JPS62228015A - 外用医薬製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （、）産業上の利用分野 本発明は外皮に適用して４−［２−ヒドロキシ−３−（
イソプロピルアミノ）プロポキシ１インドール（以下、
ピンドロールと称する）を生体内に吸収させる外用医薬
製剤の改良に関するものであり、更に詳しくいえば製剤
中のピンドロールの分解を抑制して製剤の安定化を向上
させた外用医薬製剤に関するものである。

（ｂ）従来の技術 ピンドロールは優れたβ−遮断作用を有し、欧米はもと
よりわが国においても狭心症及び不整脈の治療のみなら
ず、有用な降圧剤として評価されている。

従来、ピンドロールは経口剤又は注射剤として用いられ
ているが、頭痛、筋肉痛、悪心などの副作用が出現しや
すく、また経口剤においては１日３回の投与が必要であ
り、自覚症状に乏しく、長期にわたり降圧剤の服用を必
要とする本態性高血圧症の多くの患者においては１日３
回の服薬は大変煩雑であるため、飲み忘れを生じ、血圧
のコントロールが不十分になるおそれがある。

更にピンドロール等のβ−遮断薬と併用の機会の多い降
圧利尿薬は通常１日１回投与により終日にわたり血圧が
コントロールで外るとされでいるのでβ−遮断薬につい
ても１日１回ですむような作用時間の長い製剤の開発が
強く望まれていた。

そこで、本発明者らは上記の問題点を解決する目的で鋭
意検討を重ねた結果、皮膚接着性の良好な粘着剤中にピ
ンドロールを配合した医薬製剤を開発した。

（ｃ）発明が解決しようとする問題点 この医薬製剤は皮膚に貼付し、その有効成分であるピン
ドロールを皮膚から体内に吸収させて長時間に亘ワ安定
した血漿中濃度を維持しうるが、ピンドロールは極めて
不安定で長期間の保存によりピンドロールが粘着剤中で
分解し、長期間の保存に耐えなかった。

（ｄ）問題点を解決するための手段 そこで、本発明者らは、更に研究を重ねた結果、コハク
酸等の特定の物質がピンドロールの分解抑制に極めて有
効であることを見い出し、本発明を完成するに至ったも
のである。

即ち、本発明は担持体の片面に、４−［２−ヒドロキシ
−３−（イソプロピルアミノ）プロポキシ］インドール
とこれの分解抑制剤を必須成分とする粘着剤層を形成し
たことを特徴とするものである。□以下、本発明の詳細
な説明する。

本発明に用いられる担持体としては、ピンドロールを含
有する粘着剤層を担持するものであれば特に制限はなく
、例えばポリオレフィン、ポリウレタン、ポリビニルア
ルコール、ポリ塩化ビニリデン、ポリアミド、エチレン
−酢酸ビニル共重合体などのプラスチックフィルム又は
シート、ゴム及び／又は合成Ｕ（脂性発泡フィルム又は
シート、金属箔、紙類、不織布、織布又はこれらの積層
形態のものが挙げられるが、好ましくは適用皮膚面の湾
曲に追従するに充分な柔軟上を有するものが望ましい。

又、本発明に用いられる粘着剤層は感圧接着性を示す粘
着剤で形成された層である。

上記粘着剤としては特に制限されるものではなく、具体
的には、以下のものを例示できる。

アクリル系粘着剤としては、例えば（メタ）アク＋７　
ル酸７’チルエステル、（メタ）アクリル酸ペンチルエ
ステル、（メタ）アクリル酸ヘキシルエステル、（メタ
）アクリル酸ヘプチルエステル、（メタ）アクリル酸オ
クチルエステル、（メタ）アクリル酸ノニルエステル、
（メタ）アクリル酸デシルエステル、（メタ）アクリル
酸ウンデシルエステル、（メタ）アクリル酸ドデシルエ
ステル、（メタ）アクリル酸トリデシルエステルの如き
（メタ）アクリル酸アルキルエステルの単独重合体、又
は該エステルと共重合可能な単量体との共重合体などが
挙げられる。

