JPS6224416B2 - - Google Patents
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- JPS6224416B2 JPS6224416B2 JP22309983A JP22309983A JPS6224416B2 JP S6224416 B2 JPS6224416 B2 JP S6224416B2 JP 22309983 A JP22309983 A JP 22309983A JP 22309983 A JP22309983 A JP 22309983A JP S6224416 B2 JPS6224416 B2 JP S6224416B2
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- dam
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- dimethylethylamine
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Landscapes
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、下記式(1)
を有する２―（４―ヒドロキシ―２―イソプロピ
ル―５―メチルフエノキシ）―Ｎ，Ｎ―ジメチル
エチルアミン（別名：デアセチルモキシシリト、
以下DAMと略す）を高収率で、且つ高純度で製
造する方法に関するものである。
ル―５―メチルフエノキシ）―Ｎ，Ｎ―ジメチル
エチルアミン（別名：デアセチルモキシシリト、
以下DAMと略す）を高収率で、且つ高純度で製
造する方法に関するものである。
DAMは、一般名を塩酸モキシシリト（英名：
Moxisylyte hydrochloride）と呼ばれる交感神経
遮断作用を有し、（K.Greeff und H.J.Schｕ¨
mann，Arzneim―Forsch.，３，341（1953））更
に循環器系医薬品として英国薬局方（British
Pharmacopoeia 1980，VolI，p455）にも収載さ
れている有用な化合物を製造する際の有力中間体
として価値ある化合物である。
Moxisylyte hydrochloride）と呼ばれる交感神経
遮断作用を有し、（K.Greeff und H.J.Schｕ¨
mann，Arzneim―Forsch.，３，341（1953））更
に循環器系医薬品として英国薬局方（British
Pharmacopoeia 1980，VolI，p455）にも収載さ
れている有用な化合物を製造する際の有力中間体
として価値ある化合物である。
DAMの製造方法は種々あるが、一般にチモー
ルから出発してチモールのフエノール性水酸基に
対してパラ位にアセトアミノ基を導入した後、フ
エノール性水酸基をジメチルアミノエチル基でエ
ーテル化して式(2)を有する２―（４―アセトアミ
ノ―２―イソプロピル―５―メチルフエノキシ）
―Ｎ，Ｎ―ジメチルエチルアミン とし、次いで塩酸ないしは硫酸水溶液でアセチル
基を加水分解して２―（４―アミノ―２―イソプ
ロピル―５―メチルフエノキシ）―Ｎ，Ｎ―ジメ
チルエチルアミン（別名：アミノチモールジメチ
ルアミノエチルエーテル体（以下ATEと略す）
となり、次いで亜硝酸ナトリウム等の亜硝酸塩に
てジアゾ化し、そのジアゾ体を定法に従つて分解
してDAMとするものである。
ルから出発してチモールのフエノール性水酸基に
対してパラ位にアセトアミノ基を導入した後、フ
エノール性水酸基をジメチルアミノエチル基でエ
ーテル化して式(2)を有する２―（４―アセトアミ
ノ―２―イソプロピル―５―メチルフエノキシ）
―Ｎ，Ｎ―ジメチルエチルアミン とし、次いで塩酸ないしは硫酸水溶液でアセチル
基を加水分解して２―（４―アミノ―２―イソプ
ロピル―５―メチルフエノキシ）―Ｎ，Ｎ―ジメ
チルエチルアミン（別名：アミノチモールジメチ
ルアミノエチルエーテル体（以下ATEと略す）
となり、次いで亜硝酸ナトリウム等の亜硝酸塩に
てジアゾ化し、そのジアゾ体を定法に従つて分解
してDAMとするものである。
これらの方法はドイツ特許第905738号、英国特
許第745070号等で公知であり、式(2)から式(1)迄を
単離することなく行う方法の特開昭58―35149等
もある。しかし、これらの方法はいずれもジアゾ
化反応を経ており、このために得られたDAMの
