値
４７．４１４．９６２５．５８２２．０５（４）融 点 ２０３〜２０５°Ｃ （５）−比旋光度 〔α〕マ＝−８．８° （Ｃ＝ ０．４５５． Ｈ２Ｏ
）（６） 紫外線吸収スペクトル 水、０．１規定塩酸および０．１規定水酸化ナトリウム
溶液中の紫外線吸収と分子吸光係数値はそれぞれ λｍａｘ （ｌｏｇε） ＝ ２４８．５ ｎｍ
（４，１０）０．１ＮＨＣＩ λｍａｘ （ｌｏｇ ｔ）＝ ２４９ ｎｍ（４
，０８）０、Ｉ Ｎ ＮａＯＨ λｍａｘ （ｌｏｇε） ＝ ２５３ ｎｍ（
４，１２）（７）赤外線吸収スペクトル 臭化カリウム錠にて測定した赤外吸収スペクトルにおけ
る吸収極大値（波数ｃｍ−” ）を以下に示す。
４７．４１４．９６２５．５８２２．０５（４）融 点 ２０３〜２０５°Ｃ （５）−比旋光度 〔α〕マ＝−８．８° （Ｃ＝ ０．４５５． Ｈ２Ｏ
）（６） 紫外線吸収スペクトル 水、０．１規定塩酸および０．１規定水酸化ナトリウム
溶液中の紫外線吸収と分子吸光係数値はそれぞれ λｍａｘ （ｌｏｇε） ＝ ２４８．５ ｎｍ
（４，１０）０．１ＮＨＣＩ λｍａｘ （ｌｏｇ ｔ）＝ ２４９ ｎｍ（４
，０８）０、Ｉ Ｎ ＮａＯＨ λｍａｘ （ｌｏｇε） ＝ ２５３ ｎｍ（
４，１２）（７）赤外線吸収スペクトル 臭化カリウム錠にて測定した赤外吸収スペクトルにおけ
る吸収極大値（波数ｃｍ−” ）を以下に示す。
１６９５１５９０１５５２ １５１５１４９２（ｓｈ
） １４６５（ｓｈ）１４５０１４２０１３７６ １
３４０１３２０（ｓｈ） １２５０（ｓｈ）１２２０１
１５０１１２０（ｓｈ） １１００１０５０（ｓｈ）
１０１２９７０ ９００ ８４５ ７８８ ７２０
（ｓｈ） ６８５（８）溶剤に対する溶解性 水、メタノール、ジメチルスルホキサイドに溶けるが、
グロパノールアセトン、酢酸エチル、エーテルおよびベ
ンゼンなどの有機溶媒には不溶ないし溶けにくい。
） １４６５（ｓｈ）１４５０１４２０１３７６ １
３４０１３２０（ｓｈ） １２５０（ｓｈ）１２２０１
１５０１１２０（ｓｈ） １１００１０５０（ｓｈ）
１０１２９７０ ９００ ８４５ ７８８ ７２０
（ｓｈ） ６８５（８）溶剤に対する溶解性 水、メタノール、ジメチルスルホキサイドに溶けるが、
グロパノールアセトン、酢酸エチル、エーテルおよびベ
ンゼンなどの有機溶媒には不溶ないし溶けにくい。
（９）呈色反応
ライドン・スミス反応、１０％硫酸各反応に陽性、ニン
ヒドリン反応は陰性を示す。
ヒドリン反応は陰性を示す。
ａＱ 薄層クロストグラフィーのＲｆ値クシリカゲル
薄層Ｋｉｅｓｅｌ ｇｅｌ ６０ Ｆ２５４゜０．２５
ｍｍ Ｍｅｒｃｋ ）を使用し、ｎ−ブタノール：酢酸
：水（４：１：２）およびｎ−ブタノール：２８％アン
モニア水：水（１０：０．５ ： １ ）の各展開溶媒
系で展開することによシＲｆ＝０．４３および０．１０
を示す。
薄層Ｋｉｅｓｅｌ ｇｅｌ ６０ Ｆ２５４゜０．２５
ｍｍ Ｍｅｒｃｋ ）を使用し、ｎ−ブタノール：酢酸
：水（４：１：２）およびｎ−ブタノール：２８％アン
モニア水：水（１０：０．５ ： １ ）の各展開溶媒
系で展開することによシＲｆ＝０．４３および０．１０
を示す。
αめ ′Ｈ−核磁気共鳴スベクトル
重ジメチルスルホキサイド中テトラメチルシランを内部
標準にして測定した′Ｈ−核磁気共鳴スベクトルを第１
図に示す。
標準にして測定した′Ｈ−核磁気共鳴スベクトルを第１
図に示す。
（６） １３（−核磁気共鳴スペクトル重水中ジオキサ
ン（δ６７．４）を内部基準にして測定した！３Ｃ−核
磁気共鳴スベクトルの化学シフト（δ−値）は １５９．７ １４９．２ １４７．３ １４１．３ １
２４．５８２．８ ８０．４ ６３，３
５９．８ ４５．５本発明の式〔１〕の化合物は
後記の如く抗ウィルス作用を有する医薬品として期待さ
れるものである。医薬品として使用する場合の製剤化お
よび投与方法は従来公知の種々の方法が適用できる。す
なわち、投与方法としては注射、経口、直腸投与などが
可能である。製剤形態としては注射剤、粉末剤、顆粒剤
、錠剤、坐薬などの形態がとシ得る。
ン（δ６７．４）を内部基準にして測定した！３Ｃ−核
磁気共鳴スベクトルの化学シフト（δ−値）は １５９．７ １４９．２ １４７．３ １４１．３ １
