JPS62215519A

JPS62215519A - 徐放性組成物

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Publication number: JPS62215519A
Application number: JP62029969A
Authority: JP
Inventors: アラン・ローデス
Original assignee: ECHIKARU JIENERIKUSU Ltd
Current assignee: ECHIKARU JIENERIKUSU Ltd
Priority date: 1986-02-13
Filing date: 1987-02-13
Publication date: 1987-09-22
Anticipated expiration: 2009-07-27
Also published as: FI91482B; NO175240C; AU589254B2; GB2186485A; ES2029269T5; GB2186485B; ZA871030B; DK175055B1; DK74187D0; GR3030706T3; NO175240B; FI870588A0; PH25347A; AU6877687A; EP0235986B2; EP0235986A1; JPH0655669B2; DE3771091D1; US4880830A; IE870332L

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は医薬用または動物用医薬用に使用するための徐
放性組成物に関する。

徐放性組成物（制御放出性組成物または持続放出性組成
物ともいう）は医薬分野で充分に確立されており、徐放
性組成物の価値は広く認識されている。徐放性組成物は
活性化合物がその他の場合に比較してさらに長時間そし
てさらに均一の温度で血液流中に維持されるように、活
性化合物が比較的長期間にわたり放出される利点を有す
る。製剤が消化器系の成る部位に到達した時にだけ活性
化合物が放出されるように徐放性製剤を処方することも
知られている。

徐放性組成物に関してかなりの異なる提案が提出されて
いる。徐放性組成物に係る提案の一つに英国特許第１０
２１９２４号がある；この特許の方法では、医薬を粉砕
した持總放出性物質と混合して乾燥混合物を生成し、こ
の混合物を次いで錠剤に圧縮する。この徐放性物質は９
５％程の非常に高割合の量で使用すると有利であると述
べられている。

消化器系で非常に緩徐にのみ分散する水不溶性結合剤中
に活性成分を配合することにより徐放性組成物を調製す
る方法がまた知られている。

たとえば、英国特許第１１３７３７９号には第一工程で
結合剤としてエチルセルロース（これは水不溶性である
）を使用する多工程製剤調製方法が記載されている。こ
の英国特許第１１３７３７９号では初期処理においてエ
チルセルロースヲ溶解するには不充分のアルコールを使
用し、従ってマトリックス（すなわち均一な連続相）は
形成されないことは明白である。この特許に開示されて
いる方法は非常に複雑であり、経済的ではない。

水不溶性重合体を使用するもう一種の制御放出性組成物
に米国特許第３９６２４１４号に記載の組成物がある。

この米国特許第３９６２４１４号の重合体は初期には水
溶性であるが、最終組成物では多価金属カチオンと交叉
結合している。この特許は眼に医薬を放出させるために
この交叉結合した重合体を使用する三種の異なる構造体
を開示している。

英国特許第１４８６２８８号には活性成分（たとえば医
薬）を保有している水不溶性マトリックスが記載されて
いる。ＩＩ’　００９４５１３は水溶性マトリックスで
はなく、生体内分解性マトリックスを含むデバイスを包
含している。このデ、１イスは活性物質の放出が数ケ月
またはそれ以上の持続期間にわたっており、そして放出
がこの系を含む重合体の生体内分解によシ達成されるの
で、植込錠として使用するのに適している。

米国特許第２８０９９１６号には医薬を水不溶性賦形剤
と混合し、乾燥させ、次いで顆粒を形成する工程を反復
する組成物形成方法が記載されている（この特許には９
〜１５工程を使用する方法が例示されている）。各顆粒
形成工程毎に、混合物を同一サイズに顆粒形成し、この
ような処理の結果として賦形剤と活性成分との均一で緊
密な混合物が得られる。このような多段階処理を行なう
理由は明らかに、充分な賦形剤が一工程では活性成分と
結合できないからであり、賦形剤の全部が一工程で加え
られると、取り扱うことができないスラリーが生じるか
らである。

この米国特許には混合−乾燥工程の数を増加すると、医
薬の放出速度は遅くなるが、不溶性結合剤の量をこの方
法で増加すると、放出速度の低下が予想されることが記
載されている。

二工程製剤形成方法はまた米国特許第３９４６１１０号
の例８に記載されており、この方法では、アスピリン粉
末を先ず滅りチンと混合し、次いで顆粒を形成し、この
顆粒をジャガイモデンプンおよびシリカと混合する。し
かしながら、ジャガイモデンプンは徐放性結合剤として
の役目を果さず、アスピリンの放出を促進する崩壊剤と
して作用する。クリ力は大気中水分がアスピリンと反応
して酢酸およびサリチル酸を形成する機会を有する以前
に、この大気中水分を吸収させるために含有されている
。

