JPS62228082A - ピリミド（５，４−ｂ）（１，４）オキサジン誘導体およびこれを含む薬剤組成物ならびにその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、新規物質であるところの下記一般式（１）か
らなるピリミド（５，４−ｂ）（１，４）オキサジン誘
導体： ■ Ｒ９ 但し。

Ｒ１は、炭素原子数１ないし４のアルキル基、Ｒ２は、
水素原子、ハロゲン原子、アジド基、又は−ＮＲ５Ｒ’
基〔ここでＲ５は、水素原子、ベンジル基、又は水酸基
により置換され、若しくは非置換の炭素原子数１ないし
４のアルキル基、Ｒ６は、水素原子、アミノ基、炭素原
子数３ないし６のシクロアルキル基、又は直鎖もしくは
枝鎖型の炭素原子数１ないし４のアルキル基であって適
宜、水酸基、メルカプト基、アミノカルボニル基、フリ
ル基、２−ベンゾ（１，４）−ジオキサニル基、ジ（ｃ
ｉ〜４ミル４アルキルノ基、又はフェニルもしくはフェ
ノキシ基（適宜水素原子又は炭素原子数１ないし４のア
ルコキシ基でモノ−又はポリ置換されたもの）、又は６
員飽和窒素原子含有へテロ環基（適宜別に窒素原子又は
酸素原子を含み、さらに適宜、炭素原子数１ないし４の
アルキル基又はベンジル基で置換したもの）で置換され
たもの；さらにＮＲ５Ｒ’が６員飽和窒素原子含有へテ
ロ環であって、別に窒素原子又は酸素原子を含むもの、
あるいは炭素原子数２ないし４のアルコキシカルボニル
基、又は炭素原子数］ないし４のヒドロキシアルキル基
により適宜置換されたもの〕を表わし； Ｒ３およびＲ４は、同−又は異なるものであって、水素
原子又は炭素原子数１ないし４のアルキル基を表わし； Ｒ９は、水素原子、炭素原子数１ないし４のアルキル基
、又は炭素原子数１ないし４のアルキル基であって、オ
キソ基、シアノ基、アミノカルボニル基、炭素原子数２
ないし５のアルコキシカルボニル基、ピリジル基、モル
ホリンカルボニル基又はフェニル基で単一置換されたも
の、又はＯ１＋基で単置換ないし多置換されたもの； 但し、Ｒ９が、水素原子の場合は、Ｒ２は塩素原子、４
−モルホリニル基又はピペリジル基以外のもの；−１５
＝ Ｒ９がメチル基又はベンジル基の場合はＲ２は塩素原子
又は４−モルホリニル基以外のもの；およびその互変異
性体、互変異性体混合物ならびにこれらの酸付加塩に関
する。

さらに、本発明は、上記一般式（１）の化合物、および
その酸付加塩の製造方法を提供することに関する。

本発明に係わる新規なピリミド（５，４−ｂ）　（１，
４）オキサジン誘導体は、貴重な薬力学的効果、主とし
て心臓脈管に関する効果、特に心不全障害の筋肉組織の
活力を促進する強心作用（筋変力作用陽性）を有する。

又、これら化合物のあるものは、冠状循環に対し好まし
い作用を奏する。

この一般式（Ｉ）の化合物の好ましい例としては、Ｒ１
が炭素原子数１ないし４（単に０１〜４と記載する。

以下同様）のアルキル基；Ｒ２がＮＲ５Ｒ’（但し、Ｒ
５およびＲ６は前記同様）；Ｒ３およびＲ４がそれぞれ
独立して水素原子又はＣ□〜２のアルキル基；Ｒ９が、
水素原子又はＣ工〜４のアルキル基で適宜、オキソ基、
シアノ基、アミノカルボニル基、０２〜５のアルコキシ
カルボニル基又は１以上のヒドロキシル基で置換された
もの；からなるものである。

本発明に係わる新規なピリミド（５，４−ｂ）　（１，
４）オキサジン誘導体は、今日まで研究されたことの少
ない環状構造のものである。

（従来の技術） この種の化合物についての文献は極めて少ない。

例えば、アイ・ヴイ・サゾノフ（１，Ｖ、　５ａｚｏｎ
ｏν）およびティー・ニス・サフォノフ（Ｉ、Ｓ、　５
ａｆｏｎｏν）（クヒム、ゲテロトシクル、ソエド（Ｋ
ｈｉｍ。

Ｇｅｔｅｒｏｔｓｊｋｌ、　５ｏｅｄ、）　１９７２．
１２８５）は、主として」―記一般式（Ｉ）の誘導体に
おいて、２位にアミノ基、アセトアミド基又はメチル基
を有し、４位にヒドロキシル基、メチル基又は塩素を有
するものを開示し、さらに同書（１９７３，１９６４）
において、６位に２重結合およびエトキシカルボニル基
を有するもの；さらに同書（１９７６、６８１）におい
て、６位に低級アルキル基を有するもの；さらに、同書
（−１９７８，３９７）において、４位にモルホリニル
基を有するものを、それぞれ開示している。

心臓脈管システムに影響する病気（例えば慢性心不全、
心筋梗塞、高血圧）は、最も死亡原因となり易いことが
一般に知られている。しかも、この種の心臓疾患、主と
して慢性心不全にかかる患者の数は、年々増大しつつあ
る。

今日、これら患者の多くは、強心剤配糖体による治療を
受けている。しかし、このような医薬の使用は、有害な
副作用（例えば頻脈、不整脈）のため、必ずしも安全で
ないことが知られている。

しかも、その投与適量の判定は困難であって、医師は、
個々の具体的ケースについて、慎重な判断が、その薬剤
の危険性の故に、求められている。

さらに、これら医薬は、急性又は後梗塞心不全の治療に
は使用できない。

過去１０年来、日経投与後に有害な副作用のおそれがな
く、弱っている心筋の活力を増大し得る医薬の開発が次
第に強く求められつつある。

このような要求に基づき、幾つかの新しい強心剤化合物
が開発されている。その多くの最も重要なグループを例
示すると、以下の通りである。

臨床的に十分に研究されたアドレナリン性β。

働筋剤についての代表的なものとして、プレナルチロー
ル（１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−第三ブチル
アミノ−２−プロパツール〕がある。

これは、急性心機能不全に対し静脈投与されたとき、極
めて大きい効果を示すが、長期経口投与による場合は心
臓活力の改善は認められない〔ジャーナル・オブ・カー
ディオバスキュラー・ファーマコロジー（Ｊ、　Ｃｏｒ
ｄｉｏｖａｓｃ、　Ｐｈａｒｍ、）　６．４９１（１９
８４）］。

ピルブチロール（１−（’５−ヒドロキシ−６−ヒドロ
キシメチル−２−ピリジル）−２−第三ブチルアミノエ
タノール〕は、β、およびβ２アドレナリン性受容体を
刺激する薬剤であって、経口投与後の最初の数週間は良
好な効果を示すが、それ以上続けた場合は、常用癖が現
われる〔二ニー・イングリュツシュ・ジャーナル・オブ
・メゾシン（Ｎｅｗ　Ｈｎｇｌ、　Ｊ。

Ｍｅｄ、　３０５．１８５（１９８１））。

ビピリジン型の強心剤の作用は、今日まで解明されてい
ないが、アドレナリン性β働筋剤のものと異なる。この
グループのうちの最も著著なものであるアンリノン〔３
−アミノ−５−（４−ピリジル）−２（Ｉｌｌ）−ビリ
ジノン〕は、慢性心不全の患者の心臓活力を著るしく増
大させ、末梢血管の抵抗を減少させる。しかし、このア
ンリノンの治療適性は、血液像に現われる著しい副作用
のため大きく制約される〔アメリカン・ジャーナル・オ
ブ・メディシン（Ａｍ、　Ｊ、　Ｍｅｄ、）７２．１１
３（１９８３）　：ブリティク１’ジヤーナル・オブ・
クリニカル・ファーマコロジイ（Ｂｒｉｔ、　Ｊ、　Ｃ
１１ｎ、　Ｐｈａｒｍ、）　１７．３１７（１９８４）
）。

イミダゾピリジンの一つであるスルマゾール、（２−（
２−メトキシ−４−メチルスルフィニルフェニル）−Ｉ
Ｈ−イミダゾ（４、５−ｂ）−ピリジン〕も血管拡張作
用を有する。その良好な標的効果のほか、比較的頻繁な
副作用も臨床テストより認められている〔アニュアル・
オブ・カージオロジー・アンド・アンギオロジー（Ａｎ
ｎａｌ、　Ｃａｒｄｉｏｌ、　Ａｎｇｈｉｏｌ、　３３
．２１９（１９８４）］。

（発明が解決しようとする問題点） 強心剤配糖体のものと異なった作用を有するより重要な
強心剤の生物学的特性からして、経口で長期に使用して
も副作用がなく、より安全に使用できる新しい心臓用薬
剤の開発が、依然として要望されている。

（問題点を解決するための手段） しかし、上記一般式（１）の新規なピリミド（５，４−
ｂ）（１，４）オキサジン（但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２、
Ｒ４およびＲ９は前記同様）が、上記問題点をかなり解
決し得ることが見い出された。

本発明に係わる上記一般式（１）の化合物は、以下の方
法により製造し得る。すなわち、（ａ）下記一般式（Ｉ
Ｔ）の化合物、 （但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ９は、上記一般式（
１）の場合と同様、Ｒ１０は脱離基） を、一般式−）ＩＮＲ’Ｒ’　（適宜、保護基を有し、
Ｒ５およびＲ６は一般式（１）の場合と同じ）と反応さ
せて、一般式Ｄ）の化合物（但し、Ｒ２は−ＮＲ５ＲＧ
（但し、Ｒ５およびＲ６は」〕記同様）、Ｒ１、Ｒ２、
Ｒ４およびＲ９は上記同様）を得、 （ｂ）ついで、この一般式（Ｉ）の化合物（但し、Ｒ１
、Ｒ３，Ｒ４およびＲ９は上記同様、Ｒ２はヒドラジノ
基）をジアゾ化して、一般式（１）の化合物（但し、Ｒ
２はアジド基、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ９は前記同様
）を得、又は、 （ｃ）一般式（１）の化合物（但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３
およびＲ４は前記一般式（Ｉ）の場合と同様、Ｒ９は水
素原子）を２，３−エポキシプロパノールと反応させて
、一般式（１）の化合物（但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およ
びＲ４は前記同様、Ｒ９は２，３−ジヒドロキシプロピ
ル基）を得、 さらに必要に応じ、上記工程（ａ）又は（ｂ）で得られ
、適宜保護基を有する一般式（Ｉ）の化合物（但し、Ｒ
１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前記一般式〇）の場合と同
様、Ｒ９は水素原子）を一般式Ｒ９Ｘの化合物（但し、
適宜保護基を含み、Ｒ９は前記一般式（１）の場合と同
じ（但し、水素原子を除く）、Ｘは脱離１ル）と反応さ
せ； 又は必要に応じ、上記工程（ａ）ないし（ｃ）のいずれ
かにより得られた生成物から保護基を除去し；又は必要
に応じ、上述のようにして得られた一般式（Ｉ）の化合
物を一般式（ｒ）の他の化合物に変換し； 又は必要に応じ、上述のようにして得られた一般式（１
）の塩基を酸で処理して酸付加塩に変換し；又は必要に
応じ、その酸付加塩を他の酸付加塩に変換し； 又は必要に応じ、一般式（Ｉ）の遊離塩基をその酸付加
塩から解放する； ことからなる。

