JPS62209082A - セフアロスポリン誘導体 - Google Patents
セフアロスポリン誘導体Info
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- JPS62209082A JPS62209082A JP61051296A JP5129686A JPS62209082A JP S62209082 A JPS62209082 A JP S62209082A JP 61051296 A JP61051296 A JP 61051296A JP 5129686 A JP5129686 A JP 5129686A JP S62209082 A JPS62209082 A JP S62209082A
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- dihydroxybenzyl
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発明は新規なセファロスポリン誘導体に関するもので
ある。セファロスポリン抗生物質は、細菌にのみ選択毒
性を示し、動物細胞に対しては影響を与えないことから
、副作用の少ない抗生物質として細菌による感染症の治
療に広く使用され。
ある。セファロスポリン抗生物質は、細菌にのみ選択毒
性を示し、動物細胞に対しては影響を与えないことから
、副作用の少ない抗生物質として細菌による感染症の治
療に広く使用され。
有用性の高い薬剤である。
従来技術
従来よりセファロスポリン核の３位に置換ベンジル基を
有する化合物は種々合成されており、それらの記載され
た公開技術としては、たとえば特開昭４７−２５８２号
、同４７−１６４９３号、同４８−７６８８９号、同４
８−７８１５８号、同５２−２３０９２号、同５６−９
２２９０号、同５７−９９５９２号、同５７−１５８７
９０号、同５８−７７８８６号などがある。これらに開
示されている置換ベンジル基は、具体的には限られた範
囲にとどまっており、これらの中で本発明の３．４−ジ
ヒドロキシベンジル基を持つ化合物は唯一、特開昭４７
−２５８２号に見られる。しかしながら、同公報実施例
１２に記載されている３−（３，４−ジヒドロキシベン
ジル）−７−フェニルアセチルアミノセフ−２−エム−
４−カルボン酸は抗菌的にはほとんど無力のセフ−２−
エム体であり、抗菌活性を示すセフ−３−エム体につい
ては全く言及されていない、しかも７位側鎖はフェニル
アセタミド基であり、その明細書の記述から明らかなよ
うに本発明の２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−置換オキシイミノアセタミド基については何の規
定もされていない０本発明の２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−置換オキシイミノアセタミド基は
一般にセファロスポリン誘導体の７位側鎖として広く見
られる側鎖であるが１本発明のように具体例として３位
に３，４−ジヒドロキシベンジル基を有するセファロス
ポリン誘導体は全く開示されていない、従来セファロス
ポリン誘導体において３位と７位の側鎖の組合せは重要
であり、非常に抗菌力に影響を与えることは広く知られ
ている。
有する化合物は種々合成されており、それらの記載され
た公開技術としては、たとえば特開昭４７−２５８２号
、同４７−１６４９３号、同４８−７６８８９号、同４
８−７８１５８号、同５２−２３０９２号、同５６−９
２２９０号、同５７−９９５９２号、同５７−１５８７
９０号、同５８−７７８８６号などがある。これらに開
示されている置換ベンジル基は、具体的には限られた範
囲にとどまっており、これらの中で本発明の３．４−ジ
ヒドロキシベンジル基を持つ化合物は唯一、特開昭４７
−２５８２号に見られる。しかしながら、同公報実施例
１２に記載されている３−（３，４−ジヒドロキシベン
ジル）−７−フェニルアセチルアミノセフ−２−エム−
４−カルボン酸は抗菌的にはほとんど無力のセフ−２−
エム体であり、抗菌活性を示すセフ−３−エム体につい
ては全く言及されていない、しかも７位側鎖はフェニル
アセタミド基であり、その明細書の記述から明らかなよ
うに本発明の２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−置換オキシイミノアセタミド基については何の規
定もされていない０本発明の２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−置換オキシイミノアセタミド基は
一般にセファロスポリン誘導体の７位側鎖として広く見
られる側鎖であるが１本発明のように具体例として３位
に３，４−ジヒドロキシベンジル基を有するセファロス
ポリン誘導体は全く開示されていない、従来セファロス
ポリン誘導体において３位と７位の側鎖の組合せは重要
であり、非常に抗菌力に影響を与えることは広く知られ
ている。
３明が解決しようとする間雇点
セファロスポリン抗生物質は１人及び動物の病原性細菌
により生ずる疾病の治療に広く利用されており、たとえ
ばペニシリン系抗生物質に抵抗性を示す細菌に起因する
疾病の治療及びペニシリン感受性患者の治療に特に有用
である。しかしながら、近年セファロスポリン耐性菌の
増加が問題となり、特にシュードモナスを含む耐性のダ
ラム陰性菌に対する抗菌力の増加が望まれている。
により生ずる疾病の治療に広く利用されており、たとえ
ばペニシリン系抗生物質に抵抗性を示す細菌に起因する
疾病の治療及びペニシリン感受性患者の治療に特に有用
である。しかしながら、近年セファロスポリン耐性菌の
増加が問題となり、特にシュードモナスを含む耐性のダ
ラム陰性菌に対する抗菌力の増加が望まれている。
問題を解決するための手段
本発明は優れた抗菌力を有する新規なセファロスポリン
誘導体を提供することを目的として、３位に３，４−ジ
ヒドロキシベンジル基を、７位に２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−ｒｌ置換オキシイミノアセタ
