JPS62246599A - ビンブラスチン及びその誘導体の新規複合体、その製造法並びに製薬学的組成物 - Google Patents
ビンブラスチン及びその誘導体の新規複合体、その製造法並びに製薬学的組成物Info
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- JPS62246599A JPS62246599A JP61269474A JP26947486A JPS62246599A JP S62246599 A JPS62246599 A JP S62246599A JP 61269474 A JP61269474 A JP 61269474A JP 26947486 A JP26947486 A JP 26947486A JP S62246599 A JPS62246599 A JP S62246599A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
産栗上皇肌里立賢
本発明はビンブラスチン又はその公知誘導体とタンパク
質又はタンパク質断片との新規の複合体であって抗腫瘍
剤として用いられる該複合体に関する６本発明は又その
製造方法及び該複合体を含有する製薬学的組成物に関す
る。
質又はタンパク質断片との新規の複合体であって抗腫瘍
剤として用いられる該複合体に関する６本発明は又その
製造方法及び該複合体を含有する製薬学的組成物に関す
る。
ｌ米曳及五
ビンブラスチン及びその誘導体の成極のもの、特にビン
クリスチン又はビンデシン（ｖｉｎｄｅｓｉｎｅ）がタ
ンパク質例えばアルブミン又は各種の免疫グロブリンと
結合することは既に知られている。結合生成物又は結合
化合物として得られるものは複合体（ｃｏｎｊｕｇａｔ
ｅ）と称される。下記諸文献が特に参照され得る： テイーレ等（Ｊ、Ｄ、Ｔｅａｌｅ、Ｊａｃｑｕｅｌｉｎ
ｅ Ｍ、Ｃｌｏｕｇｈａｎｄ Ｖ、 Ｍａｒｋｓ、
Ｂｒ、 Ｊ、 Ｃｌ１ｎ、 Ｐｈａｒｍａｃ、 ４゜
１６９−１７２，１９７７）： フォード等（Ｃ，Ｈ，Ｊ、 Ｆｏｒｄ、 Ｃ，Ｅ、 Ｎ
ｅｅｎ＋ａｎ＋Ｊ、Ｒ，Ｊｏｈｎｓｏｎ＋ Ｃ，Ｓ、
Ｗｏｏｄｈｏｕｓｅ、Ｔ、Ａ、 Ｒｅｅｄｅｒ。
クリスチン又はビンデシン（ｖｉｎｄｅｓｉｎｅ）がタ
ンパク質例えばアルブミン又は各種の免疫グロブリンと
結合することは既に知られている。結合生成物又は結合
化合物として得られるものは複合体（ｃｏｎｊｕｇａｔ
ｅ）と称される。下記諸文献が特に参照され得る： テイーレ等（Ｊ、Ｄ、Ｔｅａｌｅ、Ｊａｃｑｕｅｌｉｎ
ｅ Ｍ、Ｃｌｏｕｇｈａｎｄ Ｖ、 Ｍａｒｋｓ、
Ｂｒ、 Ｊ、 Ｃｌ１ｎ、 Ｐｈａｒｍａｃ、 ４゜
１６９−１７２，１９７７）： フォード等（Ｃ，Ｈ，Ｊ、 Ｆｏｒｄ、 Ｃ，Ｅ、 Ｎ
ｅｅｎ＋ａｎ＋Ｊ、Ｒ，Ｊｏｈｎｓｏｎ＋ Ｃ，Ｓ、
Ｗｏｏｄｈｏｕｓｅ、Ｔ、Ａ、 Ｒｅｅｄｅｒ。
Ｇ、Ｆ、Ｒｏｗｌａｎｄ、Ｒ，Ｇ、Ｓｉｍ＋＊ｏｎｄｓ
＋ Ｂｒ、Ｊ、Ｃａｎｃｅｒ４７． ３５−４２．
１９８３） Ｓエムブルドン等（Ｍ、Ｊ、 Ｅｓ＋
ｂｌｅｔｏｎ、 Ｇ、Ｆ、ＲｏｗｌａｎｄＲ，Ｇ、Ｓｉ
＋ｕ＋ｏｎｄｓ、Ｅ、Ｊａｃｏｂｓ、Ｃ，１１，Ｍａｒ
ｓｄｅｎ。
＋ Ｂｒ、Ｊ、Ｃａｎｃｅｒ４７． ３５−４２．
１９８３） Ｓエムブルドン等（Ｍ、Ｊ、 Ｅｓ＋
ｂｌｅｔｏｎ、 Ｇ、Ｆ、ＲｏｗｌａｎｄＲ，Ｇ、Ｓｉ
＋ｕ＋ｏｎｄｓ、Ｅ、Ｊａｃｏｂｓ、Ｃ，１１，Ｍａｒ
ｓｄｅｎ。
Ｒ，Ｗ、 Ｂａｌｄｗｉｎ、 Ｂｒ、Ｊ、 Ｃａ
ｎｃｅｒ ４７． ４３−４９＋１９８３）： ジョンソン等（Ｊ、 Ｒ，Ｊｏｈｎｓｏｎ、 Ｃ，Ｈ６
Ｊ、 Ｆｏｒｄ。
ｎｃｅｒ ４７． ４３−４９＋１９８３）： ジョンソン等（Ｊ、 Ｒ，Ｊｏｈｎｓｏｎ、 Ｃ，Ｈ６
Ｊ、 Ｆｏｒｄ。
Ｃ，Ｅ、 Ｎｅｗ＊ａｎ＋ Ｃ，Ｓ、 Ｗｏｏｄ
ｈｏｕｓｅ、 Ｇ、Ｆ、 Ｒｏｓｅｌａｎｄ。
ｈｏｕｓｅ、 Ｇ、Ｆ、 Ｒｏｓｅｌａｎｄ。
Ｒ，Ｇ、 ５１ｍｗ＋ｏｎｄｓ、 Ｂｒ、 Ｊ、
Ｃａｎｃｅｒ ４４． ４７２−４７５ １９
８１） ； リリイ等（Ｅｌｉ Ｌｉ１ｌｙ Ｈｕｔ、 Ｐａｔ、Ａ
ｐｐｌｉｃ、、Ｐｕｂｌ。
Ｃａｎｃｅｒ ４４． ４７２−４７５ １９
８１） ； リリイ等（Ｅｌｉ Ｌｉ１ｌｙ Ｈｕｔ、 Ｐａｔ、Ａ
ｐｐｌｉｃ、、Ｐｕｂｌ。
Ｎｏ、５６．３２２．２１ 、 ０ ？、 ８２）
：及びコンラド等（Ｒ，Ａ、Ｃｏｎｒａｄ、Ｇ、Ｊ、
Ｃｕ１ｌｉｎａｎ＋Ｌ Ｇｅｒｚｏｎ、 Ｇ、
Ａ、 Ｐｏｏｒｅ＋ Ｊ、 Ｍａｄ、 Ｃｈｅｗ
、 ２ ２ 。
：及びコンラド等（Ｒ，Ａ、Ｃｏｎｒａｄ、Ｇ、Ｊ、
Ｃｕ１ｌｉｎａｎ＋Ｌ Ｇｅｒｚｏｎ、 Ｇ、
Ａ、 Ｐｏｏｒｅ＋ Ｊ、 Ｍａｄ、 Ｃｈｅｗ
、 ２ ２ 。
３９１、 １９７９）。
更に付言すると欧州特許出願第８４８７００５７・１号
明細書はビス−インドール誘導体とタンパク質、タンパ
ク質断片又はアミンとのアーム（腕）即ち例えばアルキ
ル又はアミノ基で置換され得るＣ０ＣＨｚ −、−ｃｏ
（ＣＨｇ）ｎ −Ｃｏ （但しｎは１〜５の数値であ