２４．５８２．８ ８０．４ ６３，３
５９．８ ４５．５本発明の式〔１〕の化合物は
後記の如く抗ウィルス作用を有する医薬品として期待さ
れるものである。医薬品として使用する場合の製剤化お
よび投与方法は従来公知の種々の方法が適用できる。す
なわち、投与方法としては注射、経口、直腸投与などが
可能である。製剤形態としては注射剤、粉末剤、顆粒剤
、錠剤、坐薬などの形態がとシ得る。
製剤化の際には式〔１〕の化合物に悪影響を与えない限
り、医薬用に用いられる糧々の補使用される。
り、医薬用に用いられる糧々の補使用される。
製剤において、式〔１〕の化合物の含量は製剤形態等に
よシム範囲に変えることが可能であり、一般には式〔１
〕の化合物を０．０１〜１００％（重量）、好ましくは
０．１〜７０％（重量）含有し、残シは通常医薬品に使
用される担体その他の補助剤からなる。
よシム範囲に変えることが可能であり、一般には式〔１
〕の化合物を０．０１〜１００％（重量）、好ましくは
０．１〜７０％（重量）含有し、残シは通常医薬品に使
用される担体その他の補助剤からなる。
式〔１〕の化合物の投与量は症状等により異なるが、成
人１人１日当シ０．０１〜８００ ｍｇ程度である。連
設を必要とする場合には用量をおさえることが好ましい
。
人１人１日当シ０．０１〜８００ ｍｇ程度である。連
設を必要とする場合には用量をおさえることが好ましい
。
式〔１〕の製剤化には、通常、塩酸塩や硫酸塩などの医
薬用に許容される塩の形で用いられる。
薬用に許容される塩の形で用いられる。
次に本発明の式〔１〕で示される化合物の抗ウィルス活
性について示す。
性について示す。
アフリカミドリザル腎由来のＶｅｖｏ細胞に対スるヘル
ペスシムプレックスビールスタイプ−ＩＩ （Ｈｅｒｐ
ｅｓ Ｓｉｍｐｌｅｘ ｖｉｒｕｓ ｔｙｐｅ−１［）
のＣＰＥ （Ｃｙｔｏｐａｔｈｉｃ ｅｆｆｅｃｔ ）
の観察によシ抗ウィルス活性を測定した。
ペスシムプレックスビールスタイプ−ＩＩ （Ｈｅｒｐ
ｅｓ Ｓｉｍｐｌｅｘ ｖｉｒｕｓ ｔｙｐｅ−１［）
のＣＰＥ （Ｃｙｔｏｐａｔｈｉｃ ｅｆｆｅｃｔ ）
の観察によシ抗ウィルス活性を測定した。
ＴＣＩＤ５ｏ８７．５ ｍｃｇ／ｗｅｌｌ濃度（ｍｃｇ
／ｗｅｌｌ ） 阻害率（％）６２．５
３３ ３１．３ ８ マウスに対する式〔１〕の化合物の急性毒性り 値（％Ｄ５ｏ）は２００ ｍｇ／Ｋｇ （ｉｖ ）以上
を示し、公知の種々の核酸系抗生物質に比較して弱い毒
性値を示した。
／ｗｅｌｌ ） 阻害率（％）６２．５
３３ ３１．３ ８ マウスに対する式〔１〕の化合物の急性毒性り 値（％Ｄ５ｏ）は２００ ｍｇ／Ｋｇ （ｉｖ ）以上
を示し、公知の種々の核酸系抗生物質に比較して弱い毒
性値を示した。
以上の結果から明らかなように本発明の式〔１〕で示さ
れる化合物は抗ウィルス活性を有し、かつ従来の核酸系
抗性物質とその化学構造を異にすることから新たな作用
機作を有する新規抗ウィルス剤として期待できるもので
ある。
れる化合物は抗ウィルス活性を有し、かつ従来の核酸系
抗性物質とその化学構造を異にすることから新たな作用
機作を有する新規抗ウィルス剤として期待できるもので
ある。
以下本発明の実施例を示すが、これは単なる１例示であ
って何等本発明を限定するものではなく種々の変法が可
能である。
って何等本発明を限定するものではなく種々の変法が可
能である。
実施例１
式〔２〕の化合物７８ ｍｇを”／１０’）７酸緩衝液
３９ ｍｌに溶解させ、それにアデノシンデアミネース
（シグマ社、ＥＣ３，５，４％ ４ ）２５μＩ （９
，９ユニツト）を加え、２５°Ｃで攪拌しながら５時間
反応させた。次に１００°Ｃ１５分間加熱し、反応を停
止したのち、反応液をＭＣＩ Ｇｅｌ■ＣＨＰ−２０Ｐ
５０ｍ１を充填したカラムに通塔し、生成物を吸着さ
せ、水洗後、２０％含水メタノール１５０ｍ１にて溶出
し、濃縮、乾固することによシ無色、粉末状の式〔１〕
の化合物６９ｍｇ（収率８８．１％）を得た。
３９ ｍｌに溶解させ、それにアデノシンデアミネース
（シグマ社、ＥＣ３，５，４％ ４ ）２５μＩ （９
，９ユニツト）を加え、２５°Ｃで攪拌しながら５時間
反応させた。次に１００°Ｃ１５分間加熱し、反応を停
止したのち、反応液をＭＣＩ Ｇｅｌ■ＣＨＰ−２０Ｐ