この共重合可能な単量体としては、例えば（メタ）アク
リル酸、イタコン酸、クロトン酸、マレイン酸、無水マ
レイン酸、７マール酸の如きカルボキシル基含有単量体
、スチレンスルホン酸、アリルスルホン酸、スルホプロ
ピルアクリレート、（メタ）アクリロイルオキシナフタ
レンスルホン酸、アクリロイルオキシベンゼンスルホン
酸の如きスルホキシル基含有単量体、（メタ）アクリル
酸ヒドロキシエチルエステル、（メタ）アクリル酸ヒド
ロキシプロピルエステルの如きヒドロキシル基含有単量
体、（メタ）アクリルアミド、ジメチル（メタ）アクリ
ルアミド、Ｎ−ブチルアクリルアミド、テトラメチルブ
チルアクリルアミド、Ｎ−メチロール（メタ）アクリル
アミドの如外アミド基含有アクリル系単量体、（メタ）
アクリル酸アミ７エチルエステル、（メタ）アクリル酸
ジメチルアミノエチルエステル、（メタ）アクリル酸ジ
エチルアミノエチルエステル、（メタ）アクリル酸ｔｅ
ｒｔ−ブチルエステルの如きアルキルアミノアルキル基
含有アクリル系単量体、（メタ）アクリル酸メトキシエ
チルエステル、（メタ）アクリル酸エトキシエチルエス
テル、（メタ）アクリル酸ブトキシエチルエステル、（
メタ）アクリル酸テトラヒドロフルフリルエステル、（
メタ）アクリル酸メトキシエチレングリコールエステル
、（メタ）アクリル酸メトキシジエチレングリコールエ
ステル、（メタ）アクリル酸メトキシポリエチレングリ
コールエステル、（メタ）アクリル酸メトキシポリプロ
ピレングリコールエステルの如とアルコキシ基（又は側
鎖にエーテル結合）含有単量体、Ｎ−（メタ）アクリロ
イルアミノ酸の如きビニル系単量体、アクリル酸のウレ
タン、尿素、インシアネートエステルの如きアクリル系
単量体などの官能性単量体、及び（メタ）アクリロニト
リル、酢酸ビニル、プロピオン酸ビニル、ビニルビロリ
ドン、ビニルピリジン、ビニルピラジン、ビニルピペラ
ジン、ビニルピペリドン、ビニルピリミジン、ビニルビ
ロール、ビニルイミダゾール、ビニルカプロラクタム、
ビニルオキサゾール、ビニルチアゾール、ビニルモルホ
リン、スチレン、α−メチルスチレン、ビス（Ｎ、Ｎ−
ツメチルアミノエチル）マレエートなどのビニル系単量
体が挙げられる。

本発明において上記（メタ）アクリル酸アルキルエステ
ル及び共重合可能な単量体は、アルキル部分が直鎖及び
分岐状の各種異性体、並びに置換基の位置が異なった各
種異性体及び誘導体も包含するものである。

他の粘着剤としては、例えばシリコーンゴム、ポリイソ
プレンゴム、ポリイソブチレンゴム、ポリブタジェン、
スチレン−ブタジェン（又はイソプレン）−スチレンブ
ロック共重合体ゴム、アクリル系ゴム、天然ゴムの如き
ゴム系物質、ポリビニルアルキルエーテル、ポリ酢酸ビ
ニル、ポリ酢酸ビニルの部分鹸化物、ポリビニルアルコ
ール、ポリビニルピロリドンの如外ビニル系高分子物質
、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒ
ドロキシプロピルセルロースの如きセルロース誘導体、
プルラン、デキストリン、寒天の如き多糖類、ポリウレ
タン弾性体、ポリエステル系弾性体や、ポリアクリル酸
（又はそれらの塩）、ポリメタクリル酸（又はそれらの
塩）、カルボキシビニル重合体の如き水溶性アクリル系
重合体に、グリセリンの如外多価アルコール類、トリグ
リシジルイソシアネートの如き架橋剤、及び水を配合し
た含水デル様のものも使用できる。

また、上記粘着剤を使用するにあたり、凝集力不足のた
めに皮膚貼着後、適用皮膚面に糊残り現象を生じて皮膚
面の汚染を起こす恐れがある場合には、皮膚接着性を損
なわない程度に適度な化学的架橋処理や物理的架橋処理
を該粘着剤に施すことが好ましい。

本発明においては、上記粘着剤（Ａ）にピンドロール（
Ｂ）が添加されるが、該（Ｂ）の添加量は（Ａ）と（Ｂ
）の合計量に対して１〜３０重量％、好ましくけ２〜２
０重量％とするのがピンドロールの有効性及び経済性の
両方の観点から望ましい。

そして、本発明の最も大きな特徴は外用医薬製剤におい
て、その有効成分であるピンドロールとこれの分解抑制
剤とを共存させた点にある。

上記分解抑制剤としてはコハク酸、ポリリン酸及び／又
はそのナトリウム塩やカリウム塩、エチレンジアミン四
酢酸のナトリウム塩等が挙げられる。

この分解抑制剤はピンドロールの分解反応を抑制して、
ピンドロールの長期安定化を図るために含有させるもの
であり、その添加量は、粘着剤とピンドロールの全体重
量に対して０．１〜５重量％、好ましくは０．２〜３．
０重量％の範囲で使用され、添加量が、０．１重量％未
満では望ましい効果が得難く、また５重量％以上では効
果に限界が生じると共に、皮膚刺激性の面からも望まし
くなく、しかも粘着剤の凝集力の低下も着しく、適用皮
膚面上に糊残りを生じる恐れがある。

