EP0228094A2 - Pyrimido[5,4-b][1,4]oxazinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel sowie Zwischenprodukte darstellende Pyrimido[5,4-b][1,4]oxazinderivate - Google Patents

Pyrimido[5,4-b][1,4]oxazinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel sowie Zwischenprodukte darstellende Pyrimido[5,4-b][1,4]oxazinderivate Download PDF

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EP0228094A2
EP0228094A2 EP86118122A EP86118122A EP0228094A2 EP 0228094 A2 EP0228094 A2 EP 0228094A2 EP 86118122 A EP86118122 A EP 86118122A EP 86118122 A EP86118122 A EP 86118122A EP 0228094 A2 EP0228094 A2 EP 0228094A2
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EP
European Patent Office
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radical
pyrimido
methyl
general formula
hydro
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EP0228094A3 (en
EP0228094B1 (de
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Endre Dr. Kasztreiner
György Dr. Rabloczky
Nándor Dr. Makk
György Dr. Cseh
geb. Kürthy Mária Kuhár
Eszter Diesler
László Dr. Jaszlits
László Sebestyén
János Dr. Wellmann
Anikó Tegdes
geb. Kincsesy Judit Sárossy
Péter Dr. Mátyus
András Dr. Varró
László Dr. Szám
geb. Gyürki Sarolta Végvári
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Chinoin Private Co Ltd
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Chinoin Gyogyszer es Vegyeszeti Termekek Gyara Zrt
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    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Definitions

  • the invention relates to new pyrimido [5,4-b] [1,4] oxazine derivatives, a process for their preparation and medicaments containing them, in particular with the circulation-enhancing and above all the performance of the insufficiently acting cardiac muscles and the Some also have a beneficial effect on the circulation of the coronary vessels, and new intermediates for the preparation of the former pyrimido [5,4-b] [1,4] oxazine derivatives.
  • the pyrimido [5,4-b] [1,4] oxazine derivatives according to the invention belong to a ring system which has hitherto been little investigated.
  • Sazonov and TS Safonov used an amino group, an acetamido group or a methyl group in the 2-position, and derivatives containing a hydroxy group, a methyl group or chlorine in the 4-position (Him. Geterotsikl. Soed. 1972, 1 285) and later in the 6,7 positions a double bond and ethoxycarbonyl residues (ibid. 1973, 1,694) and subsequently in the 6 position lower alkyl residues (ibid. 1976, 681) and finally a compound in the 4 position having a morpholinyl residue (ibid. 1978, 397).
  • a representative of the ⁇ 1 -adrenoceptor agonists which has also been investigated in detail in clinical research, is 1- [4 '- (hydroxy) -phenyl] -3- [tert-butylamino] propan-2-ol ⁇ prenalterol ⁇ . This compound was found to be very effective when administered intravenously in acute heart failure, but did not improve the work of the heart with continuous oral treatment (J. Cardiovasc. Pharm. 6 [1984], 491).
  • the mode of action of the cardiotonic substances of the "bipyridine" type differs from that of the B adrenoceptor agonists, but has not yet been elucidated.
  • the invention has for its object new pyrimido [5,4-b] [1,4] oxazine derivatives with superior pharmacodynamic effects, in particular with the circulation-enhancing and above all the performance of the insufficiently acting cardiac muscles and also the circulation of the coronary vessels favorable influencing effect, with fewer side effects, to create a process for the production thereof and medicaments containing the same, as well as new intermediates for their production.
  • cycloalkyl radical which R 6 can represent is one having 3 to 5, in particular 3 or 4, very particularly 3, carbon atoms.
  • the alkyl radical for which R 1 can stand is very particularly preferably a methyl radical.
  • the halogen atom for which R 2 can stand is very particularly preferably a fluorine atom.
  • alkyl radical (s) for which [n] R 5 and / or R 6 can stand or are very particularly preferred, provided that they are not substituted, are [a] methyl radical (s).
  • the alkyl radical (s) for which R 5 and / or R 6 can stand or are very particularly preferred, provided that they are substituted by a hydroxyl group, are an ethyl radical (s). .
  • the substitution is very particularly preferably in the 2-position.
  • the alkyl radical which R 6 can represent is very particularly preferred, provided that it contains a di- (alkyl) amino radical, a phenyl or phenoxy radical which is optionally substituted as indicated above or a heterocyclic radical which is optionally substituted as indicated by a mercapto group Radical is substituted, an ethyl radical, the substitution being very particularly preferably in the 2-position of the ethyl radical.
  • the alkyl radical can stand for R 6, a methyl or n-propyl radical, wherein most preferably the substitution in the 3-position of the n-Propylrestes present .
  • heterocyclic radical is a morpholinyl, piperidyl or piperazinyl radical
  • these heterocyclic radicals are substituted, they are very particularly preferably a morpholin-2-yl, piperid-2-yl or piperazin - 2-yl radical, whereas otherwise they are very particularly preferably a morpholin-4-yl, piperid 4-yl or piperazin-4-yl are, but also in the latter In this case, preference is given to the morpholin-2-yl, piperidin72-yl or piperazin-2-yl radical.
  • the di- (alkyl) -amino radical, by which the alkyl radical which R 6 can represent can be substituted, is very particularly preferably a di- (ethyl) -amino radical.
  • the alkyl radical which R 6 can stand for, provided that it is substituted by an aminocarbonyl, furyl or 2-benzo [1,4] dioxanyl radical, is very particularly preferably a methyl radical.
  • the halogen atom by which the phenyl or phenoxy radical, by which the alkyl radical for which R 6 can represent can be substituted is very particularly preferably a fluorine atom.
  • the alkyl radical by which the phenyl or phenoxy radical by which the alkyl radical for which R 6 can represent can be substituted is very particularly preferably a methyl radical.
  • the next most particularly preferred is the ethyl radical, the substitution being very particularly preferably in the 2-position of the ethyl radical.
  • the substitution is very particularly preferably in the 4-position of the phenyl or phenoxy radical.
  • alkoxy radical (s) by which the phenyl or phenoxy radical by which the alkyl radical for which R 6 can be substituted can be substituted are very particularly preferred, [a] methoxy radical ( e). In this case, the substitution is particularly preferred in the 4- and / or 3-position (s).
  • the alkyl radical, by which the heterocyclic radical by which the alkyl radical, for which R 6 can represent, can be substituted, is very particularly preferably a methyl radical.
  • the alkoxycarbonyl radical, by which the heterocyclic radical, for which R 6 can represent, can be substituted, is very particularly preferred an ethoxycarbonyl radical, especially 2- (ethoxy) carbonyl radical.
  • the hydroxyalkyl radical, by which the heterocyclic radical which R 6 can represent can be substituted, is very particularly preferably a hydroxyethyl radical, especially 2- (hydroxy) ethyl radical.
  • the substitution, if the heterocyclic radical is a piperidyl or piperazinyl radical, is very particularly preferably in its 4-position. If these heterocyclic radicals are substituted, they are very particularly preferably a morpholin-2-yl, piperid-2-yl or piperazin-2-yl radical, while otherwise they are very particularly preferably a morpholin-4-yl or piperide Are -4-yl or piperazin-4-yl, but in the latter case there is also preference for the morpholin-2-yl, piperidin-2-yl or piperazin-2-yl.
  • alkyl radical (s) for which [n] R 3 and / or R 4 can or can be very particularly preferred are [a] methyl radical (s).
  • the alkyl radical, optionally substituted as indicated above, which R 9 can represent is very particularly preferably a propyl radical, especially n-propyl radical, or methyl or ethyl radical.
  • the alkyl radical, for which R 9 can stand, is very particularly preferred if it is substituted by a cyano group or an aminocarbonyl, alkoxycarbonyl, pyridyl, morpholinylcarbonyl or phenyl radical, a methyl radical.
  • the next most particularly preferred is the ethyl radical, the substitution being very particularly preferably in the 1-position of the ethyl radical.
  • the alkyl radical, for which R 9 can stand, if it is substituted by an oxa group, is very particularly preferably a propyl radical, especially n-propyl radical.
  • the substitution is very particularly preferably in the 2-position of the n-propyl radical.
  • the alkyl radical which R 9 can represent is substituted by more than 1 hydroxyl group, the number is very particularly preferably 2.
  • the alkoxycarbonyl radical by means of which the alkyl radical, for which R 9 can represent, can be substituted, is very particularly preferred a butoxycarbonyl radical, especially n-butoxycarbonyl radical, or ethoxycarbonyl radical.
  • the n-butoxycarbonyl radical is very particularly preferably a 4- (n-butoxy) carbonyl radical and the Ethoxycarbonyl radical is a 2- (ethoxy) carbonyl radical.
  • the pyridyl radical, by which the alkyl radical for which R 9 can represent can be substituted, is very particularly preferably a pyrid-3-yl radical.
  • the morpholinylcarbonyl radical, which R 9 can represent, is very particularly preferably a morpholin-4-ylcarbonyl radical.
  • the acid addition salts of pyrimido [5,4-b] [1,4] oxazine derivatives of the general formula I are expediently those with pharmaceutically acceptable acids.
  • inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid and phosphoric acid
  • organic acids such as acetic acid, tartaric acid, maleic acid and fumaric acid
  • Hydrochloric acid and fumaric acid are preferred.
  • Such groups are, for example, the halogen atoms, sulfonyloxy radicals, such as lower alkylsulfonyloxy radicals and, optionally substituted, arylsulfonyloxy radicals, for example phenylsulfonyloxy radicals, and lower alkanesulfonyl and alkanesulfinyl radicals, for example the methylsulfonyl radical.
  • the chlorine atom or the 4-toluenesulfonyloxy radical are preferred for R 10 and the chlorine or bromine atom is particularly preferred for X.
  • Variant c) of the method according to the invention can be carried out before or after variant a) or b) of the method according to the invention.
  • This reaction is carried out in organic solvents and / or diluents in the presence of acid-binding agents at temperatures from 50 to 150 ° C., preferably at the boiling point of the solvent or diluent.
  • Suitable solvents or diluents are, for example, aliphatic alcohols, such as n-butanol, and / or aromatic hydrocarbons, such as benzene.
  • An excess of the amine of the general formula IV or an organic tertiary amine, such as triethylamine, or an inorganic base, such as potassium carbonate, is expediently used as the acid-binding agent.
  • the amines of the general formula III with such pyrimido [5,4-b] [1,4] axazine derivatives of the general Formula IV, in which R 10 represents an arylsulfonyloxy radical, for example 4-toluenesulfonyloxy radical, is implemented.
  • the reactants are reacted with one another in the presence of organic solvents and / or diluents and acid-binding agents.
  • esters such as ethyl acetate are used as solvents and an excess of the amine of the general formula IV or an organic tertiary base such as triethylamine or an inorganic base such as potassium carbonate is used as the acid-binding agent.
  • This reaction is expediently carried out at from 10 ° C. to the boiling point of the reaction mixture.
  • Variant b) of the process according to the invention is advantageously carried out in such a way that the pyrimido [5,4-b] [1,4] oxazine derivatives of the general formula I, in which R 2 denotes a hydrazino group, under the well-known conditions of diazotization, for example, treated with sodium nitrite in an aqueous acetic acid medium.
  • This reaction is conveniently carried out at temperatures from 0 to 5 ° C.
  • the tyrimido [5,4-b] [1,4] oxazine derivatives of the general formula I, in which R 9 is hydrogen in the presence of solvents and quaternary ammonium salts as a catalyst with the 2,3-epoxypropanol implemented.
  • Aromatic hydrocarbons such as benzene, and tetra- (n-butyl) ammonium bromide are expediently used as solvents.
  • the reaction is preferably carried out at the boiling point of the solvent, for example benzene.
  • the reaction mixture obtained in the process according to the invention can be worked up in a manner known per se, for example in such a way that, if appropriate after removal of the inorganic salts and / or the catalyst, evaporated under vacuum, the residue mixed with water and made alkaline and the product obtained in this way is separated off, for example by filtration or extraction.
  • the (thus obtained) pyrimido [5,4-b] [1,4] oxazine derivative base of the general formula I can be purified and / or converted into an acid addition salt, which can optionally be purified by recrystallization.
  • pyrimido [5,4-b] [1,4] oxazine derivatives of the general formula I in which R 9 is hydrogen are obtained after carrying out the above variants a) or b) of the process according to the invention, the is optionally it is converted into fyrimido [5,4-b] [1,4] oxazine derivatives of the general formula I, in which Rg is different from hydrogen, preferably carried out in accordance with variant ⁇ ) of the process according to the invention in such a way that the pyrimido [5 , 4-b] [1,4] oxazine derivatives of the general formula I, in which Rg is hydrogen, in the presence of solvents and acid-binding agents with the compounds of the general formula V, in which X is preferably a chlorine or bromine atom or a 4- Toluene sulfonyloxy residue means to be implemented.
  • Ketones such as acetone and in particular butanone, and / or lower alkanols, such as ethanol and / or isopropanol, are advantageously used as solvents.
  • Alkali metal alcoholates such as sodium alcoholate, can expediently be used as basic agents.
  • ketones it is particularly advantageous to use potassium carbonate as an acid-binding agent. This reaction is advantageously carried out at the boiling point of the reaction mixture.
  • the compounds used in variants a) to c) of the process according to the invention are optionally to be provided with a protective group (or with protective groups) in order to avoid side reactions.
  • a protective group or with protective groups
  • Such protecting groups are well known;
  • the benzyl group can be used particularly advantageously in the preparation of the pyrimido [5,4-b] [1,4] oxazine derivatives according to the invention, since after the desired reaction in a known manner, expediently by hydrogenolysis, according to the optional variant ⁇ ) of the process according to the invention can be removed.
  • the optional variants ⁇ ), ⁇ ) and ⁇ ) of the process according to the invention can also be carried out in the opposite order.
  • An example of the implementation of the optional variant ⁇ ), then the optional variant ⁇ ) and finally the optional variant ⁇ ) is the reaction of 4- [azido] -2- [alkyl] - 6,7-di- [hydro] -8H -pyrimido [5,4-b] [1,4] oxazin-7-ones with triphenylphosphine, reaction of the 2- [alkyl] -4 - [ ⁇ triphenylphosphoranyliden> -amino] -amino] -6,7-di- [hydro ] -8H - pyrimido [5,4-b] [1,4] oxazin-7-ones with mineral acids, such as hydrochloric acid, to 4- [amino] -2- [alkyl] -6,7-di- [hydro ] -8H -
  • the conversion of the pyrimido [5,4-b] [1,4] oxazine derivative bases of the general formula I into acid addition salts according to the optional variant ⁇ ) of the process according to the invention can be carried out in a manner known per se, for example in such a way that the Pyrimido [5,4-b] [1,4] oxazine derivative base dissolved in an organic solvent and the corresponding acid or a solution of this acid in an organic solvent solvent is added.
  • the salt product obtained in this way can be separated off by filtration or evaporation and optionally purified in a manner known per se, for example by recrystallization.
  • lower alkanols such as ethanol and / or isopropanol and in some cases acetone can advantageously be used as solvents.
  • lower alkanols such as ethanol and / or isopropanol, and / or low-boiling (50 to 90 ° C.) aliphatic ketones, such as acetone and / or butanone, and / or ethers, preferably diethyl, can suitably be used as the solvent - or diisopropyl ether can be used.
  • the invention also relates to medicaments which contain 1 or more of the compounds according to the invention as active ingredient (s), advantageously together with 1 or more customary pharmaceutical carriers and / or auxiliaries.
  • the pyrimido [5,4-b] [1,4] oxazine derivatives according to the invention have, as already mentioned, valuable pharmacodynamic effects, in particular a cardiovascular (positive inotropic) effect which increases the circulation and, above all, increases the performance of the inadequately functioning heart muscles ) Effect and in part also beneficial effect on the circulation of the coronary vessels.
  • MCF Myocardial Contractile Force
  • the animals were anesthetized intravenously (iv) with 30 mg / kg pentobarbital sodium and their chest was opened with artificial ventilation. After opening the pericardium, a "strain gauge" was sewn onto the epicardial surface of the left ventricle L - J. Pharm. Exp. Ther. 90, 26 (1947) _%. Blood pressure was measured so that a catheter connected to a pressure transducer and an electromanometer was inserted into the femoral artery. The drugs were administered either iv through a cannula placed in the femoral vein or intraduodenally (id) through an id cannula.
  • IS isoproterenol
  • the MCF response was expressed in the percentage changes in the initial values: the effect of 5 mg / kg iv of the test substance was compared with that of 0.2 / ⁇ g / kg IV IS compared and expressed in a quotient. The results are summarized in Table 1.
  • the compounds according to the invention exert a similar or higher MCF-increasing activity than IS.
  • IS solved a measurable increase in MCF even in an iv dose of 0.2 / ug / kg: this effect was short-term, completely reversible and did not influence the circulatory parameters.
  • the pulse rate was hardly or not at all increased by the compounds in Table 1.
  • the animals were i.v. anesthetized with 35 mg / kg pentobarbital sodium. After the chest and pericardium were opened, the lower ascending part of the circumflex coronary artery was prepared and fitted with an electromagnetic blood flow probe to measure the blood flow in the coronary artery. A strain gauge was placed on the surface provided by this vessel to determine the MCF. A femoral artery cannula was used to measure systemic arterial blood pressure. Administration of the active substances (test substances) a femoral vein cannula. The dp / dt was calculated from the pressure measured using a "Millar" type pressure transducer inserted into the left chamber. All parameters were registered on a Beckman R 12 Dynograph (with 8 channels).
  • compound no. 22 triggered a dose-dependent increase in MCF.
  • the effect of 2 mg / kg iv amrinone was no stronger than that of 0.4 mg / kg compound no. 22.
  • the positive inotropic effect of both compounds was promoted by the coronary expanding effect; the MCF-increasing effect was more permanent than the coronary effect.
  • the beneficial heart muscle effect of compound no. 22 was also after an i.d. Application proven. After a dose of 1 mg / kg, the MCF was increased by 35-40% without changing the coronary flow. The MCF-increasing effect of amrinone was at least five times weaker than that of substance no. 22.
  • the MCF was increased by 40%, the coronary circulation by 20%; the pulse rate increases to a very low degree (by 10%); systemic arterial systolic blood pressure decreased by 10% and diastolic blood pressure decreased by 20%.
  • the half-life of the MCF effect was 10 minutes; the almost unchanged response of the coronary arteries lasted for 20 minutes.
  • the MCF was increased by approximately 30% and remained unchanged for 30 minutes.
  • a sarcolemma preparation was made from the heart muscle cell by the method of DM Bers [Biochem. Biophys. Acta 555, 131 (1979)].
  • NADH dichlorophenol reductase was determined using an enzyme analyzing device (Centrifi-CHEM ®).
  • the activity of Na-K-ATP-ase was measured in a 50 mM Tris-HCl solution at pH 7.5. Ouabain, which was used as the reference substance, strongly inhibited the Na-K-ATP-ase and only weakly reduced the activity of the NADH-indophenol reductase. The activity of these enzymes was not affected even by a concentration of 10 -4 M of compound No. 22.
  • compound no. 22 was administered for 5 days in a daily i.p. Dose of 2 mg / kg administered. Based on the ex vivo samples taken from the treated animals, it was found that the activity of the Ca-ATPase was reduced by 30% (corrected to 1 g of heart tissue) under the effect of the above treatment.
  • the uptake of the Ca 2+ ions into the sarcoplasmic reticulum was reduced by 25% by a concentration of 5 x 10 -3 M of compound no. 22. This corresponds to the same effect that caffeine has in a concentration of 10 -2 M.
  • PDE 1 enzyme was determined using the method of Sharma and Wang [Adv. Cycl. Nucleotide Res. 10, 187 (1979)].
  • PDE 2 Advanced Cycl. Nucl. Res. 5, 159 (1975)
  • PDE 3 Advanced Cycl. Nucl. Res. 10, 69 (1979)] according to Thompson and co-workers. isolated.
  • the enzyme activity was determined by the method of the same authors [Adv. Cycl. Nucl. Res. 2, 161 (1975)].
  • the activity of none of the PDE enzymes was influenced by a concentration of 100 / uM of compound no. 22.
  • compound no. 22 has no typical enzyme effects characteristic of the cardiac glycosides (on the Na-K-ATP-ase or NADH oxidase enzymes) and does not influence the mode of action of the vegetative receptor agonists (ie the function of the adenylate cyclase enzyme) ..
  • compound no. 22 does not influence the function of the PDE isoenzymes.
  • the compounds of the general formula I are suitable for the treatment of circulatory diseases, above all for increasing the performance of the cardiac muscles which are inadequate (i.e. for the treatment of chronic heart failure) and for improving the coronary circulation of the heart. Their toxicity is generally low. All of these properties mean a valuable spectrum of activity and therapeutic safety.
  • the active compounds according to the invention are generally administered daily in a daily dose of between 0.2 mg / kg and 250 mg / kg, body weight, preferably, between 0.2 mg / kg and 50 mg / kg several parts distributed and used in consideration of the absorption conditions.
  • the active compounds according to the invention are expediently prepared into pharmaceutical preparations by being mixed with the non-toxic, inert, solid and / or liquid carriers and / or auxiliaries customary in enteral or parenteral administration in pharmaceutical production.
  • Suitable carriers are e.g. B. water, gelatin, lactose, starch, pectin, magnesium stearate, stearic acid, talc and vegetable oils.
  • auxiliaries such.
  • B. preservatives and wetting agents (surface-active substances) as well as emulsifiers, dispersants, buffer substances and flavoring agents can be used.
  • the active compounds according to the invention can be by the above carriers and / or auxiliaries in the usual pharmaceutical preparations, for example in solid pharmaceutical forms (such as tablets, capsules, pills and suppositories) or in liquid forms (such as aqueous or oily solutions, suspensions, emulsions or syrups) and in those for injection purposes suitable solutions, suspensions and emulsions are transferred.
  • solid pharmaceutical forms such as tablets, capsules, pills and suppositories
  • liquid forms such as aqueous or oily solutions, suspensions, emulsions or syrups
  • the pyrimido [5,4-b] [1,4] oxazine derivatives of the general formula III used as starting compounds in variant a) of the process according to the invention are preferably those in which R 10 represents a chlorine atom or a 4-toluenesulfonyloxy radical.
  • pyrimido [5,4-b] [1,4] oxazine derivatives of the general formula III which serve as starting compounds in variant a) of the process according to the invention, in which R 10 denotes an alkylsulfonyloxy or arylsulfonyloxy radical, are new and can be, for example are prepared in such a way that pyrimido [5,4-b] [1,4] oxazine derivatives of the general formula I with the modification that R 2 stands for a hydroxyl group are reacted with the corresponding arylsulfonyl chlorides in a basic medium. This process is described in more detail in Example 23 below.
  • a predominant part of the compounds of the general formula V, which may have a protective group, which are used as starting compounds for the reaction of the pyrimido [5,4-b] [1,4] oxazine derivatives of the general formula I, in which R 9 is a Hydrogen atom is available, according to the optional variant ⁇ ) of the process according to the invention, is known (see for example EH Rodd: Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Publishing Co., London, 1951, Vol. 1 / A page 615). The new ones can be produced by known methods or by methods similar to the known methods.
  • a solution of 2 g of the product of Example 11 in 60 ml of methanol is hydrogenated in the presence of 1.2 g of 10% strength by weight palladium-carbon at room temperature and atmospheric pressure, then boiled for 15 minutes and filtered while still warm. The filtrate is evaporated to 35 ml, over. Cooled overnight to 0 to 4 ° C, the precipitate was filtered off, washed with methanol and dried. 1.26 g (90%) of product are obtained, melting point: 192-194 ° C.
  • the pH of the aqueous phase is then adjusted to 10 and extracted with dichloromethane.
  • the organic phase obtained from the latter extraction is dried and evaporated.
  • the residue, ie the crude base, is dissolved in acetone and cooled with an abs. implemented ethanolic hydrogen chloride solution.
  • the precipitate is filtered off and washed with acetone. 27.31 g (50%) of product are obtained, melting point: 233-237 ° C. (with decomposition).
  • the fumarate salt of the above base is prepared as follows.
  • the fumarate is obtained with an almost quantitative yield, melting point: 215-216 ° C.
  • This fumarate contains the base in a 2: 1 ratio to fumaric acid.
  • Analysis: for C 30 H 42 N 10 O 10 ( M 7 02, 7 2 ) calculated: C 51.27; H 6.03; N 19.93%; found: C 51.63; H 5.96; N 19.06%.
  • the fumaric acid content was found to be 16.50% (calculated 16.52%).
  • Example 23 The compounds listed in Table 4 below were essentially processed according to method A) of Example 23.
  • the starting compound 4- [methanesulfonyl] -2- [methyl] - 6,7-di- [hydro] -8H-pyrimido [5,4-b] [1,4] oxazin-7-one can e.g. B. can be produced as follows:
  • the base can be released from the dihydrochloride in such a way that the salt is dissolved in water, made alkaline with sodium hydroxide solution and the base is extracted with chloroform. After drying, the organic phase is evaporated and the crude base is obtained as a residue in quantitative yield, which can be used in this form in the procedure of Example 27.
  • the hydrochloride is obtained by adding ethanolic hydrogen chloride solution to a solution of the base in ethyl acetate, melting point: 250-251 ° C.
  • Example 2 The procedure is as described in Example 2 and the product is obtained in a yield of 83%, melting point: 168-170 ° C.
  • the hydrochloride melts at 190-191 ° C.
  • Example 32 The procedure is as described in Example 32 and the product is obtained in a yield of 41%, melting point: 105-108 ° C.
  • the oily residue (mostly 4- [chlorine] -2,6-di- [methyl] -8- [1 '- (ethoxycarbonyl) - eth-1'-yl] -6,7-di - contains [hydro] -8H-pyrimido [5,4-b] [1,4] oxazin-7-one) analogously to Example 1 with morpholine and works up the reaction mixture similarly with the exception that the residue is ground with ether and is filtered. The filtrate is evaporated and the residue is recrystallized from n-hexane. The product is thus obtained in a yield of 42%, melting point: 80-82 ° C.
  • the base can be released from this salt by means of aqueous sodium bicarbonate solution.
  • the components are mixed, homogenized and pressed into tablets, each containing 10 mg of the active ingredient.
  • the above components are dissolved, filled into ampoules and sterilized.
  • One ampoule contains 2 ml of solution.