文献〔ティー・エイ・ガイスマン（Ｉ、Ａ、Ｇｅｊｓｓ
ｍａｎ）；プリンシプルズ・オブ・オーガニック・ケミ
ストリー（Ｐｒｊｎｃｊｐｌｅｓ　ｏｆ　Ｏｒｇａｒ＋
ｊｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）第３版；編集者：ダフリュ
ー・エイチ・フリーマン（ｌ１１．１１．　Ｆｒｅｅｍ
ａｎ）、ロンドン１９６８）によれば、Ｒ１，０および
Ｘで表わされる「脱離基」とは、求核剤に＝２３− よって容易に分裂させることができる部分、例えばハロ
ゲン；スルホニルオキシ基、例えば低級アルカンスルホ
ニルオキシ基、又は適宜置換されたベンゼンスルホニル
オキシ基；メタンスルホニル基の如き低級アルカンスル
ホニル基、低級アルカンスルフィニル基のような基であ
る。

本発明の方法においては、Ｒ１１１としては、塩素、又
は４−トルエンスルホニルオキシ基が好ましく、Ｘとし
ては、塩素又は臭素が好ましい。

本発明の方法における（ａ）工程功好ましい例は、一般
式（ＩＴ）の化合物（但し、Ｂ　１．　Ｏは塩素）をＨ
ＮＲ’Ｒ６アミンと反応させることである。この反応は
、不活性有機溶媒又は希釈剤中で、酸結合剤の存在下で
おこなわれる。この場合、溶媒として低級脂肪族アルカ
ノール、例えばｎ−ブタノール又はベンゼンのような芳
香族炭化水素が用いられる。

酸結合剤として、過剰のアミンを好適に用いることがで
きるが、トリエチルアミンのような第三有機アミン、又
は炭酸カリウムの如き無機塩基も使用することができる
。この反応は、温度、５０ないし１５０℃、好ましくは
溶媒の沸点でおこなわれる。

本発明の方法における（ａ）工程の他の好ましい例は、
一般式（ＩＴ）の化合物〔但し、ＨＩＧはアリールスル
ホニルオキシ基（例えば４−トルエンスルホニルオキシ
基）〕を）ＩＮＲ５Ｒ’アミンと反応させる方法である
。これら反応成分は、同じく有機溶媒又は希釈剤中で、
酸結合剤の存在下で反応に供せられる。

この場合、酢酸エチルの如きエステル型の溶媒を用い、
酸結合剤として、過剰のアミン又はトリエチルアミンの
ような有機第三アミン、又は炭酸カリウムのような無機
塩基が用いられる。この反応は、１０℃ないし反応混合
物の沸点の間でおこなわれる。

本発明の方法における（ｂ）工程は、一般式（１）の化
合物（但し、Ｒ２はヒドラジノ基）を、温度０ないし５
℃で公知のジアゾ化条件下で、酢酸水溶液中で、亜硝酸
す１−リウムで処理しておこなわれる。

本発明の方法において、工程（ｃ）は、一般式（１）の
化合物（但し、Ｒ９は水素原子）を溶媒中で第四級アン
モニウム塩を触媒として用いて、２，３−エポキシプロ
パノールと反応させておこなうことが好ましい。この場
合、溶媒としてはベンゼンのような芳香族炭化水素を用
い、触媒として臭化テトラブチルアンモニウムを用い、
ベンゼンのような溶媒の沸点で反応させることが好まし
い。

」−２方法で得られた反応混合物は、公知の方法、例え
ば真空蒸発（無機塩又は触媒を適宜濾過したのち）によ
り、さらに残渣を水と混合し、アルカリ化し、生成した
物質を濾過又は抽出により分離することなどにより処理
される。所望により、この得られた一般式（１）を塩基
を精製し、又は酸付加塩に変換し、さらに所望により、
再結晶により酸付加塩を精製するようにしてもよい。

上記工程（ａ）又は（ｂ）で得られた一般式（１）の化
合物（但し、Ｒ９は水素原子）は、所望により、Ｒｇが
水素以外の一般式（Ｉ）の化合物に変換することができ
る。

この変換は、Ｒｇとして水素を含む一般式（Ｉ）の化合
物を、一般式Ｒ’Ｘ（但し、又は塩素又は臭素又は４−
トルエンスルホニルオキシ基）の化合物と、溶媒および
酸結合剤の存在下で反応させておこなうことが好ましい
。この場合の好ましい溶媒としては、ケトン（例えばア
セトン、好ましくはメチルエチルケトン）又は低級アル
カノール（例えばエタノール又はイソプロパツール）で
ある。

塩基として、アルカノール溶媒から得られるアルカリ金
属アルコキシドを用いることもできる。

溶媒としてケトンを用いる場合、炭酸カリウムを酸結合
剤として用いることが特に好ましい。この反応は、溶媒
の沸点でおこなうことが好ましい。

場合によっては、常套手段として、工程（ａ）ないし（
ｃ）で用いられる化合物に副反応を回避するための保護
基を付加させてもよい。この保護基は、一般に公知であ
るが、本発明の化合物の製造においては、融媒水添分解
により容易に除去し得るようにするため、ベンジル基が
特に好ましい。

一般式（１）の塩基は、公知の方法により薬剤として使
用可能な酸付加塩に変換させてもよい。例えば、適当な
有機溶媒中に上記塩基を溶解し、適当な酸又は有機溶媒
に、この酸を溶かした溶液を上記塩基溶液に添加するこ
とにより変換することができる。この塩は、濾過又は真
空蒸留により分離し、ついで所望により公知手段、たと
えば再結晶により精製する。非毒性無機酸、例えば塩酸
、臭酸、硫酸、りん酸、又は非毒性有機酸、例えば酢酸
、酒石酸、マレイン酸、フマール酸は、この場合の好ま
しい酸成分となる。

この酸成分として無機鉱酸が用いられる場合は、溶媒と
して低級アルカノール、例えばエタノール、イソプロパ
ツール、又はアセトンが用いられる。

酸成分として有機酸が用いられた場合は、−に記溶媒又
はエチルエーテル又はイソプロピルエーテル等のエーテ
ルも使用することができる。

本発明の工程（ａ）で用いられる一般式（ｎ）の出発物
質において、Ｒ１１ｌは、塩素又は４−トルエンスルホ
ニルオキシ基であることが好ましい。Ｒ１［１が塩素で
ある化合物は公知である〔例えば、クヒム、ゲテロトシ
クル・ソエド（Ｋｈｉｍ、　Ｇｅｔｅｒｏｔｓｉｋｌ。

５ｏｅｄ、）　１９７２．　（１９８５）参照〕。

＝２８− 公知でない一般式（ＩＩ）の化合物も、文献上公知の方
法ないし類似方法で製造することができる。

Ｒ１，＋１として、アルカンスルホニルオキシ基又はア
リールスルホニルオキシ基を有する一般式（ＩＩ）の化
合物は新規であり、例えば一般式（１）の化合物（但し
、Ｒ２はヒドロキシル基）を、塩基性媒体中にて適当な
アルカンスルホニルクロリド又はアリールスルホニルク
ロリドと公知の方法により反応させて製造することがで
きる。この方法は、後述の実施例２３で説明する。

Ｒ１，ｎとしてメチルスルホニル基を有する一般式（Ｉ
Ｉ）の化合物は新規であり、ＲＩＤがメチルチオ基であ
る一般式（ＩＴ）の化合物を公知の方法により酸化する
ことにより製造することができる。この方法は実施例２
６にて説明する。

メチルチオ化合物の一部は公知である〔クヒム・ゲテロ
トシクル・ソエド（Ｋｈｉｍ、　Ｇｅｔｅｒｏｔｓｊｋ
ｌ。

５ｏｅｄ）　１９７３．１．７１〕。新規なメチルチオ
化合物も公知の方法、又はこれに類似する方法により製
造することができる。

Ｒ９として水素原子を有する一般式（１）の化合物をの
ちに変換するために必要な一般式、ＲｇＸの化合物の多
くは公知である〔例えば、イー・エイチ・ロッド（Ｆ、
Ｈ，Ｒｏｄｄ）　：ケミストリー・オブ・カーボンコン
パウンズ（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ｏｆ　ＣａｒｂｏｎＣ
ｏｍｐｏｕｎｄｓ）　、エルスヴイエール・パブリッシ
ュイング・カンパニー（Ｅｌｓｅｖｊｅｒ　Ｐｕｂ］ｊ
ｓｈｉｎｇ　Ｃｏ、）ロンドン、　ｊＱｊｌ、　６１５
、参照〕。新規なＲ９Ｘ化合物は、公知の方法又はそれ
に類似する方法により製造することができる。

（発明の効果） 上述の如く、本発明の化合物は、貴重な生物学的作用、
特に強心作用を有する。

本発明の化合物の心筋収縮力（以下ＭＣＦと略称する）
増強作用は、下記の生体テ゛ストおよび方法により証明
された。

方」 （Ａ）麻蔀才肥未」ける調査 この動物に対し、ベントパルビタールーナトリウム３０
ｍｇ／ｋｇを用いて、静脈投与（ｉ、ｖ、）により麻酔
させた。人工呼吸機構を装着させたのち、胸および心の
うを切開した。歪み計弓を、左心室の心外膜表面に縫合
したしジャーナル・オブ・ファーマコロジカル・イクス
ペリメンタル・セラピー（ａ■。

Ｐｈａｒｍ、　Ｅｘｐ、　Ｔｈｅｒ、）　ＬＵ、　２６
（１９４７））。

血圧は、大腿動脈内に挿入し、さらにＲ２３Ｄ６圧力変
換器および電気圧力計に接続したカテーテルにより測定
した。テスト化合物は、大腿静脈カニユーレを介しての
１．Ｖ、投与、又は−二脂腸カニューレを介しての十二
指腸内（ｊ、ｄ、）投与により投与した。

実験の初めにおいて、心筋反応性をチェックすめための
内部標準としてイソプロテレノール（ＩＳ）を０．２μ
ｇ／ｋｇ、　ｊ、ｖ、投与した。すなわち、各陽性筋変
力作用剤の場合、各動門毎にＭＣＦ応答のピーク値も変
わることになる。したがって、ＴＳｌｔ、真の参照薬剤
としては使用されなかった。