純度は必ずしも高いものでなく事実、薄層クロ
マトグラムでは少なくとも５つ以上のスポツトを
示し、ガスクロマトや高速液体クロマト分析〔日
本分光(株)製：TRIROTAR FAMILIC―300S（セ
ミミクロ）、紫外光度計波長275nm、カラム：
Fine―Pak GEL110、メタノール：水：強アンモ
ニア水（95：５：0.5）〕でも数パーセント〜十数
パーセントの不純物ピークを示すものであり、
例えばDAMに塩化アセチルを反応させて、塩酸
モキシシリトとする反応ではジアゾ化反応を経た
DAMは品質的に好ましくないとの記述もある
（特開昭58―121251，３ページ左側）。
許第745070号等で公知であり、式(2)から式(1)迄を
単離することなく行う方法の特開昭58―35149等
もある。しかし、これらの方法はいずれもジアゾ
化反応を経ており、このために得られたDAMの
純度は必ずしも高いものでなく事実、薄層クロ
マトグラムでは少なくとも５つ以上のスポツトを
示し、ガスクロマトや高速液体クロマト分析〔日
本分光(株)製：TRIROTAR FAMILIC―300S（セ
ミミクロ）、紫外光度計波長275nm、カラム：
Fine―Pak GEL110、メタノール：水：強アンモ
ニア水（95：５：0.5）〕でも数パーセント〜十数
パーセントの不純物ピークを示すものであり、
例えばDAMに塩化アセチルを反応させて、塩酸
モキシシリトとする反応ではジアゾ化反応を経た
DAMは品質的に好ましくないとの記述もある
（特開昭58―121251，３ページ左側）。
ドイツ特許第905738号や英国特許第745070号の
方法のままであればDAMとして純度的に劣るた
め、DAM以降の塩酸モキシシリト製造迄の工程
で大巾な収率低下のもとに純度アツプをはからね
ばならず工業的にはより高価な化合物を犠性にす
る点で有利といえない。又、特開昭58―35147の
方法もジアゾニウム化反応以前の工程の単離、精
製をはぶく点で純度的には更に落ちるものであ
る。純度アツプの一般的方法として、再結晶に
よる方法はジアゾニウム化反応後に得られた
DAMに適用の場合、暗褐色のDAMはややタール
状を帯び通常再結溶媒である酢酸エチルエステル
やエタノール、アセトン、トルエン、ジオキサン
等やこれらと水との適当量混合液では容易に再結
晶化出来ず、又、オイル状の半結晶が得られる場
合も純度、収率の面で満足出来るものではない。
更に脱色の効果も少ない等好ましくない。通常
の減圧蒸留（数mmHg、加熱温度170゜〜190℃）
では純度的には97％以上を確保出来るDAMの流
動性が悪く蒸留回収率として80％以上は達成困難
で従つて式(1)の化合物より蒸留後の式(2)の化合物
としての収率80％以上は達成出来ない。
方法のままであればDAMとして純度的に劣るた
め、DAM以降の塩酸モキシシリト製造迄の工程
で大巾な収率低下のもとに純度アツプをはからね
ばならず工業的にはより高価な化合物を犠性にす
る点で有利といえない。又、特開昭58―35147の
方法もジアゾニウム化反応以前の工程の単離、精
製をはぶく点で純度的には更に落ちるものであ
る。純度アツプの一般的方法として、再結晶に
よる方法はジアゾニウム化反応後に得られた
DAMに適用の場合、暗褐色のDAMはややタール
状を帯び通常再結溶媒である酢酸エチルエステル
やエタノール、アセトン、トルエン、ジオキサン
等やこれらと水との適当量混合液では容易に再結
晶化出来ず、又、オイル状の半結晶が得られる場
合も純度、収率の面で満足出来るものではない。
更に脱色の効果も少ない等好ましくない。通常
の減圧蒸留（数mmHg、加熱温度170゜〜190℃）
では純度的には97％以上を確保出来るDAMの流
動性が悪く蒸留回収率として80％以上は達成困難
で従つて式(1)の化合物より蒸留後の式(2)の化合物
としての収率80％以上は達成出来ない。
本発明者らは、英国薬局方の塩酸モキシシリト
の純度規格99.0％以上を満足させ、且つ、高収率
で得るためには、出発原料であるDAMが高純度
でなければならないことを知るに至り、DAMを
高純度、且つ、高収率で工業的に製造する方法を
確保するべく鋭意研究の結果、DAMの純度アツ
プの方法として減圧蒸留（５mmHg以下、加熱温
度160゜〜190℃）が良く、収率確保には減圧蒸留
の中でも特に減圧度１mmHg以下の条件が好まし
いことを見い出し本発明を完成するに至つた。
の純度規格99.0％以上を満足させ、且つ、高収率