本発明においては、所望により上記粘着剤層中のピンド
ロールの経皮吸収性を向上させるため、該粘着剤層中に
ピンドロールの溶解性や角質軟化剤等のピンドロールの
経皮吸収促進助剤を添加することが可能である。

この種の助剤としては、エタノール等の低級アルコール
、エチレングリコール、トリエチレングリコール、ポリ
エチレングリフール、プロピレングリコールの如きグリ
コール類、グリセリン、ソルビトール等の多価アルコー
ルや尿素、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミ
ド、ジメチルホルムアミド、ジエチルセバケート、プロ
ピレンカーボネート、イミグゾリジノン誘導体、Ｎ−メ
チル−２−ピロリドン、或いは各種界面活性剤などが挙
げられ、これらのうち少なくとも一種類が添加される。

上記ピンドロール含有粘着剤（Ｃ）と該ピンドロール吸
収促進助剤（Ｄ）との混合比は、該（Ｄ）が、上記（Ｃ
）と（Ｄ）との合計重量に対して０．５〜２０重量％の
範囲であることが好ましく、０．５重量％未満では助剤
としての効果が乏しく、一方２Ｏ重量％を超えると、皮
膚接着性及び２歿集力等に問題が生しるから好ましくな
い。

なお、本発明の外用医薬製剤においては、担持体の表面
に形成した粘着剤層の露出面を、剥離処理を施したポリ
エチレンテレフタレートの如き可撓性を有する剥離フィ
ルムで被覆して保護するのが好ましい。

本発明の外用医薬製剤は、水分不透過性に優れる包装資
材、例えばアルミニウム箔とプラスチックフィルムとの
ラミネートフィルムからできた袋に一個づつ又は一括し
て収納し、保存、流通に供するのがよい。

（ｅ）作用 本発明において、コハク酸等の特定の物質がピンドロー
ルの分解を抑制する理由は明確ではないが、ピンドロー
ルとコハク酸等の分解抑制剤が相互作用によって何らか
の結合をしたり或いは錯体を形成し、これによってピン
ドロールが安定化したためと推考される。

（ｆ）実施例 以下に本発明を実施例により更に具体的に説明するが、
本発明はこれに限定されるものではない。

なお、実施例及び比較例中において部又は％とあるのは
重量部又は重量％を意味する。

実施例１ 不活性ガス雰囲気下でフラスコ内にアクリル酸２−エチ
ルヘキシルエステル９’５ｇ、アクリル酸５部を仕込み
、重合開始剤としてアゾビスイソブチロニトリル０．３
部を添加し重合を開始させた。

攪拌速度と外温温度の調節、及び酢酸エチルの滴下によ
って内温温度を５８〜６２℃に制御して８時間重合を行
いアクリル系粘着剤（Ｔｇ＝−４３℃）溶液を得た。

得うしたアクリル系粘着剤溶液にピンドロール、ポリリ
ン酸ナトリウムを添加混合し、これを離型ライナー上に
乾燥後の塗布厚が４０μｍとなるように塗布乾燥して粘
着剤層を形成し、次にボ１７エチレンフイルム上に転着
して本発明の外用医薬製剤を得た。

この場合、粘着剤層中のピンドロール又はポリリン酸ナ
トリウムの含量はそれぞれ５％又は１％である。

実施例２ 不活性ガス雰囲気下でフラスコ内にアクリル酸２−エチ
ルヘキシルエステル５５部、アクリル酸２−エトキシエ
チルエステル１５部、酢酸ビニル３０部を仕込み、重合
開始剤として過酸化ベンゾイル０．２部を添加し重合を
開始させた。次いで、実施例１と同様の操作にて内沼温
度を５８〜６２℃に制御し、約１２時間重合反応を行い
アクリル系粘着剤（Ｔ、＝−３０°Ｃ）溶液を得た。

得られたアクリル系粘着剤溶液にピンドロール及びコハ
ク酸を添加混合し、以下実施例１と同様の操作によって
本発明の外用医薬製剤を得た。

この場合、粘Ｎ剤層中のピンドロール又はコハク酸の含
量はそれぞれ７．５％又は１％である。

実施例３ 実施例２にて得られたアクリル系粘着剤溶液にピンドロ
ール及びエチレンジアミン四酢酸四ナトリウムを添加混
合し、以下実施例１と同様の操作によって本発明の外用
医薬製剤を得た。