ＭＣＦ応答は、初期の値の百分率変化で示した。

すなわち、テスト化合物の５ｍｇ／ｋｇ　ｊ、ｖ、投与
のＭＣＦに対する影響をＴＳの０．２μｇ／ｋｇｉ、ｖ
、投与のものと一３１＝ 比較した。その結果を表１に示す。

表１ （一般式（１）の化合物５ｍｇ／ｋｇのｊ、ｖ、投与後
の麻酔ネコのＭＣＦ増強作用） ２２（２３，２６）　　　　　７０　　　　　　　１．
２１１　　　　　　　　８３　　　　　　　１．２６０
　　　　　　　５１　　　　　　　１．２５６　　　　
　　　１００　　　　　　　　］、５５７　　　　　　
　４５　　　　　　　１．３２７　　　　　　　１３０
　　　　　　　３．０３７　　　　　　　５５．５　　
　　　　　１．２２９　　　　　　　４０　　　　　　
　０．９６６　　　　　　　５８．３　　　　　　　０
．８２６７　　　　　　　３７　　　　　　　１．８６
９　　　　　　　６６　　　　　　　０．８７７３　　
　　　　　５０　　　　　　　０．８にの結果から明ら
かなように、本発明の化合物は、ＩＳのものと同程度も
しくはそれ以上のＭＣＦ増＝３２− 強作用を有する。

ＴＳは、強いアドレナリン性β−刺激性を有するため、
０．２　μｇ／ｋｇの低いｉ、ｖ、投与量で可成りＭＣ
Ｆ増強作用を生じさせる。ざらにＴＳは、短期−持続性
で完全に可逆性のＭＣＦ応答を誘発し、血液循環パラメ
ータに対し影響を及ぼさなかった。注目すべきことは、
本発明の化合物による心脈数の増加は全く認められなか
ったことである。

いくつかの化合物について、ｉ　、ｄ、投与後の効果を
調べたところ、化合物２７および３７は２０ｍｇ／ｋｇ
および５ｍｇ／ｋｇの投与において、強い筋変力作用陽
性を示した。化合物２２については、Ｉｍｇ／ｋｇ投与
でも、のちに強い長期−持続性ＭＣＦの増大が認められ
た。

（Ｂ）癖１１不ノユに２いての調鷹− この動物にベントパルビタールーナトリウム３５ｍｇ／
ｋｇをｊ　、ｖ、投与して麻酔させた。胸および心のう
を切開したのち、左回旋冠動脈の下方」二昇部を用意し
、冠動脈中における血流を測定するための電磁流量探針
をそれに装着した。

ＭＣＦを測定するため、この冠動脈によって供給される
区域に歪み計量を配置させた。全身血圧を判定するため
に、大腿動脈カニユーレを、又、薬剤のｉ、ｖ、投与の
ため大腿静脈カニユーレを用いた。

ｄｐ／ｄｔ値は、ミラー型圧カドランスデューサを左心
室に導入して測定した圧力が計算した。全てのパラメー
タは、ベックマンＲ１２８−チャンネルダイノブラフに
記録した。

（Ｃ）有意識ネ；におけケ調査 この動物は、ラブロックズキイおよびマデール（Ｒａｂ
ｌ、ｏｃｋｚｋｙ　ａｎｄ　Ｍａｄｅｒ）の方法（１９
８０年、ブタペストにおけるコンブレス・オブ・インタ
ーナショナル・ユニオン・オブ・ファーマコロジストに
おける講演、「有意識動物における全身および肺動脈圧
の測定」）、又はその改良方法に従って用いられた。大
動脈および肺動脈に血圧測定のため、カテーテルを留置
させた。また、改良方法においては、右心室にもカテー
テルを留置して、ｄｐ／ｄｔ、、、ａｘ値を測定するよ
うにした。

本発明の化合物の陽性筋変力作用および冠動脈拡張作用
は、」−配力法を用いた化合物２２．２７．３７の詳細
な研究の結果に示されている。

イ１イ１１１７ヱヌや１■−采こ この化合物の陽性筋変力作用は、０．０２５ないし１　
、６ｍｇ／ｋｇのｉ、ｖ、投与後の胸部切開麻酔イヌに
おいて認めることができる。ＭＣＦ増強の大きさ、期間
は投与量に依存した。０．２．０．４および０．８ｍｇ
／ｋｇのｊ　、ｖ、投与における陽性筋変力作用および
冠動脈拡張作用を、アンリノン〔５−アミノ−（３，４
’−ビピリジン）−６（１１＋）−オンコノ０．５．１
．０および２．０ｍｇ／ｋｇ（７）投与量のものと比較
した。

この投与量間隔において、化合物２２は、単に投与量依
存性のＭＣＦ増強作用を誘発しただけであった。アンリ
ノン２　ｇｍ／ｋｇの作用は、化合物２２の０．４ｍｇ
／ｋｇのものより小さいものであった。双方の化合物の
陽性筋変力作用は、冠動脈血液流の増加により促進され
たが、ＭＣＦ増強作用は冠動脈におけるよりも大きい持
続性を示した。

化合物２２の心臓筋肉に対する好ましい作用は、ｊ、ｄ
、投与ののちにおいても証明された。

Ｉｍｇ／ｋｇの投与ののち冠動脈流に変化を及ぼすこ一
３５＝ となく、ＭＣＦは３５ないし４０％増大した。化合物２
２のＭＣＦ作用は、アンリノンのものより少なくとも５
倍大きいものであった。

麻酔胸部切開イヌにおいて、急性心筋虚血後のアンリノ
ンの陽性筋変力作用は可成り減少したが、化合物２２の
場合は統計的に不変であった。化合物２２の０．８ｍｇ
／ｋｇ　ｊ、ｖ、投与により、ヴアソプレシンの０．２
ＴＵ／ｋｇによる陰性筋変力作用はかなり減少し、かつ
、後者のものによる冠動脈閉塞作用は解消した。

したがって、化合物２２は化学的に誘発させた虚血の発
達を防止する作用を有する。

長期的にカテーテルを留置した有意識ネコに、化合物２
２を０．５．２．０．４．０および８．０ｍｇ／ｋｇで
経口投与したところ、全身動脈圧および心拍は実質的に
変化しなかったが、ＭＣＦは各投与において、かなり増
大した。投与量が多いほど、陽性筋変力作用がより長く
持続した。ｄｐ／ｄｔ、、、の最大増加は６０％であっ
た。

化合物２２の陽性筋変力作用は、アドレナリン性＝３６
− β−ブロッキング剤による前処理、ヒスタミン１ト２拮
抗剤又はレセルピンによる前処理ののちも変ることがな
かった。

イＬ］ｒＬ１セ１り７ヌ４Ｌ万４ｓ− この物質を麻酔胸部切開イヌに対し、ｌｌｌ１ｇ／ｋｇ
ｊ　、ｖ、投与、又は５ｍｇ／ｋｇ　ｉ、ｄ、投与によ
り与えた。

ＩＢ／ｋｇ　ｉ、ｖ、投与により、ＭＣＦは４０％、冠
動脈流は２０％それぞれ増大したが、頻脈は僅か（１０
％）誘発されたにすぎなかった。又、全身収縮動脈血圧
は若干（１０％）減少した（弛緩性動脈血圧は２０％減
少した）。ＭＣＦ作用の半減期は１０分であり、冠動脈
応答は２０分間変化しなかった。

５ｍｇ　　ｉ、ｄ、投与ののちは、ＭＣＦの増加は３０
％であり、３０分間変化しなかった。

イ１ゴ１」杉ｒＡＪイグ１■−タし この物質を麻酔胸部切開イヌに対し、０．５および１．
０ｍｇ／ｋｇ　ｉ、ｖ、投与、又は５ｍｇ／ｋｇ　Ｌｄ
、投与で与えた。

０．５ｍｇ／ｋｇ　ｊ、ｖ、投与により、ＭＣＦは５６
％、冠動脈流は３４％増大し、頻脈は極めて僅か（６〜
７％）に増大し、全身動脈血圧は若干の減少（１０〜１
５％）が見られたにすぎなかった。

１．０＋＋＋ｇ／ｋｇ　ｉ、ｖ、投与により、ＭＣＦは
１０分の間、４６％、冠動脈流も１０分の間２０％増大
した。しかし、心拍は僅か１３％（５分間）増大し、全
身動脈血圧は２０％減少したにすぎなかった。

５　ｍｇ／ｋｇ　ｉ、ｄ、投与により、ＭＣＦは６０分
間、約３０％増大し続けた。

ｉ物ｌ善ニ英１学善漕−資 次に、化合物２２が各種酵素、特に膜結合酵素（心臓筋
肉細胞に存在する）に及ぼす作用についての研究結果を
説明する。

筋線維膜（３ａｒｃｏ］−ｅ＋ｎｍａ）製剤を、ディー
・エム・バー　ス（Ｄ、Ｍ、　Ｂｅｒｓ）の方法［バイ
オケミストリー・アンド・バイオフィジイクス・アクタ
（Ｂｊ　ｏｃｈｅｍ。

Ｂｊｏｐｈｙｓ、　Ａｃｔａ　５５５．１３１（１９７
９）］によって作成した。ＮＡＩＩＩ＋−ジクロロフェ
ノール−リダクターゼは、「セントリファイーケム（Ｃ
ｅｎｔｒｊｆｊ−ＣＩＩＥＭ）Ｊ　（商標）酵素分析装
置を用いて判定した。Ｎａ　−Ｋ−ＡＴＰ−アーゼの活
性は、５０ｍＭｈリスー１４ＣＦ、（ｐＨニア、５）中
で測定した。

参照物質として用いたオバイン（Ｏｕａｂａｉｎ）は、
１０−７Ｍ濃度でＮａ−に−ＡＴＰ−アーゼを強く抑制
したが、インドフェノール−リダクターゼを僅かに抑制
したにすぎなかった。これら酵素の活性は、化合物２２
の濃度を１０−４Ｍとした場合でも変らなかった。

この酵素の活性は、マクナマラ（Ｍｃ　Ｎａｍａｒａ）
の方法〔ジャーナル・オブ・バイオケミストリー（ａＪ
。

Ｂｊｏｃｈｅｍ、）　７５．７９５（１９７４））に従
っておこなった。

化合物２２を１．０−’Ｍ濃度で用いたところ、この酵
素活性は、対照値Ｋａ＝０．８３ｍＭからＫａ＝１．８
ｍＭに変ったにすぎず、その作用が僅かであることが認
められた。

他の実験において、化合物２２を５日間、毎日２ｍｇ／
ｋｇ　ｊ、ｐ、で投与し、生体外サンプルを取り出した
ところ、酵素活性は３０％減少していることが見い出さ
れた（心臓組ｍｕｇに修正したもの）。