ミド基有する誘導体について鋭意研究した。その結果、
これらのセファロスポリン誘導体が耐性のダラム陰性閑
に対して特に強い抗菌力を有することを見出し本発明を
完成した。
誘導体を提供することを目的として、３位に３，４−ジ
ヒドロキシベンジル基を、７位に２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−ｒｌ置換オキシイミノアセタ
ミド基有する誘導体について鋭意研究した。その結果、
これらのセファロスポリン誘導体が耐性のダラム陰性閑
に対して特に強い抗菌力を有することを見出し本発明を
完成した。
従来技術の項で述べたようにセファロスポリン核の３位
の置換ベンジル基の具体例が比較的限られている事から
、本発明者らは更に広範囲に３−置換ペンジルセファロ
スボリン誘導体について研究した。その結果、多くの置
換ベンジル基の中で本発明の３．４−ジヒドロキシベン
ジル基を有するセファロスポリン誘導体のみが耐性のダ
ラム陰性菌に対して優れた抗菌活性を示すことを見出し
た。
の置換ベンジル基の具体例が比較的限られている事から
、本発明者らは更に広範囲に３−置換ペンジルセファロ
スボリン誘導体について研究した。その結果、多くの置
換ベンジル基の中で本発明の３．４−ジヒドロキシベン
ジル基を有するセファロスポリン誘導体のみが耐性のダ
ラム陰性菌に対して優れた抗菌活性を示すことを見出し
た。
しかもこの抗菌活性は７位側鎖が２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−置換オキシイミノアセタミド
基の場合に顕著であり、この特徴ある抗菌活性は３．４
−ジヒドロキシベンジル基以外の置換ベンジル基を有す
るセファロスポリン誘導体の抗菌活性からは全く予想す
ることはできないものであった。
ゾール−４−イル）−２−置換オキシイミノアセタミド
基の場合に顕著であり、この特徴ある抗菌活性は３．４
−ジヒドロキシベンジル基以外の置換ベンジル基を有す
るセファロスポリン誘導体の抗菌活性からは全く予想す
ることはできないものであった。
この３，４−ジヒドロキシベンジル基の全く予期せざる
効果については後の作用の項で更に参考例を挙げて詳述
する。
効果については後の作用の項で更に参考例を挙げて詳述
する。
±ユ
本発明は一般式（＋）
（式中Ｒは、水素原子又は置換基を有していてもよい、
直鎖状、分岐状又は、環状の低級アルキル基、低級アル
ケニル基又はアラルキル基を示す）で表されるセファロ
スポリン誘導体、その無毒性塩又は生理的に加水分解可
能なその無毒性エステルに関するものである。
直鎖状、分岐状又は、環状の低級アルキル基、低級アル
ケニル基又はアラルキル基を示す）で表されるセファロ
スポリン誘導体、その無毒性塩又は生理的に加水分解可
能なその無毒性エステルに関するものである。
オキシイミノ基における置換配位はすべてシン配位（Ｚ
配位）を表す。本明ｍ書中の各種用語について説明すれ
ば、直鎖状低級アルキル基とは炭素数１〜６の直鎖状ア
ルキル基を意味し、具体的にはメチル基、エチル基、ｎ
−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘ
キシル基などが挙げられる０分岐状低級アルキル基とは
炭素数３〜６の分岐状低級アルキル基を意味し、具体的
にはイソプロピル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル
基、イソペンチル基、ネオペンチル基、イソヘキシル基
などが挙げられる。環状低級アルキル基とは炭素数３〜
６の環状低級アルキル基を意味し、具体的にはシクロプ
ロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロ
ヘキシル基などが挙げられる。
配位）を表す。本明ｍ書中の各種用語について説明すれ
ば、直鎖状低級アルキル基とは炭素数１〜６の直鎖状ア
ルキル基を意味し、具体的にはメチル基、エチル基、ｎ
−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘ
キシル基などが挙げられる０分岐状低級アルキル基とは
炭素数３〜６の分岐状低級アルキル基を意味し、具体的
にはイソプロピル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル
基、イソペンチル基、ネオペンチル基、イソヘキシル基
などが挙げられる。環状低級アルキル基とは炭素数３〜
６の環状低級アルキル基を意味し、具体的にはシクロプ
ロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロ
ヘキシル基などが挙げられる。
低級アルケニル基とは炭素数２〜６の低級アルケニル基
を意味し、具体的にはビニル基、アリル基、イソプロペ
ニル基などが挙げられる。アラルキル基としてはベンジ
ル基、フェネチル基、フェニルプロピル基などが挙げら
れる。
を意味し、具体的にはビニル基、アリル基、イソプロペ
ニル基などが挙げられる。アラルキル基としてはベンジ
ル基、フェネチル基、フェニルプロピル基などが挙げら
れる。
又、上記の低級アルキル基、低級アルケニル基、アラル
キル基は置換基を有していてもよく、その置換基として
はハロゲン原子、アミノ基、炭素数１〜６のアルコキシ
基、カルボニル基、炭素数１〜６のアルコキシカルボニ
ル基、シアノ基などが挙げられる。具体的には２−クロ
ルエチル基、２−ヒドロキシエチル基、２−アミノエチ
ル基、メトキシメチル基、カルボキシメチル基、１−カ
ルボキシ−１−メチルエチル基、１−カルボキシシクロ
プロビル基、１−カルボキシビニル基、メトキシカルボ
キシメチル基、カルボキシベンジル基、３，４−ジヒド
ロキシベンジル基などが挙げられる。
キル基は置換基を有していてもよく、その置換基として
はハロゲン原子、アミノ基、炭素数１〜６のアルコキシ
基、カルボニル基、炭素数１〜６のアルコキシカルボニ
ル基、シアノ基などが挙げられる。具体的には２−クロ
ルエチル基、２−ヒドロキシエチル基、２−アミノエチ
ル基、メトキシメチル基、カルボキシメチル基、１−カ
ルボキシ−１−メチルエチル基、１−カルボキシシクロ