５０ｍ１を充填したカラムに通塔し、生成物を吸着さ
せ、水洗後、２０％含水メタノール１５０ｍ１にて溶出
し、濃縮、乾固することによシ無色、粉末状の式〔１〕
の化合物６９ｍｇ（収率８８．１％）を得た。
実施例２
肉エキス０．３％、ペプトン１．０％、食塩０．７％を
含むｐＨ＝ ７．０の培地１００ ｍｌを５００ｍ１容
三角フラスコに分注したのち、１２０°Ｃ２０分間オー
トクレーブ滅菌した。このフラスコにエシェリヒア・ニ
ア ’） −ＮＩＨＪ （Ｅｓ−ｃｈｅｒｉｃｈｉａ
ｃｏｌｔ ＮＩＨＪ ）を１白金耳液種し、３７°Ｃ１
１８時間、好気的に振盪培養を行った。次にこの培養液
１．０００ｍ１を１０，０００ 回転７分にて１０分間
遠心分離し、生菌体を集め、同液量のシ′リン酸緩衝液
（ＰＨ７，０）にて３回洗浄したのち、同緩衝液１００
ｍ１にて懸濁した。この懸濁液に式〔２〕の化合物５０
ｍｇを加え、３７°Ｃにて１８時間振盪にて反応させ
たのち１００°Ｃにて５分間加熱し反応を停止し、前記
条件にて遠心分離にて除菌し、得られた上清液をＭＣＩ
Ｇｅｌ■ＣＨＰ２０Ｐ ５０ｍ１を充填したカラムに
通塔し、生成物を吸着させ、水洗後、２０％含水メタノ
ール１５０ｍ１にて溶出し、濃縮、乾固することにより
無色、粉末状を呈する式〔１〕の化合物４３．０ｍｇ
（収率８６．０ ％ ）を得た。
含むｐＨ＝ ７．０の培地１００ ｍｌを５００ｍ１容
三角フラスコに分注したのち、１２０°Ｃ２０分間オー
トクレーブ滅菌した。このフラスコにエシェリヒア・ニ
ア ’） −ＮＩＨＪ （Ｅｓ−ｃｈｅｒｉｃｈｉａ
ｃｏｌｔ ＮＩＨＪ ）を１白金耳液種し、３７°Ｃ１
１８時間、好気的に振盪培養を行った。次にこの培養液
１．０００ｍ１を１０，０００ 回転７分にて１０分間
遠心分離し、生菌体を集め、同液量のシ′リン酸緩衝液
（ＰＨ７，０）にて３回洗浄したのち、同緩衝液１００
ｍ１にて懸濁した。この懸濁液に式〔２〕の化合物５０
ｍｇを加え、３７°Ｃにて１８時間振盪にて反応させ
たのち１００°Ｃにて５分間加熱し反応を停止し、前記
条件にて遠心分離にて除菌し、得られた上清液をＭＣＩ
Ｇｅｌ■ＣＨＰ２０Ｐ ５０ｍ１を充填したカラムに
通塔し、生成物を吸着させ、水洗後、２０％含水メタノ
ール１５０ｍ１にて溶出し、濃縮、乾固することにより
無色、粉末状を呈する式〔１〕の化合物４３．０ｍｇ
（収率８６．０ ％ ）を得た。
実施例３
微生物を用いて実施例２と同様に処理した。この場合の
反応液中の式〔２〕の化合物よシ式〔１〕の化合物への
転換率（Ｘ）を次の表に示す。
反応液中の式〔２〕の化合物よシ式〔１〕の化合物への
転換率（Ｘ）を次の表に示す。
参考例１９−〔（２′Ｒ１３′Ｒ２４′５）−３′、４
′−ビス（ヒドロキシメチル）−２’−オキセタニル〕
−アデニン（式〔２〕の化合 物）の製造 レツプロ型振盪機用５００ｍ１ 容坂口氏型フラスコ
に、 溶性デンプン２％、グルコース０．５％、ヘフト
ン０．５％、酵母エキス０．５％、燐酸第２カリウム０
２０５％、硫酸マグネシウム０．０５％、大豆粉０．５
％の培地 （ｐＨ７，２） １００ｍ１を分注し、１２
０°０１２０分間オートクレーブ滅菌した。これにＮＫ
８４−０２１８株（微工研条寄９１９号）の１白金耳を
接種し、２８°Ｃ１１３０回／分、１日間振盪培養した
。これとは別にロータリー型振盪機用５００ｍ１容三角
フラスコにガラクトース２％、デキストリン２％、パク
ト・ソイトン（Ｄｉｆｃｏ社）１．０％、コーン・スチ
ープ・リカー（味）素ＫＫ ） ０．５％、硫酸アンモ
ニウム０．２％、炭酸カルシウム０．２％の培地（ｐＨ
７，４） １００ｍ１を分注し、１２０６Ｃ２０分間オ
ートクレーブ滅菌したフラスコに前記培養液２ｍｌを移
植し、２７°Ｃ１１９２回転／分の条件下で４日間振盪
培養した。培養液はｐＨ６，９で濾過し、炉液１８ノを
得た（培養力価はバチルス・ズブチリスＰＣＩ ２１９
を被検菌トスルヘフトン寒天平板によるカップ法にてお
こない、培養涙液をＩＵ／ｍｌとした）。
′−ビス（ヒドロキシメチル）−２’−オキセタニル〕
−アデニン（式〔２〕の化合 物）の製造 レツプロ型振盪機用５００ｍ１ 容坂口氏型フラスコ
に、 溶性デンプン２％、グルコース０．５％、ヘフト