本発明者は現時点で経済的な徐放性組成物が依然として
求められているものと認識している。

特に、安価で、容易に入手できる賦形剤を含有させる必
要があるだけであり、そして現存の装置を使用して製造
できる徐放性組成物の提供が望まれている。

本発明により、活性成分の放出の制御に水溶性／水分散
性結合剤（一種または二種以上）（これはその溶解また
は分散に固有の時間を有するものでなければならない）
を使用する、人間または動物に投与するための徐放性組
成物が提供される。本発明による組成物は第一次顆粒が
水溶性／水分散性徐放性物質の第二マトリックス内に含
有されている第二次顆粒を有するものであり、第一次顆
粒それら自体は活性成分を水溶性／水分散性徐放性物質
の第一マトリックス内に含有されている組成物である。

本発明はまた徐放性組成物の製造方法を包含する。この
方法では、活性成分を含有する粒子を水溶性／水分散性
徐放性物質の溶液まだは分散液と一緒に混合して凝集体
を生成し、次いで顆粒形成する。生成した第一次顆粒は
乾燥させた後に、水溶性／水分散性徐放性物質の溶液ま
たは分散液と混合して、凝集体を形成する。この凝集体
を次いで顆粒に形成し、第一次顆粒より大きいサイズの
第二次顆粒を形成し、次いで乾燥させる。第二顆粒形成
工程は投与に適する投与形態を得るために必要である。

このようにして生成された第二次顆粒は投与形態で使用
でき、たとえば食品に散布することにより投与できる。

しかしながら、さらに一般的には、二回目の顆粒形成工
程は、経口投与用の錠剤またはカプセルを形成するため
にさらに加工するために必要である。経口投与形態が好
ましいが、第二次顆粒は生薬または植込錠中に配合する
こともできる。

本発明による徐放性組成物は、これらが活性成分を含有
する粒子を結合する徐放性物質の第一マトリックスおよ
び第一次顆粒を一緒に結合する徐放性物質の第二マトリ
ックスを少なくとも有することから、「多重−マトリッ
クス組成物」と称することができる。驚くべきことに、
本発明により、多重−マ）　ＩＪツクス組成物が同一割
合の活性成分および徐放性物質を含有する単一マトリッ
クス組成物に比較して、実質的にさらに長期間にわたり
活性成分を放出することが見い出された。

本発明による徐放性組成物は別様には、活性成分を含有
し、水溶性／水分散性マトリックス材料中に分散されて
いる、比較的密に詰められている粒子のクラスターとし
て粒子が配列されているものと定義することもできる。

り２スター内のマトリックス材料（すなわち第一マトリ
ックス）は各クラスター間のマトリックス材料（すなわ
ち第二マトリックス）と同一または異なることができる
。

本発明の方法は第二の顆粒形成工程が第一工程より大型
の顆粒を生成することから、非均−または不連続の多重
−マトリックス構造体が形成されティる点で［増築Ｊ　
（ｂｕｉｌｄｉｎｇ　ｕｐ　）法である。この方法は各
顆粒が同一サイズであり、増築がなく、そして医薬分散
の／Ｑターンに鋭い変化がないという点で連続性である
均一構造体が得られる米国特許第２８０９９１６号に記
載の均一多工程顆粒形成方法とは異なっている。

本発明は一種の活性成分に限定されるものではなく、い
づれか一種または二種以上の活性成分を原則的に使用で
きる。たとえば、本発明の組成物は喘息または気管支炎
の処置用に、アミノフィリン、テオフィリンまたはその
他の気管支拡張剤を含有できる。別の組成物では、活性
成分は、たとえばトランキライザー、たとえばヒドロキ
シジン、クロルジアゼポキシドまたはクロルプロマジン
塩酸塩であることができる。