ニス・ハリガヤ（Ｓ、　Ｈａｒｉｇａｙａ）の方法〔サ
ーキュラトリー・リサーチ（Ｃｊｒｃ、Ｒｅｓ、）　幻
、　（＋９６９））を用いた。

５　Ｘ　１．０−３Ｍ濃度の化合物２２によってＣａ−
摂取は２５％抑制された。これはカフェインの１０−２
Ｍ濃度における抑制に匹敵する。

この方法については、アメリカン・ジャーナル・オブ・
サイエンス（Ａｍｅｒ、　Ｊ、　Ｓｃｉ、）　１７９．
８０７（１９７３）　；およびクリン・キム・アクタ（
ＣＨｎ。

Ｃｈｊｍ、　Ａｃｔａ）　６６−、２２１（１９７４）
を参照のこと。

化合物２２を５ｍｇ／ｋｇ　ｉ、ｐ、でラットに投与し
たのち、０分、２分、５分、１５分および３０分後にそ
れぞれ死亡させた。ついで心臓をトリクロロ酢酸で均質
化させ、特定の結合タンパクを用い、放射能による方法
でｃＡＭＰ量を測定した。その結果、化合物２２によっ
て心臓のｃＡＭＰ量はそれほど変化しないことが確認さ
れた。

ＰＤＥｌは、シャーマ（Ｓｈａｒｍａ）の方法〔アドブ
・サイクル・ヌクル・リサーチ（Ａｄｖ、　Ｃｙｃｌ、
、　Ｎｕｃｌ。

ｒｅｓ、）則、　１８７（１９７９））によって作成し
た。

ＰＤＥ、［Ａｄｖ、　Ｃｙｃｌ−、Ｎｕｃｌ−、Ｒｅｓ
、　５．１５９（１９７５））およびＰＩＫＥ３（Ａｄ
ｖ、　Ｃｙｃｌ−、Ｎｕｃｌ、　Ｒｅｓ、刊、　６９（
１９７９））は、トンプソン他（Ｉｈｏｍρｓｏｎ　ａ
ｔ　ａｌ、）により分離した。酵素活性は同一著者の方
法（Ａｄｖ、　Ｃｙｃｌ、　Ｎｕｃｌ、。

Ｒｅｓ、　５．１６１（１９７５））により判定した。

その結果、化合物２２の１００μ阿濃度では、ＰＤＥの
いずれの並順型も影響を受けなかった。

以上の実験から、化合物２２は強心剤配糖体の典型的酵
素作用（Ｎａ−に−ＡＴＰ−アーゼ又はＮＡＩ）ＩＩ−
オキシダーゼ）を生じさせることがなく、さらに、常住
収容体興奮剤の特徴的作用（ｃＡＭＰ量の増加、即ちア
デニレート−シクラーゼ酵素活性に対する影響）の発生
も認められなかった。

新しいビピリジン型化合物のキサンチン誘導体（例えば
アンリノン）と異なり、化合物２２はＰＤＥ酵素の如何
なるものの活性をも変えることがなかった。

表２に化合物２２の急性毒性データを１．、Ｄ、ｏとし
て示した。

（注）カッコ内の値は信頼限界を示す。この結果から化
合物２２の急性毒性は小さいことが理解されよう。

以−ヒの薬理学的実験結果から、本発明の化合物は、心
臓脈管疾患、特に心不全の筋肉の活性促進、冠動脈循環
（流れ）の改善などに有効である。又、一般に毒性が低
いため、これらの特性を綜合すると、その広い用途およ
び治療上の安全性が期待できる。

治療を目的とする場合、１日当りの投り、量は、０．２
Ｂ／ｋｇないし２５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．２ｍ
ｇ／ｋｇないし５０ｍｇ／ｋｇであり、吸収条件を考慮
して適当に分割して投与してもよい。

又、治療用として、本発明の化合物を活性成分とし、こ
れに非毒性、不活性の液状又固体の担体あるいは添加剤
（腸管用又は非経口用として適当なもので一般に薬剤用
として使用されているもの）と混合して、薬剤組成物と
することもできる。

この目的に用いられる担体の例としては、水、ゼラチン
、乳糖、でん粉、ペクチン、ステアリン酸マグネシウム
、ステアリン酸、タルク、植物油である。添加剤の例と
しては、保存剤、湿潤剤（界面活性剤）、乳化剤、分散
剤、緩衝剤、芳香剤等である。

」二連の如き、担体、添加剤を用いることにより、本発
明の化合物を通常の薬剤組成物、例えば固体（錠剤、カ
プセル剤、丸薬、生薬）又は液体（水性又は油性液、懸
濁液、エマルジョン、シロップ）、あるいは注射用溶液
、懸濁液およびエマルジョンに製剤化することができる
。

したがって、本発明は、一般式（Ｈの化合物又はその薬
剤として使用可能な酸付加塩を有効成分として含む薬剤
組成物、ならびにその製造方法を提供するものである。

尖脆測」− ４−クロロ−２−メチル−６，７−ジヒドロ−８１１−
ピリミド（５，４−ｂ）　（１，４）−オキサジン−７
−オン（にｈｉｍ、　Ｇｅｔｅｒｏｔｓｉｋｌ、　５ｏ
ｅｄ、　１９７６、６８１）　Ｉｇと、ｎ−ブタノール
１０ｍＱと、１−エトキシカルボニル−ピペラジン１．
５８ｇを含む混合液を、湿気および炭酸ガスとの接触を
回避するように保護しながら、還流、蒸発させた。

残渣を水で粉砕し、析出物をＯ°〜４℃で濾過し。

さらに水およびエーテルで洗滌したのち、乾燥させて、
１．．４ｇ　（収率：８７％）の目的物を得た。融点（
以下、ｍ、ｐ、と略記する）：１９７〜１９８℃。

失旅桝Ｉ ４−クロロ−２，６−シメチルー６．７−ジヒドロ−８
１１−ピリミド（５，４−ｂ）　（１，４）−オキサジ
ン−７−オン）　Ｋｈｉｍ。

Ｇｅｔｅｒｏｔｓｉｋｌ、　５ｏｅｄ、　１９７−２．
　１２８５）（１，８ｆｉｇと、ｎ−ブタノール２０ｍ
Ｑと、１−ヒドロキシエチル−ピペラジン１．０４　ｇ
とを含む混合液を７時間還流させ、ついで蒸発させた。

次に水２０ｍＱを添加したのち、残渣を酢酸エチルで抽
出した。その有機質溶液を、乾燥させたのち蒸発させた
。

酢酸エチルから残渣を再結晶させて得られた目的物の収
量は０．９０ｇであった。ｍ、ｐ、　：　１６０〜１６
１℃。

」−記実施例］および２と同様にして、上記一般式（Ｉ
）でＲ１がメチル基、Ｒ９が水素原子である化合物を製
造した。その結果を下記表３に示す。

り 実施例１１の製品２ｇをメタノール６０ｍＱに溶かした
溶液を、大気圧、室温で１０％パラジウム−チャーコー
ル触媒１．２ｇを用いて、水素添加をおこない、ついで
その混合物を１５分分間上うさせ、さらに熱いままの状
態で濾過した。

この濾液を蒸発させて３５ｍ１１とし、これを００〜４
℃に冷却して析出物を濾過し、メタノールで洗滌して、
目的物１．２６ｇ（収率：９０％）を得た。ｍ、ｐ、　
：１９２〜１９４℃。

尖舟例並 ４−クロロ−２−メチル−６，７−ジヒドロ−８１１−
ピリミド（５，４−ｂ）　（１，４）オキサジン−７−
オン２ｇと、トリエチルアミン１．５２ｇと、２−ジエ
チルアミノエチルアミ−４８＝ ン１．］６ｇと、純ベンゼン５０ｍＱとからなる混合物
を、攪拌下で、２０時間還流させ、ついで蒸発させた。

水を残渣に添加したのち、ｐｌ＋を３に調整し、その混
合物をクロロホルムで抽出した。

水性相をｐＨ９のアルカリ性にし、さらにクロロホルム
で抽出し、その有機質相を水で洗い、乾燥させたのち蒸
発をおこなった。次に、油状残渣をエタノールで取り−
にげ、さらにエタノール性塩化水素溶液を添加した。得
られた析出物を濾過し、目的生成物０．５６ｇ（収率１
６％）を得た。ｍ、ｐ、：２３２−２５５℃。

去皇剣旦 実施例２０と同様にして、２−（１−ピペリジル）−エ
チルアミン］、、２３ｇから出発して、目的物を０．９
］　ｇ（収率２５％）を得た。ｍ、ｐ、　：　１３５−
１４０°Ｃ０失脆例−Ａス Ｚ□ニーρ４−九ノに二、４−（２二二（七μレニリ別
ニリー三壬−ハ４〕：ＩＰ；ｉツ１ル−〕二ョ７！ミノ
ーｑテしジヒドロ−８Ｈ−ピリミド−（旺セｐ田よ什木
実施例２０と同様にして、４−クロロ−２−メチル−６
゜７−ジヒドロ−８１１−ピリミド−（５，４−ｂ）　
（１，４）オキサジン−７−オン　１ｇと、１−リエチ
ルアミン］、０１．ｇと、２−（４−モルホリニル）−
エチルアミン０．６５ｇとからなる混合物を４０時間、
還流させて、目的物０．４６ｇ（収率２５％）を得た。

ｍ、ｐ、　：　２３３〜２３７℃（分解をともなう）。

失１舛廻 （方法Ａ） ２−メチル−４−（４−トルエンスルホニルオキシ）−
６゜７−ジヒドロ−８日−ピリミド（５，４−ｂ）　（
１，４）オキサジン−７−オン５０ｇと、無水炭酸カリ
ウム２０．７３ｇと、２−（４−モルホリニル）−エチ
ルアミン１９．５ｇと純酢酸エチル１．２５０ｍＱとか
らなる混合物を２０℃で７２時間攪拌し、ついで不溶部
分を濾過した。濾液を１Ｎ塩酸水溶液で抽出し、その水
性相のｐｌ＋を４〜５に調整し、溶液をジクロロメタン
で抽出した。次に、その水性相のｐｌ＋を９〜１０に調
整したのち、ジクロロメタンで抽出した。

この抽出液から得た有機溶液を一緒にしたものを乾燥さ
せたのち、蒸発をおこなった。残留する粗塩基をアセト
ンで溶解させたのち、純エタノール性塩化水素溶液を冷
却下で添加した。その結果生成した析出物を濾過し、ア
セトンで洗い、目的物２７．３１ｇ（４２率５０％）を
得た。ｍ、ｐ、：２３３〜２３７°Ｃ（分解をともなう
）。

