JPS62242688A - セフアロスポリンの中間体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、セファロスポリン抗生物質の製造のための中
間体に関するものである。具体的には、本発明は、７−
アミノ−３−ピリジニウムメチル−３−セフェム−４−
カルボン酸ヒドロチオシアン酸塩および７−アミノ−３
−（置換ピリジニウムメチル）−３−セフェム−４−カ
ルボン酸ヒドロチオシアン酸塩、およびこれらのヒドロ
チオシアン酸塩の製造方法に関するものである。

半合成セファロスポリン抗生物質はしばしば、適当な７
−アミノ−３−セフェム核化合物のＮ−アシル化によっ
て製造される。この方法で製造し得る半合成セファロス
ポリンには、例えばセファロリジンおよびセフタシダイ
ムの様な７−アシルアミノ−３−４級アンモニウムメチ
ル−３−セフェム−４−カルボキシレート抗生物質があ
る（例えば、米国特許第４，２５８，０４１号参照）。

従って、合成に使用し得る３°−ピリジニウム核化合物
は、この様な抗生物質のための有用な中間体である。こ
れらの核化合物を安定な非吸水性の形態で手に入れるこ
とは非常に望ましく、所望の抗生物質の製造に後に使用
ずろために核中間体をバルク貯蔵ずろことを可能にずろ
。

本発明は、７−アミノ−３−ピリジニウムメチル−３−
セフェム−４−カルボン酸ヒドロチオシアン酸塩および
７−アミノ−３−（置換ピリジニウムメチル）−３−セ
フェム−４−カルボン酸ヒドロチオシアン酸塩を提供す
るものである。これらの塩は、３゛−ピリジニウム核化
合物の精製、貯蔵および単離に有用な低い水溶性を有す
る安定かつ非吸湿性の塩である。

本発明のヒドロチオシアン酸塩は、この核化合物の水溶
液または水溶性である核化合物の塩の水溶液中で容易に
生成し、結晶形態で沈澱する。

本発明のヒドロチオシアン酸塩は、セファロリジン、セ
フタシダイム等の化合物の様な抗生物質の製造に有用な
中間体である。

本発明によって得られる化合物は、式（Ｉ）：［式中、
Ｒは水素、Ｃ，−Ｃ，アルキル、ハロゲン、トリフルオ
ロメチル、Ｃ，−Ｃ，アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロ
キシメチル、Ｃｌ−０４アルキルヂオ、シアノまたはカ
ルバモイルであるコで表わされる。

式（１）で表わされる７−アミノ核化合物ヒドロチオシ
アン酸塩の例は、７−アミノ−３−ピリジニウムメチル
−３−セフェム−４−カルボン酸、７−アミノ−３−（
４−エチルピリジニウム）メチル−３−セフェム−４−
カルボン酸、７−アミノ−３−（３−クロロピリジニウ
ム）メチル−３−セフェム−４−カルボン酸、７−アミ
ノ−３−（４−メトキシピリジニウム）メチル−３−セ
フェム−４−カルボン酸、７−アミノ−３−（３−）リ
フルオロメチルピリジニウム）メチル−３−セフェム−
４−カルボン酸、７−アミノ−３−（４−メチルチオピ
リジニウム）メチル−３−セフェム−４−カルボン酸、
７−アミノ−３−（３−メチルチオピリジニウム）メチ
ル−３−セフェム−４−カルボン酸、７−アミノ−３−
（４−シアノピリジニウム）メチル−３−セフェム−４
−カルボン酸、７−アミノ−３−（４−カルバモイルピ
リジニウム）メチル−３−セフェム−４−カルボン酸、
７−アミノ−３−（３−カルバモイルピリジニウム）メ
チル−３−セフェム−４−カルボン酸および７−アミノ
−３−（４−ヒドロキシメチルピリジニウム）メチル−
３−セフェム−４−カルボン酸のヒドロチオシアン酸塩
である。

式（１）で示される化合物は、７−アミノ核化合物の水
溶液に、ｐＨ１，５〜２，５、好ましくはｐ！４２でチ
オシアン酸アルカリ金属を加えることによって製造する
ことができる。ヒドロチオシアン酸塩は通常、はぼ室温
で水性媒質から沈澱する。

溶液を室温以下に冷却すると、結晶化を助け、塩の収量
が高まる。

水性媒質中の７−アミン核化合物の濃度は通常、約５重
量％〜約３５重量％である。２当量過剰な量のヂオシア
ン酸アルカリ金属塩を加え、好ましくは２〜３当量の過
剰を使用する。チオシアン酸アルカリ金属を水に溶解し
、この溶液を７−アミノ核化合物の溶液と混合する。