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Abstract

\ Gegenstand der Erfindung sind Pyrimido [5,4-b][1,4] oxazinderivate der allgemeinen Formel
Figure imga0001
worin
  • R, für einen Alkylrest steht,
  • R2 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Azidogruppe, eine Hydrazinogruppe oder einen Rest der allgemeinen Formel
    Figure imga0002
    in welchletzterer
  • R5 für ein Wasserstoffatom, einen, gegebenenfalls substituierten, Alkylrest oder Benzylrest steht und
  • R6 ein Wasserstoffatom, eine Aminogruppe, einen Cycloalkylrest, einen, gegebenenfalls substituierten, Phenyl- oder Phenoxyrest oder einen, gegebenenfalls substituierten, Alkylrest darstellt oder
  • R5 und R6 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen, gegebenenfalls substituierten, 6- gliedrigen gesättigten heterocyclischen Rest darstellen, bedeutet,
  • R3 und R4 voneinander unabhängig für ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest stehen und
  • R9 ein Wasserstoffatom, einen, gegebenenfalls durch eine Oxogruppe, eine Cyanogruppe, einen Aminocarbonylrest, einen Alkoxycarbonylrest, einen Pyridylrest, einen Morpholinylcarbonylrest oder einen Phenylrest monosubstituierten oder durch 1 oder mehr Hydroxygruppe (n) substituierten, Alkylrest bedeutet, sowie ihre Säureadditionssalze.
Femer sind Gegenstand der Erfindung ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und diese enthaltende Arzneimittel sowie Zwischenprodukte zur Herstellung der ersteren.

Description

  • i Die Erfindung betrifft neue Pyrimido[5,4-b][1,4]oxa- zinderivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel, insbesondere mit den Kreislauf verstärkender und dabei vor allem die Leistung der ungenügend wirkenden Herzmuskulatur erhöhender und zum Teil auch den Kreislauf der Koronargefäße günstig beeinflussender Wirkung, sowie neue Zwischenprodukte zur Herstellung der ersteren darstellende Pyrimido[5,4-b][1,4]oxazinderivate.
  • Die erfindungsgemäßen Pyrimido[5,4-b][1,4]oxazinderi- vate gehören einem bisher nur wenig untersuchten Ringsystem an.
  • Über diesen Verbindungstyp finden sich nur wenige Mitteilungen im Schrifttum. So wurden von Sazonov und T. S. Safonov vor allem in der 2-Stellung eine Aminogruppe, einen Acetamidorest oder einen Methylrest sowie in der 4-Stellung eine Hydroxygruppe, einen Methylrest oder Chlor aufweisende Derivate (Him. Geterotsikl. Soed. 1972, 1 285) und später in den 6,7-Stellungen eine Doppelbindung und Ethoxycarbonylreste aufweisende Verbindungen (ebenda 1973, 1 694) sowie darauffolgend in der 6-Stellung niedere Alkylreste aufweisende Derivate (ebenda 1976, 681) und schließlich eine in der 4-Stellung einen Morpholinylrest aufweisende Verbindung (ebenda 1978, 397) beschrieben.
  • Es ist allgemein bekannt, daß die mit dem Blutkreislauf verknüpften Krankheiten, zum Beispiel die chronische Herzinsuffizienz, Herzinfarkt und Hypertonie zu den häufigsten Todesursachen gehören. Innerhalb dieser Krankheitskategorie nimmt die Anzahl der Herzkranken und dabei speziell die Anzahl derer, welche an einer chronischen Herzinsuffizienz leiden, zu. Heute wird diese Krankheit vor allem mit Herzglykosiden behandelt. Es ist aber wohlbekannt, daß die Verwendung dieser Arzneimittel aus mehreren Gründen nicht ungefährlich ist. Einerseits sind ungünstige Nebenwirkungen, zum Beispiel Bradykardie und Rhythmusstörungen, in Betracht zu ziehen und andererseits ist die Einstellung der Dosis schwer und beansprucht eine hohe Vorsicht von seiten des Arztes, da die therapeutische Breite dieser Wirkstoffe niedrig ist. Hinzu kommt es, daß sie in einigen Fällen, zum Beispiel in einer akuten oder auf Herzinfarkt folgenden Herzinsuffizienz, nicht verwendet werden können.
  • Im letzten Jahrzehnt nahm der therapeutische Anspruch an solche Wirkstoffe, welche die Leistung der Herzmuskulatur über eine lange Zeitdauer, nach oraler Verabreichung und ohne Auftreten von ungünstigen Nebenwirkungen zu erhöhen vermögen, zu.
  • Diese Forschungen ergaben die Schaffung von mehreren neuen cardiotonischen Verbindungen, deren hervorragende größere Gruppen an einigen Beispielen wie folgt charakterisiert werden können.
  • Ein auch in klinischen Forschungen eingehend untersuchter Vertreter der ß1-Adrenozeptor-Agonisten ist 1-[4'-(Hydroxy)-phenyl]-3-[tert.-butylamino]-propan-2--ol {Prenalterol}. Diese Verbindung erwies sich bei akuter Herzinsuffizienz intravenös verabreicht als sehr wirksam, verbesserte aber die Arbeit des Herzens bei einer oralen Dauerbehandlung nicht (J. Cardiovasc. Pharm. 6 [1984], 491).
  • 1-[5'-(Hydroxy)-6'-(hydroxymethyl)-pyrid-2'-yl]-2--[tert.-butylamino]-ethanol {Pirbuterol}, das sowohl ß1- als auch B2-Rezeptoren stimuliert, übt eine günstige Wirkung auch während einer mehrwöchigen oralen Behandlung aus; nach einer längeren Anwendungsperiode wurde aber eine Angewöhnung (Toleranz) beobachtet (New Engl. J. Med. 305 [1981], 185).
  • Die Wirkungsweise der cardiotonischen Substanzen des "Bipyridin"-Typs weicht von der der B-Adrenozeptor-Agonisten ab, wurde aber bisher noch nicht aufgeklärt.
  • Ein hervorragender Vertreter dieser Verbindungsgruppe, das 3-Amino-5-(pyrid-4'-yl)-2(1H)-pyridinon oder mit anderer Bezeichnung 5-Amino-3,4'-bipyridin-6(1H)-on {Amrinon}, steigert bedeutend das Herzminutenvolumen der an einer chronischen Herzinsuffizienz leidenden Kranken nach oraler Verabreichung und vermindert auch den Widerstand der peripherischen Blutgefäße, seine therapeutische Verwendbarkeit wird aber durch schwere Blutbild-Nebenwirkungen weitgehend beschränkt (Am. J. Med. 72 [1982], 113; Brit. J. Clin. Pharm. 17 [1984], 317).
  • Ein Vertreter der Verbindungsklasse der Imidazopyri- dine, 2-[4'-(Methylsulfinyl)-2'-(methoxy)-phenyl]-1H--imidazo[4,5-b]pyridin {Sulmazol}, hat außer der cardiotonischen Wirkung auch eine gefäßerweiternde Wirkung. Im Laufe der klinischen Versuche wurden Nebenwirkungen, die mit ziemlich hoher Häufigkeit auftraten, festgestellt (Annal. Cardiol. Anghiol. 33 [1984], 219).
  • Die biologischen Eigenschaften der wichtigsten Vertreter der von den Herzglykosiden verschiedenen cardiotonischen Substanzen weisen darauf hin, daß ein ständiger Bedarf an neueren dauernd verabreichbaren Wirkstoffen ohne Nebenwirkungen besteht, die also im Vergleich zu den bekannten Substanzen mit höherer Sicherheit anwendbar sind.
  • Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Pyrimido[5,4-b][1,4]oxazinderivate mit überlegenen pharmakodynamischen Wirkungen, insbesondere mit den Kreislauf verstärkenden und dabei vor allem die Leistung der ungenügend wirkenden Herzmuskulatur erhöhender und auch den Kreislauf der Koronargefäße günstig beeinflussender Wirkung, mit geringeren Nebenwirkungen, ein Verfahren zur Herstellung derselben und diese enthaltende Arzneimittel sowie neue Zwischenprodukte für ihre Herstellung zu schaffen.
  • Das Obige wurde überraschenderweise durch die Erfindung erreicht, indem überraschenderweise festgestellt wurde, daß die im folgenden festgelegten P,yrimido[5,4-b][1,4]oxazinderivate den obigen pharmakologischen Anforderungen genügen.
  • Gegenstand der Erfindung sind daher Pyrimido[5,4-b][1,4]oxazinderivate der allgemeinen Formel
    Figure imgb0001
     worin
    • R1 für einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) steht,
    • R2 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Azidogruppe, eine Hydrazinogruppe oder einen Rest der allgemeinen Formel
      Figure imgb0002
      in welchletzterer
      • R5 für ein Wasserstoffatom, einen, gegebenen- - falls durch eine Hydroxygruppe substituierten, Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) oder Benzylrest steht und
      • R6 ein Wasserstoffatom, eine Aminogruppe, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen, gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe, eine Mercaptogruppe, einen Aminocarbonylrest, einen Furylrest, einen 2-Benzo[1 ,4]dioxanylrest, einen Di-(alkyl)-aminorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) in jedem Alkylteil oder einen, gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) oder 1 oder mehr Alkoxyrest(e) mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) substituierten, Phenyl- oder Phenoxyrest oder einen, gegebenenfalls durch einen, gegebenenfalls durch einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) oder Benzylrest substituierten, 6 gliedrigen gesättigten Stickstoff aufweisenden und gegebenenfalls außer dem Stickstoffatom noch 1 weiteres Stickstoffatom und/oder 1 Sauerstoffatom aufweisenden heterocyclischen Rest substituierten, Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) darstellt oder
      • R5 und R6 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen, gegebenenfalls durch einen Alkoxycarbonylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Hydroxyalkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) substituierten, 6-gliedrigen gesättigten und gegebenenfalls außer dem Stickstoffatom noch 1 weiteres Stickstoffatom und/oder 1 Sauerstoffatom aufweisenden heterocyclischen Rest darstellen,