ン０．５％、酵母エキス０．５％、燐酸第２カリウム０
２０５％、硫酸マグネシウム０．０５％、大豆粉０．５
％の培地 （ｐＨ７，２） １００ｍ１を分注し、１２
０°０１２０分間オートクレーブ滅菌した。これにＮＫ
８４−０２１８株（微工研条寄９１９号）の１白金耳を
接種し、２８°Ｃ１１３０回／分、１日間振盪培養した
。これとは別にロータリー型振盪機用５００ｍ１容三角
フラスコにガラクトース２％、デキストリン２％、パク
ト・ソイトン（Ｄｉｆｃｏ社）１．０％、コーン・スチ
ープ・リカー（味）素ＫＫ ） ０．５％、硫酸アンモ
ニウム０．２％、炭酸カルシウム０．２％の培地（ｐＨ
７，４） １００ｍ１を分注し、１２０６Ｃ２０分間オ
ートクレーブ滅菌したフラスコに前記培養液２ｍｌを移
植し、２７°Ｃ１１９２回転／分の条件下で４日間振盪
培養した。培養液はｐＨ６，９で濾過し、炉液１８ノを
得た（培養力価はバチルス・ズブチリスＰＣＩ ２１９
を被検菌トスルヘフトン寒天平板によるカップ法にてお
こない、培養涙液をＩＵ／ｍｌとした）。
活性炭末■（和光紬薬ＫＫ：クロマト用）１２００ｍｌ
を充填したカラムにこのろ液を通し、ＮＫ８４−０２１
８を吸着させ、水洗後、水および５０％アセトン水各２
ｄ００ｍ１よシなるアセトン直線濃度勾配溶出法にて溶
出した。活性区分を集め、減圧下で濃縮し、凍結乾燥す
ることによシ茶褐色の粗粉末４．７２ｇ （０，６０７
ｍｇ ）を得た。次にこの粉末を９２ｍ１のメタノール
で処理し、不溶部を除去した後、可溶部を減圧下で乾燥
し、茶色の粗粉末１．９１ ｇ （２，Ｏ０７ｍｇ ）
を得た。これを４７ｍ１の水に溶かし活性炭末１５０ｍ
１のカラムに吸着させ、水洗後、水および５０％アセト
ン水各３００ ｍｌよシなるアセトン直線濃度勾配溶出
法にて溶出し、活性区分を集め、減圧下で濃縮し、凍結
乾燥することによシ薄茶色を帯びた粉末６５７ｍｇ （
３，９Ｕ／ｍｇ ）を得た。次にこの粉末を２．８ｍｌ
の水に溶かし、予めｎ−プロパツール：水（９７，５：
２．５ ）で平衡化したアビセル６００ ｍｌ Ｏ
カラムに充填し、ｎ−プロパツール：水（９７，５：
２．５）１２００ｍｌ、ついでｎ−プロパツール：水（
９５： ５ ） １２００ｍ１ 、 さらにｎ−プロ
パツール：水（９０： １０ ） １２００ｍ１で溶出
し、活性区分を集め、減圧下で濃縮し、凍結乾燥するこ
とによシ薄黄色を呈する粉末５５．５ ｍｇ（３４，８
０７ｍｇ ）を得た。次にこの粉末を極＜４゜少量の水
に溶かし、予め０．０２Ｍ食塩水で平衡化したＳＰセフ
ァデックス■Ｃ−２５（Ｎａ ）４６０ｍ１のカラムに
充填し、上記食塩水で溶出し、活性区分を集め、活性炭
末にて脱塩操作を行うことによシ無色の粉末１１．２ｍ
ｇ（１５５，３０７ｍｇ ）を得た。この粉末を１．１
ｍｌの水に溶かした後−夜室温にて放置することによ
、９ ＮＫ８４−０２１８の無色の針状結晶１０．１
ｍｇを得た。
を充填したカラムにこのろ液を通し、ＮＫ８４−０２１
８を吸着させ、水洗後、水および５０％アセトン水各２
ｄ００ｍ１よシなるアセトン直線濃度勾配溶出法にて溶
出した。活性区分を集め、減圧下で濃縮し、凍結乾燥す
ることによシ茶褐色の粗粉末４．７２ｇ （０，６０７
ｍｇ ）を得た。次にこの粉末を９２ｍ１のメタノール
で処理し、不溶部を除去した後、可溶部を減圧下で乾燥
し、茶色の粗粉末１．９１ ｇ （２，Ｏ０７ｍｇ ）
を得た。これを４７ｍ１の水に溶かし活性炭末１５０ｍ
１のカラムに吸着させ、水洗後、水および５０％アセト
ン水各３００ ｍｌよシなるアセトン直線濃度勾配溶出
法にて溶出し、活性区分を集め、減圧下で濃縮し、凍結
乾燥することによシ薄茶色を帯びた粉末６５７ｍｇ （
３，９Ｕ／ｍｇ ）を得た。次にこの粉末を２．８ｍｌ
の水に溶かし、予めｎ−プロパツール：水（９７，５：
２．５ ）で平衡化したアビセル６００ ｍｌ Ｏ
カラムに充填し、ｎ−プロパツール：水（９７，５：
２．５）１２００ｍｌ、ついでｎ−プロパツール：水（
９５： ５ ） １２００ｍ１ 、 さらにｎ−プロ
パツール：水（９０： １０ ） １２００ｍ１で溶出
し、活性区分を集め、減圧下で濃縮し、凍結乾燥するこ
とによシ薄黄色を呈する粉末５５．５ ｍｇ（３４，８
０７ｍｇ ）を得た。次にこの粉末を極＜４゜少量の水