その他の使用できる活性成分には、鎮痛剤（たとえばモ
ルヒネ）、抗生物質または抗高血圧剤（たとえばプロプ
ラナロール）がある。

異なるマトリックスに同一または異なる徐放性物質が使
用できる。これらのマトリックスの水溶性または水分散
性物質は医薬あるいは場合により動物用薬の結合剤とし
て使用で、き、そして水中でゆっくり溶解し、そして（
または）水により僅かに湿潤されるような物質のいづれ
か、たとえばセルロース誘導体、特にメチルセルロース
、またはその他の多糖類であることができる。もう一種
の好適な水溶性／水分散性結合剤はアカシア（アラビア
ゴム）があり、これは場合によυトラガカントゴム、寒
天、スチルクリアゴムまたはデンプンのような別種の結
合剤と混合して使用できる。混合物として用いる場合に
、アラビアゴムは一般に、混合物の実質的に関重量％ま
たはそれ以上を構成する。アラビアゴムの一部分または
全部の代りにアプリコツトゴムを使用することもできる
。

別種の好適な水溶性／水分散性結合剤はゼラチンおよび
アルギン酸塩である。

これらのマトリックスは水性媒質中で使用できる水溶性
および（または）水分散性物質よりなる。活性成分が水
によシ有害な作用を受けることがある場合（たとえば水
により加水分解を受ける場合）には、医薬上で許容され
うる有機溶剤または分散剤、たとえば低級アルコール、
特にメタノール、エタノールまたはインプロ・♀ノール
、あるいはハロアルカン、たとえばクロロホルムまたは
塩化メチレンを使用すると好ましい。適当な混合物、た
とえば水性エタノールまたは水性メタノールを使用する
こともできる。

本発明の方法において、マトリックス材料は混和されて
いる材料との充分な混合および均一マ）　ＩＪツクス構
遺体の形成を確実にするために、溶液または分散液の形
で使用する。

第二次顆粒は水不溶性徐放性物質の結合剤相中で結合さ
せることができる。水不溶性徐放性物質を使用して顆粒
状二重マトリックス組成物を結合させる場合には、英国
特許第１０２１９２４号に記載されているような脂質物
質を結合剤相の形成に使用できる。脂質物質としては水
素添加されたとマシ油が充分なものであることが見い出
されているが、たとえばこの英国特許第１０２１９２４
号に列挙されているいづれかその他の脂質物質も使用で
きる。このような例としては、鉱物性、植物性または動
物性ワックス、０１２〜Ｃ３１脂肪酸とＣ１２〜Ｃ３１
脂肪アルコールとのＣ２４Ｎｃａｔエステルｓ　Ｃ１１
）＋′Ｃ２２脂肪酸、ＣＩＯＡ′Ｃ２２脂肪アルコール
またはＣＩＯ””　Ｃａｓ脂肪酸のモノ−、ジ−あるい
はトリグリセロールエステルをあげることができる。水
素添加されたヒマシ油、グリセリルモノ−またはジステ
アレート、１２−ヒドロキシステアリルアルコールおよ
び微結晶ワックスは特に好適である。これ以上の情報は
英国特許第１０２１９２４号およびこれに相当する米国
特許第３２７９９９８号を参照できる。米国特許第３２
７９９９８号をここに引用して本明細書に組入れる。

本発明による組成物は活性成分および徐放性物質に加え
て、組成物のいづれか一部分としてその他の成分、たと
えば充填剤（たとえば乳糖、ベントナイト、リン酸カル
シウム、グリ７ン、炭酸カルシウム、カオリン、ショ糖
）、滑剤（たとえばホウ酸、カカオ油１．ｅラフイン、
ポリエチレングリコール、タルク、ステアリン酸塩、ス
テアリン酸）、保存剤（たとえばｐ−ヒドロキシ安息香
酸メチルまたはエチルエステル）、吸収促進剤（たとえ
ばグリセリンモノ−またはジ−メジウムでサイズされた
アルカノエート）、酸化防止剤、風味付与剤、食用着色
剤および安定化剤を含有できる。

本発明による組成物は経口投与用の形態（たとえば錠剤
またはカプセル剤）に形成でき、医薬または動物用薬の
用途に使用できる。錠剤またはカプセル剤を調製する場
合には、第二次顆粒を前記したように水不溶性結合剤相
に分散させた後に、錠剤またはカプセル剤に成形するこ
とができる。所望により、これらの錠剤またはカプセル
剤は腸溶性、フィルムまたは糖被覆物を有することがで
きる。経口投与形に調剤する代りに、本発明による組成
物は生薬または植込錠中に配合することもでき、この場
合には、第二次顆粒を一般に、水不溶性結合剤相中に埋
め込むことができる。