      bedeutet,
    • R3 und R4, die gleich oder verschieden sein können, voneinander unabhängig für ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) stehen und
    • R9 ein Wasserstoffatom, einen, gegebenenfalls durch eine Oxogruppe, eine Cyanogruppe, einen Aminocarbonylrest, einen Alkoxycarbonylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Pyridylrest, einen Morpholinylcarbonylrest oder einen Phenylrest monosubstituierten oder durch 1 oder mehr Hydroxygruppe(n) mono- oder polysubstituierten, Alkylrest bedeutet,
      mit den weiteren Maßgaben, daß
      • a) R2 von einem Wasserstoffatom, Chloratom, einem 4-Morpholinylrest oder einem Piperidylrest verschieden ist, wenn R9 für ein Wasserstoffatom steht, und
      • b) R2 von einem Chloratom oder einem 4-Morpholinylrest verschieden ist, wenn R 9 für einen Methyl-oder Benzylrest steht,

      einschließlich ihrer Tautomere und ihrer Gemische sowie ihre Säureadditionssalze.
  • Es ist bevorzugt, daß
    • a) der Alkylrest, für den R1 und/oder R3 und/oder R4 und/oder R5 und/oder R6 stehen kann beziehungsweise können, und/oder
    • b) die Alkylteile des Di-(alkyl)-aminorestes, durch welchen der Alkylrest, für welchen R6 stehen kann, substituiert sein kann, oder
    • c) der Alkylrest oder Alkoxyrest, durch welchen der Phenyl- oder Phenoxyrest, durch den der Alkylrest, für welchen R6 stehen kann, substituiert sein kann, substituiert sein kann, oder
    • d) der Alkylrest, durch welchen der Benzylrest, durch den der heterocyclische Rest, durch welchen der Alkylrest, für welchen R6 stehen kann, jeweils substituiert sein kann oder
    • e) der Hydroxyalkylrest, durch den der heterocyc- lische Rest, den R5 und R6 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welchen sie gebunden sind, darstellen können, substituiert sein kann,
      [ein] solche[r] mit 1 bis 3, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatom(en) ist beziehungsweise sind und/oder
    • f) der Alkylrest, für den R9 stehen kann,
      [ein] solche[r] mit 1 bis 4, insbesondere 1 bis 3, Kohlenstoffatomen ist und/oder
    • g) der Alkoxycarbonylrest, durch welchen der heterocyclische Rest, den R5 und R6 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, darstellen können, substituiert sein kann, und/oder
    • h) der Alkoxycarbonylrest, durch welchen der Alkylrest, für den R9 stehen kann, substituiert sein kann,
      [ein] solche[r] mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen ist.
  • Es ist auch bevorzugt, daß der Cycloalkylrest, für welchen R6 stehen kann, ein solcher mit 3 bis 5, insbesondere 3 oder 4, ganz besonders 3, Kohlenstoffatomen ist.
  • Ferner ist es bevorzugt, daß
    • a) das Halogenatom, für welches R2 stehen kann oder
    • b) das Halogenatom, durch welches der Phenyl-oder Phenoxyrest, durch den der Alkylrest, für welchen R6 stehen kann, substituiert sein kann, substituiert sein kann,

    ein Fluor- oder Chloratom ist.
  • Weiterhin ist es bevorzugt, daß
    • a) der heterocyclische Rest, durch welchen der Alkylrest, für den R6 stehen kann, substituiert sein kann, oder
    • b) der heterocyclische Rest, den R5 und R6 zusammen mit demStickstoffatom, an welches sie gebunden sind, darstellen können,

    ein Morpholinylrest, insbesondere Morpholin-4-ylrest oder Morpholin-2-ylrest, ein Piperidylrest, insbesondere Piperid-1-ylrest, oder Piperazinylrest, insbesondere Piperazin-1-ylrest, ist.
  • Ganz besonders bevorzugt ist der Alkylrest, für den R1 stehen kann, ein Methylrest.
  • Ganz besonders bevorzugt ist das Halogenatom, für welches R2 stehen kann, ein Fluoratom.
  • Ganz besonders bevorzugt ist beziehungsweise sind der beziehungsweise die Alkylrest(e), für welche[n] R5 und/oder R6 stehen kann beziehungsweise können, sofern er beziehungsweise sie nicht substituiert ist beziehungsweise sind, [ein] Methylrest(e).
  • Ganz besonders bevorzugt ist beziehungsweise sind der beziehungsweise die Alkylrest(e), für welche[n] R5 und/oder R6 stehen kann beziehungsweise können, sofern er beziehungsweise sie durch eine Hydroxygruppe substituiert ist beziehungsweise sind, [ein] Ethylrest(e). Ganz besonders bevorzugt liegt die Substitution in der 2-Stellung vor.
  • Ganz besonders bevorzugt ist der Alkylrest, für welchen R6 stehen kann, sofern er durch eine Mercaptogruppe einen Di-(alkyl)-aminorest, einen, gegebenenfalls wie oben angegeben substituierten, Phenyl- oder Phenoxyrest oder einen, gegebenenfalls wie oben angegeben substituierten, heterocyclischen Rest substituiert ist, ein Ethylrest, wobei ganz besonders bevorzugt die Substitution in der 2-Stellung des Ethylrestes vorliegt. Im letztgenann- r ten Fall der Substitution durch einen heterocyclischen Rest ist nächstfolgend ganz besonders bevorzugt der Alkylrest, für den R6 stehen kann, ein Methylrest oder n-Propylrest, wobei ganz besonders bevorzugt die Substitution in der 3-Stellung des n-Propylrestes vorliegt. Ferner ist es, sofern es sich beim heterocyclischen Rest um einen Morpholinyl-, Piperidyl- oder Piperazinylrest handelt, ganz besonders bevorzugt, daß die Substitution in dessen 4-Stellung und nächstfolgend bevorzugt in der 2-Stellung vorliegt. Sofern diese heterocyclischen Reste substituiert sind, sind sie ganz besonders bevorzugt ein Morpholin-2-yl-, Piperid-2-yl- beziehungsweise Piperazin--2-ylrest, während sie anderenfalls ganz besonders bevorzugt ein Morpholin-4-yl-, Piperid-4-yl- beziehungsweise Piperazin-4-ylrest sind, wobei aber auch im letztgenannten Fall eine Bevorzugung für den Morpholin-2-yl-, Piperidin72-yl- beziehungsweise Piperazin-2-ylrest vorliegt.
  • Ganz besonders bevorzugt ist der Di-(alkyl)-aminorest, durch welchen der Alkylrest, für den R6 stehen kann, substituiert sein kann, ein Di-(Ethyl)-aminorest.
  • Ganz besonders bevorzugt ist der Alkylrest, für welchen R6 stehen kann, sofern er durch einen Aminocarbonyl-, Furyl- oder 2-Benzo[ 1,4 ] dioxanylrest substituiert ist, ein Methylrest.
  • Ganz besonders bevorzugt ist das Halogenatom, durch welches der Phenyl- oder Phenoxyrest, durch welchen der Alkylrest, für den R6 stehen kann, substituiert sein kann, substituiert sein kann, ein Fluoratom.
  • Ganz besonders bevorzugt ist der Alkylrest, durch welchen der Phenyl- oder Phenoxyrest, durch welchen der Alkylrest, für den R6 stehen kann, substituiert sein kann, substituiert sein kann, ein Methylrest. Nächstfolgend ganz besonders bevorzugt ist der Ethylrest, wobei ganz besonders bevorzugt die Substitution in der 2-Stellung des Ethylrestes vorliegt.
  • In den beiden letztgenannten Fallgruppen liegt die Substitution ganz besonders bevorzugt in der 4-Stellung des Phenyl- oder Phenoxyrestes vor.
  • Ganz besonders bevorzugt ist beziehungsweise sind der beziehungsweise die Alkoxyrest(e), durch welche[n] der Phenyl- oder Phenoxyrest, durch welchen der Alkylrest, für den R6 stehen kann, substituiert sein kann, substituiert sein kann, [ein] Methoxyrest(e). In diesem Falle liegt die Substitution ganz besonders bevorzugt in der beziehungsweise den 4- und/oder 3-Stellung(en) vor.
  • Ganz besonders bevorzugt ist der Alkylrest, durch welchen der heterocyclische Rest, durch den der Alkylrest, für welchen R6 stehen kann, substituiert sein kann, substituiert sein kann, ein Metbylrest.
  • Ganz besonders bevorzugt ist der Alkoxycarbonylrest, durch welchen der heterocyclische Rest, für den R6 stehen kann, substituiert sein kann, ein Ethoxycarbonylrest, vor allem 2-(Ethoxy)-carbonylrest.
  • Ganz besonders bevorzugt ist der Hydroxyalkylrest, durch welchen der heterocyclische Rest, für den R6 stehen kann, substituiert sein kann, ein Hydroxyethylrest, vor allem 2-(Hydroxy)-ethylrest.
  • In den beiden letztgenannten Fällen liegt die Substitution, sofern es sich beim heterocyclischen Rest um einen Piperidyl- oder Piperazinylrest handelt, ganz besonders bevorzugt in dessen 4-Stellung vor. Sofern diese heterocyclischen Reste substituiert sind, sind sie ganz besonders bevorzugt ein Morpholin-2-yl-, Piperid-2--yl- beziehungsweise Piperazin-2-ylrest, während sie anderenfalls ganz besonders bevorzugt ein Morpholin-4--yl-, Piperid-4-yl- beziehungsweise Piperazin-4-ylrest sind, wobei aber auch im letztgenannten Fall eine Bevorzugung für den Morpholin-2-yl-, Piperidin-2-yl- beziehungsweise Piperazin-2-ylrest vorliegt.
  • Ganz besonders bevorzugt ist beziehungsweise sind der beziehungsweise die Alkylrest(e), für welche[n] R3 und/oder R4 stehen kann beziehungsweise können, [ein] Methylrest(e).
  • Ganz besonders bevorzugt ist der, gegebenenfalls wie oben angegeben substituierte, Alkylrest, für welchen R9 stehen kann, ein Propylrest, vor allem n-Propylrest, oder Metbyl- oder Ethylrest.
  • Ganz besonders bevorzugt ist der Alkylrest, für welchen R9 stehen kann, sofern er durch eine Cyangruppe oder einen Aminocarbonyl-, Alkoxycarbonyl-, Pyridyl-, Morpholinylcarbonyl- oder Phenylrest substituiert ist, ein Methylrest. Nächstfolgend ganz besonders bevorzugt ist der Ethylrest, wobei die Substitution ganz besonders bevorzugt in der 1-Stellung des Ethylrestes vorliegt.
  • Ganz besonders bevorzugt ist der Alkylrest, für welchen R9 stehen kann, sofern er durch eine Oxagruppe substituiert ist, ein Propylrest, vor allem n-Propylrest. In diesem Falle liegt die Substitution ganz besonders bevorzugt in der 2-Stellung des n-Propylrestes vor.
  • Sofern der Alkylrest, für welchen R9 stehen kann, durch mehr als 1 Hydroxygruppe substituiert ist, ist deden Zahl ganz besonders bevorzugt 2.
  • Ganz besonders bevorzugt ist der Alkylrest, für welchen R9 stehen kann, sofern er durch 1 oder mehr Hydroxygruppe(n) substituiert ist, ein Propylrest, vor allem n-Propylrest. In diesem Falle liegt die Substitution ganz besonders bevorzugt in der beziehungsweise den 3-und/oder 2-Stellung(en) des n-Propylrestes vor.
  • Ganz besonders bevorzugt ist der Alkoxycarbonylrest, durch welchen der Alkylrest, für welchen R9 stehen kann, substituiert sein kann, ein Butoxycarbonylrest, vor allem n-Butoxycarbonylrest, oder Ethoxycarbonylrest. Dabei handelt es sich ganz besonders bevorzugt beim n-Butoxycarbonylrest um einen 4-(n-Butoxy)-carbonylrest und beim Ethoxycarbonylrest um einen 2-(Ethoxy)-carbonylrest.
  • Ganz besonders bevorzugt ist der Pyridylrest, durch welchen der Alkylrest, für den R9 stehen kann, substituiert sein kann, ein Pyrid-3-ylrest.
  • Ganz besonders bevorzugt ist der Morpholinylcarbonylrest, für welchen R9 stehen kann, ein Morpholin-4-yl- carbonylrest.
  • Eine bevorzugte Gruppe der erfindungsgemäßen Pyrimido[5,4-b][1,4]oxazinderivate der allgemeinen Formel I sind diejenigen, bei welchen
    • R1 für einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) steht,
    • R2 einen Rest der allgemeinen Formel II bedeutet,
    • R3 und R4 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 oder 2 Kohlenstoffatom(en) darstellt und
    • R9 für ein Wasserstoffatom oder einen, gegebenenfalls durch eine Oxogruppe, eine Cyanogruppe, einen Aminocarbonylrest oder einen Alkoxycarbonylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen monosubstituierten oder durch 1 oder mehr Hydroxygruppe(n) mono-oder polysubstituierten, Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) steht.
  • Die Säureadditionssalze der Pyrimido[5,4-b][1,4]oxa- zinderivate der allgemeinen Formel I sind zweckmäßig solche mit pharmazeutisch brauchbaren Säuren. Als solche kommen sowohl anorganische Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure, als auch organische Säuren, wie Essigsäure, Weinsäure, Maleinsäure und Fumarsäure, in Frage. Bevorzugt sind Salzsäure und Fumarsäure.
  • Ganz besonders bevorzugte erfindungsgemäße Pyrimido[5,4-b][1,4]oxazinderivate sind
    • 2-(Methyl]-4-(<2'-(morpholin-4"-yl)-ethyl>-amino]--6,7-di-[hydro]-8H-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-7-on,
    • 4-[N-<Benzyl>-N-<2'-(hydroxy)-ethyl>-amino]-2--(methyl]-6,7-di-[hydro]-8H-pyrimido[5,4-b][1,4] oxazin-7-on,
    • 2-[Methyl]-4-[<3'-(morpholin-4 "-yl)-propyl>-amino]--6,7-di-[hydro]-8H-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-7-on,
    • 4-[Chlor]-8-[2',3'-di-(hydroxy)-propyl]-2-[methyl]--6,7-di-[hydro]-8H-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-7-on,
    • 8-(2',3'-Di-(hydroxy)-propyl]-2-[methyl]-4-[morpholin-4' '-yl]-6,7-di-[hydro]-8H-pyrimido[5,4-b] [1,4]oxa- zin-7-on,
    • 4-[<4'-(Benzyl)-morpholin-2'-yl)-methyl>-amino]-2--[methyl]-6,7-di-[hydro]-8H-pyrimido[5,4-b][1,4] oxazin-7-on,
    • 8-[(Ethoxy)-carbonylmethyl]-4-(<2''-(hydroxy)--ethyl>-amino]-2-[methyl]-6,7-di-[hydro]-8H-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-7-on,
    • 4-[<2'-(Hydroxy)-ethyl>-amino]-2-[methyl]-8-[2''-(oxo)--propyl]-6,7-di-[hydro]-8H-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-7-on,
    • 4-[<2'-(Hydroxy)-ethyl>amino]-2-[methyl]-8-[morpholin--4"-ylcarbonylmethyl]-6,7-di-[hydro]-8H-pyrimido[5,4-b][ 1,4]oxazin-7-on,
    • 8-[(n-Butoxy)-carbonylmethyl]-4-[<2'-(hydroxy)--ethyl>-amino]-2-[methyl]-6,7-di-[hydro]-8H-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-7-on,
    • 8-[Benzyl]-4-[<2'-(hydroxy)-ethyl>-amino]-2-[methyl]--6,7-di-[hydro]-8H-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-7-on,
    • 4-[Amino]-8-[(ethoxy)-carbonylmetyl]-2-[methyl ] --6,7-di-[hydro]-8H-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-7-on