に溶かし、予め０．０２Ｍ食塩水で平衡化したＳＰセフ
ァデックス■Ｃ−２５（Ｎａ ）４６０ｍ１のカラムに
充填し、上記食塩水で溶出し、活性区分を集め、活性炭
末にて脱塩操作を行うことによシ無色の粉末１１．２ｍ
ｇ（１５５，３０７ｍｇ ）を得た。この粉末を１．１
ｍｌの水に溶かした後−夜室温にて放置することによ
、９ ＮＫ８４−０２１８の無色の針状結晶１０．１
ｍｇを得た。
（１）元素分析（Ｘ）（Ｃ１ｏＨ１３０３Ｎ５・Ｈ２Ｏ
として）ＨＯＮ 理論値 ４４．６０ ５．６２ ２３．７７ ２６．０
１実測値 ４４．７５ ５．５８ ２３．６５ ２５．
９８（２） 分子式（分子量） Ｃ１０Ｈ１３０３Ｎ５ （２５１，２４）（３）融 点 １９７°Ｃ （４）比旋光度 〔α）Ｄ ＝ ４４．３°（ＣＯ，２１、ピリジン）
として）ＨＯＮ 理論値 ４４．６０ ５．６２ ２３．７７ ２６．０
１実測値 ４４．７５ ５．５８ ２３．６５ ２５．
９８（２） 分子式（分子量） Ｃ１０Ｈ１３０３Ｎ５ （２５１，２４）（３）融 点 １９７°Ｃ （４）比旋光度 〔α）Ｄ ＝ ４４．３°（ＣＯ，２１、ピリジン）
第１図は本発明化合物、９−〔（２′Ｒ２３′Ｒ１４′
５）−３’、４’−ビス（ヒドロキシメチル） −２’
−−オキセタニル〕−ヒボキサンチンの、重ジメチルス
ルホキサイド中テトラメチルシランを内部標準にして測
定し九′Ｈ−核磁気共鳴スベクトル図である。
５）−３’、４’−ビス（ヒドロキシメチル） −２’
−−オキセタニル〕−ヒボキサンチンの、重ジメチルス
ルホキサイド中テトラメチルシランを内部標準にして測
定し九′Ｈ−核磁気共鳴スベクトル図である。
Claims (2)
- （１）下記式（１）▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるヒポキサンチン塩基を有する新規化合物
- （２）下記式（２）▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるアデニン塩基を有する化合物にアデノシンデ
アミネースあるいは同様な能力を有する微生物培養物お
よびその処理物または動物組織からの採取物を作用させ
ることを特徴とする下記式（２）▲数式、化学式、表等
があります▼ で示されるヒポキサンチン塩基を有する新規化合物の製
造法
Priority Applications (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61048499A JPS62208295A (ja) | 1986-03-07 | 1986-03-07 | ヒポキサンチン塩基を有する新規化合物およびその製造法 |
| DE8787107641T DE3778012D1 (de) | 1986-03-07 | 1987-05-26 | Hypoxanthine-base enthaltende verbindung, ihre verwendung und verfahren zu ihrer herstellung. |
| AU73412/87A AU599656B2 (en) | 1986-03-07 | 1987-05-26 | Novel compound having hypoxanthine base, its use and process for producing it |
| US07/054,192 US4845215A (en) | 1986-03-07 | 1987-05-26 | Purine derivative |
| EP87107641A EP0292588B1 (en) | 1986-03-07 | 1987-05-26 | Novel compound having hypoxanthine base,its use and process for producing it |
| ES198787107641T ES2030013T3 (es) | 1986-03-07 | 1987-05-26 | Procedimiento para producir un nuevo compuesto que tiene base de hipoxantina. |