異なる成分間の割合は臨界的ではないが、マトリックス
の持続放出性物質は一般にマトリックス材料および活性
成分を含有する粒子の総固体量の約１〜約艶重量％に相
当する。好ましくは、マトリックスの持続放出性物質の
量はマトリックス材料および活性成分を含有する粒子の
総固体量の約１．５〜約１５重量％を占める。選択され
た持続放出性物質の特定量は用途毎に変わり、各場合に
ついて当業者が決定できることでちる。

活性成分（一種または二種以上）＋いづれかの稀釈剤は
一般にマトリックスおよび活性成分を含有する粒子の総
固体量の約父〜約９９重量％、さらに通常、約８５〜約
９８．５重量％を構成する。

本発明による組成物が水不溶性結合剤相を含む場合に、
これは、たとえば組成物の総固体量の約１〜約Ｉ重量％
を構成できるが、成る場合には、さらに多い量が望まし
いこともある。好ましくは、結合剤相は総固体量の約５
〜約５重量％に相当する。

その他の微量成分は組成物の総固体量の数チ、たとえば
約０．５〜約５、重量％を占める。

本発明を例示の目的で下記および添付図面を引用してさ
らに説明する。

本発明の好ましい方法は次の７０−チャートで示すこと
ができる：活性成分＋結合剤溶液活性成分／結合剤混合物顆粒顆粒／結合剤混合物顆粒ワックス／顆粒凝集体錠剤第１図は前記フローチャートに例示されている方法によ
シ製造される組成物の図解式横断面図である。

第２図は本発明による組成物の溶解性を同一成分を同一
割合で用いて製造した単一マトリックス組成物と比較し
て示すグラフである。

第３図は本発明のアミノフィリン製剤および相応する単
一マトリックス製剤を協力者に投与した後の平均血漿中
アミノフィリン濃度を示すグラフである。

第４図はテオフィリン／メチルセルロース製剤の二重マ
）　ＩＪラックス理の影響を例示するグラフである。

第５図は本発明の二重マトリックステオフィリン製剤お
よび英国特許第１４０５０８８号（この特許の記載を引
用してここに組入れる）に従い製造された比較対象の市
販の徐放性製剤を協力者に投与した後の平均血漿中テオ
フィリン濃度を示すグラフである。

ここで前記フローチャートを引用すると、本発明の好ま
しい方法では、活性成分粉末を、たとえば慣用のミキサ
ーで、水溶性または水分散性持続放出性結合剤の水溶液
または水性分散液と混合して、凝集体を形成する。この
溶液または分散液は望ましくは比較的高濃度を有するよ
うにし、たとえば精製水１〜２重量部、好ましくは１．
２５〜１．８重量部中にアラビアゴム１重量部を含有す
る溶液である。濃厚溶液の使用は生成する混合物の取り
扱いおよび乾燥を比較的容易にする。

含水凝集体は次いで、たとえば流動床乾燥機上で乾燥さ
せる。この乾燥には３５　”ｃ　−６０”Ｃの温度が適
当である。乾燥させた後に、混合物は比較的細かいメツ
シュ孔（たとえば６００ｕｍ〜２５０ｕｍメツシュ孔、
好ましくは５００〜３５５ｕｍ）の乾式顆粒形成機に通
し、所望により、さらに乾燥させることができる。

ここで得られた単一マトリックス顆粒は次いで再度同一
処理に付する。すなわち、これらの顆粒を結合剤溶ｇ（
多くの場合に第一工程で用いられたものと同一溶液であ
るが同一である必要はない）と混合し、乾燥させ、次い
で顆粒形成して（一般に、２朋〜１馴メツシユ孔を用い
る）、第二次顆粒を得る。

次工程、第５工程は任意工程であり、従ってここで第二
次顆粒は直接に錠剤に圧縮成形してもまたはカプセル封
入してもよく、あるいはこれらは水不溶性結合剤（たと
えば水素添加されたヒマシ油）と混合し、次いで錠剤プ
レス機で圧縮成形してもよい。錠剤は次いで、たとえば
腸溶被覆材で被覆することができる。処理全体が慣用の
装置を用いて実施できることは明白である。第二次顆粒
を錠剤またはカプセル剤以外の投与形態に加工できるこ
とは勿論のことである。

第１図は前記フローチャートに記載の方法の第６エ程後
に得られた錠剤の一部分の横断面を示す図解式図面であ
る。この錠剤は活性成分を含有する第二次顆粒または二
重マ）　ＩＪソックスが埋め込まれている水不溶性結合
剤の結合剤相５よりなる。第２次顆粒６それら自体は持
続放出性結合剤の第二マトリックス２中の単一マトリッ
クスまたは第一次顆粒よりなる。順に、この第一次顆粒
ｌは持続放出性結合剤の第一マトリックス４中の活性成
分含有粒子３よりなる。