    sowie ihre Säureadditionssalze, insbesondere Hydrochloride und Fumarate. Von diesen sind überragend bevorzugt das 2-[Methyl]-4-[<2'-(morpholin-4"yl)-ethyl>-amino]-6,7-di--[hydro]-8H-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-7-on und sein Fumarat.
  • Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß
    • a) zur Herstellung der Pyrimido[5,4-b][1,4]oxa- zinderivate der allgemeinen Formel I, bei welchen R2 für einen Rest der allgemeinen Formel II, in welcher R5 und R6 die oben angegebenen Bedeutungen haben, steht und R1 , R3 , R4 und R9 die oben angegebenen Bedeutungen haben, Pyrimido[5,4-b][1,4]oxazinderivate der allgemeinen Formel
      Figure imgb0003
      worin R1 , R3 , R4 und R9
      die oben angegebenen Bedeutungen haben und R10 für eine austretende Gruppe steht, mit, gegebenenfalls eine Schutzgruppe aufweisenden, Aminen der allgemeinen Formel
      Figure imgb0004
      worin R5 und R 6
      die oben angegebenen Bedeutungen haben, umgesetzt werden oder
    • b) zur Herstellung der Pyrimido[5,4-b][1,4]oxa- zinderivate der allgemeinen Formel I, bei welchen R2 für eine Azidogruppe steht und R1 , R3 , R4 und R9 die oben angegebenen Bedeutungen haben, Pyrimido[5,4-b][1,4]oxazinderivate der allgemeinen Formel I, bei welchen R1 , R3 , R4 und R9 die oben angegebenen Bedeutungen haben und R2 für eine Hydrazinogruppe steht, diazotiert werden und/oder
    • c) zur Herstellung der Pyrimido[5,4-b][1,4]oxa- zinderivate der allgemeinen Formel I, bei welchen R1 , R2 , R3 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen haben und R9 für einen 2,3-Di-(hydroxy)-propylrest steht, Pyrimido[5,4-b][1,4]oxazinderivate der allgemeinen Formel I, bei welchen R1 , R2 , R 3 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen haben und R9 für Wasserstoff steht, mit 2,3-(Epoxy)-propanol umgesetzt werden und
      • α) gegebenenfalls die nach a) oder b) erhaltenen Pyrimido[5,4-b][1,4]oxazinderi- vate der allgemeinen Formel I, bei welchen R1 , R2 , R3 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen haben und R9 für Wasserstoff steht, mit, gegebenenfalls eine Schutzgruppe aufweisenden, Verbindungen der allgemeinen Formel
        Figure imgb0005
        worin
        • R9 die oben angegebenen Bedeutungen mit Ausnahme von Wasserstoff hat und
        • X für eine austretende Gruppe steht, umgesetzt werden und/oder
          • B) gegebenenfalls von den nach a), b) oder c) und gegebenenfalls α) erhaltenen Pyrimido[5,4-b][1,4]oxazinderivate der allgemeinen Formel I die Schutzgruppe(n) entfernt wird bzw. werden und/oder
          • γ) gegebenenfalls nach a), b) oder c) und gegebenenfalls α) und/oder ß) erhaltene Pyrimido[5,4-b][1,4]oxazinderivate der allgemeinen Formel I in andere Pyrimido[5,4-b][1,4]oxazinderivate der allgemeinen Formel I überführt werden und/oder
          • gegebenenfalls nach a), b) oder c) und gegebenenfalls α) , B) und/oder α) erhaltene Pyrimido[5,4-b][1,4]oxazinderivat- basen der allgemeinen Formel I in an sich bekannter Weise in Säureadditionssalze überführt werden und/ oder gegebenenfalls erhaltene Säureadditionssalze der Pyrimido[5,4-b][1,4] oxazinderivate der allgemeinen Formel I in die freien Pyrimido[5,4-b][1,4]oxazinderivatbasen der allgemeinen Formel I oder in andere Säu- readditionssalze überführt werden.
  • Unter den "austretenden Gruppen", für welche R10 und X stehen, sind gemäß einer vom Schrifttum angenommenen Definition (siehe zum Beispiel T. A. Geissman: Principles of Organic Chemistry, 3. Ausgabe, Ed. W. H. Freeman, London, 1968) solche Gruppen, welche beim Angriff eines nucleophilen Partners relativ leicht abgespalten werden, zu verstehen. Solche Gruppen sind beispielsweise die Halogenatome, Sulfonyloxyreste, wie niedere Alkylsulfonyloxyreste und, gegebenenfalls substituierte, Arylsulfonyloxyreste, zum Beispiel Phenylsulfonyloxyreste, sowie niedere Alkansulfonyl- und Alkansulfinylreste, zum Beispiel der Methylsulfonylrest. Im erfindungsgemäßen Verfahren sind für R10 das Chloratom oder der 4-Toluolsulfonyloxyrest und für X das Chlor- oder Bromatom besonders bevorzugt.
  • Die Variante c) des erfindungsgemäßen Verfahrens kann vor oder nach der Variante a) oder b) des erfindungsgemäßen Verfahrens durchgeführt werden.
  • Gemäß einer vorteilhaften Ausführungsform der Variante a) des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die Amine der allgemeinen Formel IV mit solchen Pyrimido[5,4-b][1,4]oxazinderivaten der allgemeinen Formel III, bei welchen R10 = Chlor als austretende Gruppe bedeutet, umgesetzt. Diese Umsetzung wird in organischen Lösungs- und/oder Verdünnungsmitteln in Gegenwart von säurebindenden Mitteln bei Temperaturen von 50 bis 150°C, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Lösungs- oder Verdünnungsmittels, durchgeführt. Geeignete Lösungs- beziehungsweise Verdünnungsmittel sind zum Beispiel aliphatische Alkohole, wie n-Butanol, und/oder aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol. Zweckmäßig wird als säurebindendes Mittel ein Überschuß des Amines der allgemeinen Formel IV oder ein organisches tertiäres Amin, wie Triethylamin, oder eine anorganische Base, wie Kaliumcarbonat, verwendet.
  • Gemäß einer anderen vorteilhaften Ausführungsform der Variante a) des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die Amine der allgemeinen Formel III mit solchen Pyrimido[5,4-b][1,4]axazinderivaten der allgemeinen Formel IV, bei welchen R10 für einen Arylsulfonyloxyrest, zum Beispiel 4-Toluolsulfonyloxyrest, steht, umgesetzt. Die Reaktionsteilnehmer werden miteinander in Gegenwart von organischen Lösungs- und/oder Verdünnungsmitteln und säurebindenden Mitteln umgesetzt. Vorzugsweise werden als Lösungsmittel Ester, wie Ethylacetat, und als säurebindendes Mittel ein Überschuß des Amines der allgemeinen Formel IV oder eine organische tertiäre Base, wie Triethylamin, oder eine anorganische Base, wie Kaliumcarbonat, verwendet. Diese Umsetzung wird zweckmäßig bei Temperaturen von 10°C bis zur Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt.
  • Die Variante b) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird vorteilhaft in der Weise durchgeführt, daß die Pyrimido[5,4-b][1,4]oxazinderivate der allgemeinen Formel I, bei welchen R2 eine Hydrazinogruppe bedeutet, unter den wohlbekannten Bedingungen der Diazotierung, zum Beispiel in einem wäßrig-essigsauren Medium mit Natriumnitrit behandelt werden. Diese Umsetzung wird zweckmäßig bei Temperaturen von 0 bis 5°C durchgeführt.
  • Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Variante c) des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die Tyrimido[5,4-b][1,4]oxazinderivate der allgemeinen Formel I, bei welchen R9 Wasserstoff bedeutet, in Gegenwart von Lösungsmitteln und quaternären Ammoniumsalzen als Katalysator mit dem 2,3-Epoxypropanol umgesetzt. Zweckmäßig werden als Lösungsmittel aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, und als Katalysator Tetra-(n-butyl)-ammoniumbromid verwendet. Die Umsetzung wird bevorzugt bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels, zum Beispiel des Benzols, durchgeführt.
  • Das im erfindungsgemäßen Verfahren gewonnene Reaktionsgemisch kann in an sich bekannter Weise aufgearbeitet werden, zum Beispiel in der Weise, daß es, gegebenenfalls nach dem Entfernen der anorganischen Salze und/oder des Katalysators, unter Vakuum eingedampft, der Rückstand mit Wasser vermischt und alkalisch gemacht und das so gewonnene Produkt, zum Beispiel durch Filtrieren oder Extrahieren abgetrennt wird. Gegebenenfalls kann die (so gewonnene) Pyrimido[5,4-b][1,4]oxazinderivatbase der allgemeinen Formel I gereinigt und/oder in ein Säureadditionssalz überführt werden, das gegebenenfalls durch Umkristallisieren gereinigt werden kann.
  • Wenn nach Durchführung der obigen Varianten a) oder b), des erfindungsgemäßen Verfahrens Pyrimido[5,4-b][1,4]oxa- zinderivate der allgemeinen Formel I, bei welchen R9 für Wasserstoff steht, erhalten werden, wird die gegebenenfalls erfolgende Überführung derselben in Fyrimido[5,4-b][1,4]oxazinderivate der allgemeinen Formel I, bei welchen Rg von Wasserstoff verschieden ist, nach der Gegebenenfallsvariante α) des erfindungsgemäßen Verfahrens vorzugsweise in der Weise durchgeführt, daß die Pyrimido[5,4-b][1,4]oxazinderivate der allgemeinen Formel I, bei welchen Rg Wasserstoff bedeutet, in Gegenwart von Lösungsmitteln und säurebindenden Mitteln mit den Verbindungen der allgemeinen Formel V, bei welchen X bevorzugt ein Chlor- oder Bromatom oder einen 4-Toluolsulfonyloxyrest bedeutet, umgesetzt werden. Als Lösungsmittel werden zweckmäßig Ketone, wie Aceton und insbesondere Butanon, und/oder niedere Alkanole, wie Ethanol und/oder Isopropanol, verwendet. Als basische Mittel können zweckmäßig Alkalimetallalkoholate, wie Natriumalkoholat, verwendet werden. Bei Verwendung von Ketonen als Lösungsmitteln, ist es besonders vorteilhaft, Kaliumcarbonat als säurebindendes Mittel einzusetzen. Diese Umsetzung wird zweckmäßig bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt.
  • Es ist klar, daß die bei den Varianten a) bis c) des erfindungsgemäßen Verfahrens verwendeten Verbindungen gegebenenfalls mit einer Schutzgruppe (oder mit Schutzgruppen) zu versehen sind, um Nebenreaktionen zu vermeiden. Solche Schutzgruppen sind wohlbekannt; von ihnen ist die Benzylgruppe bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Pyrimido[5,4-b][1,4]oxazinderivate besonders günstig anwendbar, da sie nach der gewünschten Umsetzung in bekannter Weise, zweckmäßig durch Hydrogenolyse, nach der Gegebenenfallsvariante ß) des erfindungsgemäßen Verfahrens entfernt werden kann.
  • Die Gegebenenfallsvarianten α), ß) und α) des erfindungsgemäßen Verfahrens können auch in vertauschter Reihenfolge durchgeführt werden. Ein Beispiel für die Durchführung zunächst der Gegebenenfallsvariante α), dann der Gegebenenfallsvariante ß) und schließlich Gegebenenfalls variante α) ist das Umsetzen von 4-[Azido]-2-[alkyl]--6,7-di-[hydro]-8H-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-7-onen mit Triphenylphosphin, Umsetzen der erhaltenen 2-[Alkyl]-4--[<triphenylphosphoranyliden>-amino]-6,7-di-[hydro]-8H--pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-7-one mit Mineralsäuren, wie Salzsäure, zu 4-[Amino]-2-[alkyl]-6,7-di-[hydro]-8H--pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-7-onen und Umsetzen der letzteren mit Chloressigsäureethylester zu 4-[Amino]-8--[(ethoxy)-carbonylmethyl]-2-[alkyl]-6,7-di-[hydro]-8H--pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-7-onen.
  • Die Überführung der Pyrimido[5,4-b][1,4]oxazinderi- vatbasen der allgemeinen Formel I in Säureadditionssalze nach der Gegebenenfallsvariante δ) des erfindungsgemäßen Verfahrens kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden, zum Beispiel in der Weise, daß die Pyrimido[5,4-b][1,4]oxazinderivatbase in einem organischen Lösungsmittel gelöst und die entsprechende Säure oder eine Lösung dieser Säure in einem organischen Lösungsmittel zugegeben wird. Das so erhaltene Salzprodukt kann durch Filtrieren oder Eindampfen abgetrennt und gegebenenfalls in an sich bekannter Weise, zum Beispiel durch Umkristallisieren, gereinigt werden. Wenn als Säure eine anorganische Mineralsäure verwendet wird, können als Lösungsmittel vorteilhaft niedere Alkanole, wie Ethanol und/oder Isopropanol und in einigen Fällen Aceton verwendet werden. Wenn als Säure eine organische verwendet wird, können als Lösungsmittel zweckmäßig niedere Alkanole, wie Ethanol und/oder Isopropanol, und/oder niedrigsiedende (50 bis 90°C) aliphatische Ketone, wie Aceton und/oder Butanon, und/oder Ether, vorzugsweise Diethyl- oder Diisopropylether, verwendet werden.
  • Gegenstand der Erfindung sind auch Arzneimittel, welche 1 oder mehr der erfindungsgemäßen Verbindungen als Wirkstoff(e), zweckmäßig zusammen mit 1 oder mehr üblichen pharmazeutischen Träger- und/oder Hilfsstoff(en), enthalten.
  • Die erfindungsgemäßen Pyrimido[5,4-b][1,4]oxazinderi- vate haben nämlich wie bereits gesagt wertvolle pharmakodynamische Wirkungen, insbesondere eine den Kreislauf verstärkende und dabei vor allem eine die Leistung der ungenügend wirkenden Herzmuskulatur erhöhende, sogenannte cardiotonische (positiv inotrope) Wirkung und zum Teil auch den Kreislauf der Koronargefäße günstig beeinflussende Wirkung.
  • Der die Herzkontraktionskraft steigernde Effekt ("Myocardial Contractile Force", im folgenden abgekürzt: MCF) wurde in in vivo Versuchen mittels der folgenden Methoden bestimmt.
    • A) Prüfung an narkotisierten Katzen
  • Die Tiere wurden intravenös (i.v.) mit 30 mg/kg Pentobarbital-Natrium narkotisiert und ihr Brustkorb wurde unter künstlicher Beatmung geöffnet. Nach der Eröffnung des Perikardiums wurde ein "strain gauge" auf die epikardiale Oberfläche der linken Kammer genäht L- J. Pharm. Exp. Ther. 90, 26 (1947)_%. Der Blutdruck wurde so gemessen, dass ein mit einem Drucküberträger und Elektromanometer verbundener Katheter in die Oberschenkelarterie eingeführt wurde. Die Wirkstoffe wurden entweder i.v. durch eine in die Oberschenkelvene gelegte Kanüle oder intraduodenal (i.d.) durch eine i.d. Kanüle verabreicht. Am Versuchsbeginn wurde 0,2 /ug/kg Isoproterenol (abgekürzt: IS) als ein innerer Standard gegeben, um die myokardiale Reaktivität zu kontrollieren; das höchste ("peak") MCF-Ansprechen beim Tierindividuum kann sich nämlich bei allen positiv inotropen Mitteln verändern. So wurde IS als keine eigentliche Vergleichssubstanz verwendet.
  • Das MCF-Ansprechen wurde in den prozentualen Änderungen der Anfangswerte ausgedrückt: die Wirkung von 5 mg/kg i.v. der Prüfsubstanz wurde mit der von 0,2 /ug/kg i.v. IS verglichen und in einem Quotienten ausgedrückt. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 1 zusammengefasst.
    Figure imgb0006
  • Die erfindungsgemässen Verbindungen übten eine ähnliche oder höhere MCF-steigernde Wirkung aus, als IS. Als ein starker β-Adrenozeptor-Agonist, löste IS eine messbare MCF-Steigerung schon in einer i.v. Dosis von 0,2 /ug/kg aus: dieser Effekt war aber kurzfristig, völlig reversibel und beeinflusste die Kreislaufparameter nicht. Überraschenderweise wurde die Pulsfrequenz durch die Verbindungen der Tabelle 1 kaum oder durchaus nicht erhöht.
  • Die Wirkung mehrerer Verbindungen wurde auch nach i.d. Verabreichung untersucht. Die Verbindungen Nr. 27 und 32 wiesen einen starken positiv inotropen Effekt in einer Dosis von 20 mg/kg oder auch nach 5 mg/kg auf. Die Substanz Nr. 22 übte eine kraftvolle und langdauernde Wirkung schon in einer i.v. Dose von 1 mg/kg aus.