プロビル基、１−カルボキシビニル基、メトキシカルボ
キシメチル基、カルボキシベンジル基、３，４−ジヒド
ロキシベンジル基などが挙げられる。
式（Ｉ）の化合物は常法により、その無毒性塩又は生理
的に加水分解可能なその無毒性エステルとすることがで
きる。
的に加水分解可能なその無毒性エステルとすることがで
きる。
式（Ｉ）の化合物の無毒性塩としては医療上許容される
慣用的なものを意味し、たとえばナトリウム、カリウム
、カルシウム等の金属塩、Ｎ、Ｎ’−ジベンジルエチレ
ンジアミン、エタノールアミン等の有機アミン塩、塩酸
、硝酸、硫酸等の無機酸塩、酢酸、クエン酸等有機酸塩
、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸塩等の有
機スルホン酸塩、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジ
ン等のアミノ酸塩などが挙げられる。
慣用的なものを意味し、たとえばナトリウム、カリウム
、カルシウム等の金属塩、Ｎ、Ｎ’−ジベンジルエチレ
ンジアミン、エタノールアミン等の有機アミン塩、塩酸
、硝酸、硫酸等の無機酸塩、酢酸、クエン酸等有機酸塩
、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸塩等の有
機スルホン酸塩、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジ
ン等のアミノ酸塩などが挙げられる。
式（Ｉ）の化合物の無毒性エステルとしてはそのカルボ
キシル基に医療上許容される慣用的なものを意味し、た
とえばアセトキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基
等のアルカノイルオキシメチル基、１−（エトキシカル
ボニルオキシ）エチル基等のアルコキシカルボニルオキ
シアルキル基、フタリジル基、５−メチル−２−オキソ
−１，３−ジオキソ−ルー４−イルメチル基等の、５−
置換−２−オキソ−１，３−ジオキソ−ルー４−イルメ
チル基などが挙げられる。
キシル基に医療上許容される慣用的なものを意味し、た
とえばアセトキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基
等のアルカノイルオキシメチル基、１−（エトキシカル
ボニルオキシ）エチル基等のアルコキシカルボニルオキ
シアルキル基、フタリジル基、５−メチル−２−オキソ
−１，３−ジオキソ−ルー４−イルメチル基等の、５−
置換−２−オキソ−１，３−ジオキソ−ルー４−イルメ
チル基などが挙げられる。
式（Ｉ）の化合物は種々の方法で製造できるが代表的な
製法を以下に述べる。
製法を以下に述べる。
一般式（ｎ）
（式中、Ｒ“は、水素原子又はカルボキシル保護基を示
す）で表される化合物又はその塩を、一般式（ｍ） （式中、Ｒ”は、水素原子又はアミノ保護基を示し、Ｒ
３は、水素原子又は置換基を有していてもよい、直鎖状
、分岐状又は、環状の低級アルキル基、低級アルケニル
基又はアラルキル基を示す。
す）で表される化合物又はその塩を、一般式（ｍ） （式中、Ｒ”は、水素原子又はアミノ保護基を示し、Ｒ
３は、水素原子又は置換基を有していてもよい、直鎖状
、分岐状又は、環状の低級アルキル基、低級アルケニル
基又はアラルキル基を示す。
ただし、置換基Ｒ′は必要に応じ保護されていてもよい
、）で表されるカルボン酸またはその反応性誘導体をア
シル化して、 一般式（ｒＶ） （式中、Ｒ“、Ｒ２及びＲ″は前記と同義）で表される
化合物となし、これを必要に応じ保護基を除去し、本発
明化合物（＋）を製造することができる。
、）で表されるカルボン酸またはその反応性誘導体をア
シル化して、 一般式（ｒＶ） （式中、Ｒ“、Ｒ２及びＲ″は前記と同義）で表される
化合物となし、これを必要に応じ保護基を除去し、本発
明化合物（＋）を製造することができる。
前記一般式におけるカルボキシル基及びアミノ基の保護
基としては、β−ラクタム合成の分野で通常使用されて
いる保護基を適宜選択して使用することができる。具体
的には、カルボキシル基の保護基としては、ベンズヒド
リル基、ｔ−ブチル基、シリル基などが、アミノ基の保
護基としては、トリチル基、ホルミル基などが挙げられ
る。
基としては、β−ラクタム合成の分野で通常使用されて
いる保護基を適宜選択して使用することができる。具体
的には、カルボキシル基の保護基としては、ベンズヒド
リル基、ｔ−ブチル基、シリル基などが、アミノ基の保
護基としては、トリチル基、ホルミル基などが挙げられ
る。
原料化合物（ＩＩ）は公知の方法（たとえば特開昭５６
−９２２９０号）に準じて７−アミツセフアロスボラン
酸から合成することができる０式（ＩＩ）の化合物及び
式（ｍ）の化合物若しくはその反応性誘導体のアシル化
反応はβ−ラクタム合成の分野で通常使用されている技
術による事ができる。
−９２２９０号）に準じて７−アミツセフアロスボラン
酸から合成することができる０式（ＩＩ）の化合物及び
式（ｍ）の化合物若しくはその反応性誘導体のアシル化
反応はβ−ラクタム合成の分野で通常使用されている技
術による事ができる。
具体的には式（ＩＩ）の化合物を水、アセトン。
テトラヒドロフラン、塩化メチレン、酢酸エチル等の反
応に悪影響を与えない溶媒中、又はこれらの混合溶媒中
で式（ｍ）のカルボン酸又はその反応性誘導体を反応さ
せて製造する８式（ＩＩ）の化合物でＲ’が水素原子の
場合、ビストリメチルシリルアセタミド等のシリル化剤
でシリル化することにより有機溶媒に可溶化して反応に
用いることもできる０反応は式（ＩＩ）の化合物１モル
に対し、式（ｍ）の化合物１〜１．５モル使用し、反応
温度は一４０℃〜４０℃である６式（ＩＩＩ）の反応性
誘導体としては酸ハロゲン化物、混合酸無水物、活性エ
ステル等が挙げられる。酸ハロゲン化物形成反応はカル
ボン酸（■）１モルに対し、塩化チオニル、五塩化リン
、オキシ塩化リン、オキザリルクロライド等のハロゲン
化剤を１〜１．５モル使用し、反応温度は一２０℃〜２
０℃で反応時間は数時間である。
応に悪影響を与えない溶媒中、又はこれらの混合溶媒中