所望により、前記の方法は充填剤またはその他の追加の
成分を適当な段階で組成物に添加することにより修飾で
きる。

前記方法は当業者にとって明白なように、多くの方法で
修飾できる。たとえば、一方のまたは両方のマトリック
スとしてメチルセルロースを使用する場合に、前記第１
工程および（または）第３工程において、先ず高粘度メ
チルセルロースおよび活性成分を含有する粒子または単
一マトリックス顆粒とそれぞれ乾式配合し、次いでこの
乾燥配合物を低粘度セルロースの溶液と混合すると有利
である。別法として、マトリックスの一方または両方の
徐放性物質を先ず活性成分含有粒子または単一マトリッ
クス顆粒と乾式配合し、次いで水またはその他の液体（
たとえばエタノール）をこの乾式配合物に加え、これら
を混合することもできる。

二重マトリックス顆粒との乾式配合の代りに、水不溶性
結合剤を溶融状態で、あるいはエタノールのような有機
溶剤中に入れて添加することもできる。

前記方法はその第４工程の後に第３工程および第４工程
を反復実施することにより三重マトリックス顆粒が得ら
れるように修飾できることもさらに意図されている。し
かしながら、この場合には、第２工程において、混合物
は一般にその他の場合よりもさらに細かい顆粒に顆粒形
成し、第三の顆粒形成工程で第二顆粒形成工程より大き
いサイズの顆粒が形成できるようにする。

次側は本発明を例示するものである。

例　　１組成第一混合物アミノフィリン　　　　　　　１０ｏｏ　ｙアラビアゴ
ム　　　　　　　　　　５０　ｆ精製水　　　　　７５
ｍ／第二混合物アラビアゴム　　　　　　　　　　５０　ｆ精　製　　
水　　　　　　　　　　　　　　　７５ｍ１結合剤相クチナ（（：ｕｔｉｎａ　）　ＨＲ２００ｔ（水素添加
されたヒマシ油）方　　法１）水７５ｍ／に溶解したアラビアゴム５Ｏｆをミキサ
ー（Ｂａｋｅｒ　Ｐｅｒｋｉｎｓ製）中でアミノフィリ
ンに１００　ｒｌ）Ｉ！ｌ主要羽根車の条件下に加える
。５００ｒｐｍ主要／　１０００　ｒｐｍ側部に速度を
上げ、５分間混合する。こすり落し、さらに５分間混合
し、再度こすシ落し、さらに５分間混合する。

２）形成された顆粒を取シ出し、４０°Ｃで５分間流動
床で乾燥させ、次いで５００ｕｍメツシュ孔サイズで顆
粒形成する。

３）　　３５５ｕｍメッシュ孔サイズで顆粒形成し、４
０°Ｃで５分間流動床で乾燥させる。

４）乾燥した顆粒をミキサーに戻し、水に溶解したアラ
ビアゴムの第二混合物中に混合する。

５）　　１．４ＭＩＩＩメツシュ孔サイズで顆粒形成し
、４０°Ｃで５分間流動床乾燥させ、この処理を次いで
２回反復する。

６）クチナ中に配合し、　Ｍａｎｅｓｔｙ　Ｆ　３錠剤
プレス機で加圧下に圧縮する。

僅かに識別できるマトリックス構造体を有する、くぼみ
または傷のない、ｍ個のなめらかな白色ないし淡灰色錠
剤が得られる。

水溶解性１時間で溶解した平均量＝４８チ２時間　　　　　　　　＝６９チ３時間　　　　　　　　＝８５チ４時間　　　　　　　　＝９４チ５時間　　　　　　　　＝９８チ本発明の錠剤で得られた溶解速度を下記の比較例に示さ
れている方法によシ製造された慣用の単一マトリックス
錠剤と比較した。

比較例組成アミノフィリン　　　１００ｆアラビアゴム　　　　　１０　を精　梨　　水　　　　　　　　　１５ｍ１クチナＨＦｔ
　　　　　　　２０？方法の水中４鉢４アラビアゴムをアミノフィリンと乳鉢および
乳棒を用いて混合した後に乾燥させ、次いで１．４ｎｏ
＋メツシユ孔サイズで顆粒形成する。