    • B) Prüfung an narkotisierten Hunden
  • Die Tiere wurden i.v. mit 35 mg/kg Pentobarbital-Natrium narkotisiert. Nach Eröffnung des Brustkorbes und Perikardiums wurde der untere aufsteigende Teil der Arteria coronaria circumflexa präpariert und mit einer elektromagnetischen Blutströmungssonde versehen, um die Blutströmung in der Koronararterie zu messen. Ein "strain gauge" wurde auf die durch dieses Gefäss versehene Oberfläche gelegt, um die MCF zu bestimmen. Zur Messung des systemischen arteriellen Blutdruckes diente eine Oberschenkelarterien-Kanüle, zur i.v. Verabreichung der Wirkstoffe (Prüfsubstanzen) eine Oberschenkelvenen-Kanüle. Der dp/dt-Wert wurde aus dem Druck berechnet, der mittels eines in die linke Kammer eingeführten Drucküberträgers des Typs "Millar" gemessen wurde. Alle Parameter wurden an einem Beckman R 12 Dynograph (mit 8 Kanälen) registriert.
    • C) Prüfung an wachen Katzen
  • Diese Tiere wurden nach der Methode von Rabloczky und Mader ("Measurement of Systemic and Pulmonary Arterial Pressure in Conscious Animals", Vortrag an der International Union of the Pharmacologists, Congress, Budapest, 1980) oder nach mancher Modifizierung derselben verwendet. Die Aorta und Lungenarterie wurden chronisch zur Messung des Blutdruckes katheterisiert. Gemäss der Modifizierung wurde auch die rechte Kammer katheterisiert, um den dp/dtmax--Wert zu bestimmen.
  • Die positiv inotrope und koronarerweiternde Wirkung der erfindungsgemässen Verbindungen werden im folgenden an den durch eingehende Prüfung der Verbindungen Nr. 22, 27 und 37 gewonnenen Ergebnissen gezeigt, die mittels der obigen Methoden erhalten wurden.
    • Prüfung der Verbindung Nr. 22
  • Die positiv inotrope Wirkung dieser Substanz wurde an narkotisierten Hunden mit eröffnetem Brustkorb schon in einer Dosis von 0,025-1,6 mg/kg beobachtet. Die Stärke und Dauer der MCF-Steigerung waren dösisabhängig. Die positiv inotrope und koronarerweiternde Wirkung der i.v. Dosen von 0,2, 0,4 und 0,8 mg/kg dieser Verbindung wurde mit Dosen von 0,5, 1,0 und 2,0 mg/kg Amrinon [5-Amino- 3,4'-bipyridin -6(1H)--on ] verglichen.
  • In diesem Dosenintervall löste die Verbindung Nr. 22 eine dosisabhängige MCF-Steigerung aus. Die Wirkung von 2 mg/kg i.v. Amrinon war nicht stärker als die von 0,4 mg/kg Verbindung Nr. 22. Offensichtlich wurde die positiv inotrope Wirkung beider Verbindungen durch den koronarerweiternden Effekt gefördert; die MCF--steigernde Wirkung war aber dauerhafter als die Koronarwirkung.
  • Die günstige Herzmuskelwirkung der Verbindung Nr. 22 wurde auch nach einer i.d. Applikation bewiesen. Nach einer Dosis von 1 mg/kg wurde die MCF um 35-40 % ohne Veränderung der Koronarströmung gesteigert. Der MCF-steigernde Effekt von Amrinon war mindestens fünfmal schwächer als der der Substanz Nr. 22.
  • An narkotisierten Hunden mit eröffnetem Brustkorb nach einer akuten Ischämie verminderte sich wesentlich die positive inotrope Wirkung von Amrinon; die Wirkung der Verbindung Nr. 22 blieb aber statistisch unverändert.
  • Weiterhin wurde die negativ inotrope Wirkung einer Dosis von 0,2 IU/kg Vasopressin bedeutsam durch eine i.v. Dosis von 0,8 mg/kg der Verbindung Nr. 22 vermindert; die vasokonstriktorische Wirkung derselben wurde geradezu umgekehrt. Demnach konnte die Verbindung Nr. 22 die Entwicklung einer chemisch induzierten Ischämie verhindern.
  • Wenn orale Dosen von 0,5, 2,0, 4,0 und 8,0 mg/kg der Verbindung Nr. 22 chronisch katheterisierten wachen Katzen verabreicht wurden, blieben der systemische arterielle Blutdruck und die Pulsfrequenz praktisch unverändert, die MCF wurde aber nach einer jeden Dosis wesentlich gesteigert. Je höher die Dosis war, umso länger war die Dauer der positiv inotropen Wirkung. Die höchste ("peak") Steigerung im dp/dt-Wert war 60 %.
  • Es ist überraschend, dass die positiv inotrope Wirkung der Verbindung Nr. 22 durch eine Vorbehandlung mit β-Adrenozeptor-Antagonisten, Histamin-H-2--Antagonisten oder Reserpin unverändert blieb.
    • Prüfung der Verbindung Nr. 27
  • Diese Verbindung wurde an narkotisierten Hunden mit eröffnetem Brustkorb in einer i.v. Dosis von 1 mg/kg oder in einer i.d. Dosis von 5 mg/kg verabreicht.
  • Nach der i.v. Dosis wurden der MCF-Wert um 40 %, der Koronarkreislauf um 20 % gesteigert; die Pulsfrequenz in einem sehr niedrigen Maße (um 10 %) erhöht; der systemische arterielle systolische Blutdruck um 10 % und der diastolische Blutdruck um 20 % vermindert. Die Halbwertzeit des MCF-Effektes ergab sich als 10 Minuten; das nahezu unveränderte Ansprechen der Koronararterien dauerte 20 Minuten lang.
  • Nach der i.d. Dosis wurde der MCF-Wert um etwa 30 % erhöht und blieb 30 Minuten lang unverändert.
    • Biochemische-pharmakologische Untersuchungen
  • Die folgenden Prüfungen wurden ausgeführt, um die Wirkung der Verbindung Nr. 22 auf verschiedene Enzyme, vor allem auf die membrangebundenen Enzyme der Herzmuskelzelle aufzuklären.
    • Wirkung der Verbindung Nr. 22 auf die Na-K-ATP- -ase- und NADH-Oxydase Enzyme
  • Ein Sarkolemm-Präparat wurde aus der Herzmuskelzelle nach der Methode von D. M. Bers [Biochem. Biophys. Acta 555, 131 (1979)] hergestellt. NADH-Dichlorphenol-Reduktase wurde mittels eines enzymanalysierenden Gerätes (Centrifi-CHEM ®) bestimmt.
  • Die Aktivität von Na-K-ATP-ase wurde in einer 50 mM Tris-HCl Lösung bei pH 7,5 gemessen. Ouabain, das als Vergleichssubstanz verwendet wurde, hemmte stark das Na-K-ATP-ase und verminderte nur schwach die Aktivität der NADH-Indophenol-Reduktase. Die Aktivität dieser Enzyme wurde sogar durch eine Konzentration von 10-4 M der Verbindung Nr. 22 nicht beeinflusst.
    • Wirkung der Verbindung Nr. 22 auf das die Hinausströmun der Ca2+-Ionen regulierende Ca-ATP-ase-Enzym
  • Die Aktivität der membrangebundenen Ca-ATP-ase der Herzmuskelzelle wurde nach der Methode von McNamara [J. Biochem. 75, 795 (1974)] bestimmt. Im Laufe von in vitro Versuchen wurde die Enzymaktivität von einem Kontrollwert von K = 0,83 mM zu Ka = 1,8 mM durch eine 10 -4 M Konzentration der Verbindung Nr. 22 verändert; dies bedeutet einen niedrigen Effekt.
  • Im Laufe weiterer Versuche wurde die Verbindung Nr. 22 für 5 Tage in einer täglichen i.p. Dosis von 2 mg/kg verabreicht. Aufgrund der aus den behandelten Tieren genommenen ex vivo Proben wurde gefunden, dass die Aktivität der Ca-ATP-ase unter Wirkung der obigen Behandlung um 30 % (korrigiert auf 1 g Herzgewebe) erniedrigt wurde.
    • Wirkung der Verbindung Nr. 22 auf die Aufnahme von 45Ca2+-Ionen in das Sarkolpasma-Reticulum in der Gegenwart von ATP
  • Die Methode von S. Harigaya [Circ. Res. 25, 761 (1969)] wurde verwendet.
  • Die Aufnahme der Ca2+-Ionen in das Sarkoplasma--Reticulum wurde um 25 % durch eine Konzentration von 5 x 10-3 M der Verbindung Nr. 22 vermindert. Das entspricht derselben Wirkung, die Coffein in einer Konzentration von 10-2 M ausübt.
    • Wirkung der Verbindung Nr. 22 auf den Gehalt an cyclischen Adenosin-monophosphat (cAMP) der Herzmuskelzellen
  • [Für die Methode siehe: Amer. J. Sci. 179, 807 (1973); sowie Clin. Chim. Acta 66, 221 (1974)].
  • Eine i.p. Dosis von 5 mg/kg der Verbindung Nr. 22 wurde Ratten verabreicht. 0, 2, 5, 15 und 30 Minuten nach dieser Behandlung wurden die Tiere getötet. Ihr Herz wurde mit Trichloressigsäure homogenisiert und der cAMP-Gehalt mittels eines spezifischen Bindeproteins durch radioaktive Methode bestimmt. Der cAMP-Gehalt des Herzens wurde durch die Verbindung Nr. 22 nicht wesentlich beeinflusst.
    • Wirkung der Verbindung Nr. 22 auf die Phospho- diesterase(PDE-)-Aktivität des Herzmuskels
  • PDE1-Enzym wurde mittels der Methode von Sharma und Wang [Adv. Cycl. Nucleotide Res. 10, 187 (1979)] isoliert. PDE2 [Adv. Cycl. Nucl. Res. 5, 159 (1975)] und PDE3 [Adv. Cycl. Nucl. Res. 10, 69 (1979)] wurden gemäss Thompson und Mitarb. isoliert. Die Enzymaktivität wurde mittels der Methode derselben Autoren [Adv. Cycl. Nucl. Res. 2, 161 (1975)] bestimmt.
  • Die Aktivität von keinem der PDE-Enzyme wurde durch eine Konzentration von 100 /uM der Verbindung Nr. 22 beeinflusst.
  • Aufgrund der Ergebnisse der obigen Versuche übt die Verbindung Nr. 22 keine für die Herzglykoside typisch charakteristischen Enzymwirkungen (auf die Na-K-ATP-ase- oder NADH-Oxydase Enzyme) aus und beeinfluβt nicht die Wirkungsweise der vegetativen Rezeptor--Agonisten (d. h. die Funktion des Adenylatzyclase -Enzyms)..
  • Abweichend von einigen Xanthinderivaten oder von den neuen positiv inotropen Verbindungen des Bipyridin--Typs (z. B. Amrinon) beeinflusst die Verbindung Nr. 22 die Funktion der PDE-Isoenzyme nicht.
  • Die akute Toxizität der Verbindung Nr. 22 wurde an Mäusen und Ratten geprüft. Die LD50-Werte sind in der Tabelle 2 zusammengefasst. -
    Figure imgb0007
    • Bemerkung: Die Zahlen in den Klammern sind die Grenzen der Zuverlässigkeit.
  • Aufgrund der Angaben der Tabelle 2 ist die Toxizität der Verbindung Nr. 22 niedrig.
  • Gemäss den Ergebnissen der pharmakologischen Versuche sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Behandlung von Kreislaufkrankheiten, vor allem zur Steigerung der Leistung der ungenügend wirkenden Herzmuskulatur (d. h. zur Behandlung der chronischen Herzinsuffizienz) und zur Verbesserung des Koronarkreislaufes des Herzens geeignet. Ihre Toxizität ist im allgemeinen niedrig. Alle diese Eigenschaften bedeuten ein wertvolles Wirkungsspektrum und therapeutische Sicherheit.
  • Für therapeutische Zwecke werden die erfindungsgemässen Wirkstoffe im allgemeinen in einer täglichen Dosis zwischen 0,2 mg/kg und 250 mg/kg, Körperge-' - wicht, vorzugsweise - zwischen 0,2 mg/kg und 50 mg/kg, gegebenenfalls täglich auf mehrere Teile verteilt und mit Rücksicht auf die Resorptionsbedingungen verwendet.
  • Zur therapeutischen Anwendung werden die erfindungsgemässen Wirkstoffe zweckmässig zu pharmazeutischen Präparaten zubereitet, indem sie mit den in der Arzneimittelherstellung üblichen, zur enteralen oder parenteralen Applikation geeigneten nichttoxischen, inerten, festenund/oder flüssigen Träger-und/oder Hilfsstoffen vermischt werden. Geeignete Trägerstoffe sind z. B. Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Pektin, Magnesium-stearat, Stearinsäure, Talk und pflanzliche Öle. Als Hilfsstoffe können z. B. Konservierungs- und Netzmittel (oberflächenaktive Substanzen) sowie Emulgier-, Dispergiermittel, Puffersubstanzen und Aromatisiermittel verwendet werden.
  • Die erfindungsgemässen Wirkstoffe können mittels der obigen Träger- und/oder Hilfsstoffe in die üblichen pharmazeutischen Präparate, z.B. in feste Arzneiformen (wie Tabletten, Kapseln, Pillen und Suppositorien) oder in flüssige Formen (wie wäßrige oder ölige Lösungen, Suspensionen, Emulsionen oder Sirupe) sowie in die zu Injektionszwecken geeignete Lösungen, Suspensionen und Emulsionen überführt werden.
  • Als bei der Variante a) des erfindungsgemäßen Verfahrens als Ausgangsverbindungen dienende Pyrimido[5,4-b][1,4]oxazinderivate der allgemeinen Formel III werden vorzugsweise solche, bei welchen R10 für ein Chloratom oder einen 4-Toluolsulfonyloxyrest steht, eingesetzt.
  • Ein Teil dieser Pyrimido[5,4-b][1,4]oxazinderivate, bei welchen R10 für ein Chloratom steht, ist aus dem Schrifttum bekannt (Him. Geterotsikl. Soed. 1972, 1 985). Die nicht bekannten von diesen Verbindungen sind mittels im Schrifttum beschriebener oder ähnlicher Verfahren herstellbar.
  • Die bei der Variante a) des erfindungsgemäßen Ver- fahrens als Ausgangsverbindungen dienenden Pyrimido[5,4-b][1,4]oxazinderivate der allgemeinen Formel III, bei welchen R10 einen Alkylsulfonyloxy- oder Arylsulfonyloxyrest bedeutet, sind neu und können zum Beispiel in der Weise hergestellt werden, daß Pyrimido[5,4-b][1,4]oxazinderivate der allgemeinen Formel I mit der Abwandlung, daß R2 für eine Hydroxygruppe steht, mit den entsprechenden Arylsulfonylchloriden in einem basischen Medium umgesetzt werden. Dieses Verfahren wird im weiter unten folgenden Beispiel 23 näher beschrieben.
  • Auch die bei der Variante a) des erfindungsgemäßen Verfahrens als Ausgangsverbindungen dienenden Pyrimido [5,4-b][1,4]oxazinderivate der allgemeinen Formel III, bei welchen R10 einen Methylsulfonylrest bedeutet, sind neu und können in der Weise hergestellt werden, daß man Pyrimido[5,4-b][1,4]oxazinderivate der allgemeinen Formel III, bei welchen R10 für einen Methylthiorest steht, in an sich bekannter Weise oxydiert werden. Dieses Verfahren wird im weiter unten folgenden Beispiel 26 näher beschrieben. Ein Teil dieser Methylthioderivate ist bekannt (Him. Geterotsikl. Soed. 1973, 171) . Die neuen Methylthioverbindungen sind mittels bekannter Verfahren oder mittels den bekannten Verfahren ähnlicher Verfahren herstellbar.
  • Ein überwiegender Teil der gegebenenfalls eine Schutzgruppe aufweisenden, Verbindungen der allgemeinen Formel V, die als Ausgangsverbindungen zum gegebenenfalls erfolgenden Umsetzen der Pyrimido[5,4-b][1,4]oxazinderi- vate der allgemeinen Formel I, bei welchen R9 für ein Wasserstoffatom steht, nach der Gegebenenfallsvariante α) des erfindungsgemäßen Verfahrens benötigt werden, ist bekannt (siehe zum Beispiel E. H. Rodd: Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Publishing Co., London, 1951, Bd. 1/A Seite 615). Die neuen von ihnen können mittels bekannter Verfahren oder mittels den bekannten Verfahren ähnlicher Verfahren hergestellt werden.
  • Gegenstand der Erfindung sind daher auch die neuen Pyrimido[5,4-b][1,4]oxazinderivate der allgemeinen Formel
    Figure imgb0008
     worin
    • R10 für einen Alkylsulfonyloxy- oder Arylsulfonyloxyrest oder Methylsulfonylrest steht und
    • R1 , R3 ,
    • R4 und R9 die oben angegebenen Bedeutungen haben.
  • Die Eigenschaften dieser neuen Verbindungen sind nämlich die Ursache für die überlegenen pharmakologischen Wirkungen der aus ihnen herstellbaren erfindungsgemäßen Endprodukte Pyrimido[5,4-b][1,4]oxazinderivate der allgemeinen Formel I beziehungsweise Säureadditionssalze derselben.
  • Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert.
    • Beispiel 1 4-[4'-(Ethoxycarbonyl)-piperazin-1'-yl]-2-[methyl]--6,7-di-[hydro]-8H-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-7-on
  • Das Gemisch von 1 g 4-[Chlor]-2-[methyl]-6,7-di--[hydro]-8H-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-7-on (Him. Geterotsikl. Soed. 1976, 681), 1,58 g 1-(Ethoxycarbonyl)--piperazin und 10 ml n-Butanol wird 13 Stunden lang unter Schutz gegen Feuchtigkeit und Kohlendioxyd gekocht, dann eingedampft. Der Rückstand wird mit 20 ml Wasser zerrieben, über Nacht stehen gelassen, der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser und Äther gewaschen und getrocknet. 1,4 g (87%) Produkt werden erhalten, Schmelzpunkt: 197-199°c.