で式（ｍ）のカルボン酸又はその反応性誘導体を反応さ
せて製造する８式（ＩＩ）の化合物でＲ’が水素原子の
場合、ビストリメチルシリルアセタミド等のシリル化剤
でシリル化することにより有機溶媒に可溶化して反応に
用いることもできる０反応は式（ＩＩ）の化合物１モル
に対し、式（ｍ）の化合物１〜１．５モル使用し、反応
温度は一４０℃〜４０℃である６式（ＩＩＩ）の反応性
誘導体としては酸ハロゲン化物、混合酸無水物、活性エ
ステル等が挙げられる。酸ハロゲン化物形成反応はカル
ボン酸（■）１モルに対し、塩化チオニル、五塩化リン
、オキシ塩化リン、オキザリルクロライド等のハロゲン
化剤を１〜１．５モル使用し、反応温度は一２０℃〜２
０℃で反応時間は数時間である。
混合酸無水物形成反応は、カルボン酸（■）１モルに対
し、トリエチルアミン、トメチルモルホリン等の脱酸剤
１〜１．２モルの存在下、メチルクロルホルメート、イ
ソブチルクロルホルメート等のクロル炭酸エステル１〜
１．２モル使用し、反応温度は一２０℃〜５℃で反応時
間は１０〜６０分間である。
し、トリエチルアミン、トメチルモルホリン等の脱酸剤
１〜１．２モルの存在下、メチルクロルホルメート、イ
ソブチルクロルホルメート等のクロル炭酸エステル１〜
１．２モル使用し、反応温度は一２０℃〜５℃で反応時
間は１０〜６０分間である。
活性エステル形成反応はカルボン酸（■）１モルに対し
、Ｎ−ヒドロキシ化合物（たとえばＮ−ヒドロキシコハ
ク酸イミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等）ま
たはフェノール化合物（たとえば４−ニトロフェノール
、トリクロルフェノール等）を１〜１．２モル及びＮ、
Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミドを１〜１．４モ
ル使用し、反応温度は一１０℃〜５０℃で反応時間は３
０〜１２０分間である。また、アシル化反応において、
式（ＩＩＩ）のカルボン酸を遊離型の形で使用する場合
、Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド等のカル
ボジイミド類、オキシ塩化リン、Ｎ、Ｎ’−ジメチルホ
ルムアミドオキシ・塩化リン付加物等の縮合剤の存在下
でも式（ｒＶ）の化合物を製造することができる。
、Ｎ−ヒドロキシ化合物（たとえばＮ−ヒドロキシコハ
ク酸イミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等）ま
たはフェノール化合物（たとえば４−ニトロフェノール
、トリクロルフェノール等）を１〜１．２モル及びＮ、
Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミドを１〜１．４モ
ル使用し、反応温度は一１０℃〜５０℃で反応時間は３
０〜１２０分間である。また、アシル化反応において、
式（ＩＩＩ）のカルボン酸を遊離型の形で使用する場合
、Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド等のカル
ボジイミド類、オキシ塩化リン、Ｎ、Ｎ’−ジメチルホ
ルムアミドオキシ・塩化リン付加物等の縮合剤の存在下
でも式（ｒＶ）の化合物を製造することができる。
本発明の化合物は特に耐性のダラム陰性菌に対して優れ
た抗菌活性を示し、医薬として有用であり、細菌感染症
、たとえば、呼吸器感染症、尿路感染症、化膿性疾患、
外科感染症等の治療及び予防に用いることができる。投
与方法としては、静脈内注射、筋肉内注射または坐剤等
による非経口投与、または錠剤、散剤、カプセル剤、シ
ロップ剤等による経口投与が適用される。製剤化に際し
てはこの分野における常法によることができ、助剤、安
定剤、＠調剤、乳化剤等の通常使用される添加剤が含ま
れていてもよい、投与量は、年齢、性別、体重、感受性
差、投与方法、投与の時期及び間隔、病状の程度、体調
、医薬製剤の性質、調剤、種類、有効成分の種類などを
考慮して、医師に決定される０通常は、１日当り１〜１
００１ｇ／ｋｇの範囲で使用され、１回当り、５〜３０
■／ｋｇで、２〜４回に分けて投与することが好ましい
。
た抗菌活性を示し、医薬として有用であり、細菌感染症
、たとえば、呼吸器感染症、尿路感染症、化膿性疾患、
外科感染症等の治療及び予防に用いることができる。投
与方法としては、静脈内注射、筋肉内注射または坐剤等
による非経口投与、または錠剤、散剤、カプセル剤、シ
ロップ剤等による経口投与が適用される。製剤化に際し
てはこの分野における常法によることができ、助剤、安
定剤、＠調剤、乳化剤等の通常使用される添加剤が含ま
れていてもよい、投与量は、年齢、性別、体重、感受性
差、投与方法、投与の時期及び間隔、病状の程度、体調
、医薬製剤の性質、調剤、種類、有効成分の種類などを
考慮して、医師に決定される０通常は、１日当り１〜１
００１ｇ／ｋｇの範囲で使用され、１回当り、５〜３０
■／ｋｇで、２〜４回に分けて投与することが好ましい
。
本発明化合物の有用性をさらに具体的に示すために、種
々の細菌に対する試験管内抗菌活性な参養した各試験菌
株の一白金耳（接１１菌量：１０“ＣＦＵ／ｍｇ）をミ
ューラーヒントンアガーに接種した。この培地には、抗
菌剤が各濃度に含まれており、３７℃で１６時間培養し
たのち、最小発育阻止濃度（Ｍ Ｉ Ｃ： ｔＩＸ／ｄ
＞を測定した。その結果な次の表に示す、（以下余白） この表の結果から明らかなように、本発明の化合物は耐
性のダラム陰性菌に対して優れた抗菌活性を示すことが
わかる１本発明の３位が３，４−ジヒドロキシベンジル
基の有用性は参考例として挙げた近似構造の３−ヒドロ
キシベンジル基、３，４−ジメトキシベンジル基もしく
は２．４−ジヒドロキシベンジル基を有する化合物の抗
菌力からは全く予想されない効果を示すことから明らか
である。従来技術の項に述べたように３位に置換ベンジ
ル基を有するセファロスポリン誘導体はあるは程度知ら
れていたが、その多くは参考例に示したように低活性で
あり研究者の注目をひくに足りないものであった。しか
しながら、本発明者らは、さらに広範ベンジル基を、７