（方法Ｂ） ２−メチル−４−（４−トルエンスルホニルオキシ）−
６゜７−ジヒドロ−８１１−ピリミド−（５，４−ｂ）
　（１，４）オキサジン−７−オン　５ｇと、２−（４
−モルホリニル）−エチルアミン　２．９９ｇと、トリ
エチルアミン９．］］ｇと、純酢酸エチル１３０ｍ１２
とからなる混合物を、５時間沸騰させた。ついで、これ
を濾過し、濾液を蒸発させた。残渣を水と混合し、ｐＨ
を２に調整し、その溶液を酢酸エチルで抽出し、その水
性相をｐｌ＋５に調整した。

さらに、上記方法（Ａ）と同様に処理して、目的物３．
２８ｇ（収率６０％）を得た。ｍ、ｐ、：２３３−２３
７°Ｃ（分解をともなう）。

目的とする塩基のフマール酸塩は、以下のようにして製
造した。

」上記方法（Ａ）又は（Ｂ）で得た粗塩基１ｇをエタノ
ール９＋＋＋Ｑに溶かした溶液に、フマール酸０．２ｇ
を加熱エタノール５ｍＱに溶かした溶を７０℃で滴下し
ながら加え、ついで混合物を冷却し、０°〜４℃に一晩
保った。その結果、目的塩基を、フマール酸に対し２：
１モル比で含むフマール酸塩をほぼ定量的収量に近い量
で得た。ｍ、ｐ、　：　２１５〜２１６℃。

（分析値） ０３０１１４２Ｎ１００１ｏ（分子量７０２．７２）と
して計算しての計算値：　Ｃ５１，２７；　　Ｈ６，０
３；　　Ｎ　１９．９３％実験値：　Ｃ５］、、６３　
；　ｌ（５，９６：　Ｎ　１９．６６％フマール酸量は
、１６．５０％（計算値１．６　、５２％）であった。

２−メチル−４−（４−トルエンスルホニルオキシ）−
６゜７−ジヒドロ−８１１−ピリミド（５，４−ｂ）　
（１，４）オキサジン−７−オン（上記方法（Ａ）およ
び（Ｒ）で共通ずる出発物質）は以下のようにして製造
することができる。

４−ヒドロキシ−２−メチル−６，７−ジヒドロ−８１
１−ピリミド（５，４−ｂ）　（１，，４）−オキサジ
ン−７−オン（Ｋｈｉｍ。

Ｇｅｔｅｒｏｔｓｉｋｌ、　５ｏｅｄ、　１９７６、６
８１）　１３５．８ｇをＩＮ水酸化ナトリウム水溶液１
２０５ｍＱに溶かした溶液に、４−トルエンエルホニル
クロリド１５７．２ｇをアセＩ〜ン４５０ｍＱに溶かし
た溶液を室温で攪拌しながら、３時間に亘り滴下した。

ついでこの混合液を、室温でさらに５時間攪拌した。

生成した結晶を濾過し、水洗し、アセトン１８００ｍＱ
中に取り上げた。沈積物（すなわち、変化しなかった出
発物質）濾別し、アセトンで洗った。濾液を蒸発させ、
結晶を少量のアセトンで洗い、乾燥させて目的物］、２
３．２ｇ（収率４９％）を得た。ｍ、ｐ、　：１８５〜
１８６℃。

下記表４の化合物を、実施例２３の方法（Ａ）と同様に
して製造した。

人−久 一般式（Ｉ）の化合物（Ｒ１はメチル基、Ｒ２、Ｒ４お
よびＲ９は水素原子） 失１仲蚊−ｑ ４−メタンスルホニル−２−メチル−６，７−ジヒドロ
−８１１−ピリミド（５，４−ｂ）　（１，４）−オキ
サジン−７−オン０．３４ｇと、２−（４−モルホリニ
ル）−エチルアミン０．４０　ｇとからなる混合物を、
７５〜８０℃で１０分間加熱した。冷却後、ＩＮ水酸化
ナトリウム溶液ＢｍＱ中に取り上げ、ジクロロメタンで
充分に抽出した。

その有機質溶液を水で抽出し、乾燥し、濾過したのち蒸
発させて、粗塩基０．２１ｇ（収率５２．２％）を得た
。これは、実施例２２又は２３と同様にして２塩酸塩に
変換することができた。又、この粗塩基は、エタノール
又はアセトンと完全に混合して結晶化させることができ
た。ｍ、ｐ、　：　１４３〜１４５℃。

４−メタンスルホニル−２−メチル−６，７−ジヒドロ
−８Ｈ−ピリミド（５，４−ｂ）　（］　、４）−オキ
サジン−７−オン、即ち出発物質は以下のようにして製
造することができる。

３０％過酸化水素２ｍυを、酢酸ＢｍＱ中に２−メチル
−４−メチルチオ−６，７−ジヒドロ−８１１−ピリミ
ド（５，４−ｂ）（１，４）−オキサジン−７−オン（
Ｋｈｉｍ、　Ｇｅｔｅｒｏｔｓｊｋｌ。

５ｏｅｄ、　３９７３．１７１）　０．８３ｇを溶かし
た溶液に添加し、その混合液を攪拌下で３時間６０℃に
て保った。

この溶液を蒸発乾燥させ、さらに酢酸残留物を除去し、
残った白色結晶を水５ｎＪ！で粉砕した。さらに混合物
のｐＨを６．５に調整したのち、析出物を濾過、乾燥さ
せて、目的物０．３６ｇ（収率３８％）（すなわち実施
例２６の出発物質）を得た。ｍ、ｐ、　：　２１１℃。

Ｕ−例１″Ｌ （方法Ａ） ２−メチル−４−（４−トルエンスルホニルオキシ）−
６゜７−ジヒドロ−８Ｈ−ピリミド（５，４−ｂ）　（
］　、４）オキサジン−７−オン（実施例２３）　１６
ｇと、２−アミノメチル−４−ベンジルモルホリン８．
９３ｇと、無水炭酸カリウム６．６ｇとを、４００＋ｎ
Ｑの純酢酸エチルに懸濁させた液体を室温にて８０時間
攪拌させた。ついで、不溶部分を濾別し、濾液をＩＮ塩
酸で抽出した。

この水性相のｐＨを、ＩＮ水酸化ナトリウム溶液で７に
調整したのち、エーテルで抽出した。このエーテル溶液
を乾燥させ、さらに蒸発させた。得られた粗残渣を純エ
タノールに溶解させ、これに純エタノール性塩化水素溶
液の計算量を滴下した。

ついで００〜４℃に冷却後、析出物を濾過し、冷純エタ
ノールで洗い、乾燥させて、目的物２．３３ｇ（収率１
５％）を得た。ｍ、ｐ、　：　１９６〜１９９℃。

（方法Ｂ） ２−メチル−４−（４−トルエンスルホニルオキシ）−
６゜７−ジヒドロ−８１１−ピリミド−（５，４−ｂ）
　（１，４）オキサジン−７−オン（実施例２３）３ｇ
と、２−アミノメチル−４−ペンジルモルホリニン１．
８５ｇと、トリエチルアミン５．４３ｇと、純酢酸エチ
ル８０ｍＱとからなる懸濁液を攪拌下で８時間線とうさ
せ、さらに蒸発させた。

得られた残渣に水５０ｎ＋９を混合し、ｐＨをＩＮ塩酸
で１〜２に調整した。次に、酢酸エチル抽出をおこなっ
たのち、水性相のｐＨをＩＮ水酸化す１〜リウム溶液で
７に調整したのち、エーテルで抽出した。

それ以降は、上記方法（Ａ）と同様にして目的物１．０
ｇ（収率１３％）を得た。ｍ、ｐ、　：　１９５−１９
８℃。

上記方法（Ａ）および（Ｂ）の共通する出発物質である
２−アミノメチル−４−ペンジルモルホリニンは、以下
のようにして製造することができる。

（工程ａ）＝４−ベンジル−２−フタール不肋トム天ノ
監ルホリン カリウムフタールイミド５０．２ｇを、純ジメチルホル
ムアミド１５０ｍＲに４−ベンジル−２−クロロメチル
モルホリン〔シンセティック・コンパウンド（Ｓｙｎｔ
ｈ、　Ｃｏｍ、）１．０．５９（１９８０））　６１．
２ｇを溶かした溶液中に添加し、この混合物を６時間、
攪拌下で沸とうさせた。冷却後、生じた結晶を濾別し、
ジメチルホルムアミドで洗い、ついで冷水で洗ったのち
乾燥させて、目的物６８．９５　ｇ　（収率７６％）を
得た。

ｍ、ρ、　：　１３０〜１３２℃。

上記工程（ａ）の製品１９．３ｇ、濃塩酸３８ｍＱから
なる混合物を１０〜１４時間攪拌下で沸とうさせた。冷
却後、フタール酸析出物を濾別し、溶液を酢酸エチルで
抽出した。水性相を乾燥に至るまで蒸発させ、残渣を純
エタノールで粉砕した。結晶を濾別し、純エタノールで
洗い、乾燥させて目的物１０．３ｇ（収率６５％）を得
た。ｍ、ｐ、　：　２４４〜２４６℃。

この塩基を、水酸化ナトリウムでアルカリ化することに
より、二塩酸塩水溶液から解放させ、クロロホルムで抽
出した。有機質相を乾燥および蒸発させたのち、粗塩基
をほぼ定量的収率で得ることができ、これを本実施例の
出発物質として用いることかできた。

ズ値１例１斗 り ４−（４−エトキシカルボニル−１−ピペラジニル）−
２＝メチル−６，７−ジヒドロ−８１１−ピリミド（５
，４−ｂ）　（＋　、４）オキサジン−７−オン（実施
例１．）（１，９６ｇと、２，３−エポキシ−１−プロ
パツール０．４４ｇと、臭化テトラ（ｎ−ブチル）−ア
ンモニウム０．０９６６ｇと、純ベンゼン２０ｍＱとか
らなる懸濁液を５時間攪拌下で沸騰させ、ついで室温で
１晩放置した。結晶分を濾別し、ジイソプロピルエーテ
ルで洗い、乾燥させて目的物０．９８ｇ（収率８３％）
を得た。ｍ、ｐ、：　１４６−１４８℃。

失倉叶キ メチルエチルケトン５ｍＱにクロロアセトン０．３１Ｇ
を溶解させたものを、４−（２−ヒドロキシエチル）−
アミノー２−メチル−６，７−ジヒドロ−８Ｈ−ピリミ
ド（５，４−ｂ）　（１，４）オキサジン−７−オン（
実施例１９）（１，６８ｇと、無水炭酸カリウム０．５
ｇと、メチルエチルケトン１５ｍＱとからなる懸濁液中
に滴下した。ついで、この混合物を攪拌下で８時間沸騰
させ、熱いままで濾過した。濾液を］０＋ｎＱに蒸発さ
せ、０″〜４℃で１晩放置した。

得られた結晶を濾別し、エーテルで洗い、乾燥させて目
的物０．７０ｇ（収率８３％）を得た。ｍ、ｐ、：１．
５０〜１５２℃。このものの塩酸塩の融点は１８５〜１
８７℃であった。