| HU872464A HU197770B (en) | 1986-03-07 | 1987-05-28 | Process for producing the new 9-square brackets open (2'r, 3'r, 4's)-3',4'-bis(hydroxymethyl)-2'-oxetanyl square brackets closed-hypoxanthine and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61048499A JPS62208295A (ja) | 1986-03-07 | 1986-03-07 | ヒポキサンチン塩基を有する新規化合物およびその製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62208295A true JPS62208295A (ja) | 1987-09-12 |
| JPH0560834B2 JPH0560834B2 (ja) | 1993-09-03 |
Family
ID=12805070
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61048499A Granted JPS62208295A (ja) | 1986-03-07 | 1986-03-07 | ヒポキサンチン塩基を有する新規化合物およびその製造法 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4845215A (ja) |
| EP (1) | EP0292588B1 (ja) |
| JP (1) | JPS62208295A (ja) |
| AU (1) | AU599656B2 (ja) |
| DE (1) | DE3778012D1 (ja) |
| ES (1) | ES2030013T3 (ja) |
| HU (1) | HU197770B (ja) |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5041447A (en) * | 1988-03-23 | 1991-08-20 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Oxetanocin-related compounds and pharmaceutical compositions containing them |
| US5130462A (en) * | 1988-03-30 | 1992-07-14 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Cyclobutane derivatives |
| US5185459A (en) * | 1988-03-30 | 1993-02-09 | E. R. Squibb & Sons Inc. | Bis protected (hydroxymethyl)cyclobutanols |
| US5214048A (en) * | 1987-05-19 | 1993-05-25 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Oxetanocins |
| US5369098A (en) * | 1988-07-18 | 1994-11-29 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Hydroxymethyl cyclobutyl purines |
| US5723609A (en) * | 1988-03-30 | 1998-03-03 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Bis (hydroxymethyl) cyclobutyl purines |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5597824A (en) * | 1987-11-03 | 1997-01-28 | Abbott Laboratories | Analogs of oxetanyl purines and pyrimidines |