位に２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−１
！換オキシイミノアセタミド基を有するセファロスポリ
ン誘導体のみがこのように耐性菌に対して特異的に優れ
た抗菌力を示すことを見出し、本発明を完成したもので
ある。
々の細菌に対する試験管内抗菌活性な参養した各試験菌
株の一白金耳（接１１菌量：１０“ＣＦＵ／ｍｇ）をミ
ューラーヒントンアガーに接種した。この培地には、抗
菌剤が各濃度に含まれており、３７℃で１６時間培養し
たのち、最小発育阻止濃度（Ｍ Ｉ Ｃ： ｔＩＸ／ｄ
＞を測定した。その結果な次の表に示す、（以下余白） この表の結果から明らかなように、本発明の化合物は耐
性のダラム陰性菌に対して優れた抗菌活性を示すことが
わかる１本発明の３位が３，４−ジヒドロキシベンジル
基の有用性は参考例として挙げた近似構造の３−ヒドロ
キシベンジル基、３，４−ジメトキシベンジル基もしく
は２．４−ジヒドロキシベンジル基を有する化合物の抗
菌力からは全く予想されない効果を示すことから明らか
である。従来技術の項に述べたように３位に置換ベンジ
ル基を有するセファロスポリン誘導体はあるは程度知ら
れていたが、その多くは参考例に示したように低活性で
あり研究者の注目をひくに足りないものであった。しか
しながら、本発明者らは、さらに広範ベンジル基を、７
位に２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−１
！換オキシイミノアセタミド基を有するセファロスポリ
ン誘導体のみがこのように耐性菌に対して特異的に優れ
た抗菌力を示すことを見出し、本発明を完成したもので
ある。
ス薯１すαＦｉｎ性
実施例１
７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（
Ｚ）−２−メトキシイミノアセタミド］−３−（３，４
−ジヒドロキシベンジル）−セフ−３−エム−４−カル
ボン酸Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド０．３１ｍ＋！（
４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン７ｄ溶液に水冷下オ
キシ塩化リン０．２２ｍｊ！ （２，４ｍｍｏｌ）を加
え、同温度で１．５時間攪拌する。この溶液に２−（２
−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２
−メトキシイミノ酢酸０．８８７ ｇ （２ｍｍ０１）
のテトラヒドロフラン溶液５ｄを加え、さらに水冷下１
時間攪拌する。この溶液を７−アミノ−３−（３，４−
ジヒドロキシベンジル）−セフ−３−エムー４−同温度
で２時間攪拌する０反応終了後、溶媒を留去したのち、
残渣を酢酸エチル２００威及び水１００ｄに溶かし、有
機層を分取し、さらに５％炭酸水素ナトリウム水溶液及
び飽和食塩水で洗った後溶媒を留去する。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフイー（和光ゲルＣ−３００：
１５０ｃｃ、展開溶媒クロロホルム）で精製して７β
−［２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル−
（Ｚ）−２−メトキシイミノアセタミド］−３−（３，
４−ジヒドロキシベンジル）−セフ−３−エム−４−カ
ルボン酸ベンズヒドリルエステル１．１９ｇを得る。こ
れをアニソール１．５−及びトリフルオロ酢酸１５蛇の
混合溶液に溶解させ、水冷下３時間反応させる６反応終
了後、溶媒を留去し、残渣をエーテルで洗い、標記化合
物のトリフルオロ酢酸塩０゜６１ｇを得る。これを水に
溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ８，０に合せ
、ダイヤイオンＩＰ−２０（Ｉ５０ｃｃ 、溶出２０％
含水メタノール）で精製し、凍結乾燥して標記化合物の
ナトリウム塩２１８ｍｇ（収率２０゜融点：１７５℃（
分解） Ｉ Ｒ（ＫＢｒ） ： ３４００，１７６０，１６６
５，１６００，１５３０，１３７０゜１２８０．１０４
０酬 ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ、 ） ： ２．８０〜３．６
０（４１１，１）。
Ｚ）−２−メトキシイミノアセタミド］−３−（３，４
−ジヒドロキシベンジル）−セフ−３−エム−４−カル
ボン酸Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド０．３１ｍ＋！（
４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン７ｄ溶液に水冷下オ
キシ塩化リン０．２２ｍｊ！ （２，４ｍｍｏｌ）を加
え、同温度で１．５時間攪拌する。この溶液に２−（２
−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２
−メトキシイミノ酢酸０．８８７ ｇ （２ｍｍ０１）
のテトラヒドロフラン溶液５ｄを加え、さらに水冷下１
時間攪拌する。この溶液を７−アミノ−３−（３，４−
ジヒドロキシベンジル）−セフ−３−エムー４−同温度
で２時間攪拌する０反応終了後、溶媒を留去したのち、
残渣を酢酸エチル２００威及び水１００ｄに溶かし、有
機層を分取し、さらに５％炭酸水素ナトリウム水溶液及
び飽和食塩水で洗った後溶媒を留去する。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフイー（和光ゲルＣ−３００：
１５０ｃｃ、展開溶媒クロロホルム）で精製して７β
−［２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル−
（Ｚ）−２−メトキシイミノアセタミド］−３−（３，
４−ジヒドロキシベンジル）−セフ−３−エム−４−カ
ルボン酸ベンズヒドリルエステル１．１９ｇを得る。こ
れをアニソール１．５−及びトリフルオロ酢酸１５蛇の
混合溶液に溶解させ、水冷下３時間反応させる６反応終
了後、溶媒を留去し、残渣をエーテルで洗い、標記化合