従って、本発明はまた、式（１）で示される化合物の製
造方法であって、式： ［式中、Ｒは水素、ハロゲン、ＣｒＣ＊アルキル、トリ
フルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃｌ−０４アルコキシ、
ヒドロキシメチル、Ｃ，−Ｃ，アルキルチオ、シアノま
たはカルバモイルである］で示される７−アミノ化合物
とチオシアン酸アルカリ金属の水溶液のＩ）Ｈを約１．
５〜約２．５に調節することからなる方法を提供するも
のである。

好適なチオシアン酸アルカリ金属は、チオシアン酸ナト
リウム、チオシアン酸カリウムおよびチオシアン酸すチ
ウ１２であり、ヂオンアン酸カリウ１１か好ましい。そ
の他のＨＳ　ＣＮ供給源ら、本発明の塩を製造するため
に使用することができる。

ヒドロチオシアン酸塩の製造は、先ず、７−アミノ核化
合物の溶液のｐＨをリン酸カリウム、リン酸ナトリウム
またはその他の適当なバッファーで約４．０〜４．５の
Ｉ）ＩＩに調節し、チオシアン酸カリウムの水溶液を加
え、添加後、この溶液を例えば塩酸の様な鉱酸で約ｐＨ
２に酸性化することによって最も好適に行なわれろ。例
えば、７−アミノ−３−ピリジニウムメチル−３−セフ
ェム−４−カルボキシレート・２塩酸塩・２水和物１゜
７２ｇを水１８ｘ＆に溶解し、攪拌下、チオシアン酸カ
リウム７．３４９の水溶液を加える。この溶液のｐＨを
塩酸で約ｐＨ２に調節し、沈澱した７−アミノ−３−ピ
リジニウムメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ヒド
ロチオシアン酸塩を濾過し、乾燥する。塩の収量を高め
ろために、濾過の前に結晶化混合物を冷却下、攪拌して
もよい。

式（１）で表わされるヒドロチオシアン酸塩は、４級ア
ンモニウム核化合物の有用な形態であり、製造された粗
混合物からこれらの核化合物を単離するために使用する
ことができる。例えば、これらの核化合物は、以下の式
： ［式中、Ｒは式（１）のための前記定義と同意義を有す
る］ で表わされるセファロリジンまたは置換セファロリジン
の様な７−アシルアミノ−３−ピリジニウムメチル−３
−セフェム−４−カルボキシレート化合物のＮ−説アシ
ル化によって製造することができる。塩素化炭化水素溶
媒に入れた７−アシルアミノ−３−ピリジニウムメチル
化合物をＰＣＱ。

の様なリンハライドで処理すると、アミド側鎖のイミノ
クロリドが得られる。このイミノクロリドをメチルアル
コールの様なアルコールで処理して対応するイミノエー
テルに変換し、このイミノエーテルを加水分解して７−
アミノ核化合物とする。

この脱アシル化混合物に更に水を加え、核化合物を含イ
丁している水相を分離し、前記の様にしてチオシアン酸
アルカリ金属で処理すると、式（１）で表わされるヒド
ロチオシアン酸塩が沈澱する。

また、７−アミノ−３−４級アンモニウム核化合物は、
以下に示した様に、７−ＡＣＡを使用して７−ホルムア
ミドセファ０スボラン酸にＮ−ホルミル化し、その３゛
−アセトキシ基をピリジンまたは置換ピリジンで置換し
、次いで脱ホルミル化することにより、得ることができ
る。

７＾ＣＡ このＮ−脱ホルミル化工程は、メタノール性塩酸中で最
も好適に行なわれる。加水分解後、加水分解混合物を水
で希釈し、前記の様にして本発明の核化合物のヒドロチ
オシアン酸塩を単離する。

本発明の方法は、アシル化が完全に起こらなかった核化
合物のＮ−アシル化工程から得た混合物の様な反応混合
物から、未反応のピリジニウム核化合物を回収するため
に使用することもできる。

従って、本発明のヒドロチオシアン酸塩は、これらの核
化合物が製造または使用された粗反応混合物からこれら
を回収するために使用することができろ。

本発明の塩をＮ−アシル化し、所望の７−アンルアミノ
−３−４級ピリジニウム−３−セフェム−４−カルボキ
ンレート抗生物質を得ろことができる。例えば、トリエ
チルアミンを含有している塩化メチレンに２−（２−ト
リデルアミノチアゾール−４−イル）−２−［２−（Ｌ
−ブチルオキシカルボニル）プロポキシイミノコアセチ
ルクロリドを入れた溶液を、トリエチルアミンを含有し
ているジメヂルアセトアミドまたはジメチルホルムアミ
ドに７−アミノ−３−ピリジニウムメチル−３−セフェ
ム−４−カルボン酸チオシアン酸塩に加え、７β−［［
２−（２−）リチルアミノヂアゾールー４−イル）−２
−［２−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）プロポキンイ
ミノ］アセトアミドココ−３−ピリジニウムメチル−３
−セフェム−４−カルボキシレートを得る。既知の方法
によってトリチルおよびＬ−ブチル保護基を除去すると
、セフタシダイムとして知られている抗生物質が得られ
る。