実施例３０ メチルエチルケトン５０ｎ＋Ｑ中にクロロアセトニトリ
ル０．２５ｇを溶かしたものを、２−メチル−４−（２
−（４−モルホリニル）−エチル〕−アミノ−６，７−
ジヒドロ−８Ｈ−ピリミド（５，４−ｂ）　（１，，４
）オキサジン−７−オン塩基（例えば実施例２３で得ら
れたもの）　０．８８ｇと、無水炭酸カリウム０．５ｇ
と、メチルエチルケトン１５ｍＱとからなる懸濁液中に
、攪拌下および沸とう下で１５分以内に滴下した。この
混合物を、さらに攪拌下で８時間沸騰させた。

得られた析出物を熱いまま濾過し、メチルエチルケトン
で洗い、濾液を蒸発させ、残渣をジイソプロピルエーテ
ルで粉砕させた。ついで濾過したのち、同相分をジイソ
プロピルエーテルで洗い、乾燥させて目的物０．９１ｇ
（収率９１％）を得た。ｍ、ｐ、　：１２６〜１２８℃
。

４−（４−エトキシ−カルボニル−１−ピペラジニル）
−２−メチル−６，７−ジヒドロ−８Ｈ−ピリミド（５
，４−ｂ）（１，４）オキサジン−７−オン（実施例１
）（１，９６ｇと、メチルエチルケトン２５ｍＱと、無
水炭酸カリウム０．５ｇと、クロロアセトアミド０．３
１ｇとからなる懸濁液を攪拌下で８時間、沸とうさせ、
熱いまま濾過し、ついでメチルエチルケトンで洗い、濾
液を別にした。

析出物を水で洗い、ついでエーテルで洗ったのち、乾燥
させて目的物０．６５ｇを得た。ｍ、ｐ、　：　２２５
〜２２７℃。

この濾液を１０ｍＱになるまで蒸発させ、ついでＯ°〜
４°Ｃにて一晩保った。析出物は濾別し、洗ったのち乾
燥させて目的物０．２０ｇを得た。ｍ、ｐ、　：　２２
５〜２２７°Ｃ０総収率は７５％であった。

犬７１１１３４ サジンー７−オン メチルエチルケトン５ｍＱにクロロ酢酸エチル０．４＋
ｇを溶かした溶液を、４−クロロ−２−メチル−６，７
−ジヒドロ−８Ｈ−ピリミド（５，４−ｂ）　（１，４
）オキサジン−７−オン０　、６　ｇと、無水炭酸カリ
ウム０．５ｇと、メチルエチルケトン］５ｍ（１，とか
らなる懸濁液に、還流下および攪拌下で１５分以内に滴
下した。ついで、この混合溶液を攪拌下で８時間還流さ
せたのち、熱いまま濾過し、メチルエチルケトンで洗い
、濾液は１０ｍＱになるまで蒸発させたのち、冷却し、
変化しなかった出発物質は濾別した。

母液を蒸発させ、残渣をｎ−ヘキサンで粉砕し、固相析
出物を濾過したのち、ｎ−ヘキサンで洗い、ついで乾燥
させて、目的物０．５９ｇ（収率６８％）を得た。ｍ、
ｐ、：　６９〜７０°ｃ。

表５の化合物は、上記実施例２８〜３２に記載した方法
で製造したものである。

一ロ− ヌＵ紺−例鼻６ ４−クロロ−２−メチル−６，７−ジヒドロ−８１１−
ピリミド（５，４−ｂ）　（１，４）オキサジン−７一
オン］Ｏｇと、トリエチルアミン塩酸塩０．７ｇと、２
，３−エトキシプロパノール７．４ｇと、純ベンゼン３
００ｍＱとからなる混合物を、攪拌下で４時間、還流さ
せた。

ついで、この溶液を、水で洗い、有機質相をクロロホル
ムで抽出した。このクロロホルム相を乾燥させたのち、
溶媒を蒸発させ、油状残渣をクロロホルム中に取り出し
、これにエーテル／石油エーテル混合物（１：　１）を
混合させた。析出した油状のものは直ちに結晶化した。

これを濾過したのち、石油エーテルで洗い、乾燥させて
目的物５．２１ｇ（収率３８％）を得た。ｍ、ｐ、　：
１１７〜１１８℃。

二古ルホリニル）−６，７−ジヒドロ−坦Ｖ−ばＡノえ
下−（司−７−４二２−メチル−４−（４−モルホリニ
ル）−６，７−ジヒドロ−８１１−ピリミド（５，４−
ｂ）　（１，４）−オキサジン−７−オン１ｇと、２，
３−エポキシプロパノール０．５９　ｇと、臭化テトラ
（ｎ−ブチル）アンモニウム０．１．２８ｇと、純ベン
ゼン６０ｍＱとからなる混合物を、攪拌下で７時間還流
させた。

濾過ののち、析出物をベンゼンおよびエーテルで洗い、
乾燥させて目的物１．．０４ｇ（収率７７％）を得た。

ｍ、ｐ、　：　１５３〜１５５℃。

失庭桝閃 ２塩酸塩 ２−メチル−４−（２−（４−モルホリニル）−エチル
〕−アミノ−６，７−ジヒドロ−８１１−ピリミド−（
５，４−ｂ）　（１，４）オキサジン−７−オン塩基（
例えば実施例２３）Ｉｇと、２．３−エポキシプロパノ
ール０．５７ｇと、臭化テトラ（ｎ−ブチル）−アンモ
ニウムＯ，１１ｇと、純ベンゼン４０ｍＱとからなる混
合物を攪拌下で８時間還流させた。

ついで、このベンゼン溶液を水で洗い、水性相をクロロ
ホルム又は酢酸エチルで抽出した。ついでこの有機質相
を一緒にして乾燥させ、蒸発させた。

残渣を純エタノール中に溶かし、エタノール性塩化水素
溶液の計算量を添加した。

冷却後、析出物を濾過し、洗浄し、乾燥させて目的物０
．４５ｇ（収率３０％）を得た。ｍ、ｐ、　：　１５８
〜＋６０で。

犬１事… ≦（Ｚ ５０ｍＱの純エタノールに４−クロロ−８−（２，３−
ジヒドロキシプロピル）−２−メチル−６，７−ジヒド
ロ−８Ｈ−ピリミド−（５，４−ｂ）（１，，４）−オ
キサジン−７−オン　２ｇおよびトリエチルアミン０．
７３９ｇを溶かした溶液を、室温、大気圧下で５％パラ
ジウム担持チャーコール触媒０．２０ｇの存在下で水素
添加した。ついで触媒を濾別し、濾液を蒸発させ、残渣
を水中に取り出し、クロロホルムで抽出した。

有機質相を乾燥し蒸発させ、残渣を石油エーテルで粉砕
し、乾燥させて目的物０．３３ｇ（収率１９％）を得た
。ｍ、ｐ、　：　７０−７２°Ｃ。

スを旦ｑ トリエチルアミン０．１ｍＱと、３−（４−モルホリニ
ル）−１−プロピルアミン１．４４ｇとからなる混合物
を、８時間に亘り、４−クロロ−２−メチル−６，７−
ジヒドロ−８１１−ピリミド（５，４−ｂ）　（＋　、
４）−オキサジン−７−オン２ｇと、トリエチルアミン
１．４ｍＱと、純ベンゼン５ｍＱとからなる混合液中に
、攪拌下および還流下で添加した。

ついで、この混合液を、さらに８時間攪拌下で還流させ
た。ついで蒸発をおこない、残渣を水１６ｍＱに取り上
げ、粉砕し、濾過し、水およびエーテルで洗い、目的物
］、Ｉｇ（収率３６％）を得た。ｍ、ｐ。

１６５〜１６８℃。

その塩酸塩（ｍ、ｐ、　：　２５０〜２５１℃）は、酢
酸エチル中に溶解させた塩基にエタノール性塩化水素溶
液を添加することにより得られた。

７−オン ３−クロロメチルピリジン塩酸塩１、ｇから解放され、
メチルエチルケトンＢｍＱ中に溶解させた塩基を、４−
クロロ−２−メチル−６，７−ジヒドロ−８０−ピリミ
ド（５，４−ｂ）　（＋　、４）−オキサジン−７−オ
ンと、メチルエチルケトン１５社と、無水炭酸カリウム
０．８３ｇとからなる混合物中に攪拌下で滴下した。

この得られた懸濁液を、攪拌下で８時間、還流させ、熱
いまま濾過し、蒸発させた。残渣をジイソプロピルエー
テルで粉砕し、ついで濾過して目的物０．９７ｇ（収率
６６％）を得た。ｍ、ｐ、　：　１１６−１１８℃。

なお、その塩酸塩の融点は２２０〜２２４℃であった。

−７１＝ 尖荒例旦ス この化合物は、実施例２と同様にして製造した。

なお収率は８３％、ｍ、ｐ、は１６８〜１７０℃であっ
た。その塩酸塩の融点は１９０〜１９１℃であった。

太衡餌印 書 この化合物は、実施例３２と同様にして製造した。

収率は４１％、ｍ、ｐ、は１０５〜１０８°Ｃであった
。

この化合物は、実施例２と同様にして製造した。

収率３１％、ｍ、ｐ、は１２６〜１３０℃であった。塩
酸塩の融点は１８１〜１８４℃であった。

失流粁旺 ４−クロロ−２，６−シメチルー６．７−ジヒドロ−８
１１−ピリミド（５，４−ｂ）　（１，４）オキサジン
−７−オン（にｈｉｍ。

Ｇｅｔｅｒｏｔｓｉｋｌ、　５ｏｅｄ、　１９７２．１
２８５）およびエチル２−ブロモプロピオネートを出発
物質として、実施例３２と同様に処理した。

１２時間還流し、蒸発させたのち、残渣〔その殆んどは
４−クロロ−２，６−シメチルー（１〜エトキシカルボ
ニル−１−エチル）−６，７−ジヒドロ−８１１−ピリ
ミド（５゜４−ｂ）（１，，４）オキサジン−７−オン
である〕をモルホリンと反応させ、ついで実施例１と同
様にして処理した。但し、蒸発残渣はエーテルで粉砕し
、濾過し、濾液を蒸発させ、残渣をｎ−ヘキサンから再
結晶させて、目的物を収率４２％で得た。ｍ、ｐ、　：
　８０〜８２℃。