で得るためには、出発原料であるDAMが高純度
でなければならないことを知るに至り、DAMを
高純度、且つ、高収率で工業的に製造する方法を
確保するべく鋭意研究の結果、DAMの純度アツ
プの方法として減圧蒸留（５mmHg以下、加熱温
度160゜〜190℃）が良く、収率確保には減圧蒸留
の中でも特に減圧度１mmHg以下の条件が好まし
いことを見い出し本発明を完成するに至つた。
すなわち、本発明者らは通常減圧蒸留後の残渣
の中にもDAMを充分量残存する点に着目して減
圧蒸留の条件検討を行つた結果、減圧度を更に上
げて減圧度１mmHg以下、加熱温度190℃以下とし
蒸留の際の物質移動をスムースにするいわゆる分
子蒸留（薄膜形成により大きな境膜伝熱係数をう
る方法、又は遠心式薄膜形成非平衡蒸留等）を適
用するならDAMが純度の面ばかりでなく蒸留回
収率の面でも大巾に改善される点を見い出し
DAMの純度97％以上、収率80％以上を達成する
に至つた。
の中にもDAMを充分量残存する点に着目して減
圧蒸留の条件検討を行つた結果、減圧度を更に上
げて減圧度１mmHg以下、加熱温度190℃以下とし
蒸留の際の物質移動をスムースにするいわゆる分
子蒸留（薄膜形成により大きな境膜伝熱係数をう
る方法、又は遠心式薄膜形成非平衡蒸留等）を適
用するならDAMが純度の面ばかりでなく蒸留回
収率の面でも大巾に改善される点を見い出し
DAMの純度97％以上、収率80％以上を達成する
に至つた。
分子蒸留の工業的装置としては例えば神鋼フア
ウドラー(株)製WFE薄膜蒸留装置や日本車輛製造
(株)製MS―380H型、又はMS―1000型遠心式分子
蒸留装置で充分である。
ウドラー(株)製WFE薄膜蒸留装置や日本車輛製造
(株)製MS―380H型、又はMS―1000型遠心式分子
蒸留装置で充分である。
以下に本発明を実施例、比較例及び参考例によ
つて具体的に説明するがこれらは本発明を限定す
るものではない。
つて具体的に説明するがこれらは本発明を限定す
るものではない。
実施例 １
２―（４―アセトアミノ―２―イソプロピル―
５―メチルフエノキシ）―Ｎ，Ｎ―ジメチルエチ
ルアミン376ｇに5N―H2SO4溶液256.0mlを加え溶
解し、２時間還流反応させた後冷却する。氷水冷
却下、NaNO2105ｇを水275mlに溶解した液を撹
拌下1.5時間で滴下する。その後２時間撹拌し、
そして尿素170ｇを約１時間かけて加える。次に
芒硝（無水）97ｇを加えた後２時間加熱還流し、
後冷却する。これに6N―NaOH溶液をPHが10にな
る迄滴下する。これを酢酸エチルエステルで抽出
し、更に水で洗浄した後芒硝で水分乾燥を行い芒
硝を取し、酢酸エチルエステルを減圧除去して
目的とするDAM（純分換算）295.0ｇ（高速液体
クロマト分析（以下HPLCと略す。）純度92％、
収率92％）を得た。
５―メチルフエノキシ）―Ｎ，Ｎ―ジメチルエチ
ルアミン376ｇに5N―H2SO4溶液256.0mlを加え溶
解し、２時間還流反応させた後冷却する。氷水冷
却下、NaNO2105ｇを水275mlに溶解した液を撹
拌下1.5時間で滴下する。その後２時間撹拌し、
そして尿素170ｇを約１時間かけて加える。次に
芒硝（無水）97ｇを加えた後２時間加熱還流し、
後冷却する。これに6N―NaOH溶液をPHが10にな
る迄滴下する。これを酢酸エチルエステルで抽出
し、更に水で洗浄した後芒硝で水分乾燥を行い芒
硝を取し、酢酸エチルエステルを減圧除去して
目的とするDAM（純分換算）295.0ｇ（高速液体
クロマト分析（以下HPLCと略す。）純度92％、
収率92％）を得た。
上記によつて得られたDAM（純分換算）の内
32ｇを２―03型実験用薄膜蒸留装置（神鋼フアウ
ドラー株式会社製）で真空度0.3〜0.4mmHg、加熱
温度160゜〜190℃で留出DAM30.08ｇ（HPLC純
度98.2％、回収率94％）を得た。
32ｇを２―03型実験用薄膜蒸留装置（神鋼フアウ
ドラー株式会社製）で真空度0.3〜0.4mmHg、加熱
温度160゜〜190℃で留出DAM30.08ｇ（HPLC純
度98.2％、回収率94％）を得た。
実施例 ２
２―（４―アセトアミノ―２―イソプロピル―
５―メチルフエノキシ）―Ｎ，Ｎ―ジメチルエチ
ルアミン77.04ｇを水360ml、濃塩酸210mlの溶液
で撹拌溶解し、100℃で２時間還流反応させて、
その後氷水冷却下で6N―NaOHを220ml滴下して
PH12とし、酢酸エチルエステルを用いて抽出し無