本発明の好ましいヒドロチオシアン酸塩は、７−アミノ
−３−ピリジニウムメチル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸（式（１）においてＩＮ＝Ｈ）である。その他の好
ましい塩は、Ｒがクロロ、シアノ、メチルチオまたはカ
ルバモイルである式（１）で表わされる化合物である。

以下に実施例を挙げて本発明を更に説明するが、これら
の実施例は本発明の範囲を限定する意図のものではない
。

実施例！ ７−アミノ−３−ピリジニウムメチル−３−セフェム−
４−カルボン酸・２塩酸塩・２水和物（２０ｇ）（米国
特許第４，３６９．３１３号参照）を水８０ｘ（ｌに溶
解し、この溶液のｐＨを４５％リン酸カリウムで４に調
節した。チオシアン酸カリウム（９，７２ｇ）を溶液に
加え、２Ｎ塩酸でｐＨを２に調節した。この酸性化溶液
を攪拌しながら水浴中で１時間冷却した。得られた結晶
化したヒドロチオシアン酸塩を濾過し、水およびアセト
ンで洗浄して減圧下、４０℃で一夜乾燥し、以下の特性
を有−１−Ｘａヒｒｐ−ｈト７−マ；ノーＱ−ｖ＋＋；
ｔ−−＾）Ｊ、：＝１＝、＋１゜−３−セフェム−４−
カルボン酸ヒドロチオシアン酸塩１５．５６９を得た。

元素組成（％）（Ｃ＋＋ｌ’１１４Ｎ４ｃ）　３Ｓ　ｔ
として）：ＣＩＩ　　　　Ｎ　　　　ＯＳ 理論値　４７．９９．４．０３．１５．９９．１３．７
０、ｔｇ、　ａ。

実測値　４７．９４．４．０７．１５．７４．１３．９
２．１８．３０＋　１（Ｋｎｒ）：　２０７８ｃｍ″″
’（ＨＳＣＮ）および１７９２ＣＩ−’（β−ラクタム
）、 ＵＶ（９５％Ｃ＊ｔ（ｓＯＨ）： λｍａＸ　　　　　　εｍａＸ ２０３ｎｍ　　　　４２００ ２５８ｎｍ　　　　３６００ 実施例２ 実施例１に記載の方法に従い、実施例１の非置換ピリジ
ニウム核を、対応する置換−３−ピリジニウム核で置き
かえることによって、以下の化合物のヒドロチオシアン
酸塩を製造した。

ａ）７−アミノ−３−（３−クロロピリジニウムメチル
）−３−セフェム−６４−カルボン酸、ｂ）７−アミノ
−３−（３−カルバモイルピリジニウムメチル）−３−
セフェム−４−カルボン酸、ｃ）７−アミノ−３−（４
−カルバモイルピリジニウムメチル）−３−セフェム−
４−カルボン酸、ｄ）７−アミノ−３−（４−シアノビ
リジニウムメチル）−３−セフェム−４−カルボン酸。

特許出願人　イーライ・リリー・アンド・カンパニー

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式（１）： ▲数式、化学式、表等があります▼（１） ［式中、Ｒは水素、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル、ハロゲン
   、トリフルオロメチル、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルコキシ、ヒ
   ドロキシ、ヒドロキシメチル、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル
   チオ、シアノまたはカルバモイルである］で示される化
   合物。 ２、Ｒが水素、クロロ、シアノ、メチルチオまたはカル
   バモイルである第１項に記載の化合物。 ３、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される第１項に記載の化合物。 ４、式（１）で示される化合物の製造方法であって、式
   ： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒは水素、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル、ハロゲン
   、トリフルオロメチル、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルコキシ、ヒ
   ドロキシ、ヒドロキシメチル、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル
   チオ、シアノまたはカルバモイルである］で示される７
   −アミノ化合物およびチオシアン酸アルカリ金属の水溶
   液のｐＨを約１．５〜約２．５に調節することを特徴と
   する方法。 ５、Ｒが水素、クロロ、シアノ、メチルチオまたはカル
   バモイルである第４項に記載の方法。 ６、Ｒが水素である第４項または第５項に記載の方法。 ７、イソチオシアン酸アルカリ金属がイソチオシアン酸
   カリウムである第４項〜第６項のいずれかに記載の方法
   。