    • Beispiel 2 2,6-Di-[methyl]-4-[4'-<2" (hydroxy)-ethyl>-piperazin-1'-yl]-6,7-di-[hydro]-8H--pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-7-on
  • Das Gemisch von 0,86 g 4-Chlor-2,6-dimethyl-6,7--dihydro-8H-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-7-on (Him. Geterotsikl. Soed. 1972, 1285), 1,04 g 1-[2'-(Hydroxy)-ethyl]--piperazin und 20 ml n-Butanol wird 7 Stunden lang gekocht und dann eingedampft. Der Rückstand wird mit 20 ml Wasser gemischt und mit Athylacetat extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft. Nach Umkristallisieren des Rückstandes aus Athylacetat gewinnt man 0,90 g Produkt, Schmelzpunkt: 160-161 °C.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R1 Methylgruppe und R9 Wasserstoff ist, wurden ähnlich wie im Beispiel 1 oder 2 beschrieben hergestellt und in der Tabelle 3 zusammengefasst.
    Figure imgb0009
    • Beispiel 19 4-[<2'-(Hydroxy)-ethyl>-amino]-2-[methyl]-6,7--di-[hydro]-8H-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-7-on
  • Eine Lösung von 2 g Produkt des Beispieles 11 in 60 ml Methanol werden in der Gegenwart von 1,2 g 10 gewr%-iger Palladiumkohle bei Zimmertemperatur und Atmosphärendruck hydriert, dann 15 Minuten lang gekocht und noch warm filtriert. Das Filtrat wird zu 35 ml eingedampft, über. Nacht auf 0 bis 4 °C gekühlt, der Niederschlag abfiltriert, mit Methanol gewaschen und getrocknet. 1,26 g (90 %) Produkt werden erhalten, Schmelzpunkt: 192-194 °C.
    • Beispiel 20 4-[<2'-(Di-{ethyl}-amino)-ethyl>-amino]-2-[methyl]--6,7-di-[hydro]-8H-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-7-on- dihydrochlorid
  • Das Gemisch von 2 g 4-[Chlor]-2-[methyl]-6,7-di-[hydro]--8H-pyrimido[-5,4-b][1,4]oxazin-7-on, 1,52 g Triäthylamin, 1,16 g 2-Diäthylamino-äthylamin und 50 ml abs. Benzol wird 20 Stunden lang unter Rühren gekocht und dann eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser gemischt, auf pH=3 eingestellt und mit Chloroform extrahiert. Die wässrige Phase wird auf pH=9 eingestellt, mit Chloroform extrahiert, die letztere organische Phase mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wird in wenig. Äthanol aufgenommen und mit äthanolischer Chlorwasserstoff lösung umgesetzt. Nach Filtrieren des Niederschlages gewinnt man 0,56 g (16 %) Produkt, Schmelzpunkt: 252-255 °C.
    • Beispiel 21 2-[Methyl]-4-[<2'-(piperid-1"yl)-ethyl>-amino]--6,7-di-[hydro]-8H-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin--7-on-dihydrochlorid
  • Man geht wie im Beispiel 20 beschrieben vor, doch verwendet man 1,23 g 2-(piperid-1'-yl)-ethylamin. So gewinnt man 0,91 g (25 %) Produkt, Schmelzpunkt: 135--140 °C.
    • Beispiel 22 2-Methyl-4-[<2'-(morphelin-4"-yl)-ethyl>-amino ]--6,7-di-[hydro]-8H-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin--7-on-dihydrochlorid
  • Man geht wie im Beispiel 20 beschrieben vor, man verwendet aber 1 g 4-[Chlor]-2-[methyl]-6,7-di-[hydro]-8H--pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-7-on, 1,01 g Triäthylamin und 0,65 g 2-(Morpholin-4'-yl)-ethylamin und kocht das Gemisch 40 Stunden lang. 0,46 g (25 %) Produkt wird gewonnen, Schmelzpunkt: 233-237 °C (unter Zersetzung).
    • Beispiel 23 2-[Methyl]-4-[<2'-(morpholin-4 " -yl)-ethyl>-amino]--6,7-di-[hydro]-8H-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin--7-on-dihydrochlorid Methode A)
  • Das Gemisch von 50 g 2-[Methyl]-4-[4'-toluolsulfonyl- oxy]-6,7-di-[hydro]-8H-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-7-on, 20,73 g wasserfreiem Kaliumcarbonat, 19,5 g 2-(Morpholin--4'-yl)-ethylamin und 1 250 ml abs. Ethylacetat wird 72 Stunden lang bei 20 °C gerührt, dann wird der unlösliche Teil abfiltriert und das Filtrat mit 1N wässriger Salzsäure extrahiert. Der pH-Wert der wässrigen Phase wird auf 5 eingestellt und mit Dichlormethan extrahiert. Der pH-Wert der wässrigen Phase wird dann auf 10 eingestellt und mit Dichlormethan extrahiert. Die aus der letzteren Extraktion erhaltene organische Phase wird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand, d.h. die rohe Base wird in Aceton gelöst und unter Kühlung mit einer abs. äthanolischen Chlorwasserstofflösung umgesetzt. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit Aceton gewaschen. 27,31 g (50 %) Produkt werden erhalten, Schmelzpunkt: 233-237 °C (unter Zersetzung).
    • Methode B)
  • Das Gemisch von 5 g 2-[Methyl]-4-[4'-toluol- sulfonyloxy]-6,7-di-[hydro]-8H-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-7-on, 2,99 g 2-(Morpholin-4'-yl)-ethylamin, 9,11 g Triäthylamin und 130 ml abs. E.thylacetat wird 5 Stunden lang gekocht und dann filtriert. Das Filtrat wird eingedampft, der Rückstand mit Wasser gemischt und der pH-Wert auf 2 eingestellt. Das Gemisch wird mit Ethylacetat extrahiert und der pH-Wert der wässrigen Phase wird auf 5 eingestellt. Im weiteren arbeitet man wie in der .Methode A) beschrieben, und man erhält 3,28 g (60 %) Produkt, Schmelzpunkt: 233-237 °C (unter Zersetzung).
  • Das Fumarat-Salz der obigen Base wird wie folgt hergestellt.
  • Zur Lösung von 1 g nach der Methode A) oder B) erhaltener roher Base in 9 ml Ethanol gibt man eine auf 70 °C erwärmte Lösung von 0,2 g Fumarsäure in 5 ml Athanol bei 70 °C unter Rühren und nach Abkühlung hält man das Gemisch über Nacht auf 0-4 °C. So gewinnt man das Fumarat mit einer fast quantitativer Ausbeute, Schmelzpunkt: 215-216 °C. DiesesFumarat enthält die Base in einem Verhältnis 2:1 zur Fumarsäure.
    Analyse: für C30H42N10O10 (M = 702,72)
    berechnet: C 51,27; H 6,03; N 19,93 %; gefunden: C 51,63; H 5,96; N 19,06 %.
  • Der Fumarsäure-Gehalt wurde als 16,50 % gefunden (berechnet 16,52 %).
  • 2-[Methyl]-4-[4'-toluolsulfonyloxy]-6,7-di-[hydro]--8H-pyrimido[5,4 b][1,4]-oxazin-7-on, die gemeinsame Ausgangsverbindung beider Methoden A) und B) kann z. B. wie folgt hergestellt werden:
  • Die Lösung von 157,2 g 4-Toluolsulfonylchlorid in 450 ml Aceton wird während 3 Stunden zur Lösung von 135,8 g 4-[Hydroxy]-2-[methyl]-6,7-di-[hydro]-8H-pyrimido- [5,4-b][1,4]oxazin-7-on (Him. Geterotsikl. Soed. 1976, 681) in 1205 ml 1N wässriger Natronlauge unter Rühren bei Raumtemperatur zugegeben und das Gemisch wird 5 Stunden lang bei Raumtemperatur weitergerührt. Die Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in 1800 ml Aceton aufgenommen. Der unlösliche Teil wird filtriert und mit Aceton gewaschen. Die Acetonlösung wird eingedampft, der Niederschlag abfiltriert, mit wenig Aceton gewaschen und getrocknet. 123,2 g (49 %) Produkt werden gewonnen, Schmelzpunkt: 185-186 °C.
  • Die in der folgenden Tabelle 4 aufgeführten Verbindungen wurden im wesentlichen gemäss der Methode A) des Beispieles 23 hergestellt.
    Figure imgb0010
    • Beispiel 26 2-[Methyl]-4-[<2'-(morpholin-4"-yl)-ethyl>-amino]--6,7-di-[hydro]-8H-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin--7-on-dihydrochlorid
  • Das Gemisch von 0,34 g 4-[Methansulfonyl]-2-[methyl]--6,7-di-[hydro]-8H-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-7-on und 0,40 g 2-(Morpholin-4'-yl)-ethylamin wird 10 Minuten lang auf 75-80 °C erwärmt, nach Abkühlung in 8 ml 1N Natronlauge aufgenommen und mit Dichlormethan erschöpfend extrahiert. Die organische Lösung wird mit Wasser ausgeschüttelt, getrocknet, filtriert und eingedampft. So erhält man 0,21 g (52,5 %) einheitliche Rohbase, die man auf die im Beispiel 22 oder 23 beschriebene Weise in das Dihydrochlorid umwandelt. Die Rohbase kann durch Rühren mit Äthanol oder Aceton kristallisiert werden, Schmelzpunkt: 143-145 °C.
  • Die Ausgangsverbindung 4-[Methansulfonyl]-2-[methyl]--6,7-di-[hydro]-8H-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-7-on kann z. B. wie folgt hergestellt werden:
  • 2 ml 30 %-ige Wasserstoffperoxyd-Lösung werden zum Gemisch von 0,83 g 2-[Methyl]-4-[methylthio]-6,7-di--[hydro]-8H-pyrimido[-5,4-b][1,4]oxazin-7-on (Him. Geterotsikl. Soed. 1973, 171) und 8 ml Essigsäure zugegeben und 3 Stunden lang bei 60 °C gerührt. Die Lösung wird zur Trockne eingedampft, nach Entfernung von Spuren der Essigsäure wird der kristalline Rückstand mit 5 ml Wasser zerrieben und der pH-Wert auf 6,5 eingestellt. Der Niederschlag wird abfiltriert und getrocknet. So gewinnt man 0,36 g (38 %) der Ausgangsverbindung des Beispieles 26, Schmelzpunkt: 211 °C.
    • Beispiel 27 4-[<4'-(Benzyl)-morpholin-2'-yl)-methyl> -amino]--2-[methyl]-6,7-di-[hydro]-8H-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-7-on-dibrydrochlorid-di- hydrat Methode A)
  • Die Suspension von 16,1 g 2-[Methy]-4-[4'-toluol- sulfonyloxy]-6,7-di-[hydro]-8H-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-7-on (Beispiel 23), 8,93 g 2-[Aminomethyl]-4-[benzyl]--morpholin und 6,6 g wasserfreiem Kaliumcarbonat in 400 ml abs. Athylacetat wird 80 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, dann wird der unlösliche Teil abfiltriert, die Lösung mit 1N wässriger Salzsäure extrahiert, der pH-Wert der wässrigen Phase mit 1N Natronlauge auf 7 eingestellt und mit Ather extrahiert. Die Atherlösung wird getrocknet und eingedampft, der Rückstand wird in abs. Athanol gelöst und äthanolische Chlorwasserstofflösung wird in berechneter Menge zugetropft. Nach Kühlung bei 0-4 °C wird der kristalline Niederschlag abfitriert, mit kaltem Äthanol gewaschen und getrocknet. So werden 2,33 g (15 %) Produkt gewonnen, Schmelzpunkt: 196-199 °C.
    • Methode B)
  • Die Suspension von 3 g 2-[Methyl]-4-[4'-toluol- sulfonyloxy]-6,7-di-[hydro]-8H-pyrimido[5,4-b][1,4]-oxazin-7-on (Beispiel 23), 1,85 g 2-[Aminomethyl]-4--[benzyl]-morpholin 5,43 g Triäthylamin und 80 ml abs. Athylacetat kocht man 8 Stunden lang unter Rühren und dampft ein. Den Rückstand rührt man mit 50 ml Wasser und stellt den pH-Wert mit IN Salzsäure auf 1-2 ein. Nach Extraktion mit Athylacetat stellt man den pE-Wert der wässrigen Phase mit 1N Natronlauge auf 7 ein und extrahiert mit Ather. Im weiteren geht man gemäss der Methode A) vor und so gewinnt man 1,0 g (13 %) Produkt, Schmelzpunkt: 195-198 °C.
  • 2-[Aminomethyl]-4-benzyl]-morpholin, die gemeinsame Ausgangsverbindung beider Methoden A) und B) kann z. B. wie folgt hergestellt werden.
    • Schritt a) : 4-[Benzyl]-2-[phthalimidomethyl]-morpholin
  • 50,2 g Phthalimid-Kalium werden zur Lösung von 61,2 g 4-[Benzyl]-2-[chlormethyl]-morpholin [Synth. Com. 10, 59 (1980)] in 150 ml abs. Dimethylformamid zugegeben und das Gemisch wird 6 Stunden lang unter Rühren gekocht. Nach Abkühlen filtriert man die Kristalle ab, wäscht mit Dimethylformamid und dann mit Wasser und trocknet sie. So werden 68,95 g (76 %) Produkt gewonnen, Schmelzpunkt: 130-132 °C.
    • Schritt b): 4-[Benzyl]-2-[aminomethyl]-morholin-dihydrochlorid
  • Das Gemisch von 19,3 g Produkt des Schrittes a) mit 38 ml konzentrierter Salzsäure wird 14 Stunden lang unter Rühren gekocht. Nach Abkühlen wird die ausgeschiedene Phthalsäure abfiltriert und die wässrige Lösung durch Ausschütteln mit thylaoetat von der Phthalsäure völlig befreit. Die wässrige Phase wird zur Trockne eingedampft, der Rückstand mit abs. Äthanol zerrieben, die Kristalle werden abfiltriert, mit abs. Äthanol gewaschen und getrocknet. So erhält man 10,3 g (65 %) Produkt, Schmelzpunkt: 244-246 °C.
  • Aus dem Dihydrochlorid kann die Base derart freigesetzt werden, dass man das Salz in Wasser löst, mit Natronlauge alkalisch macht und die Base mit Chloroform extrahiert. Nach Trocknung wird die organische Phase eingedampft und die Rohbase als Rückstand in quantitativer Ausbeute gewonnen, die in der Verfahrensweise dieses Beispieles 27 in dieser Form verwendbar ist.
    • Beispiel 28 8-(2' ,3'-Di-(hydroxy)-propyl]-4-[4'-(ethoxycarbonyl)-piperazin-1'yl]-2-[methyl]-6,7-di--[hydro]-8H-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-7-on
  • Die Suspension von 0,96 g 4-[4'-(Ethoxycarbonyl)--piperazin-1'yl]-2-[methyl]-6,7-di-[hydro]-8H-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-7-on (Beispiel 1), 0,44g 2,3-Epoxypropanol, 0,0966 g Tetra-(n-butyl)-ammoniumbromid und 20 ml abs. Benzol wird 5 Stunden lang unter Rühren gekocht und dann über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Diisopropyl-äther gewaschen und getrocknet. So gewinnt man 0,98 g (83 %) Produkt, Schmelzpunkt: 146-148 °C.
    • Beispiel 29 4-[<2'-(Hydroxy)-ethyl>-amino]-2-[methyl]-8--[2"-(oxo)-propyl]-6,7-di-[hydro]-8H-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-7-on
  • Die Lösung von 0,31 g Chloraceton in 5 ml Butanon wird einer Suspension von 0,68 g 4-[<2'-(Hydroxy)-ethyt>-amino]--2-[methyl]-6,7-di-[hydro]-8H-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin--7-on (Beispiel 19), 0,5 g wasserfreiem Kaliumcarbonat und 15 ml Butanon zugetropft, dann wird das Gemisch 8 Stunden lang unter Rühren gekocht und noch warm filtriert. Das Filtrat wird auf 12 ml eingedampft und über Nacht auf 0-4 °C gehalten. Der Niederschlag wird ab- filtriert, mit Äther gewaschen und getrocknet. Man erhält 0,70 g (83 %) Produkt, Schmelzpunkt: 150-152 °C. Das Hydrochlorid schmilzt bei 185-187 °C.
    • Beispiel 30 8-[Cyanomethyl]-2-[methyl]-4-[<2'-(morpholin-4" -yl)--ethyl>-amino]-6,7-di-[hydro]-8H-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-7-on
  • Eine Lösung von 0,25 g Chloracetonitril in 50 ml Butanon wird einer Suspension von 0,88 g 2-[Methyl]-4--[<2'-(morpholin-4"-yl)-ethyl>-amino]-6,7-di-[hydro]-8H--pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-7-onbase (hergestellt z. B. wie im Beispiel 23), 0,5 g wasserfreiem Kaliumcarbonat und 15 ml Butanon während 15 Minuten unter Rühren bei Siedetemperatur zugetropft. Dann wird das Gemisch 8 Stunden lang unter Rühren gekocht, der Niederschlag wird noch warm abfiltriert und mit Butanon gewaschen. Das mit der Waschflüssigkeit vereinigte Filtrat wird eingedampft und der Rückstand mit Diisopropyl-äther gründlich durchgerührt. Das feste Produkt wird abfiltriert, mit Diisopropyl-äther gewaschen, und dann getrocknet. Man erhält 0,91 g (91%) Produkt, Schmelzpunkt: 126-1280C.
    • Beispiel 31 8-[Aminocarbonylmethyl]-4-[4'-(ethoxycarbonyl)-piperazin-1'-yl]-2-[methyl]-6,7-di-[hydro]-8H-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-7-on
  • Die Suspension von 0,96 g 4-[4'-Ethoxycarbonyl)--piperazin-1'-y1]-2-[methyl]-6,7-di-[hydro]-8H-pyrimido-[5,4-b][1,4]-oxazin-7-on (Beispiel 1), 0,5g wasserfreim Kaliumcarbonat, 0,31 g Chloracetamid und 25 ml Butanon wird 8 Stunden lang unter Rühren gekocht, noch warm filtriert, der Niederschlag wird mit Butanon gewaschen und das hier gewonnene Filtrat beiseite gelegt. Der Niederschlag wird mit Wasser und dann mit Ather gewaschen und getrocknet. So gewinnt man 0,65 g Produkt, Schmelzpunkt: 225-227 °C.