夫劃馴ｌ （」−νよドロキシモチ１リーアミ４ニ？−リＦ−／ｋ
Ｊユこの化合物は、実施例３２と同様にして製造した。

収率は８９％、ｍ、ｐ、は１６２〜１６５％であった。

■（４冷１什剋） この化合物は、実施例３２と同様にして製造した。

収率は６２％、ｍ、ｐ、は１４２〜１４５℃であった。

」１慢 この化合物は、実施例３２と同様にして製造した。

収率は６２％、ｍ、ｐ、は１．０１−１０４℃であった
。

夫度桝則 針ベンジルー２−メチル−４−（２−ζ丼１ｙＶ千テノ
（へ）−≦ｌえノー２−メチル−６，７−ジヒドロづ−
１１，ζ−リー（ド利、４二山→す５１町肋ンー７一オ
−）（ この化合物は、実施例１と同様にして製造された。収率
は８４％、ｍ、ｐ、は１２４〜１２６℃であった。その
塩酸塩はｍ、ｐ、が１５３〜１５７℃であった。

■件刊 ９８％ヒドラジン水和物１２．８ｍＱをｎ−ブタノール
４０ｍＱに溶解したものを、４−クロロ−２−メチル−
６，７−ジヒドロ−８Ｈ−ピリミド（５、４−ｂ）　（
］、　、　４　）オキサジン−７−オン２０ｇをｎ−ブ
タノール３２０Ｊに溶解した溶液中に、１１７℃にて攪
拌しつつ３０分以内に滴下した。

この混合物を室温まで冷却し、生成した析出物を濾過し
、水で洗い、目的物ＩＬ６６ｇ（収率５６．３％）を得
た。ｍ、ｐ、：　２６２〜２６４℃。

実施例７０の生成物４．９０ｇを水５５＋ｎＱに懸濁さ
せ、これに氷酢酸９０ｍＧおよび亜硝酸ナトリウム１．
７５ｇ＝７５− を水１４ｍＱに溶解させたものを、攪拌下、Ｏ°〜５℃
に滴下させた。この混合物を５℃にて２０分間攪拌し、
室温にて３０分間攪拌した。

この析出物を濾過し、水、エタノールおよびエーテルで
連続的に洗った。ついで乾燥して、目的物４．８０ｇ（
収率９３．２％）を得た。ｍ、ｐ、　：　２］４〜２１
７℃。

失旌−例１ネ ２０％塩酸２５＋＋＋Ｑを、１０℃にて、２−メチル−
４−（トリフェニルホスホラニリデン）−イミド−６，
７−ジヒドロ−８１１−ピリミド（５，４−ｂ）　（１
，４）オキサジン−７−オン４．０ｇをエタノール２５
ｍＱに添加した懸濁液に、攪拌下で１５分以内に滴下し
た。この混合物を室温にて５時間攪拌した。生成した析
出物を濾過し、エタノールで洗い、乾燥させて塩酸塩（
融点２６０℃以上）を１．８０ｇ（収率９１％）得た。

この塩酸塩に炭酸水素ナトリウム水溶液を添加すること
により、塩基を解放させることができた。

出発物質として用いられる２−メ１〜キシ−４−（＋ヘ
リ−フロー フェニルホスホラニリデン）−イミノ−６，７−ジヒド
ロ−８１１−ピリミド（５，４−ｂ）（１，４）オキサ
ジン−７−オンは、以下のようにして製造することがで
きる。

４−アジド−２−メチル−６，７−ジヒドロ−８１１−
ピリミド（５，４−ｂ）　（＋、、４）オキサジン−７
−オン（実施例７１）３．５０ｇを、乾燥ジクロロメタ
ン１．４０ｍＱにトリフェニルホスフィン４．４８　ｇ
を溶かした溶液に攪拌下、室温で２０分間以内に添加し
た。

この混合物を１晩攪拌し、ついで濾過し、溶液を蒸発さ
せた。その残渣をエーテルに１０ｍＱ中に懸濁させ、析
出物を濾過、乾燥して、目的物６．７３ｇ（収率９５％
）を得た。ｍ、ｐ、　：　２４５℃。

用例の サジンー７−オン ４−アミノ−２−メチル−６，７−ジヒドロ−８８−ピ
リミド（５，４−ｂ）　（１，４）オキサジン−７−オ
ン０．９０ｇと、無水炭酸カリウム０．６９ｇと、クロ
ロ酢酸エチル０．６５’ｍＱをメチルエチルケトン２０
ｎ＋Ｑに混入した懸濁液を２０時間遠流させた。

そのｐＡ機塩を濾別し、濾液を蒸発させ、残渣をイソプ
ロパツールから再結晶させ、目的物質０．４３ｇ（収率
３２．３％）を得た。ＩＩｌ、ｐ、：　１４９〜１５０
℃。なお、母液から、さらに０．２２ｇ（１６，２％）
の目的物を分離することができた。

Ｕ−例Ｊ４ （錠剤の製造） 組　　　成（１０００錠）　　　　　　　　　ｇ実施例
２２の塩基のフマール酸塩　　　　　　１０乳　　糖　
　　　　　　　　　　　　　　　　　１８５ミクロ結晶
質セルロース　　　　　　　　　２５タルク　　　　　
　　　　　　　５ とうもろこしでん粉　　　　　　　　　　　７３ステア
リン酸マグネシウム　　　　　　　　　２合計３００ 」上記成分を混合、均質化して、活性成分を］０ｍｇ含
有する錠剤に加圧成形した。

（注射用溶液の製造） 組　成（２ｆｌ溶液用） 実施例２２の塩基のフマール酸塩　　　　　　　２ｇ塩
化ナトリウム　　　　　　　　　　　　　２０ｇ注射用
水［ｑ、ｓ、　　ａｄ、（十分量添加））　　　　２０
００ｍｆｌ上記混合物を上記＋Ｑ用アンプルに分割充填
した。

Claims (18)