この場合、粘着剤層中のピンドロール又はエチレンジア
ミン四酢酸四ナトリウムの含量はそれぞれ１０％又は２
．０％である。

実施例４ 不活性ガス雰囲気下で７ラスフ内にアクリル酸２−エチ
ルヘキシルエステル９ＯＮ６、Ｎ−ビニル−２−ピロリ
ドン１０部を仕込み、重合開始剤としてアゾビスイソブ
チロニトリル０．３部を添加し重合を開始させた。次い
で、実施例１と同様の操作にて内温温度を５７〜６０℃
に制御して８時間重合を行いアクリル系粘着剤（Ｔｇ＝
−４１°Ｃ）溶液を得た。

得られたアクリル系粘着剤溶液にピンドロール及びエチ
レンジアミン四酢酸二ナトリウムを添加混合し、以下実
施例１と同様の操作によって本発明の外用医薬製剤を得
た。

この場合、粘着剤層中のピンドロール又はエチレンジア
ミン四酢酸二ナトリウムの含量はそれぞれ５％又は１％
である。

実施例５ 実施例１にて得られたアクリル系粘着剤溶液にピンドロ
ール及びコハク酸を添加混合し、以下実施例１と同様の
操作によって本発明の外用医薬製剤を得た。

この場合、粘着剤層中のピンドロール又はコハク酸の含
量はそれぞれ５％又は１％である。

実施例６ 実施例２にて得られたアクリル系粘着剤溶液にピンドロ
ール及びポリリン酸カリウムを添加混合し、以下実施例
１と同様の操作によって本発明の外用医薬製剤を得た。

この場合、粘着剤層中のピンドロール及びポリリン酸カ
リウムの含量はそれぞれ５％及び１％である。

比較例１〜６ 比較例１〜６は実施例１〜６に対応しており、その各実
施例からそれぞれポリリン酸すトリウム、コハク酸、エ
チレンノアミン四酢酸四す）・リウム、エチレンノアミ
ン四酢酸二ナトリウム、コハク酸、ポリリン酸カリウム
を除き、他の条件は各実施例と同様にして得たものであ
る。

各実施例及び各比較例についての安定性を第１表に示し
、これらを皮膚面に適用した際の各時間における血中濃
度の推移を第２表に示した。なお、各試験方法は以下の
通りである。

〈ピンドロールの残存率〉 各実施例及び各比較例について温度５０℃にて３ケ月間
保存した後、定形に裁断（ｎ＝１６）Ｌ、工タ７−ル抽
出を行い高速液体クロマトグラフィーにて定量した。ま
たピンドロールの残存率を下式にて算出した。

〈血中濃度〉 各実施例及び各比較例の試験片（１，Ｏｃ＋ｎ角）を３
０〜４５才の男性３名の上腕部内側に貼付後、所定時間
毎に５ｍＮずつ採血を行い血漿を分離し、イ・　　　　
−１５− ンアミルアルコールとｎ−へブタンの混合溶液（イソア
ミルアルコールの含有量は６％）１．０ｍｆにてピンド
ロール抽出後、遠心分離し有機溶媒層を分取する。

更にこの有機溶媒層に０．ＩＮＮ塩酸２ｍ合加えて抽出
復水層を分取し、これにＯ−７タルアルデヒド０．１ｍ
ｌを加えて温度６０°Ｃで２０分間反応後、冷却して０
．５ｍｆのアスコルビン酸溶液を加えて蛍光分析を用い
定量した。

（以下余白） 第１表 第２表 第１表より実施例品は、比較例品に比べて、ピンドロー
ルの安定性が至極向」ニしていることが明らかであり、
又、第２表よりピンドロールの吸収においても何等遜色
がないことが認められる。

（８）発明の効果 以上に述べた如く本発明の外用医薬製剤はピンドロール
とこれの分解抑制剤を必須成分とするものであり、該分
解抑制剤によって長期間ピンドロールの分解を抑制し、
長期間にわたって製剤の安定化を図る効果を有するので
ある。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）担持体の片面に、４−［２−ヒドロキシ−３−（
   イソプロピルアミノ）プロポキシ］インドールとこれの
   分解抑制剤を必須成分とする粘着剤層を形成したことを
   特徴とする外用医薬製剤。
2. （２）分解抑制剤がコハク酸、ポリリン酸及び／又はそ
   のナトリウム塩やカリウム塩、エチレンジアミン四酢酸
   のナトリウム塩の少なくとも一種である特許請求の範囲
   第１項記載の外用医薬製剤。