る〕を介しての結合に関する記載を含む。
明細書はビス−インドール誘導体とタンパク質、タンパ
ク質断片又はアミンとのアーム（腕）即ち例えばアルキ
ル又はアミノ基で置換され得るＣ０ＣＨｚ −、−ｃｏ
（ＣＨｇ）ｎ −Ｃｏ （但しｎは１〜５の数値であ
る〕を介しての結合に関する記載を含む。
これらのビス−インドール誘導体の結合物は新規の免疫
学的薬剤の開発を目的とするのみならず特により活性で
より選択的であると共に毒性の少ない抗腫瘍物質の製造
を目的とするものとして研究された。
学的薬剤の開発を目的とするのみならず特により活性で
より選択的であると共に毒性の少ない抗腫瘍物質の製造
を目的とするものとして研究された。
該後者の目的の達成のためにタンパク質と他の抗腫瘍剤
との数多の複合体が現在研究されつつある。この研究の
ひとつは就中抗体とりシン断片との複合体又はアルブミ
ンとメソトレキゼートとの複合体（Ｆｒｅｎｃｈ Ｐａ
ｔｅｎｔ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ２＋４３７，２１
３＋ＣＭ ＩｎｄｕｓｔｒｉｅｓＨａｎｄ Ｂ、 Ｃ
，Ｆ、 Ｃｈｕ。
との数多の複合体が現在研究されつつある。この研究の
ひとつは就中抗体とりシン断片との複合体又はアルブミ
ンとメソトレキゼートとの複合体（Ｆｒｅｎｃｈ Ｐａ
ｔｅｎｔ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ２＋４３７，２１
３＋ＣＭ ＩｎｄｕｓｔｒｉｅｓＨａｎｄ Ｂ、 Ｃ
，Ｆ、 Ｃｈｕ。
Ｓ、 Ｂ、 Ｈｏｗｅｌｌ、 Ｊ、 ｏｆ Ｐｈａｒ
＋＋＋ａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐ。
＋＋＋ａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐ。
Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ＋ ２１９ （２） ＋
３８９−３９３゜１９８１）を０指している。
３８９−３９３゜１９８１）を０指している。
モノクローナル抗体、就中ヒトから由来するモノクロー
ナル抗体と公知抗腫瘍剤との結合物は各種の諸研究にお
いて益々特別課題となっている。
ナル抗体と公知抗腫瘍剤との結合物は各種の諸研究にお
いて益々特別課題となっている。
最後に引用したいことはビス−インドールアルカロイド
とテユブリン（ｔｕｂｕｌｉｎ） との１＝１の錯体
の用途及び評価がベルギー特許第８５４０５３号明細書
に記載されている事実である。或場合には対応する遊離
のアルカロイドからの錯体よりも低毒性であって化学治
療活性が有意に大きいという成績が得られている。
とテユブリン（ｔｕｂｕｌｉｎ） との１＝１の錯体
の用途及び評価がベルギー特許第８５４０５３号明細書
に記載されている事実である。或場合には対応する遊離
のアルカロイドからの錯体よりも低毒性であって化学治
療活性が有意に大きいという成績が得られている。
発明の開示
本発明はビンブラスチン又はビンブラスチン誘導体とタ
ンパク質又はタンパク質断片との複合体から成る新規製
品を特に指向するものであってその特徴はビンブラスチ
ン骨格の第４位炭素におけるヒドロキシル基から誘導さ
れるエステル基を介して結合（カップリング）が達成さ
れる点にある。
ンパク質又はタンパク質断片との複合体から成る新規製
品を特に指向するものであってその特徴はビンブラスチ
ン骨格の第４位炭素におけるヒドロキシル基から誘導さ
れるエステル基を介して結合（カップリング）が達成さ
れる点にある。
本発明に従う複合体はビンブラスチン誘導体と二官能性
有機誘導体、好適態様に従えば任意に活性化された該二
官能性誘導体との予備的縮合にもとづく腕（アーム）を
介することによるタンパク質又はタンパク質断片とビン
ブラスチン型化合物との結合を特徴とする。
有機誘導体、好適態様に従えば任意に活性化された該二
官能性誘導体との予備的縮合にもとづく腕（アーム）を
介することによるタンパク質又はタンパク質断片とビン
ブラスチン型化合物との結合を特徴とする。
４−０−ジアセチルビンブラスチンの誘導体は例えばビ
ンデシン、Ｃ−３の位置でアミノ酸と結合した４−０−
デアセチルビンブラスチン、４−０−デアセチル−デオ
キシ−４′−ビンブラチン又はＣ−３位でアミノ酸と結
合した４−０−デアセチル−デオキシ−４′−ビンブラ
スチンであり得る。
ンデシン、Ｃ−３の位置でアミノ酸と結合した４−０−
デアセチルビンブラスチン、４−０−デアセチル−デオ
キシ−４′−ビンブラチン又はＣ−３位でアミノ酸と結
合した４−０−デアセチル−デオキシ−４′−ビンブラ
スチンであり得る。
更に詳細には本発明に従う化合物は下記一般式：［
〔但し二つの可能な配位体の夫々の場合において、上式
中Ａは腕（アーム）即ち Ｈ−Ｒ −Ｇｏ （ＣＨｚ）ｎ ＣＨＣＯ−又はＨ−Ｒ 鳳 Ｃ０ＣＨ（ＣＨｚ）ｎ ＣＯ− を表し、ｎは１〜５の数値であり、Ｒは水素原子、アシ