物のトリフルオロ酢酸塩０゜６１ｇを得る。これを水に
溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ８，０に合せ
、ダイヤイオンＩＰ−２０（Ｉ５０ｃｃ 、溶出２０％
含水メタノール）で精製し、凍結乾燥して標記化合物の
ナトリウム塩２１８ｍｇ（収率２０゜融点：１７５℃（
分解） Ｉ Ｒ（ＫＢｒ） ： ３４００，１７６０，１６６
５，１６００，１５３０，１３７０゜１２８０．１０４
０酬 ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ、 ） ： ２．８０〜３．６
０（４１１，１）。
３．８２（３１１，ｓ）、４．９５（Ｉ１１，ｄ、、！
’５１１ｚ）、５．５０（＋１１．ｄｄ、に５１１ｚ＆
９１！ｚ）、６．５８（２＋１．ｂｒ、ｓ）。
’５１１ｚ）、５．５０（＋１１．ｄｄ、に５１１ｚ＆
９１！ｚ）、６．５８（２＋１．ｂｒ、ｓ）。
６．７２（Ｉ１１，Ｓ）、６．７９（ｉｌｌ、Ｓ）。
９．４５（Ｉｌｌ、ｂｒ、ｄ、Ｊ＝９＋１Ｚ）実施例１
と同様な方法で以下の実施例２〜７及び参考例１〜３の
化合物を合成した。
と同様な方法で以下の実施例２〜７及び参考例１〜３の
化合物を合成した。
実施例２
７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（
Ｚ）−２−イソプロポキシイミノアセタミド］−３−（
３，４−ジヒドロキシベンジル）−セフ−３−エム−４
−カルボン酸ナトリウム 融点＝１８０℃（分解） ＮＭＲδ（Ｄに５Ｏ−ｄ、） ＋ １．２０（６１！、
ｄ、Ｊ＝６Ｉｌｚ）。
Ｚ）−２−イソプロポキシイミノアセタミド］−３−（
３，４−ジヒドロキシベンジル）−セフ−３−エム−４
−カルボン酸ナトリウム 融点＝１８０℃（分解） ＮＭＲδ（Ｄに５Ｏ−ｄ、） ＋ １．２０（６１！、
ｄ、Ｊ＝６Ｉｌｚ）。
２．８０−３．８０（４１１，ｍ）、４．２８（ＩＨ，
ｍ）。
ｍ）。
４．９５（ｉｌｌ 、ｄ 、Ｊ＝５１１ｚ）、５．５５
（ｌＨ、ｄｄ 、Ｊ＝５Ｈｚ＆９１１ｚ ）。
（ｌＨ、ｄｄ 、Ｊ＝５Ｈｚ＆９１１ｚ ）。
６．５８（２１１，ｓ）、６．６８（Ｉ１１，ｓ）、６
．７９（ＩＩＩ、ｓ）。
．７９（ＩＩＩ、ｓ）。
７．１８（２１１，ｂｒ、ｓ）、９．３４（Ｉｌｌ、ｂ
ｒ、ｄ、、Ｊ’９［１ｚ）実施例３ ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（
Ｚ）−２−アリルオキシイミノアセタミド］−３−（３
，４−ジヒドロキシベンジル）−セフ−３−エム−４−
カルボン酸ナトリウム 融点＝１８５℃（分解） Ｉ Ｒ（ＫＢｒ） ＋ ３４４０．１７６５，１６８
０，１６００，１５４０゜１３８０．１２９０．１０２
５ｃｊＡ Ｎ Ｍ Ｒ６（ＤＭＳＯ−ｄ’、 ） ： ２．８０−
３．９０（４１１，ｍ）。
ｒ、ｄ、、Ｊ’９［１ｚ）実施例３ ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（
Ｚ）−２−アリルオキシイミノアセタミド］−３−（３
，４−ジヒドロキシベンジル）−セフ−３−エム−４−
カルボン酸ナトリウム 融点＝１８５℃（分解） Ｉ Ｒ（ＫＢｒ） ＋ ３４４０．１７６５，１６８
０，１６００，１５４０゜１３８０．１２９０．１０２
５ｃｊＡ Ｎ Ｍ Ｒ６（ＤＭＳＯ−ｄ’、 ） ： ２．８０−
３．９０（４１１，ｍ）。
４．５５（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、４．９３（ｉｌｌ
、ｄ、Ｊ＝５１１ｚ）。
、ｄ、Ｊ＝５１１ｚ）。
５．１６（Ｉ１１，ｂｒ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）。
５．２７（Ｉ）１．ｂｒ、ｄ、Ｊ＝１６１１ｚ）。
５．５５（Ｉ１１，ｄｄ、Ｊ＝５１１ｚ＆９１１ｚ）、
５．９０（ＩＩＩ、ｒＡ）。
５．９０（ＩＩＩ、ｒＡ）。
６．５６（２Ｈ，ｓ）、６．７０（Ｉｌｌ、ｓ）。
６．７７（ｉｌｌ、ｓ）、７．１７（２１１，ｂｒ、ｓ
）。
）。
９．５５（ＩＩＩ、ｂｒ、ｄ、Ｊ＝９１１ｚ）実施例４
７β−［，２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
（Ｚ）−２−カルボキシメトキシイミノアセタミド］−
３−（３，４−ジヒドロキシベンジル）−セフ−３−エ
ム−４−カルボン酸 融点＝１７０℃（分解） Ｉ Ｒ（ＫＢｒ） ＋ ３４００．１７６５，１６４
０，１５３０，１４００ａｉｆＮＭＲ６（Ｄ？ｌ５Ｏ−
ｄ、）＋３．１０−３．８０（４１１，１）。
（Ｚ）−２−カルボキシメトキシイミノアセタミド］−
３−（３，４−ジヒドロキシベンジル）−セフ−３−エ
ム−４−カルボン酸 融点＝１７０℃（分解） Ｉ Ｒ（ＫＢｒ） ＋ ３４００．１７６５，１６４
０，１５３０，１４００ａｉｆＮＭＲ６（Ｄ？ｌ５Ｏ−
ｄ、）＋３．１０−３．８０（４１１，１）。
４．５５（２Ｈ，ｓ）、５．１５（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈ
ｚ）、５．７５（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚ＆９Ｈｚ）
、６．６０−６．８０（４Ｈ，ｍ）。
ｚ）、５．７５（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚ＆９Ｈｚ）
、６．６０−６．８０（４Ｈ，ｍ）。
７．１９（２１１，ｂｒ、ｓ）、９．４０（ＩＨ，ｂｒ
、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）（Ｉ−カルボキシ−１−メチルエト
キシイミノアセタミド）コー３−（３，４−ジヒドロキ
シベンジル）−セフ−３−エムー４−カルボン酸 融点：１８０℃（分解） Ｉ Ｒ（ＸＢｒ） ： ３４００，１７６０，１６３
５，１５３０，１３７０゜１２８０．１１９０− ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ、） ： １．４５（６Ｌｓ