クチナを次いで乾式配合し、生成物をＭａｎｅ１８ｔ７
Ｆ３錠剤プレス機で加圧下に圧縮する。

溶解性１時間で溶解した平均量＝７０チ２時間　　　　　　　　＝　９７　％アミノフィリン顆粒にアラビアゴムの二重マトリックス
を施した製剤に対して単一マトリックス製剤を使用する
と、錠剤の溶解速度に予想外の劇的増大が生じた。これ
は例１で得られた錠剤と比較例で得られた錠剤との溶解
速度を示すグラフである第２図から明瞭に見ることがで
きる。

例１の一般的方法に従って得られた錠剤のＩｎ　ｖｉｖ
。

試験実験は４人の健康な若い協力者により行なった。２回に
分けて、各人をアミノフィリンを洗い出すために少なく
とも７日間の洗い出し期間隔離し、各対象者に例１の方
法と同様の方法を用いて調製した２２５１１Ｉｇアミノ
フィリン錠剤または英国特許第１４０５０８８号に従い
調製され、市販されている２２５■徐放性アミノフィリ
ン錠を投与した。各被験製剤を投与し、適当な間隔の後
に、血液試料を採血し、次いで血漿中テオフィリン濃度
（アミノフィリンの活性分子）について分析した。第３
図に、得られた平均血漿中テオフィリン濃度対経過時間
の結果を示す。同図に見られるように、本発明により製
造された錠剤は市販の徐放性アミノフィリン実刑により
得られたものと類似の血漿中テオフィリン濃度を示した
。

例　　２組　　　成　　　　　　　　　　　　　量テオフィリン
１水和物　　　　　１１００　ｆメチルセルロース（低
粘度）２０２精製水　　　　　４５０ｍ１タ　　　ル　　り　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　１１　　ｆステアリン酸マグネシウム　　
　　　　　　　　１１　　ｆ前記組成を有するパッチ１
は二重マトリックス法により処理し、そしてパッチ２は
単一マトリックス法により処理した。両パッチにおいて
、メチルセルロースの水溶液を使用し、そして両バッチ
ともに１．４Ｍの最終顆粒サイズに加工した後に滑剤（
タルクおよびステアリン酸マグネシウム）と乾式配合し
、４００■無水テオフィリン錠に圧縮成形した。

ＵＳＰ　［／ｅドルＪ　（Ｐａｄｄｌｅ　）法を使用し
て、１１００ｒｐの混合速度で３７°Ｃの脱気した蒸留
水中における溶解試験において、２種の・考ツチは次の
結果を示した。

溶　　液　　中　　チこれらの結果を第４図にグラフでさらに示す。

これにより、２種の製剤の溶解速度の差異が非常に明白
に見られる。

さらに、二重マトリックス組成物（パッチｌ）を生体内
利用効率の実験に使用した（４人の対象者を使用）。こ
の実験の結果を対照徐放性テオフィリン製剤を２　Ｘ　
２００■錠の単次投与した場合と比較して第５図に示す
。前記と同様に、本発明により製造された錠剤は対照の
市販徐放性テオフィリン錠で得られた結果と非常に類似
した結果を与えた。

例　　３この例はマトリックス材料としてアルギン酸ナトリウム
を使用する例である。

組　　　成　　　　　　　　　　　　　量テオフィリン
１水利物　　　　　５５０　ｆアルギン酸ナトリウム　
　　　　　　　１０９９５％エタノ−／ｌ／　　　　　
　　　　　２０　ｍｌ精製水　　　　　２５０ｍ／ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　５．６
２前記組成において、エタノールはアルギン酸ナトリウ
ム用の分散剤として使用して、水性顆粒形成媒質中にお
ける充分な溶解を確実にする。

パッチ３とパッチ４とはそれぞれ、前記組成を用いる単
一マトリックス法および二重マトリックス法により処理
する。２種のノ々ツチから仕上げられた錠剤をＵＳＦ　
「／Ｒドル」法により溶解速度について評価した。約３
７°Ｃの脱気蒸留水中において１００　ｒＰｍの、Ｑ　
Ｆ４−ル速度で次のデータが得られた：溶液中チ経過時間　　　パッチ３　　　　　パッチ４錠剤を二重
マトリックス法により処理すると、単一マトリックス法
の場合とは異なり、溶解速度が遅くなることは明白であ
る。