ル基例えばアセチル、トリフルオロアセチル又はカルボ
ベンジルオキシを表し、ＲＩは任意に修飾されたタンパ
ク質ラジカルを表し、Ｒ２はメトキシ基、アミノ基を表
すか又はアミド型結合基によって結合されたα−アミノ
酸エステル基を表し、又該α−アミノ酸エステル基は１
〜６個の炭素原子を有し、Ｒ１は水素原子又はヒドロキ
シル基を表す〕に対応すると共に本化合物の無機酸又は
有機酸の添加塩に対応する。
中Ａは腕（アーム）即ち Ｈ−Ｒ −Ｇｏ （ＣＨｚ）ｎ ＣＨＣＯ−又はＨ−Ｒ 鳳 Ｃ０ＣＨ（ＣＨｚ）ｎ ＣＯ− を表し、ｎは１〜５の数値であり、Ｒは水素原子、アシ
ル基例えばアセチル、トリフルオロアセチル又はカルボ
ベンジルオキシを表し、ＲＩは任意に修飾されたタンパ
ク質ラジカルを表し、Ｒ２はメトキシ基、アミノ基を表
すか又はアミド型結合基によって結合されたα−アミノ
酸エステル基を表し、又該α−アミノ酸エステル基は１
〜６個の炭素原子を有し、Ｒ１は水素原子又はヒドロキ
シル基を表す〕に対応すると共に本化合物の無機酸又は
有機酸の添加塩に対応する。
本発明に従う化合物の治療活性は現在までに記述された
諸化合物の治療活性よりも高く、その毒性は実質的に低
い。
諸化合物の治療活性よりも高く、その毒性は実質的に低
い。
本発明に従う諸誘導体はアミン基について任意に置換さ
れた無水物例えばアスパラギン酸無水物又はグルタミン
酸無水物或はより高級な同族体と、４−０−デアセチル
−ビンブラスチンのＣ−４上のヒドロキシル又は４−０
−デアセチルデオキシビンブラスチンのＣ−４上のヒド
ロキシル或は４−０−デアセチルデオキシビンブラスチ
ン−３−カルボキサミド誘導体若しくは４−０−デアセ
チルデオキシビンブラスチン−３−カルボキサミド型化
合物誘導体の中のひとつのＣ−４位のヒドロキシルとの
縮合による第一工程において製造し得られる。
れた無水物例えばアスパラギン酸無水物又はグルタミン
酸無水物或はより高級な同族体と、４−０−デアセチル
−ビンブラスチンのＣ−４上のヒドロキシル又は４−０
−デアセチルデオキシビンブラスチンのＣ−４上のヒド
ロキシル或は４−０−デアセチルデオキシビンブラスチ
ン−３−カルボキサミド誘導体若しくは４−０−デアセ
チルデオキシビンブラスチン−３−カルボキサミド型化
合物誘導体の中のひとつのＣ−４位のヒドロキシルとの
縮合による第一工程において製造し得られる。
次に、上記のようにして得られたヘミアスパルテート又
はへミグルタメート或は同族体誘導体とタンパク質又は
タンパク質断片とを、これらの諸物質を溶かす溶媒中で
縮合させる。この目的のために緩衝剤例えばリン酸塩緩
衝剤によって保持される適宜のｐＨにおける水／ジオキ
サン混合物を使用し得る。縮合の達成はクロマトグラフ
ィ又は電気泳動によって確認される。後者の場合には特
性化を容易に行なうために放射性（例えばトリチウム標
識）ビンブラスチンを使用し得る。
はへミグルタメート或は同族体誘導体とタンパク質又は
タンパク質断片とを、これらの諸物質を溶かす溶媒中で
縮合させる。この目的のために緩衝剤例えばリン酸塩緩
衝剤によって保持される適宜のｐＨにおける水／ジオキ
サン混合物を使用し得る。縮合の達成はクロマトグラフ
ィ又は電気泳動によって確認される。後者の場合には特
性化を容易に行なうために放射性（例えばトリチウム標
識）ビンブラスチンを使用し得る。
化学的見地からすればタンパク質との縮合はタンパク質
中のリジンのアミン基と、任意に置換されたヘミアスパ
ルテート又はヘミグルタメートから誘導された活性化エ
ステル基との反応から生成された共有結合の存在によっ
て説明され得る。
中のリジンのアミン基と、任意に置換されたヘミアスパ
ルテート又はヘミグルタメートから誘導された活性化エ
ステル基との反応から生成された共有結合の存在によっ
て説明され得る。
例えばウシの血清アルブミンはリジンの５６個のアミン
残基を有する。タンパク質に対応するビンブラスチンの
分子数は操作条件に関連して変化するけれども一般には
１〜３４である。
残基を有する。タンパク質に対応するビンブラスチンの
分子数は操作条件に関連して変化するけれども一般には
１〜３４である。
活性化は、アミン塩基例えばＮ−メチルピペリジン又は
Ｎ−メチルモルホリンの存在下にアルキルクロロホルメ
ート、好ましくはエチル又はイソブチルクロロホルメー
トを用いる処理による慣用法で達成され得る。
Ｎ−メチルモルホリンの存在下にアルキルクロロホルメ
ート、好ましくはエチル又はイソブチルクロロホルメー
トを用いる処理による慣用法で達成され得る。
縮合は、活性化無水物を含む反応混合物について反応場
所において遂行され得るけれども多くの場合において活
性化無水物も又単離され得る。
所において遂行され得るけれども多くの場合において活
性化無水物も又単離され得る。
かようにして得られた複合体は化学的慣用法、或はタン
パク質複合体の場合には生化学的慣用法によって単離さ