） 、３．２０−３．９０（４Ｈ，ｌ１１）、 、５．
１７（ＩＩＩ、ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、５．７８（Ｉ１１，
ｄｄ、Ｊ＝５１１ｚ＆９１１ｚ）、６．４０−６．７０
（４１１，ａ＋）。
、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）（Ｉ−カルボキシ−１−メチルエト
キシイミノアセタミド）コー３−（３，４−ジヒドロキ
シベンジル）−セフ−３−エムー４−カルボン酸 融点：１８０℃（分解） Ｉ Ｒ（ＸＢｒ） ： ３４００，１７６０，１６３
５，１５３０，１３７０゜１２８０．１１９０− ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ、） ： １．４５（６Ｌｓ
） 、３．２０−３．９０（４Ｈ，ｌ１１）、 、５．
１７（ＩＩＩ、ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、５．７８（Ｉ１１，
ｄｄ、Ｊ＝５１１ｚ＆９１１ｚ）、６．４０−６．７０
（４１１，ａ＋）。
７．２３（２］１．ｂｒ、ｓ）、８．７２（２１１，ｂ
ｒ、ｓ）。
ｒ、ｓ）。
９．４０（ＩＨ，ｂｒ、ｄ、Ｊ＝９１１ｚ）実施例６
７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（
Ｚ）−２−ベンジルオキシイミノアセタミド］−３−（
３，４−ジヒドロキシベンジル）−セフ−３−エム−４
−カルボン酸ナトリウム Ｉ Ｒ（ＫＢｒ） ： ３４００，１７６０．１６Ｂ
０，１６００，１５３０゜１３７０．１２８０，１２０
０，１０１０２０ｃｆｆｌＮ δ（ＤＭＳＯ−ｄ、
） ： ２．８０〜３．９０（４Ｈ，１１）。
Ｚ）−２−ベンジルオキシイミノアセタミド］−３−（
３，４−ジヒドロキシベンジル）−セフ−３−エム−４
−カルボン酸ナトリウム Ｉ Ｒ（ＫＢｒ） ： ３４００，１７６０．１６Ｂ
０，１６００，１５３０゜１３７０．１２８０，１２０
０，１０１０２０ｃｆｆｌＮ δ（ＤＭＳＯ−ｄ、
） ： ２．８０〜３．９０（４Ｈ，１１）。
４．９４（Ｉｌｌ、ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ） 、５．１２（２
Ｈ，Ｓ）。
Ｈ，Ｓ）。
５．５５（ＩＨ，ｍ）、６．４０−６．８０（４Ｈ，ｍ
）。
）。
７．３２（５１１，ｓ）、９．５０（ＩＨ，ｂｒ、ｄ、
Ｊ＝９■２）実施例７ ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（
Ｚ）−２−（３，４−ジヒドロキシベンジル）オキシイ
ミノアセタミドコ−３−（３，４−ジヒドロキシベンジ
ル）−セフ−３−エム−４−カルボン酸ナトリウム融点
＝１７０℃（分解） Ｉ Ｒ（）［Ｂｒ） ： ３４４０，１７６０，１６
１０，１５３０，１３７０，１２８５ａｉｌＮＭＲδ（
ＤＭＳＯ−ｄ、 ） ： ３．００〜３．９０（４Ｈ，
ｍ）。
Ｊ＝９■２）実施例７ ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（
Ｚ）−２−（３，４−ジヒドロキシベンジル）オキシイ
ミノアセタミドコ−３−（３，４−ジヒドロキシベンジ
ル）−セフ−３−エム−４−カルボン酸ナトリウム融点
＝１７０℃（分解） Ｉ Ｒ（）［Ｂｒ） ： ３４４０，１７６０，１６
１０，１５３０，１３７０，１２８５ａｉｌＮＭＲδ（
ＤＭＳＯ−ｄ、 ） ： ３．００〜３．９０（４Ｈ，
ｍ）。
４．９０（３Ｈ，ｎ） 、５．５０（Ｉ■１１）１６．
４０〜６．８０（７Ｈ，ｍ）。
４０〜６．８０（７Ｈ，ｍ）。
９．４５（ＩＢ、ｂｒ、）
７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（
Ｚ）−２−メトキシイミノアセタミド］−３−（４−ヒ
ドロキシベンジル）−セフ−３−エム−４−カルボン酸
ナトリウム 融点：２０５℃（分解） Ｉ Ｒ（ＫＢｒ） ： ３４００，１７６０，１６７
０，１６００，１５４０，１５２０１０４０ｃｆｆｌ ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ、 ） ： ３．００〜３．６
０（４Ｈ，１１）。
Ｚ）−２−メトキシイミノアセタミド］−３−（４−ヒ
ドロキシベンジル）−セフ−３−エム−４−カルボン酸
ナトリウム 融点：２０５℃（分解） Ｉ Ｒ（ＫＢｒ） ： ３４００，１７６０，１６７
０，１６００，１５４０，１５２０１０４０ｃｆｆｌ ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ、 ） ： ３．００〜３．６
０（４Ｈ，１１）。
３．８２（３Ｈ，ｓ）、４．９３（Ｉ８，ｄ、Ｊ−５Ｈ
ｚ） 、５．５０（ＩＨ，ｍ） 。
ｚ） 、５．５０（ＩＨ，ｍ） 。
６．６５（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９１１Ｚ） 、６．７８（Ｉ
Ｈ，Ｓ）。
Ｈ，Ｓ）。
７．１５（２Ｂ、ｄ、Ｊ：９Ｈｚ） 、９．４５（Ｉ■
、ｂｒ、ｄ）参考例２ ７β−Ｃ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（
Ｚ）−２−メトキシイミノアセタミド］−３−（３，４
−ジメトキシベンジル）−セフ−３−エム−４−カルボ
ン酸ナトリウム Ｉ Ｒ（ＫＢｒ） ： ３４００，１７６０，１６０
０，１５２０，１４００，１２６００４０ａｌ ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ、 ） ： ３．１０〜３．３
０（２１１，１）。
、ｂｒ、ｄ）参考例２ ７β−Ｃ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（
Ｚ）−２−メトキシイミノアセタミド］−３−（３，４
−ジメトキシベンジル）−セフ−３−エム−４−カルボ
ン酸ナトリウム Ｉ Ｒ（ＫＢｒ） ： ３４００，１７６０，１６０
０，１５２０，１４００，１２６００４０ａｌ ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ、 ） ： ３．１０〜３．３