【特許請求の範囲】
1. （１）下記一般式（ I ）からなるピリミド（５，４−
   ｂ）（１，４）オキサジン誘導体： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 但し、 Ｒ＾１は、炭素原子数１ないし４のアルキル基；Ｒ＾２
   は、水素原子、ハロゲン原子、アジド基、又は−ＮＲ＾
   ５Ｒ＾６基〔ここでＲ＾５は水素原子、ベンジル基、又
   は水酸基により置換され、若しくは非置換の炭素原子数
   １ないし４のアルキル基、Ｒ＾６は、水素原子、アミノ
   基、炭素原子数３ないし６のシクロアルキル基、又は直
   鎖もしくは枝鎖型の炭素原子数１ないし４のアルキル基
   であって、適宜、水酸基、メルカプト基、アミノカルボ
   ニル基、フリル基、２−ベンゾ（１，４）−ジオキサニ
   ル基、ジ（Ｃ＿１＿−＿４アルキル）アミノ基、又はフ
   ェニルもしくはフェノキシ基（適宜水素原子又は炭素原
   子数１ないし４のアルコキシ基でモノ−又はポリ置換さ
   れたもの）、又は６員飽和窒素原子含有ヘテロ環基（適
   宜別に窒素原子又は酸素原子を含み、さらに適宜、炭素
   原子数１ないし４のアルキル基、又はベンジル基で置換
   したもの）で置換されたもの；さらにＮＲ＾５Ｒ＾６が
   、６員飽和窒素原子含有ヘテロ環であって、別に窒素原
   子又は酸素原子を含むもの、あるいは炭素原子数２ない
   し４のアルコキシカルボニル基、又は炭素原子数１ない
   し４のヒドロキシアルキル基により適宜置換されたもの
   である〕を表わし； Ｒ＾３およびＲ＾４は、同一又は異なるものであって、
   水素原子又は炭素原子数１ないし４のアルキル基を表わ
   し； Ｒ＾９は水素原子、炭素原子数１ないし４のアルキル基
   、又は炭素原子数１ないし４のアルキル基であって、オ
   キソ基、シアノ基、アミノカルボニル基、炭素原子数２
   ないし５のアルコキシカルボニル基、ピリジル基、モル
   ホリンカルボニル基又はフェニル基で単一置換されたも
   の、又はＯＨ基で単置換ないし多置換されたもの；但し
   、Ｒ＾９が、水素原子の場合はＲ＾２は塩素原子、４−
   モルホリニル基又はピペリジル基以外のもの；Ｒ＾９が
   、メチル基又はベンジル基の場合は、Ｒ＾２は塩素原子
   又は４−モルホリニル基以外のもの；およびその互変異
   性体、互変異性体混合物ならびにこれらの酸付加塩。
2. （２）一般式（ I ）の誘導体が、２−メチル−４−〔
   ２−（４−モルホリニル）−エチル〕−アミノ−６，７
   −ジヒドロ−８Ｈ−ピリミド（５，４−ｂ）（１，４）
   オキサジン−７−オンである特許請求の範囲第（１）項
   に記載の化合物。
3. （３）一般式（ I ）の誘導体が、４−〔Ｎ−ベンジル
   −Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）〕−アミノ−２−メチ
   ル−６，７−ジヒドロ−８Ｈ−ピリミド（５，４−ｂ）
   （１，４）オキサジン−７−オンである特許請求の範囲
   第（１）項に記載の化合物。
4. （４）一般式（ I ）の誘導体が、２−メチル−４−〔
   ３−（４−モルホリニル）−プロピル〕−アミノ−６，
   ７−ジヒドロ−８Ｈ−ピリミド（５，４−ｂ）（１，４
   ）オキサジン−７−オンである特許請求の範囲第（１）
   項に記載の化合物。
5. （５）一般式（ I ）の誘導体が、４−クロロ−８−（
   ２，３−ジヒドロキシプロピル）−２−メチル−６，７
   −ジヒドロ−８Ｈ−ピリミド（５，４−ｂ）（１，４）
   オキサジン−７−オンである特許請求の範囲第（１）項
   に記載の化合物。
6. （６）一般式（ I ）の誘導体が、８−（２，３−ジヒ
   ドロキシプロピル）−２−メチル−４−（４−モルホリ
   ニル）−６，７−ジヒドロ−８Ｈ−ピリミド（５，４−
   ｂ）（１，４）オキサジン−７−オンである特許請求の
   範囲第（１）項に記載の化合物。
7. （７）一般式（ I ）の誘導体が、４−〔（４−ベンジ
   ル−２−モルホリニル）−メチル〕−アミノ−２−メチ
   ル−６，７−ジヒドロ−８Ｈ−ピリミド（５，４−ｂ）
   （１，４）オキサジン−７−オンである特許請求の範囲
   第（１）項に記載の化合物。
8. （８）一般式（ I ）の誘導体が、８−エトキシカルボ
   ニルメチル−４−（２−ヒドロキシエチル）−アミノ−
   ２−メチル−６，７−ジヒドロ−８Ｈ−ピリミド（５，
   ４−ｂ）（１，４）−オキサジン−７−オンである特許
   請求の範囲第（１）項に記載の化合物。
9. （９）一般式（ I ）の誘導体が、４−（２−ヒドロキ
   シエチル）−アミノ−２−メチル−８−（２−オキソプ
   ロピル）−６，７−ジヒドロ−８Ｈ−ピリミド（５，４
   −ｂ）（１，４）オキサジン−７−オンである特許請求
   の範囲第（１）項に記載の化合物。
10. （１０）一般式（ I ）の誘導体が、４−（２−ヒドロ
    キシエチル）アミノ−２−メチル−８−（４−モルホリ
    ニル−カルボニル）−メチル−６，７−ジヒドロ−８Ｈ
    −ピリミド（５，４−ｂ）（１，４）−オキサジン−７
    −オンである特許請求の範囲第（１）項に記載の化合物
    。
11. （１１）一般式（ I ）の誘導体が、８−（ｎ−ブトキ
    シカルボニル）−メチル−４−（２−ヒドロキシエチル
    ）−アミノ−２−メチル−６，７−ジヒドロ−８Ｈ−ピ
    リミド（５，４−ｂ）（１，４）−オキサジン−７−オ
    ンである特許請求の範囲第（１）項に記載の化合物。
12. （１２）一般式（ I ）の誘導体が、８−ベンジル−４
    −（２−ヒドロキシエチル）−アミノ−２−メチル−６
    ，７−ジヒドロ−８Ｈ−ピリミド（５，４−ｂ）（１，
    ４）オキサジン−７−オンである特許請求の範囲第（１
    ）項に記載の化合物。
13. （１３）一般式（ I ）の誘導体が、４−アミノ−８−
    エトキシカルボニルメチル−２−メチル−６，７−ジヒ
    ドロ−８Ｈ−ピリミド（５，４−ｂ）（１，４）オキサ
    ジン−７−オンである特許請求の範囲第（１）項に記載
    の化合物。
14. （１４）一般式（ I ）の誘導体が、２−メチル−４−
    〔２−（４−モルホリニル）−エチル〕−アミノ−６，
    ７−ジヒドロ−８Ｈ−ピリミド（５，４−ｂ）（１，４
    ）オキサジン−７−オンであり、その酸付加塩がフマー
    ル酸塩である特許請求の範囲第（１）項に記載の化合物
    。
15. （１５）下記一般式（ I ）からなるピリミド（５，４
    −ｂ）（１，４）オキサジン誘導体； ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 但し、 Ｒ＾１は、炭素原子数１ないし４のアルキル基；Ｒ＾２
    は、水素原子、ハロゲン原子、アジド基、又は−ＮＲ＾
    ５Ｒ＾６基〔ここでＲ＾５は水素原子、ベンジル基、又
    は水酸基により置換され若しくは非置換の炭素原子数１
    ないし４のアルキル基、Ｒ＾６は水素原子、アミノ基、
    炭素原子数３ないし６のシクロアルキル基、又は直鎖も
    しくは枝鎖型の炭素原子数１ないし４のアルキル基であ
    って、適宜、水酸基、メルカプト基、アミノカルボニル
    基、フリル基、２−ベンゾ（１，４）−ジオキサニル基
    、ジ（Ｃ＿１＿〜＿４アルキル）アミノ基、又はフェニ
    ルもしくはフェノキシ基（適宜水素原子又は炭素原子数
    １ないし４のアルコキシ基でモノ−又はポリ置換された
    もの）、又は６員飽和窒素原子含有ヘテロ環基（適宜別
    に窒素原子又は酸素原子を含み、さらに適宜、炭素原子
    数１ないし４のアルキル基、又はベンジル基で置換した
    もの）で置換されたもの；さらにＮＲ＾５Ｒ＾６が６員
    飽和窒素原子含有ヘテロ環であって、別に窒素原子又は
    酸素原子を含むもの、あるいは炭素原子数２ないし４の
    アルコキシカルボニル基又は炭素原子数１ないし４のヒ
    ドロキシアルキル基により適宜置換されたものである〕
    を表わし； Ｒ＾３およびＲ＾４は、同一又は異なるものであって、
    水素原子又は炭素原子数１ないし４のアルキル基を表わ
    し； Ｒ＾９は、水素原子、炭素原子数１ないし４のアルキル
    基、又は炭素原子数１ないし４のアルキル基であって、
    オキソ基、シアノ基、アミノカルボニル基、炭素原子数
    ２ないし５のアルコキシカルボニル基、ピリジル基、モ
    ルホリンカルボニル基又はフェニル基で単一置換された
    もの、又はＯＨ基で単置換ないし多置換されたもの；但
    し、Ｒ＾９が、水素原子の場合はＲ＾２は塩素原子、４
    −モルホリニル基又はピペリジル基以外のもの；Ｒ＾９
    が、メチル基又はベンジル基の場合は、Ｒ＾２は塩素原
    子又は４−モルホリニル基以外のもの；および薬剤とし
    て使用可能なその酸付加塩を有効成分とし、これに薬剤
    として使用可能な担体又は添加物を混合してなる医薬組
    成物。
16. （１６）下記一般式（ I ）からなるピリミド（５，４
    −ｂ）（１，４）オキサジン誘導体； ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 但し、 Ｒ＾１は、炭素原子数１ないし４のアルキル基；Ｒ＾２
    は、水素原子、ハロゲン原子、アジド基、又は−ＮＲ＾
    ５Ｒ＾６基〔ここでＲ＾５は水素原子、ベンジル基、又
    は水酸基により置換され若しくは非置換の炭素原子数１
    ないし４のアルキル基、Ｒ＾６は、水素原子、アミノ基
    、炭素原子数３ないし６のシクロアルキル基、又は直鎖
    もしくは枝鎖型の炭素原子数１ないし４のアルキル基で
    あって、適宜、水酸基、メルカプト基、アミノカルボニ
    ル基、フリル基、２−ベンゾ（１，４）−ジオキサニル
    基、ジ（Ｃ＿１＿〜＿４アルキル）アミノ基、又はフェ
    ニルもしくはフェノキシ基（適宜水素原子又は炭素原子
    数１ないし４のアルコキシ基でモノ−又はポリ置換され
    たもの）、又は６員飽和窒素原子含有ヘテロ環基（適宜
    別に窒素原子又は酸素原子を含み、さらに適宜、炭素原
    子数１ないし４のアルキル基又はベンジル基で置換した
    もの）で置換されたもの；さらにＮＲ＾５Ｒ＾６が６員
    飽和窒素原子含有ヘテロ環であって、別に窒素原子又は
    酸素原子を含むもの、あるいは炭素原子数２ないし４の
    アルコキシカルボニル基又は炭素原子数１ないし４のヒ
    ドロキシアルキル基により適宜置換されたものである〕
    を表わし； Ｒ＾３およびＲ＾４は、同一又は異なるものであって、
    水素原子又は炭素原子数１ないし４のアルキル基を表わ
    し； Ｒ＾９は水素原子、炭素原子数１ないし４のアルキル基
    、又は炭素原子数１ないし４のアルキル基であって、オ
    キソ基、シアノ基、アミノカルボニル基、炭素原子数２
    ないし５のアルコキシカルボニル基、ピリジル基、モル
    ホリンカルボニル基又はフェニル基で単一置換されたも
    の、又はＯＨ基で単置換ないし多置換されたもの；但し
    、Ｒ＾９が、水素原子の場合はＲ＾２は塩素原子、４−
    モルホリニル基又はピペリジル基以外のもの；Ｒ＾９が
    、メチル基又はベンジル基の場合はＲ＾２は塩素原子又
    は４−モルホリニル基以外のもの；およびその互変異性
    体、互変異性体混合物ならびにこれらの酸付加塩の製造
    方法であって；（ａ）下記一般式（II）の化合物； ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （但し、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾４およびＲ＾９は、上記
    一般式（ I ）の場合と同様、Ｒ＾１＾０は脱離基）を
    、一般式−ＨＮＲ＾５Ｒ＾６（適宜、保護基を有し、Ｒ
    ＾５およびＲ＾６は一般式（ I ）の場合と同じ。）と
    反応させて、一般式（ I ）の化合物（但し、Ｒ＾２は
    、−ＮＲ＾５Ｒ＾６（但し、Ｒ＾５およびＲ＾６は上記
    同様）、Ｒ＾１、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＲ＾９は上記同
    様）を得、 （ｂ）ついで、この一般式（ I ）の化合物（但し、Ｒ
    ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾４およびＲ＾９は上記同様、Ｒ＾２
    はヒドラジノ基）をジアゾ化して、一般式（ I ）の化
    合物（但し、Ｒ＾２はアジド基、Ｒ＾１、Ｒ＾３、Ｒ＾
    ４およびＲ＾９は前記同様）を得、又は、 （ｃ）一般式（ I ）の化合物（但し、Ｒ＾１、Ｒ＾２
    、Ｒ＾３およびＲ＾４は前記一般式（ I ）の場合と同
    様、Ｒ＾９は水素原子）を２，３−エポキシプロパノー
    ルと反応させて、一般式（ I ）の化合物（但し、Ｒ＾
    １、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４は前記同様、Ｒ＾９は
    ２，３−ジヒドロキシプロピル基）を得、 さらに必要に応じ、上記工程（ａ）又は（ｂ）で得られ
    、適宜保護基を有する一般式（ I ）の化合物（但し、
    Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４は前記一般式（
    I ）の場合と同様、Ｒ＾９は水素原子）を一般式Ｒ＾９
    Ｘの化合物（但し、適宜保護基を含み、Ｒ＾９は前記一
    般式（ I ）の場合と同じ（但し、水素原子を除く）、
    Ｘは脱離基）と反応させ； 又は必要に応じ、上記工程（ａ）ないし（ｃ）のいずれ
    かにより得られた生成物から保護基を除去し； 又は必要に応じ、上述のようにして得られた一般式（
    I ）の化合物を、一般式（ I ）の他の化合物に変換し
    ； 又は必要に応じ、上述のようにして得られた一般式（
    I ）の塩基を酸で処理して酸付加塩に変換し； 又は必要に応じ、その酸付加塩を他の酸付加塩に変換し
    ； 又は必要に応じ、一般式（ I ）の遊離塩基をその酸付
    加塩から解放する； ことを特徴とする方法。
17. （１７）一般式（ I ）のピリミド（５，４−ｂ）（１
    ，４）−オキサジン誘導体（但し、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ
    ＾３、Ｒ＾４およびＲ＾９は特許請求の範囲第（１）項
    のものと同様）又は特許請求の範囲第（５）項における
    工程（ａ）、（ｂ）又は（ｃ）で得られた薬剤として使
    用可能な酸付加塩を有効成分として、薬剤として使用可
    能な担体又は添加剤と混合して、薬理学的組成物に変換
    することを特徴とする薬剤組成物の製造方法。
18. （１８）慢性心不全又は冠動脈障害を持つ哺乳動物（ヒ
    トを含む）の治療方法であって、一般式（ I ）のピリ
    ミド（５，４−ｂ）（１，４）オキサジン誘導体（但し
    、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＲ＾９は特許
    請求の範囲第１項の場合と同様）又は薬剤として使用可
    能なその酸付加塩の治療上有効量を該哺乳動物に投与す
    る方法。