れる。即ちタンパク質複合体はアセトン添加により反応
混合物から沈殿され、次に遠心分離、すすぎ、凍結乾燥
及びゲル濾過法により純化される。適当であるならば、
かようにして得られた誘導体を常用のサクシニル化反応
（ｓｕｃｃ−ｉｎｙｌａｔｉｏｎ ｒｅａｃｔｉｏｎ）
に付して凝集化させると成る種の複合体を特性化させて
非複合化タンパク質の生成を回避し得る。
パク質複合体の場合には生化学的慣用法によって単離さ
れる。即ちタンパク質複合体はアセトン添加により反応
混合物から沈殿され、次に遠心分離、すすぎ、凍結乾燥
及びゲル濾過法により純化される。適当であるならば、
かようにして得られた誘導体を常用のサクシニル化反応
（ｓｕｃｃ−ｉｎｙｌａｔｉｏｎ ｒｅａｃｔｉｏｎ）
に付して凝集化させると成る種の複合体を特性化させて
非複合化タンパク質の生成を回避し得る。
有利に使用し得るタンパク質は就中ウシ又はヒトの血清
アルブミン、フェチュイン（ｆ６ｔｕｉｎ）又は免疫グ
ロブリンであって該後者は、もし適当であるならば、モ
ノクローナル抗体技法によって得られるタンパク質であ
る。後者の場合においてヒトに由来するモノクローナル
抗体はヒトの腫瘍に対し成る特異性を示すものであって
該ヒトに由来するモノクローナル抗体の使用は特に有益
であることが証明された。
アルブミン、フェチュイン（ｆ６ｔｕｉｎ）又は免疫グ
ロブリンであって該後者は、もし適当であるならば、モ
ノクローナル抗体技法によって得られるタンパク質であ
る。後者の場合においてヒトに由来するモノクローナル
抗体はヒトの腫瘍に対し成る特異性を示すものであって
該ヒトに由来するモノクローナル抗体の使用は特に有益
であることが証明された。
使用されるタンパク質は選択的修飾のために処理される
ことが又可能である。該修飾により、得られるタンパク
質結合の複合体は治療に際し成極の組織、例えば肝臓の
中に優先的に濃縮され得る。
ことが又可能である。該修飾により、得られるタンパク
質結合の複合体は治療に際し成極の組織、例えば肝臓の
中に優先的に濃縮され得る。
かようにしてビンブラスチン誘導体とタンパク質との縮
合が行われる以前に後者（タンパク質）のガラクトシル
化が可能となる。ガラクトシル化は例えばウィルソン（
Ｇ、Ｗｉｌｓｏｎ ： Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆＢｉｏｃ
ｈｅｎ＋１ｓｔｒｙ、 ２５３ （７） ２０７０−
２０７２．１９７８）の方法を適用して達成される。
合が行われる以前に後者（タンパク質）のガラクトシル
化が可能となる。ガラクトシル化は例えばウィルソン（
Ｇ、Ｗｉｌｓｏｎ ： Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆＢｉｏｃ
ｈｅｎ＋１ｓｔｒｙ、 ２５３ （７） ２０７０−
２０７２．１９７８）の方法を適用して達成される。
本発明の化合物（複合体）を用いて行なわれた抗腫瘍活
性発現に関するインビトロ試験においてＣ−３位での結
合によるよりもＣ−４位での結合による方が複合体形成
において有利であることが示された。
性発現に関するインビトロ試験においてＣ−３位での結
合によるよりもＣ−４位での結合による方が複合体形成
において有利であることが示された。
別法として、−Ａ−Ｒ１型（但しＡ及びＲ＋は既述の意
味と同じ意味を有する）の化合物と、４−〇−デアセチ
ルビンブラスチン又は４−０−デアセチルデオキシビン
プラス千ンのＣ−４位又は４−０−デアセチルビンプラ
スチン−３−カルボキサミド或は４−０−デアセチル−
デオキシビンブラスチン−３−カルボキサミドの諸誘導
体のうちのひとつのＣ−４位のヒドロキシルとを適宜の
溶媒中で縮合させることも又可能である。活性化はアミ
ン塩基例えばＮ−メチルピペリジン、〜−メチルーモル
ホリン又はトリエチルアミンの存在下でアルキルクロロ
ホルメート例えばエチル又はイソブチル クロロホルメ
ートを用いる処理によって有利に達成され得る。下記の
諸例は本発明の複合体の数種を記載するが但し該例にお
いて置換へミアスパルテート又は置換へミグルタメート
型の腕（アーム）を介してビス−インドール誘導体がタ
ンパク質又はタンパク質断片とＣ−４位において結合す
る。 ゛ 本発明は又新規ビスインドール化合物の産業上、特に製
薬掌上の用途に関する。
味と同じ意味を有する）の化合物と、４−〇−デアセチ
ルビンブラスチン又は４−０−デアセチルデオキシビン
プラス千ンのＣ−４位又は４−０−デアセチルビンプラ
スチン−３−カルボキサミド或は４−０−デアセチル−
デオキシビンブラスチン−３−カルボキサミドの諸誘導
体のうちのひとつのＣ−４位のヒドロキシルとを適宜の
溶媒中で縮合させることも又可能である。活性化はアミ
ン塩基例えばＮ−メチルピペリジン、〜−メチルーモル
ホリン又はトリエチルアミンの存在下でアルキルクロロ
ホルメート例えばエチル又はイソブチル クロロホルメ