０（２１１，１）。
３．６０−３．８０（２＋１．ｍ） 、３．７０（６１
１，ｓ）、３．９０（３１，ｓ）。
１，ｓ）、３．９０（３１，ｓ）。
４．９６（Ｉ）１．ｄ、Ｊ−５Ｈｚ）、５．５０（ＩＨ
，ａ＋）。
，ａ＋）。
６．６８（ＩＨ，ｓ）、６．８０（２１１，ｂｒ、ｓ）
、７．０２（ＬＨ，ｓ）。
、７．０２（ＬＨ，ｓ）。
７．２０（２８，ｂｒ、ｓ）、９．４５（Ｉ１，ｂｒ、
ｄ、Ｊ：５１１ｚ）参考例３ ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（
Ｚ）−２−メトキシイミノアセタミド］−３−（２，４
−ジヒドロキシベンジル）−セフ−３−エム−４−カル
ボン酸ナトリウム 融点：２００℃（分解） Ｉ Ｒ（ＫＢｒ） ： ３４５０，１７６０，１６２
０，１５４０，１０１０４０ａｆｆＮ δ（ＤＭＳＯ
−ｄ、 ） ： ３．２０−３．４０（２１１，ｍ）。
ｄ、Ｊ：５１１ｚ）参考例３ ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（
Ｚ）−２−メトキシイミノアセタミド］−３−（２，４
−ジヒドロキシベンジル）−セフ−３−エム−４−カル
ボン酸ナトリウム 融点：２００℃（分解） Ｉ Ｒ（ＫＢｒ） ： ３４５０，１７６０，１６２
０，１５４０，１０１０４０ａｆｆＮ δ（ＤＭＳＯ
−ｄ、 ） ： ３．２０−３．４０（２１１，ｍ）。
３．５０〜３．８０（２Ｈ、ａ＋）、３．８６（３８、
ｓ ）。
ｓ ）。
９．４５（ｉｌｌ、ｂｒ、）
発明の効果
本発明の化合物は耐性のダラム陰性菌に対して強い抗菌
力を示し、細菌感染症治療薬として期待される。
力を示し、細菌感染症治療薬として期待される。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは、水素原子又は置換基を有していてもよい
、直鎖状、分岐状又は、環状の低級アルキル基、低級ア
ルケニル基又はアラルキル基を示す）で表されるセファ
ロスポリン誘導体、その無毒性塩又は生理的に加水分解
可能なその無毒性エステル。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61051296A JPS62209082A (ja) | 1986-03-11 | 1986-03-11 | セフアロスポリン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61051296A JPS62209082A (ja) | 1986-03-11 | 1986-03-11 | セフアロスポリン誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62209082A true JPS62209082A (ja) | 1987-09-14 |
Family
ID=12882956
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61051296A Pending JPS62209082A (ja) | 1986-03-11 | 1986-03-11 | セフアロスポリン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS62209082A (ja) |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0416410A1 (en) | 1989-09-07 | 1991-03-13 | Shionogi Seiyaku Kabushiki Kaisha | Piperaziniocephalosporins |
| US5019570A (en) * | 1987-07-23 | 1991-05-28 | Imperial Chemical Industries Plc | Cephalosporin compounds |
| US5114933A (en) * | 1986-11-21 | 1992-05-19 | Ici Pharma | Cephalosporin compounds |
| US5120728A (en) * | 1989-09-29 | 1992-06-09 | Pfizer Inc. | Cephalosporin compounds |
| US5134138A (en) * | 1989-07-18 | 1992-07-28 | Shionogi & Co., Ltd. | Phenacylpyridiniothiocephalosporins |
| US5371220A (en) * | 1987-07-23 | 1994-12-06 | Imperial Chemical Industries Plc | Bicyclo-heterocyclic intermediates for cephalosporin compounds |
-
1986
- 1986-03-11 JP JP61051296A patent/JPS62209082A/ja active Pending
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| US5134138A (en) * | 1989-07-18 | 1992-07-28 | Shionogi & Co., Ltd. | Phenacylpyridiniothiocephalosporins |
| EP0416410A1 (en) | 1989-09-07 | 1991-03-13 | Shionogi Seiyaku Kabushiki Kaisha | Piperaziniocephalosporins |
| US5143910A (en) * | 1989-09-07 | 1992-09-01 | Shionogi & Co., Ltd. | Piperaziniocephalosporins |
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