水芒硝で水分乾燥し、芒硝を取し、酢酸エチル
エステルを減圧除去してATE65.04ｇ（HPLC純
度98％、収率99.5％）を得た。
５―メチルフエノキシ）―Ｎ，Ｎ―ジメチルエチ
ルアミン77.04ｇを水360ml、濃塩酸210mlの溶液
で撹拌溶解し、100℃で２時間還流反応させて、
その後氷水冷却下で6N―NaOHを220ml滴下して
PH12とし、酢酸エチルエステルを用いて抽出し無
水芒硝で水分乾燥し、芒硝を取し、酢酸エチル
エステルを減圧除去してATE65.04ｇ（HPLC純
度98％、収率99.5％）を得た。
上記によつて得たATE65.04ｇを水72ml、濃硫
酸49.5mlの溶液で撹拌溶解し、氷水冷却下
NaNO213.5ｇ、水75mlの溶液を滴下する。その後
30分間撹拌して無水芒硝３ｇを加え加熱100℃で
２時間還流する。その後氷水冷却下6N―NaOH溶
液をPHが10になる迄滴下する。これを酢酸エチル
エステルで抽出し、無水芒硝で水分乾燥し芒硝を
取し、酢酸エチルエステルを減圧除去して目的
とするDAM（純分換算）62.72ｇ（HPLC純度93
％、収率96％）を得た。
酸49.5mlの溶液で撹拌溶解し、氷水冷却下
NaNO213.5ｇ、水75mlの溶液を滴下する。その後
30分間撹拌して無水芒硝３ｇを加え加熱100℃で
２時間還流する。その後氷水冷却下6N―NaOH溶
液をPHが10になる迄滴下する。これを酢酸エチル
エステルで抽出し、無水芒硝で水分乾燥し芒硝を
取し、酢酸エチルエステルを減圧除去して目的
とするDAM（純分換算）62.72ｇ（HPLC純度93
％、収率96％）を得た。
上記のDAM（純分換算）60ｇを２―03型薄膜
蒸留装置（前述）で真空度0.3〜0.4mmHg、加熱温
度160゜〜190℃で留出DAM（純分換算）57.0ｇ
（HPLC純度98.5％、回収率95％）を得た。
蒸留装置（前述）で真空度0.3〜0.4mmHg、加熱温
度160゜〜190℃で留出DAM（純分換算）57.0ｇ
（HPLC純度98.5％、回収率95％）を得た。
比較例 １
２―（４―アセトアミノ―２―イソプロピル―
５―メチルフエノキシ）―Ｎ，Ｎ―ジメチルエチ
ルアミン37.6ｇに5N―H2SO4溶液256mlを加え溶
解し、以下実施例１の10分の１量で同様の反応操
作し、DAM（純分換算）29.17ｇ（本文記載
HPLC純度92％、収率91％）を得た。
５―メチルフエノキシ）―Ｎ，Ｎ―ジメチルエチ
ルアミン37.6ｇに5N―H2SO4溶液256mlを加え溶
解し、以下実施例１の10分の１量で同様の反応操
作し、DAM（純分換算）29.17ｇ（本文記載
HPLC純度92％、収率91％）を得た。
この全量を蒸留フラスコに入れ減圧度３mmHg
で加熱温度170゜〜190℃で蒸留した。留出DAM
は留出出口及びコンデンサー内でつまる傾向を示
し蒸留の困難性を示した。留出DAM（純分換
算）は22.46ｇ（HPLC純度98.3％、回収率77％）
であつた。
で加熱温度170゜〜190℃で蒸留した。留出DAM
は留出出口及びコンデンサー内でつまる傾向を示
し蒸留の困難性を示した。留出DAM（純分換
算）は22.46ｇ（HPLC純度98.3％、回収率77％）
であつた。
すなわち、減圧度が比較的高い減圧蒸留では回
収率も低く、且つ工程も不安定である。
収率も低く、且つ工程も不安定である。
参考例 １
DAM（純分換算）20ｇ（0.084mol，HPLC純
度98.3％）に無水酢酸12.6ｇ（0.123mol）を加え
撹拌溶解させ、95℃、２時間加熱撹拌する。上記
反応液を油浴120℃、減圧度11mmHgで30分〜１時
間濃縮する。濃縮後１，１，１―トリクロルエタ
ン165mlを加えて溶解させ０℃付近まで冷却し、
撹拌しながら塩化水素ガス4.18ｇ（0.115mol）を
導入し、過剰の塩化水素ガスは窒素ガスを導入し
ながら加熱して追い出す。塩化水素ガスを除去後
放冷し、更に氷冷して結晶を析出せしめ、これを
取し、２―（４―アセトキシ―２―イソプロピ
ル―５―メチルフエノキシ）―Ｎ，Ｎ―ジメチル
エチルアミン塩酸塩（m.p.211〜212℃）は純分
換算で25.3ｇ（HPLC純度99.3％、収率95.4％）
を得た。
度98.3％）に無水酢酸12.6ｇ（0.123mol）を加え
撹拌溶解させ、95℃、２時間加熱撹拌する。上記
反応液を油浴120℃、減圧度11mmHgで30分〜１時
間濃縮する。濃縮後１，１，１―トリクロルエタ