ートを用いる処理によって有利に達成され得る。下記の
諸例は本発明の複合体の数種を記載するが但し該例にお
いて置換へミアスパルテート又は置換へミグルタメート
型の腕（アーム）を介してビス−インドール誘導体がタ
ンパク質又はタンパク質断片とＣ−４位において結合す
る。 ゛ 本発明は又新規ビスインドール化合物の産業上、特に製
薬掌上の用途に関する。
本発明の化合物（複合体）がヒトの治療に適用され得る
特に有用な抗腫瘍性を具えることは事実である。
特に有用な抗腫瘍性を具えることは事実である。
就中、本発明のビンブラスチン誘導体は白血病、神経膠
腫、リンパ肉腫又はその他のいわゆる“硬性（ｓｏｌ
ｉｄ）”腫瘍を含む悪性腫瘍の治療のために使用され得
る。
腫、リンパ肉腫又はその他のいわゆる“硬性（ｓｏｌ
ｉｄ）”腫瘍を含む悪性腫瘍の治療のために使用され得
る。
従って本発明の複合体はヒトに対する治療に当りホジキ
ンス病の治療及びビンブラスチン、ビンクリスチン又は
ビンデシンによる治療が有益であるその他の腫瘍の治療
に用いられる。
ンス病の治療及びビンブラスチン、ビンクリスチン又は
ビンデシンによる治療が有益であるその他の腫瘍の治療
に用いられる。
本発明の化合物（複合体）の治療上の使用のために凍結
乾燥形のものが適切であり、製薬掌上許容可能溶媒中の
溶液として非経口的に投与されることが好ましい。
乾燥形のものが適切であり、製薬掌上許容可能溶媒中の
溶液として非経口的に投与されることが好ましい。
例えばリン酸塩で緩衝された生理学的食塩水又はその他
の食塩溶液は適切な溶媒である。
の食塩溶液は適切な溶媒である。
本発明の活性物質（複合体）は５０ｍｇ〜敗グラムの範
囲内の用量で投与されることが一般である。
囲内の用量で投与されることが一般である。
本発明の化合物（複合体）は又その他の抗腫瘍剤と組合
せて用いられ得る。
せて用いられ得る。
Ｎ−アセチル−し−アスパルチソク アンヒドリド（２
５０■）を無水ジクロロメタン（２０＋ｊ）中の４−０
−デアセチルビンブラスチン（７００■；０．９１ミリ
モル）の溶液に対して加えた。
５０■）を無水ジクロロメタン（２０＋ｊ）中の４−０
−デアセチルビンブラスチン（７００■；０．９１ミリ
モル）の溶液に対して加えた。
この溶液を周囲温度下に２０時間攪拌した。溶媒を真空
蒸留した後に得られた残留物をシリカ上のクロマトグラ
フィによって純化した〔エーテル／メタノール／ＮＨ，
０Ｈ２５％（６０／４９．７５１０．２５）により溶出
〕。
蒸留した後に得られた残留物をシリカ上のクロマトグラ
フィによって純化した〔エーテル／メタノール／ＮＨ，
０Ｈ２５％（６０／４９．７５１０．２５）により溶出
〕。
ジクロロメタン−石油エーテル−混合物中で砕前すると
６５０■の４−〇−デアセチルー４−〇−Ｌ−Ｎ−アセ
チルヘミアスパルテート ビンブラスチンが白色粉末状
で得られた（収率ニア７％）。
６５０■の４−〇−デアセチルー４−〇−Ｌ−Ｎ−アセ
チルヘミアスパルテート ビンブラスチンが白色粉末状
で得られた（収率ニア７％）。
この生成物のＨＰＬＣ分析はα−及びβ−異性体の８５
／１５の比率での存在を示した。
／１５の比率での存在を示した。
ＩＲスペクトラム（ＫＢｒ）：
３４２０、２９６０．２８８０．１？３７．１６６０．
１６１３．１５０１゜１４６０、１４３０ ｃｍ−’ 質量スペクトラム： ＤＣＩ（イソブタン） ：９２５ （Ｍ” ）。
１６１３．１５０１゜１４６０、１４３０ ｃｍ−’ 質量スペクトラム： ＤＣＩ（イソブタン） ：９２５ （Ｍ” ）。
９３９ （Ｍ＋＋１４） 、 ８５７．７６９．６９３
．６３５（ｂ）４−０−デアセチル−４−○−Ｌ−Ｎ−
アセ乾ｎＨｃ１で飽和された無水メタノール（１〇−）
中ノ４−０−７”７セチルー４−Ｏ−Ｌ−Ｎ −アセチ
ルヘミアスパルテート ビンブラスチンのα−及びβ−
異性体（５００ｍｇ；０．５４０ミリモル）の溶液を周
囲温度下に２０時間攪拌した。
．６３５（ｂ）４−０−デアセチル−４−○−Ｌ−Ｎ−
アセ乾ｎＨｃ１で飽和された無水メタノール（１〇−）
中ノ４−０−７”７セチルー４−Ｏ−Ｌ−Ｎ −アセチ
ルヘミアスパルテート ビンブラスチンのα−及びβ−
異性体（５００ｍｇ；０．５４０ミリモル）の溶液を周
囲温度下に２０時間攪拌した。
溶媒の真空蒸留の後に残留物を蒸留水（１５ｙｎＩｌ）
−ジクロロメタン（１５ｍり一混合物中において回収し
た。この混合物をＮＨ，ＯＨの添加でアルカリ性とし、
水相をジクロロメタン（２０Ｗｄｌ）で３回抽出した。
−ジクロロメタン（１５ｍり一混合物中において回収し
た。この混合物をＮＨ，ＯＨの添加でアルカリ性とし、
水相をジクロロメタン（２０Ｗｄｌ）で３回抽出した。
有機相抽出物を合併し水（４０ｒｎｌ）及び飽和食塩水
（４０ｒｎｌ）で順次に洗浄し、硫酸マグネシウム上で
乾かしてから減圧下に蒸発させた。残留物をシリカ上の
クロマトグラフィによって純化した（ＣＨ，Ｃ１２：
ＣＨ３０Ｈ（９５： ５ ）により溶出〕。かようにし