例　　４この例はマトリックス形成物質としてゼラチンを使用す
る例である。

テオフィリンｌ水和物　　　　　５５０２ゼラチン２５
２精　　製　　水　　　　　　　　　　　　　　　　１２
５ｍ／ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　
５．７５　ｆこの特定の組成物を、先ずゼラチンを熱水
に溶解することにより処理する。後続の処理は前記のと
おりに行な、う。この例で生成された。２ツチ５（単一
マトリックス）および６（二重７トリツクス）を溶解性
について試験（例３と同様の条件を使用する）し、下記
の結果を得た：二重マトリックス組成物がまた単一マト
リックス製剤に比較してさらに延長された溶解様相を示
すことが見られる。しかしながら、溶解速度が使用する
マトリックス材料の種類および量によって変わることも
これらの金側から明白である。従って、本発明は広く異
なる仕様の徐放性製剤を製造することができ、所要の正
確な実施例は引続き実験を行うことにより得ることがで
きることは明らかである。

本発明が活性化合物を分散液または溶液中において徐放
性物質と混合することにより、活性化合物を容易にそし
て手早く調合でき、しかも安価で容易に入手できる徐放
性物質（たとえば水溶性または水分散性多糖類）を使用
するのみである制御放出性組成物を提供するものである
ことは前記から明白である。特殊な物質または機械は必
要としない。

場合により、本発明の顆粒状の二重マトリックス組成物
は、所望の制御放出特性を得るために必要な場合に、水
不溶性徐放性物質の結合剤相中に分散させることができ
る。この任意の処理は本発明め応用性を増すものである
。本発明はさらに、少なくとも第三の顆粒形成工程を行
なうことによシ第三次顆粒を生成し、これは、引き続き
第二次顆粒と同一方法で処理することができるという変
法として行うこともできる。

【図面の簡単な説明】

第１図は明細書に記載されているフローチャートによっ
て得られる組成物の図解式横断面を示すものであり、第
２図は例１および比較例で得られた各錠剤の溶解速度を
比較して示すグラフであシ、第３図は例１で得られた錠
剤および市販錠剤を人間に投与した場合の経過時間に対
する血漿中テオフィリン濃度を示すグラフであり、第４
図は例２で得られた２種の錠剤の溶解速度を比較して示
すグラフであシ、そして第５図は例２で得られた錠剤を
人間に投与した場合の経過時間に対する血漿中テオフィ
リン濃度を示すグラフである。第１図＝１・・・第一次顆粒、２・・・第二マトリック
ス、３・・・活性成分含有粒子、４・・・第一マトリッ
クス、５・・・結合剤相、６・・・第二次顆粒特許出願人　　エチカル・ジェネリクス・リミテッド第
１図第２図経過時間（時間）第３図経過時間（時間）第４図経過時間（時間）経過時間（時間）