ン165mlを加えて溶解させ０℃付近まで冷却し、
撹拌しながら塩化水素ガス4.18ｇ（0.115mol）を
導入し、過剰の塩化水素ガスは窒素ガスを導入し
ながら加熱して追い出す。塩化水素ガスを除去後
放冷し、更に氷冷して結晶を析出せしめ、これを
取し、２―（４―アセトキシ―２―イソプロピ
ル―５―メチルフエノキシ）―Ｎ，Ｎ―ジメチル
エチルアミン塩酸塩（m.p.211〜212℃）は純分
換算で25.3ｇ（HPLC純度99.3％、収率95.4％）
を得た。
この塩酸塩の元素分析値は次の通りであつた。
C16H26NO3Clとして
計算値 Ｃ％60.84％、Ｈ％8.30％、Ｎ％4.43％
実測値 〃 60.75％、〃 8.25％、〃 4.40％
すなわち、高純度のDAMを用いれば、高収率
且、高純度に有用な医薬品（塩酸モキシシリト）
が得られることを示す。
且、高純度に有用な医薬品（塩酸モキシシリト）
が得られることを示す。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式(1) を有する２―（４―アセトアミノ―２―イソプロ
ピル―５―メチルフエノキシ）―Ｎ，Ｎ―ジメチ
ルエチルアミンからアセチル基を加水分解後、亜
硝酸にてジアゾ化を経て式(2) を有する２―（４―ヒドロキシ―２―イソプロピ
ル―５―メチルフエノキシ）―Ｎ，Ｎ―ジメチル
エチルアミンを製造する際、最終工程において真
空度を１mmHg以下、加熱温度を160〜190℃にお
いて減圧蒸留を行うことを特徴とする収率が80％
以上で、且つ純度が97％以上の上記式(2)を有する
２―（４―ヒドロキシ―２―イソプロピル―５―
メチルフエノキシ）―Ｎ，Ｎ―ジメチルエチルア
ミンを製造する方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP22309983A JPS60115554A (ja) | 1983-11-29 | 1983-11-29 | デアセチルモキシシリトの製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP22309983A JPS60115554A (ja) | 1983-11-29 | 1983-11-29 | デアセチルモキシシリトの製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60115554A JPS60115554A (ja) | 1985-06-22 |
| JPS6224416B2 true JPS6224416B2 (ja) | 1987-05-28 |
Family
ID=16792807
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP22309983A Granted JPS60115554A (ja) | 1983-11-29 | 1983-11-29 | デアセチルモキシシリトの製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS60115554A (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5451609A (en) * | 1994-07-27 | 1995-09-19 | Institut De Recherches Chimiques Et Al | Treatment of impotence |
| US5561154A (en) * | 1994-07-27 | 1996-10-01 | Institut De Recherches Chimiques Et Bioloques Appliquees Irceba | Treatment of acute urinary retention |
| CN109134281B (zh) * | 2018-08-27 | 2021-10-08 | 浙江山峪科技股份有限公司 | 间二烷胺基苯酚的合成方法 |
-
1983
- 1983-11-29 JP JP22309983A patent/JPS60115554A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS60115554A (ja) | 1985-06-22 |
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