| US5179084A (en) * | 1989-04-10 | 1993-01-12 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Antiviral phosphoric acid esters of oxetanocins |
| US4992368A (en) * | 1989-04-20 | 1991-02-12 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Novel process for producing oxetanocin G |
| JPH03173896A (ja) * | 1989-09-08 | 1991-07-29 | Nippon Kayaku Co Ltd | 新規オキセタノシン誘導体、その塩およびその用途 |
| US5202459A (en) * | 1989-11-07 | 1993-04-13 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Process for producing cyclobutane derivative |
| US5324730A (en) * | 1990-05-24 | 1994-06-28 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Phenoxyphosphoryloxymethyl cyclobutyl purines |
| US5514688A (en) * | 1990-09-14 | 1996-05-07 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Carbocyclic adenosine analogs useful as immunosuppressants |
| US5470857A (en) * | 1990-09-14 | 1995-11-28 | Marion Merrell Dow Inc. | Carbocyclic nucleoside analogs useful as immunosuppressants |
| US5817661A (en) | 1991-12-06 | 1998-10-06 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Trans cyclopentanyl purine analogs useful as immunosuppressants |
| US6528098B2 (en) * | 1996-10-22 | 2003-03-04 | Advanced Viral Research Corp. | Preparation of a therapeutic composition |
| WO2006132623A1 (en) * | 2005-06-03 | 2006-12-14 | Advanced Viral Research Corp. | Methods for providing palliative care with avr118 |
| CN115651952B (zh) * | 2022-11-18 | 2026-01-30 | 新乡瑞诚科技股份有限公司 | 一种酶法合成次黄嘌呤的方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3180859A (en) * | 1962-12-05 | 1965-04-27 | Upjohn Co | Derivatives of decoyinine and process for preparing same |
| US4452788A (en) * | 1982-04-21 | 1984-06-05 | Warner-Lambert Company | Substituted 8-phenylxanthines |