  • Das beiseite gelegte Filtrat wird auf 10 ml eingedampft und über Nacht auf 0-4 °C gehalten. Die Kristalle werden abfiltriert, gewaschen und getrocknet. So gewinnt man noch 0,20 g Produkt, Schmelzpunkt: 225-227 °C. Die Gesamtausbeute beträgt 75
    • Beispiel 32 4-[Chlor]-8-[ethoxycarbonylmethyl]-2-[methyl]-6,7--di-[hydro]-8H-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-7-on
  • Die Lösung von 0,41 g Chloressigsäureethylester in 5 ml Butanon wird einer Suspension von 0,6 g 4-[Chor]-2-[methyl]--6,7-di-[hydro]-8H-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-7-on, 0,5 g wasserfreiem Kaliumcarbonat und 15 ml Butanon während 15 Minuten bei Siedetemperatur unter Rühren zugetropft, dann 8 Stunden lang unter Rühren gekocht, noch warm filtriert und der Niederschlag mit Butanon gewaschen. Das Filtrat wird auf 10 ml eingedampft und die nach Kühlung abgeschiedene unveränderte Ausgangssubstanz wird äbfiltriert. Die Mutterlauge wird eingedampft, der Rückstand mit n-Hexan zerrieben, das Produkt abfïltriert, mit n-Hexan gewaschen und getrocknet. Man gewinnt 0,59 g (68 %) Produkt, Schmelzpunkt: 69-70 °C.
  • Die in der Tabelle 5 aufgeführten Verbindungen wurden mittels der in den Beispielen 28 bis 32 beschriebenen Methoden hergestellt.
    Figure imgb0011
    Figure imgb0012
    • Beispiel 56 4-[Chlor]-8-[2' ,3'-di-(hydroxy)-propyl]-2-[methyl]-6,7--di-[hydro]-8H-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-7-on
  • Das Gemisch von 10 g 4-[Chlor]-2-[methyl]-6,7-di--[hydro]-8H-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-7-on, 0,7 g Triäthylamin-hydroohlorid, 7,4 g 2,3-(Epoxy)-propanol und 300 ml abs. Benzol wird 4 Stunden lang unter Rühren gekocht. Dann wird die Benzollösung zweimal mit je 100 ml Wasser gewaschen und die vereinigte wässrige Phase wird 4-mal mit je 70 ml Chloroform extrahiert. Die chloroformische Phase wird getrocknet und das Lösungsmittel eingedampft. Der ölige Rückstand wird mit 10 ml Chloroform aufgenommen und ein Gemisch von Äther und Petroläther im Volumverhältnis von 1 : 1 wird zugegeben. Der ölige Niederschlag wird bald kristallin. Er wird abfiltriert, mit Petroläther gewaschen und getrocknet. 5,21g (38%) Produkt werden gewonnen, Schmelzpunkt: 117-118°C.
    • Beispiel 57 8-(2',3'-Di-(hydro)-propyl]-2-[methyl]-4-[morpholin-4''yl)-6,7-di-[hydro]-8H-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-7-on
  • Das Gemisch von 1 g 2-[Methyl]-4-[morpholin-4'-yl)--6,7-di-[hydro]-8H-pyrimldo[5,4-b][1,4]oxazin-7-on, 0,59 g 2,3-(Epoxy)-propanol, 0,128 g Tetra-(n-butyl)--ammoniumbromid und 60 ml abs. Benzol wird 7 Stunden lang unter Rühren gekocht. Nach Abkühlung wird der Niederschlag abfiltriert, mit Benzol und Ather gewaschen und getrocknet. Man gewinnt 1,04 g (77 %) Produkt, Schmelzpunkt: 153-155 °C.
    • Beispiel 58 g-[2',3'-Di-(hydro)-propyl]-2-[methyl]-4-[<2''--(morpholin,-4'''-yl)-ethyl> -amino]-6,7-di-[hydro]-8H--pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-7-on-dihydrochlorid
  • Ein Gemisch von 1 g 2-[Methyl]-4-[<2'-(morpholin--4''-yl)-ethyl>-amino]-6,7-di-[hydro]-8H-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-7-onbase (hergestellt z.B. nach Beispiel 23), 0,50 g 2,3-(Epoxy)-propanol, 0,11 g Tetra--(n-butyl)-ammoniumbromid und 40 ml abs. Benzol wird 8 Stunden lang unter Rühren gekocht. Die Benzollösung wird mit Wasser gewaschen und die wässrige Phase mit Chloroform oder Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in wenig abs. Ethanol gelöst und eine berechnete Menge äthanolischer Chlorwasserstofflösung wird zugegeben. Nach Kühlung wird der Niederschlag abfiltriert, gewaschen und getrocknet.--Man gewinnt 0,45 g (30 %) Produkt, Schmelzpunkt: 158-160 °C.
    • Beispiel 59 8- [2'-,3'-Di-(hydroxy)-propyl]-2-[methyl]-6,7-di--[hydro]-8H-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-7-on
  • Die Lösung von 2 g 4-[Chlor]-8-[2',3'-di-(hydroxy)--propyl]-2-[methyl]-6,7-di-[hydro]-8H-pyrimido[5,4-b][1,4]-oxazin-7-on in 50 ml abs. Äthanol und 0,739 g Triethylamin wird in der Gegenwart von 0,20 g 5 gew.-%-iger Palladiumkohle bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck hydriert. Dann wird der Katalysator entfernt, die Lösung wird eingedampft, der Rückstand in Wasser aufgenommen und mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit Petroläther gründlich durchgerührt und stehengelassen. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Petroläther gewaschen und getrocknet. Man gewinnt 0,33 g (19 %) Produkt, Schmelzpunkt: 70-72 °C.
    • Beispiel 60 2-[Methyl]-4-(morpholin-4''yl) -propyl>-amino]--6,7-di-[hydro]-8H-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin--7-on
  • Eine Lösung von 0,7 ml Triäthylamin und 1,44 g [3-(Morpholin-4'-yl)-prop-1-yl]-amin wird während 8 Stunden zum Gemisch von 2 g 4-[Chlor]-2-[methyl]-6,7-di-[hydro]-8H--pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-7-on, 1,4 ml Triäthylamin und 5 ml abs. Benzol unter Rühren bei Siedetemperatur zugetropft. Das Gemisch wird 8 Stunden lang unter Rühren gekocht, eingedampft, der Rückstand mit 16 ml Wasser gemischt, Abfiltriert, mit Wasser und dann mit Ather gewaschen. Man erhält 1,1 g (36 %) Produkt, Schmelzpunkt: 165-168 °C.
  • Das Hydrochlorid gewinnt man durch Zugabe äthanolischer Chlorwasserstofflösung zu einer Lösung der Base in Ethylacetat, Schmelzpunkt: 250-251 °C.
    • Beispiel 61 4-[Chlor]-2-[methyl]-8-(pyrid-3'-ylmethyl)-6,7-di--[hydro]-8H-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-7-on
  • Eine Lösung von aus 1 g 3-(Chlormethyl)-pyridin--hydrochlorid freigesetzter Base in 5 ml Butanon wird unter Rühren zu einer Suspension von 1,0 g 4-[Chlor]-2--[methyl]-6,7-di-[hydro]-8H-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin -7-on und 0,83 g wasserfreiem Kaliumcarbonat in 15 ml Butanon getropft.
  • Nach einem 8-stündigen Kochen filtriert man noch warm und dampft die Lösung ein. Der Rückstand wird mit Diisopropyl-äther zerrieben und abfiltriert. So gewinnt man 0,97 g (66 %) Base-Produkt, Schmelzpunkt: 116-118 °C. Das Hydrochlorid schmilzt bei 220-224 °C.
    • Beispiel 62 4-[<2'-(Hydroxy)-äthyl>-amino]-2,6,6-tri-[methyl]--6,7-di-[hydro]-8H-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-7-on
  • Man geht auf die im Beispiel 2 beschriebene Weise vor und gewinnt das Produkt in einer Ausbeute von 83 %, Schmelzpunkt: 168-170 °C. Das Hydrochlorid schmilzt bei 190-191 °C.
    • Beispiel 63 8-[Ethoxycarbonylmethyl]-4-[<2'-(hydroxy)-ethyl>--amino]-2,6-di-[methyl]-6,7-di-[hydro-8H-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-7-on-hydrochlorid
  • Man geht auf die im Beispiel 32 beschriebene Weise vor und gewinnt das Produkt in einer Ausbeute von 41 %, Schmelzpunkt: 105-108 °C.
    • Beispiel 64 2,6-Di-[methyl)-4-[<1'-(methyl)-2'-(phenyl)--ethyl>-amino]-6,7-di-[hydro]-8H-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-7-on
  • Man geht analog wie im Beispiel 2 beschrieben, . jedoch unter Verwendung der äquivalenten Menge [1--(Methyl)-2-(phenyl)-ethyl]-amin statt des 1-[2'--(Hydroxy)-ethyl]-piperazines
    vor und gewinnt das Produkt in einer Ausbeute von 31, Schmelzpunkt: 126-130 °C. Das Hydrochlorid schmilzt bei 181-184 °C.
    • Beispiel 65 2,6-Di-[methyl]-8-[1'-(ethoxycarbonyl)-eth-1'--yl]-4-[morpholin-4''-yl]-6,7-di-[hydro]-8H--pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-7-on
  • Ausgehend von 4-[Chlor]-2,6-di-[methyl]-6,7--di-[hydro]-8H-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-7-on (Him. Geterotsikl. Soed. 1972, 1285) und 2-(Brom)-propionsäure- ethylester geht man wie im Beispiel 32 beschrieben vor, aber man kocht das Gemisch 12 Stunden lang. Nach Eindampfen setzt man den öligen Rückstand (der grösstenteils 4-[Chlor]-2,6-di-[methyl]-8-[1'-(ethoxycarbonyl)--eth-1'-yl]-6,7-di-[hydro]-8H-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-7-on enthält) analog dem Beispiel 1 mit Morpholin um und arbeitet das Reaktionsgemisch ähnlich auf mit der Ausnahme, dass der Rückstand mit Äther zerrieben und filtriert wird. Das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand aus n-Hexan umkristallisiert. So erhält man das Produkt in einer Ausbeute von 42 %, Schmelzpunkt: 80-82 °C.
    • Beispiel 66 4-[<(2'-(Hydroxy)-ethyl>-amino]-2-[methyl]-3--(morpholin-4''-ylcarbonylmethyl]-6,7-di--[hydro]-8H-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-7-on
  • Man geht analog wie im Beispiel 32 beschrieben, jedoch ausgehend von der äquivalenten Menge 4-[<2'--(Hydroxy)-ethyl>-amino]-2-[methyl]-6,7-di-[hydro]-8H--pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-7-on statt des 4-[Chlor]--2-[methyl]-6,7-di-[hydro]-8H-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-7-ones und der äquivalenten Menge 4-(Chloracetyl)--morpholin statt des Chloressigsäureethylesters vor und gewinnt das Produkt in einer Ausbeute von 89%, Schmelzpunkt: 162-165°C.
    • Beispiel 67 8-(n-(Butoxy)-carbonylmethyl]-4-[<2'-(hydroxy)--ethyl>-amino]-2-[methyl]-6,7-di-[hydro]-8H-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-7-on-hydrochlorid
  • Man geht analog wie im Beispiel 32 beschrieben, jedoch ausgehend von der äquivalenten Menge 4-[<2'-Hydroxy)--ethyl>-amino]-2-[methyl]-6,7-di-[hydro]-8H-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-7-on statt des 4-[Chlor]-2-[methyl]--6,7-di-[hydro]-8H-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-7-ones und der äquivalenten Menge Chloressigsäure-n-butylester vor und gewinnt das Produkt in einer Ausbeute von 62%, Schmelzpunkt: 142-145°C.
    • Beispiel 68 4-[<4'-(Chlor)-benzyl>-amino]-2,6-di-[methyl]-8--ethoxycarbonylmethyl]-6,7-di-[hydro]-8H-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-7-on
  • Man geht analog wie im Beispiel 32 beschrieben, jedoch ausgehend von der äquivalenten Menge 4-[<4'--(Chlor)-benzyl)-amino]-2,6-di-[methyl]-8H-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-7-on statt des 4-[Chlor-2-[methyl]--6,7-di-[hydro]-8H-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-7-ones vor und gewinnt das Produkt in einer Ausbeute von 62%, Schmelzpunkt: 101-104°C.
    • Beispiel 69 8-[Benzyl]-4-[<2'-(hydroxy)-ethyl>-amino]-2-[methyl]--6,7-di-[hydro]-8H-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-7-on
  • Man geht wie im Beispiel 1 beschrieben, jedoch ausgehend von der äquivalenten Menge 8-[Benzyl]-4-[chlor]-2--[methyl]-6,7-di-[hydro]-8H-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin--7-on statt des 4-[Chlor]-2-[methyl]-6,7-di-[hydro]-8H--pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-7-ones und der äquivalenten Menge [2-(Hydroxy)-ethyl]-amin statt des 1-(Ethoxycarbonyl)-piperazines vor und gewinnt das Produkt in einer Ausbeute von 84%, Schmelzpunkt: 124-126°C. Das Hydrochlorid schmilzt bei 153-157°C.
    • Beispiel 70 4-[Hydrazino]-2-[methyl]-6,7-di-[hydro]-8H-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-7-on
  • Eine Lösung von 12,8 ml 98 gew.-%-igem Hydrazinhydrat in 40 ml n-Butanol wird während 30 Minuten einer Lösung von 20 g 4-[Chlor]-2-[methyl]-6,7-di-[hydro]-8H--pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-7-on in 320 ml n-Butanol unter Rühren bei 117 °C zugetropft und dann wird das Gemisch bei derselben Temperatur 45 Minuten lang gerührt und auf Zimmertemperatur abgekühlt. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Man gewinnt 11,66 g (56,3 %) Produkt, Schmelzpunkt: 262-264 °C.
    • Beispiel 71 4-[Azido]-2-[methyl]-6,7-di-[hydro]-8H-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-7-on
  • Die Lösung von 1,75 g Natriumnitrit in 14 ml Wasser wird zur Suspension von 4,90 g 4-[Hydrazino]-2--[methyl]-6,7-di-[hydro]-8H-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin--7-on (Beispiel 70), 55 ml Wasser und 9 ml Eisessig unter Rühren bei 0-5 °C getropft und dann wird das Gemisch 20 Minuten lang bei derselben Temperatur und 30 Minuten lang bei Zimmertemperatur gerührt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser, dann mit Athanol und Ather gewaschen und getrocknet. Man erhält 4,80 g (93,2 %) Produkt, Schmelzpunkt: 214-217 °C.
    • Beispiel 72 4-[Amino]-2-[methyl]-6,7-di-[hydro]-8H-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-7-on-hydrochlorid
  • 25 ml 20 gew.-%-ige, auf 10°C abgekühlte Salzsäure werden während 15 Minuten zur Suspension von 4,0 g 2--[Methyl]-4-[<triphenylphosphoranyliden>-amino]-6,7-di-[hydro]--8H-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-7-on in 25 ml Äthanol unter Rühren getropft. Das Gemisch wird 5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, dann wird der Niederschlag abfiltriert, mit Athanol gewaschen und getrocknet. Man gewinnt 1,80 g (91 %) Produkt, das bis 260 °C nicht schmilzt.
  • Aus diesem Salz kann man die Base mittels wässriger Natriumbicarbonatlösung freisetzen.
  • Die Ausgangsverbindung 2-[methyl]-4-[<triphenyl- phosphoranyliden>-amino]-6,7-di-[hydro]-8H-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-7-on stellt man wie folgt her:
    • 3,50 g 4-[Azido]-2-[methyl]-6,7-di-[hydro]-8H-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-7-on (Beispiel 71) werden portionsweise während 20 Minuten unter Rühren zu einer Lösung von 4,48 g Triphenylphosphin in 140 ml trockenem Dichlormethan bei Raumtemperatur zugegeben. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, dann filtriert, und das Filtrat wird zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 70 ml Äther suspendiert, der Niederschlag wird abfiltriert und getrocknet. So erhält man 6,73 g (95 %) Produkt, Schmelzpunkt: 245 °C.
    Beispiel 73 4-[Amino]-8-((ethox)-carbonylmethyl]-2-[methyl]-6,7--di-[hydro]-8H-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-7-on
  • Die Suspension von 0,90 g 4-[Amino]-2-[methyl]-6,7--di-[hydro]-8H-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-7-on (Beispiel 72), 0,69 g wasserfreiem Kaliumcarbonat, 0,65 ml Chloressigsäureethylester und 20 mlButamn wird 12 Stunden lang gekocht. Die anorganischen Salze werden abfiltriert die Lösung wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Isopropanol umkristallisiert. Man gewinnt 0,43 g (32,3 %) Produkt, Schmelzpunkt: 149-150 °C. Aus den Mutterlaugen der Umkristallisierungen kann man noch 0,22 g 16,2 % Produkt gewinnen.
    • Beispiel 74
  • Herstellung von Tabletten
    Figure imgb0013
  • Die Komponenten werden vermischt, homogenisiert und zu Tabletten gepresst, die je 10 mg des Wirkstoffes enthalten.
    • Beispiel 75
  • Herstellung einer Injektionslösung
    Figure imgb0014
  • Die obigen Komponenten werden gelöst, in Ampullen gefüllt und sterilisiert. Eine Ampulle enthält 2 ml Lösung.