て４−ｏ−デアセチル−４−０−Ｌ−Ｎ−アセチル−へ
ミアスパルテート メチルエステル ビンブラスチンの
α−及ヒβ−異性体（４１０ｍｇ）が得られた。収率：
８１％。
（４０ｒｎｌ）で順次に洗浄し、硫酸マグネシウム上で
乾かしてから減圧下に蒸発させた。残留物をシリカ上の
クロマトグラフィによって純化した（ＣＨ，Ｃ１２：
ＣＨ３０Ｈ（９５： ５ ）により溶出〕。かようにし
て４−ｏ−デアセチル−４−０−Ｌ−Ｎ−アセチル−へ
ミアスパルテート メチルエステル ビンブラスチンの
α−及ヒβ−異性体（４１０ｍｇ）が得られた。収率：
８１％。
クロマトグラフィから得られた両分（複数）は各異性体
を含み、下記の分析結果を与えた：主部分異性体 質量スペクトラム（ＤＣＩ 、イソブタン）＝９３９
（Ｍ” ）、 ９４０（Ｍ” ＋１））、 ９５３（Ｍ
”＋１４）ＩＲスペクトラム（ＫＢｒ）： ２９５０、２８８０． １？４０． １６７５．１６１
５． １５０３ ｃｒ’Ｎ Ｍ Ｒスペクトラム（Ｃ
Ｄ（１！３．３６０ ＭＨｇ ）δ：９．６５（０）１
）、 ８．０２（ＮＨ）、 ７．５２（Ｈ−９°）。
を含み、下記の分析結果を与えた：主部分異性体 質量スペクトラム（ＤＣＩ 、イソブタン）＝９３９
（Ｍ” ）、 ９４０（Ｍ” ＋１））、 ９５３（Ｍ
”＋１４）ＩＲスペクトラム（ＫＢｒ）： ２９５０、２８８０． １？４０． １６７５．１６１
５． １５０３ ｃｒ’Ｎ Ｍ Ｒスペクトラム（Ｃ
Ｄ（１！３．３６０ ＭＨｇ ）δ：９．６５（０）１
）、 ８．０２（ＮＨ）、 ７．５２（Ｈ−９°）。
７、１６−７．０５ （Ｈ−１０’ 、 Ｈ−１１’
、 Ｈ−１２’ ）。
、 Ｈ−１２’ ）。
６．６１（Ｈ−９）、 ６．５２（ＮＨ）、 ６．０７
（Ｈ−１２）。
（Ｈ−１２）。
５．７５（Ｈ−１４＞、 ５．５２（Ｈ−１７）、 ５
．１７（Ｈ−１５）。
．１７（Ｈ−１５）。
４．７５（−Ｃ）ｌ−Ｎｉｌ）、 ３．９５（ト１７Ａ
’）、 ３．８０（−０Ｍｅ）。
’）、 ３．８０（−０Ｍｅ）。
３．７７（−０？Ｊｅ）、３．７０（−０Ｍｅ）、 ３
．６０（−０Ｍｅ）。
．６０（−０Ｍｅ）。
２．８０（）ｌ−２１Ａ’、 １１−２１８’）、 ２
．６７（ＮＭｅ）。
．６７（ＮＭｅ）。
２．６２（Ｈ−２１）、 ２．００（ＭｅＣＯ）、 ０
．９２−０．７５（２！、（ｅ）Ｒｆ ：０．５１（Ｃ
Ｉ（２１２： Ｃ１（、ＯＨ９０：１０ シリカ）少
部分異性体 質量スペクトラム（ＤＣＩ−イソブタン） ：９３９
（ＡＰ） 、 ９４０ （Ｍ” ＋ １ ）■Ｒスペク
トラム（ＫＢｒ）： １７４０、 １６７５． １６１５ ｃｍ−’ＮＭＲ
スペクトラム（ＣＤＣｊ！ａ 、 ３６０ ＭＨｚ ）
δ：９．２５（叶）、 ８．０２（Ｎｉｌ）、 ７．５
０（Ｈ−９°）。
．９２−０．７５（２！、（ｅ）Ｒｆ ：０．５１（Ｃ
Ｉ（２１２： Ｃ１（、ＯＨ９０：１０ シリカ）少
部分異性体 質量スペクトラム（ＤＣＩ−イソブタン） ：９３９
（ＡＰ） 、 ９４０ （Ｍ” ＋ １ ）■Ｒスペク
トラム（ＫＢｒ）： １７４０、 １６７５． １６１５ ｃｍ−’ＮＭＲ
スペクトラム（ＣＤＣｊ！ａ 、 ３６０ ＭＨｚ ）
δ：９．２５（叶）、 ８．０２（Ｎｉｌ）、 ７．５
０（Ｈ−９°）。
７、１６−７．０５（Ｈ−１０’、 Ｈ−１１°、Ｈ−
１２°）。
１２°）。
６．６１（Ｈ−９）、 ６．５２（ＮＨ）、 ６．０８
（Ｈ−１２）。
（Ｈ−１２）。
５．８２（Ｈ−１４）、 ５．４７（Ｈ−１７）、 ５
．２８（Ｈ−１５）。
．２８（Ｈ−１５）。
４．７５（ＣＨ−ＮＨＡｃ）、 ３．９３（Ｈ−１７Ａ
’）。
’）。
３．７７ （２ＸＯＭｅ）、 ３．６０（口Ｍｅ）
、 ２．７０ （Ｎ−Ｍｅ）。
、 ２．７０ （Ｎ−Ｍｅ）。
２．０２（ＭｅＣｏ−）、 ０．９５−０．７７（２Ｍ
ｅ）Ｒｆ ：０．３９ （ＣＨ３Ｃ１２：ＣＨ３０Ｈ９
０：１０ シリカ）例 ２ ジクロロメタン（５ｍｌ）中の４−〇−デアセチルビン
ブラスチン（３００■、 ０．３９ミリモル〉及びＮ−
カルボベンジルオキシ−し−グルタミンク アンヒドリ
ド（１４４■；０．５１９ミリモル）を周囲温度下に２
０時間攪拌した。溶媒を真空蒸留して得られた残留物を
シリカ上のクロマトグラフィによって純化した〔エーテ
ル／メタノール／ＮＨ４ＣＩＨ２５％（５０／４９．５
１０．５）により溶出〕。
ｅ）Ｒｆ ：０．３９ （ＣＨ３Ｃ１２：ＣＨ３０Ｈ９
０：１０ シリカ）例 ２ ジクロロメタン（５ｍｌ）中の４−〇−デアセチルビン
ブラスチン（３００■、 ０．３９ミリモル〉及びＮ−
カルボベンジルオキシ−し−グルタミンク アンヒドリ
ド（１４４■；０．５１９ミリモル）を周囲温度下に２
０時間攪拌した。溶媒を真空蒸留して得られた残留物を
シリカ上のクロマトグラフィによって純化した〔エーテ
ル／メタノール／ＮＨ４ＣＩＨ２５％（５０／４９．５
１０．５）により溶出〕。
かようにして４−０−デアセチル−４−０−Ｌ−Ｎ−カ
ルボベンジルオキシへミグルタメートビンプラスチン（