Claims

【特許請求の範囲】

（１）（イ）活性成分および活性成分を含有する粒子が
分散されている水溶性／水分散性徐放性物質の第一マト
リックスを含有する顆粒、と（ロ）上記の顆粒が分散さ
れている水溶性／水分散性徐放性物質の第二マトリック
スとを含有する、人間または動物に投与するための徐放
性組成物。
（２）マトリックスの両方が同一徐放性物質から形成さ
れている特許請求の範囲第１項に記載の徐放性組成物。
（３）多糖類物質がマトリックスの一方または両方の徐
放性物質を構成している特許請求の範囲第１項に記載の
徐放性組成物。
（４）上記の多糖類物質がアラビアゴム、少なくとも５
０重量％のアラビアゴムおよびもう一種の結合剤を含有
する混合物または低粘度メチルセルロースである、特許
請求の範囲第３項に記載の徐放性組成物。
（５）他の結合剤として、トラガカントゴム、寒天、ス
チルクリアゴムおよび（または）デンゾンが使用されて
いる、特許請求の範囲第４項に記載の徐放性組成物。
（６）マトリックスの一方または両方の徐放性物質がア
ルギン酸塩またはゼラチンである特許請求の範囲第１項
または第２項に記載の徐放性組成物。
（７）第二マトリックス／顆粒組成物がそれ自体、水不
溶性徐放性物質の結合剤相中に顆粒の形で存在する、特
許請求の範囲第１項〜第６項各項に記載の徐放性組成物
。
（８）水不溶性徐放性物質が一種または二種以上の鉱物
性、植物性または動物性ワックス、Ｃ＿１＿２〜Ｃ＿３
＿１脂肪酸とＣ＿１＿２〜Ｃ＿３＿１脂肪族アルコール
とのＣ＿２＿４〜Ｃ＿６＿２エステル、Ｃ＿１＿０〜Ｃ
＿２＿２脂肪酸、Ｃ＿１＿０〜Ｃ＿２＿２脂肪族アルコ
ールあるいはＣ＿１＿０〜Ｃ＿２＿２脂肪酸から形成さ
れているモノ−、ジ−またはトリ−グリセリルエステル
から構成されている、特許請求の範囲第７項に記載の徐
放性組成物。
（９）水不溶性徐放性物質が一種または二種以上の水素
添加されたヒマシ油、グリセリルモノ−またはジ−ステ
アレート、１２−ヒドロキシステアリルアルコールある
いは微結晶ワックスから構成されている、特許請求の範
囲第８項に記載の徐放性組成物。
（１０）活性成分を含有し、そして水溶性／水分散性マ
トリックス材料中に分散されている比較的密に詰められ
ている粒子のクラスターとして配列されている粒子を含
有し、このクラスターのマトリックス材料は各クラスタ
ー間で同一であるかまたは異なる材料である、人間また
は動物に投与するための徐放性組成物。
（１１）前記のクラスター内のマトリックス材料および
（または）クラスター間のマトリックス材料が特許請求
の範囲第３項〜第６項のいづれかに記載の材料である特
許請求の範囲第１０項に記載の徐放性組成物。
（１２）クラスター内のマトリックス材料がクラスター
間のマトリックス材料と同一である特許請求の範囲第１
０項に記載の徐放性組成物。
（１３）マトリックス材料がその中に分散されている粒
子とともに、水不溶性徐放性物質の結合剤相中で顆粒の
形で存在する特許請求の範囲第１０項〜第１２項各項に
記載の徐放性組成物。
（１４）水不溶性徐放性物質が特許請求の範囲第８項ま
たは第９項に記載の物質である特許請求の範囲第１３項
に記載の徐放性組成物。
（１５）特許請求の範囲第１項〜第１４項各項に記載さ
れており、そして経口投与用に処方されている徐放性組
成物。
（１６）引用された先行技術を除き、本明細書中に実質
的に記載または例示されている、多重−マトリックス徐
放性組成物。
（１７）人間または動物に経口投与するための徐放性組
成物の製造方法であつて、活性成分および水溶性／水分
散性徐放性物質の溶液または分散液を混合して凝集体を
形成せしめ、この凝集体を顆粒形成し、生成する第一次
顆粒を乾燥させ、次いでこれらの顆粒を水溶性／水分散
性徐放性物質の溶液または分散液と混合して、凝集体を
形成せしめ、この凝集体を顆粒形成して、第一次顆粒よ
りサイズの大きい第二次顆粒を形成せしめ、この第二次
顆粒を乾燥させることを含む経口投与用徐放性組成物の
製造方法。
（１８）各溶液または分散液の液体ベヒクルが水または
医薬上で許容されうる有機液体、好ましくはエタノール
、メタノール、水性エタノール、水性メタノール、クロ
ロホルム、イソプロパノールまたは塩化メチレンである
特許請求の範囲第１７項に記載の方法。
（１９）水溶性／水分散性物質が特許請求の範囲第３項
〜第６項のいづれかに記載の物質である特許請求の範囲
第１７項または第１８項に記載の方法。
（２０）二段階の顆粒形成工程を有し、そして第一の顆
粒形成工程においては、混合物を６００〜２５０ｕｍメ
ッシュ孔のサイズの顆粒に形成し、そして第二の顆粒形
成工程においては、混合物を２ｍｍ〜１ｍｍメッシュ孔
のサイズの顆粒に形成する特許請求の範囲第１７項〜第
１９項各項に記載の方法。
（２１）活性成分を含有する粒子または第一次顆粒ある
いはその両方を徐放性物質と乾式配合し、次いで徐放性
物質の溶液／分散液と混合する特許請求の範囲第１７項
〜第２０項各項に記載の方法。
（２２）上記の粒子または第一次顆粒を高粘度メチルセ
ルロースと乾式配合し、次いで低粘度メチルセルロース
の溶液または分散液と混合する特許請求の範囲第２１項
に記載の方法。
（２３）第二次顆粒を水不溶性徐放性物質と配合する工
程をさらに含む特許請求の範囲第１７項〜第２２項各項
に記載の方法。
（２４）多重−マトリックス式徐放性組成物の製造方法
であつて、引用された先行技術の方法を除き、本明細書
中に実質的に記載または例示されている方法。
（２５）特許請求の範囲第１１項〜第１９項各項に記載
の方法を使用して製造される徐放性組成物。