| US4743689A (en) * | 1984-11-20 | 1988-05-10 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Antibiotic derivative of adenine |
| US4742064A (en) * | 1985-09-10 | 1988-05-03 | Regents Of The University Of Minnesota | Antiviral carbocyclic analogs of xylofuranosylpurines |
| IT1215339B (it) * | 1987-01-14 | 1990-02-08 | Co Pharma Corp Srl | Procedimento per la preparazione di 9-(idrossialchil)-ipoxantine |
| IL86381A0 (en) * | 1987-05-19 | 1988-11-15 | Nippon Kayaku Kk | Oxetanocins and pharmaceutical compositions containing the same |
-
1986
- 1986-03-07 JP JP61048499A patent/JPS62208295A/ja active Granted
-
1987
- 1987-05-26 EP EP87107641A patent/EP0292588B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-05-26 AU AU73412/87A patent/AU599656B2/en not_active Ceased
- 1987-05-26 US US07/054,192 patent/US4845215A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-05-26 DE DE8787107641T patent/DE3778012D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-05-26 ES ES198787107641T patent/ES2030013T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-05-28 HU HU872464A patent/HU197770B/hu not_active IP Right Cessation
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| US5041447A (en) * | 1988-03-23 | 1991-08-20 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Oxetanocin-related compounds and pharmaceutical compositions containing them |
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| US5369098A (en) * | 1988-07-18 | 1994-11-29 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Hydroxymethyl cyclobutyl purines |
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| EP0292588B1 (en) | 1992-04-01 |
| HU197770B (en) | 1989-05-29 |
| EP0292588A1 (en) | 1988-11-30 |
| DE3778012D1 (de) | 1992-05-07 |
| ES2030013T3 (es) | 1992-10-16 |
| HUT46743A (en) | 1988-11-28 |
| AU599656B2 (en) | 1990-07-26 |
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