Claims (9)

1.) Pyrimido[5,4-b][1,4]oxazinderivate der allgemeinen Formel
Figure imgb0015
worin
R1 für einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) steht,
R2 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Azidogruppe, eine Hydrazinogruppe oder einen Rest der allgemeinen Formel
Figure imgb0016
 in welchletzterer
R 5 für ein Wasserstoffatom, einen, gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe substituierten, Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) oder Benzylrest steht und
R6 ein Wasserstoffatom, eine Aminogruppe, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen, gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe, eine Mercaptogruppe, einen Aminocarbonylrest, einen Furylrest, einen 2-Benzo[1,4]dioxanylrest, einen Di-(alkyl)-aminorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) in jedem Alkylteil oder einen, gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) oder 1 oder mehr Alkoxyrest(e) mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) substituierten, Phenyl- oder Phenoxyrest oder einen, gegebenenfalls durch einen, gegebenenfalls durch einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) oder Benzylrest substituierten, 6-gliedrigen gesättigten Stickstoff aufweisenden und gegebenenfalls außer dem Stickstoffatom noch 1 weiteres Stickstoffatom und/oder 1 Sauerstoffatom aufweisenden heterocyclischen Rest substituierten, Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) darstellt oder
R5 und R6 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen, gegebenenfalls durch einen Alkoxycarbonylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Hydroxyalkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) substituierten, 6-gliedrigen gesättigten und gegebenenfalls außer dem Stickstoffatom noch 1 weiteres Stickstoffatom und/oder 1 Sauerstoffatom aufweisenden heterocyclischen Rest darstellen, bedeutet,
R3 und R4, die gleich oder verschieden sein können, voneinander unabhängig für ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) stehen und
R9 ein Wasserstoffatom, einen, gegebenenfalls durch eine Oxogruppe, eine Cyanogruppe, einen Aminocarbonylrest. einen Alkoxycarbonylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Pyridylrest, einen Morpholinylcarbonylrest oder einen Phenylrest monosubstituierten oder durch 1 oder mehr Hydroxygruppe(n) mono- oder polysubstituierten, Alkylrest bedeutet,
mit den weiteren Maßgaben, daß
a) R2 von einem Wasserstoffatom, Chloratom, einem 4-Morpholinylrest oder einem Piperidylrest verschieden ist, wenn R9 für ein Wasserstoffatom steht und
b) R2 von einem Chloratom oder einem 4-Morpholinylrest verschieden ist, wenn R9 für einen Methyl-oder Benzylrest steht,
einschließlich ihrer Tautomere und ihrer Gemische sowie ihre Säureadditionssalze.
2.) Pyrimido[5,4-b][1,4]oxazinderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
a) der Alkylrest, für den R1 und/oder R3 und/oder R4 und/oder R5 und/oder R6 stehen kann beziehungsweise können, und/oder
b) die Alkylteile des Di-(alkyl)-aminorestes, durch welchen der Alkylrest, für welchen R6 stehen kann, substituiert sein kann, oder
c) der Alkylrest oder Alkoxyrest, durch welchen der Phenyl- oder Phenoxyrest, durch den der Alkylrest, für welchen R6 stehen kann, substituiert sein kann, substituiert sein kann, oder
d) der Alkylrest, durch welchen der Benzylrest, durch den der heterocyclische Rest, durch welchen der Alkylrest, für welchen R6 stehen kann, jeweils substituiert sein kann oder
e) der Hydroxyalkylrest, durch den der heterocyclische Rest, den R5 und R6 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welchen sie gebunden sind, darstellen können, substituiert sein kann,
[ein] solche[r] mit 1 bis 3, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatom(en) ist beziehungsweise sind und/oder
f) der Alkylrest, für den R9 stehen kann,
[ein] solche[r] mit 1 bis 4, insbesondere 1 bis 3, Kohlenstoffatomen ist und/oder
g) der Alkoxycarbonylrest, durch welchen der heterocyclische Rest, den R5 und R6 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, darstellen können, substituiert sein kann, und/oder
h) der Alkoxycarbonylrest, durch welchen der Alkylrest, für den R9 stehen kann, substituiert sein kann,
[ein] solche[r] mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen ist.
3.) Pyrimido[5,4-b][1,4]oxazinderivate nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Cycloalkylrest, für welchen R6 stehen kann, ein solcher mit 3 bis 5, insbesondere 3 oder 4, Kohlenstoffatomen ist.
4.) Pyrimido[5,4-b][1,4]oxazinderivate nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß
a) das Halogenatom, für welches R2 stehen kann, oder
b) das Halogenatom, durch welches der Phenyl-oder Phenoxyrest, durch den der Alkylrest, für welchen R6 stehen kann, substituiert sein kann, substituiert sein kann,
ein Fluor- oder Chloratom ist.
5.) Pyrimido[5,4-b][1,4]oxazinderivate nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß
a) der heterocyclische Rest, durch welchen der Alkylrest, für den R6 stehen kann, substituiert sein kann, oder
b) der heterocyclische Rest, den R5 und R6 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, darstellen können,
ein Morpholinylrest, ein Piperidylrest oder Piperazinylrest ist.
6.) 2-[Methyl]-4-[<2'-(morpholin-4''-yl)-ethyl>-amino]--6,7-di-[hydro]-8H-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-7-on,
4-[N-<Benzyl>-N-<2'-(hydroxy)-ethyl>-amino]-2--[methyl]-6,7-di-[hydro]-8H-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-7-on,
2-[Methyl]-4-[<3'-(morpholin-4''-yl)-propyl>-amino]--6,7-di-[hydro]-8H-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-7-on,
4-[Chlor]-8-[2',3'-di-(hydroxy)-propyl]-2-[methyl]--6,7-di-[hydro]-8H-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-7-on,
8-[2',3'-Di-(hydroxy)-propyl]-2-[methyl]-4-[morpholin-4''-yl]-6,7-di-[hydro]-8H-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-7-on,
4-[<4'-(Benzyl)-morpholin-2'-yl)-methyl>-amino]-2--[methyl]-6,7-di-[hydro]-8H-pyrimido[5,4-b][1,4] oxazin-7-on,
8-[(Ethoxy-carbonylmethyl]-4-[<2''-(hydroxy)--ethyl>-amino]-2-[methyl]-6,7-di-[hydro]-8H-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-7-on,
4-[<2'-(Hydroxy)-ethyl>-amino]-2-[methyl]-8-[2''-(oxo)--propyl]-6,7-di-[hydro]-8H-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-7-on,
4-[<2'-(Hydroxy)-ethyl>-amino]-2-[methyl]-8-[morpholin--4''-ylcarbonylmethyl]-6,7-di-[hydro]-8H-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-7-on,
8-[(n-Butoxy)-carbonylmethyl]-4-[<2'-(hydroxy)--ethyl>-amino]-2-[methyl]-6,7-di-[hydro]-8H-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-7-on,
8-[Benzyl]-4-[<2'-(hydroxy)-ethyl>-amino]-2-[methyl]--6,7-di-[hydro]-8H-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-7-on,
4-[Amino]-8-[(ethoxy)-carbonylmethyl]-2-[methyl]--6,7-di-[hydro]-8H-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-7-on sowie ihre Säureadditionssalze.
7.) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) zur Herstellung der Pyrimido[5,4-b][1,4]oxa- zinderivate der allgemeinen Formel I, bei welchen R2 für einen Rest der allgemeinen Formel II, in welcher R5 und R6 die in den Ansprüchen 1 bis 5 angegebenen Bedeutungen haben, steht und R1, R3, R4 und R9 die im Anspruch 1 oder 2 angegebenen Bedeutungen haben, Pyrimido[5,4-b][1,4]oxazinderivate der allgemeinen Formel
Figure imgb0017
worin R1, R3, R4 und R9 die im Anspruch 1 oder 2 angegebenen Bedeutungen haben und R10 für eine austretende Gruppe steht, mit, gegebenenfalls eine Schutzgruppe aufweisenden, Aminen der allgemeinen Formel
Figure imgb0018
worin R5 und R6 die in den Ansprüchen 1 bis 5 angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt oder
b) zur Herstellung der Pyrimido[5,4-b][1,4]oxa- zinderivate der allgemeinen Formel I, bei welchen R2 für eine Azidogruppe steht und R1, R3, R4 und R9 die im Anspruch 1 oder 2 angegebenen Bedeutungen haben, Pyrimido[5,4-b][1,4]oxazinderivate der allgemeinen Formel I, bei welchen R1, R3 , R4 und R9 die im Anspruch 1 oder 2 angegebenen Bedeutungen haben und R2 für eine Hydrazinogruppe steht, diazotiert und/oder
c) zur Herstellung der Pyrimido[5,4-b][1,4]oxa- zinderivate der allgemeinen Formel I, bei welchen R1, R2, R3 und R4 die im Anspruch 1 oder 2 angegebenen Bedeutungen haben und R9 für einen 2,3-Di-(hydroxy)-propylrest steht, Pyrimido[5,4-b][1,4]oxazinderivate der allgemeinen Formel I, bei welchen R1, R2, R 3 und R4 die im Anspruch 1, 2 oder 4 angegebenen Bedeutungen haben und R9 für Wasserstoff steht, mit 2,3-(Epoxy)-propanol umsetzt, und
α) gegebenenfalls die nach a) oder b) erhaltenen Pyrimido[5,4-b][1,4]oxazinderi- vate der allgemeinen Formel I, bei welchen R1, R2 , R3 und R4 die im Anspruch 1, 2 oder 4 angegebenen Bedeutungen haben und R9 für Wasserstoff steht, mit, gegebenenfalls eine Schutzgruppe aufweisenden, Verbindungen der allgemeinen Formel
Figure imgb0019
worin
R9 die im Anspruch 1 oder 2 angegebenen Bedeutungen mit Ausnahme von Wasserstoff hat und
X für eine austretende Gruppe steht, umsetzt und/oder
B) gegebenenfalls von den nach a), b) oder c) und gegebenenfalls α) erhaltenen Pyrimido[5,4-b][1,4]oxazinderivate der allgemeinen Formel I die Schutzgruppe(n) entfernt und/oder
gegebenenfalls nach a), b) oder c) und gegebenenfalls α) und/oder B) erhaltene Pyrimido[5,4-b][1,4]oxazinderivate der allgemeinen Formel I in andere Pyrimido[5,4-b][1,4]oxazinderivate der allgemeinen Formel I überführt und/oder
δ) gegebenenfalls nach a), b) oder c) und gegebenenfalls α), B) und/oder γ) erhaltene Pyrimido[5,4-b][1,4]oxazinderivat- basen der allgemeinen Formel I in an sich bekannter Weise in Säureadditionssalze überführt und/oder gegebenenfalls erhaltene Säureadditionssalze der Pyrimido[5,4-b][1,4]oxazinderivate der allgemeinen Formel I in die freien Pyrimido[5,4-b][1,4]oxazinderivatbasen der allgemeinen Formel I oder in andere Säureadditionssalze überführt.
8.) Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 1 oder mehr Verbindung(en) nach Anspruch 1 bis 6 als Wirkstoff(en), zweckmäßig zusammen mit 1 oder mehr üblichen pharmazeutischen Träger- und/oder Hilfsstoff(en).
9.) Pyrimido[5,4-b][1,4]oxazinderivate der allgemeinen Formel
Figure imgb0020
worin
R10 für einen Alkylsulfonyloxy- oder Arylsulfonyloxyrest oder Methylsulfonylrest steht und
R1, R3
R4 und R9 die im Anspruch 1 oder 2 angegebenen Bedeutungen haben.
EP86118122A 1985-12-30 1986-12-30 Pyrimido[5,4-b][1,4]oxazinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel sowie Zwischenprodukte darstellende Pyrimido[5,4-b][1,4]oxazinderivate Expired - Lifetime EP0228094B1 (de)

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