２３０■）がα−及びＴ−異性体混合物として得られた
。
ルボベンジルオキシへミグルタメートビンプラスチン（
２３０■）がα−及びＴ−異性体混合物として得られた
。
生成物のＨＰＬＣ分析はα−及びγ−異性体の６０ ：
４０の比率での存在を示した。
４０の比率での存在を示した。
ＩＲスペクトラム（ＫＢｒ）：
３４５０、２９６０．２８８０．１？３０．１６１２．
１５９３．１５０１゜１４５９、１４３２．１２２８
国−１質量スペクトラム（ＤＣＩ−イソブタン）：１
０３２（１１” ＋ １ ） 、 ９８４．９２８．７
２３ ｃｓ−’例３ （ａ）４−０−デアセチル−４−Ｏ−Ｌ−Ｎ−７＊チル
ヘミアスパルテート ビンブラスチン（８０，６ｇ）を
ジオキサン（２ｍｌ）にとかしてからこの溶液を水浴中
に漬けて冷却し、これに対しジオキサン（０，５ｍｇ）
中のトリエチルアミン（２４，４μり及びジオキサン（
０，５ｍｌり中のインブチルクロロホルメート（２２，
６μりを加え、この混合物を１時間攪拌した。
１５９３．１５０１゜１４５９、１４３２．１２２８
国−１質量スペクトラム（ＤＣＩ−イソブタン）：１
０３２（１１” ＋ １ ） 、 ９８４．９２８．７
２３ ｃｓ−’例３ （ａ）４−０−デアセチル−４−Ｏ−Ｌ−Ｎ−７＊チル
ヘミアスパルテート ビンブラスチン（８０，６ｇ）を
ジオキサン（２ｍｌ）にとかしてからこの溶液を水浴中
に漬けて冷却し、これに対しジオキサン（０，５ｍｇ）
中のトリエチルアミン（２４，４μり及びジオキサン（
０，５ｍｌり中のインブチルクロロホルメート（２２，
６μりを加え、この混合物を１時間攪拌した。
別に、ガラクトシル化ヒトアルブミン（２００ｍｇ）の
８２０（３７ｍｌ）中の溶液を調製し、Ｎａ０Ｈ（０，
ＩＮ）によりｐＨ８，５に調節した。この溶液を４℃に
冷却し、１時間後に該ガラクトシル化ヒトアルブミン溶
液に対して活性化エステルを加えた。この溶液を４℃で
１４時間攪拌し、その間にＮａ０Ｈ（ＩＮ）の添加によ
りｐＨ８，５を維持さセタ。ソノ後１：Ｎａｃ Ｒ９／
１０００ 、 ｐＨ７，５により平衡化されたセファ
デクス（Ｓｅｐｈａｄｅｘ）ゲルＧ２５上の濾過により
該溶液を純化した。
８２０（３７ｍｌ）中の溶液を調製し、Ｎａ０Ｈ（０，
ＩＮ）によりｐＨ８，５に調節した。この溶液を４℃に
冷却し、１時間後に該ガラクトシル化ヒトアルブミン溶
液に対して活性化エステルを加えた。この溶液を４℃で
１４時間攪拌し、その間にＮａ０Ｈ（ＩＮ）の添加によ
りｐＨ８，５を維持さセタ。ソノ後１：Ｎａｃ Ｒ９／
１０００ 、 ｐＨ７，５により平衡化されたセファ
デクス（Ｓｅｐｈａｄｅｘ）ゲルＧ２５上の濾過により
該溶液を純化した。
本発明の複合体を含有する両分（複数）を合併し、超濾
過法でｆｌＪ！Ｊ、化してから滅菌した。
過法でｆｌＪ！Ｊ、化してから滅菌した。
ロウソイ法（Ｌｏｓｙｒｙ ｍｅｔｈｏｄ）によってタ
ンパク質含量を測定し放射能測定によりアルカロイド含
量を測定した。
ンパク質含量を測定し放射能測定によりアルカロイド含
量を測定した。
得られた複合体はガラクトシル化ヒトアルブミンの１モ
ル当りビンブラスチンの１３モルを含有していた。該複
合体く組成物）の単量体、二量体及び多量体のＨＰＬＣ
測定法はこの複合体が８２％の単量体と１８％の二量体
とから成ることを示した。
ル当りビンブラスチンの１３モルを含有していた。該複
合体く組成物）の単量体、二量体及び多量体のＨＰＬＣ
測定法はこの複合体が８２％の単量体と１８％の二量体
とから成ることを示した。
（ｂ）４−０−デアセチル−４−０−Ｌ−Ｎ−アセチル
ヘミアスパルテートビンブラスチン（８０，６■）をジ
オキサン（２ｍｍりにとかしてからこの溶液を水浴中に
漬けてジオキサン（０，５ｓ＋１）中のトリエチルアミ
ン（２４，４μり及びジオキサン（０，５＋ｌｌ）中の
イソブチル クロロホルメート（２２，６μｌ）を加え
た。
ヘミアスパルテートビンブラスチン（８０，６■）をジ
オキサン（２ｍｍりにとかしてからこの溶液を水浴中に
漬けてジオキサン（０，５ｓ＋１）中のトリエチルアミ
ン（２４，４μり及びジオキサン（０，５＋ｌｌ）中の
イソブチル クロロホルメート（２２，６μｌ）を加え
た。
別に、０．１モル、ＰＨ８，２のリン酸塩緩衝液（３７
ｍｌり中のガラクトシル化ヒトアルブミン（２００ｍｇ
）溶液を調製してＮａ０Ｈ（ＩＮ）によりｐＨ８，５に
調節した。
ｍｌり中のガラクトシル化ヒトアルブミン（２００ｍｇ
）溶液を調製してＮａ０Ｈ（ＩＮ）によりｐＨ８，５に
調節した。
この溶液を４℃に冷却し、１時間後に活性化エステルを
ガラクトシル化ヒトアルブミン溶液に対して加えた。溶
液を４℃で１４時間攪拌し、その間にＮａ０Ｈ（ＩＮ）
添加によりｐ）１８．５を維持させた。ＮａＣｊ！ ９
／ １０００． ｐＨ７，５の溶液により平衡化され
たセファデクスゲルＧ２５上での濾過によって上記溶液
を純化した０本発明の複合体を含有する両分を合併し超
濾過法により濃厚化して滅菌した。タンパク質含量をロ
ウソイ法で測定し、アルカロイド含量を放射能測定によ
って測定した。
ガラクトシル化ヒトアルブミン溶液に対して加えた。溶
液を４℃で１４時間攪拌し、その間にＮａ０Ｈ（ＩＮ）
添加によりｐ）１８．５を維持させた。ＮａＣｊ！ ９
／ １０００． ｐＨ７，５の溶液により平衡化され
たセファデクスゲルＧ２５上での濾過によって上記溶液
を純化した０本発明の複合体を含有する両分を合併し超
濾過法により濃厚化して滅菌した。タンパク質含量をロ
ウソイ法で測定し、アルカロイド含量を放射能測定によ
って測定した。
得られた複合体はガラクトシル化ヒトアルブミン１モル
当り９．３モルのビンブラスチンを含有していた。複合
体（組成物）中の単量体、二量体及び多量体のＨＰＬＣ
による定量は該複合体が９１．５％の単量体、７％の二
量体及び１．５％の多量体から成ることを示した。
当り９．３モルのビンブラスチンを含有していた。複合
体（組成物）中の単量体、二量体及び多量体のＨＰＬＣ
による定量は該複合体が９１．５％の単量体、７％の二
量体及び１．５％の多量体から成ることを示した。
この複合体のりソソーム酵素群に対する感受性を５＋ｌ
ｌＭのシスチン、４０ｍＭのアセテート緩衝剤及びリソ
ソーム酵素群の存在下の３７℃、４８時間の恒温保持に
よって研究した。既知少量部分を採り収容積のトリクロ
ロ酢酸（ＴＣＡ４０％）の添加によって非分解タンパク
質を沈殿させた。４℃、１時間の恒温保持の後に上記試
料を遠心分離し、上澄液の放射能を既知少量液のシンチ
レーシシン計測により測定した。
ｌＭのシスチン、４０ｍＭのアセテート緩衝剤及びリソ
ソーム酵素群の存在下の３７℃、４８時間の恒温保持に
よって研究した。既知少量部分を採り収容積のトリクロ
ロ酢酸（ＴＣＡ４０％）の添加によって非分解タンパク
質を沈殿させた。４℃、１時間の恒温保持の後に上記試
料を遠心分離し、上澄液の放射能を既知少量液のシンチ
レーシシン計測により測定した。
溶解液の放射能は該複合体の消化の程度の目安となる。
実験結果は７５％の複合体が２４時間後に消化されたこ
とを示した。４８時間以内でのこれ以上の数値上昇は認
められなかった。
とを示した。４８時間以内でのこれ以上の数値上昇は認
められなかった。
見皿坐殖果
雌のＢＤＦ、マウスを使用しＰ３８８白血病に対する上
記複合体の化学的治療活性を測定した。
記複合体の化学的治療活性を測定した。
即ち１０６個の腫瘍細胞を０日（初日）目に腹腔内へ接
種し、本発明の複合体を１日日に腹腔内に投与した。試
験結果はこの複合体が該被検動物に対し重要な活性を与
えたことを示した。即ち体重１ ｋｇ当り６０■の割合
で投与された時に生存日数は６５０％以上に増加し、６
０日後のマウス生残数は５１５であった。
種し、本発明の複合体を１日日に腹腔内に投与した。試
験結果はこの複合体が該被検動物に対し重要な活性を与
えたことを示した。即ち体重１ ｋｇ当り６０■の割合
で投与された時に生存日数は６５０％以上に増加し、６
０日後のマウス生残数は５１５であった。
例１の操作に従ってエチル Ｎ−（デアセチル−４−〇
−ビンプラスチノイルー２３）〜Ｌ−トリプトファ沫−
トをエチル Ｎ−（４−０−デアセチル−４−０−Ｌ−
Ｎ−アセチル−へミアスパルテートービンプラスチノイ
ル−２３）−）リブトファネート（α−及びＴ−異性体
の混合物）へ転化させた。得られた残留物をシリカ上の
クロマトグラフィによって純化した〔エーテル／メタノ
ール／ＮＨ，０Ｈ２５％（５０／４９．７５１０．２５
）によって溶出〕。
−ビンプラスチノイルー２３）〜Ｌ−トリプトファ沫−
トをエチル Ｎ−（４−０−デアセチル−４−０−Ｌ−
Ｎ−アセチル−へミアスパルテートービンプラスチノイ
ル−２３）−）リブトファネート（α−及びＴ−異性体
の混合物）へ転化させた。得られた残留物をシリカ上の
クロマトグラフィによって純化した〔エーテル／メタノ
ール／ＮＨ，０Ｈ２５％（５０／４９．７５１０．２５
）によって溶出〕。
３１４■の出発原料から２００■の製品が得られた。
質量スペクトラム（ＤＣＩ 、アセトン）＝１１２６（
Ｍ″’） 、 １０６６、９８４．９７０．９５１．９
１１１Ｒスペクトラム（ＫＢｒ）： ３４００、２９６０．２９４０． １７４０． １６６
５． １６１８ ｃｍ−’例５ 例４の操作に従いエチル Ｎ−（デアセチル−４−ｏ−
ビンプラスチノイル−２３）−Ｌ−インロイシネートを
エチル Ｎ−（４−０−デアセチル−４−０−Ｌ−Ｎ−
アセチル ヘミアスパルテート−ビンプラスチノイル−
２３）−Ｌ−イソロイシネートへ転化させた。
Ｍ″’） 、 １０６６、９８４．９７０．９５１．９
１１１Ｒスペクトラム（ＫＢｒ）： ３４００、２９６０．２９４０． １７４０． １６６
５． １６１８ ｃｍ−’例５ 例４の操作に従いエチル Ｎ−（デアセチル−４−ｏ−
ビンプラスチノイル−２３）−Ｌ−インロイシネートを
エチル Ｎ−（４−０−デアセチル−４−０−Ｌ−Ｎ−
アセチル ヘミアスパルテート−ビンプラスチノイル−
２３）−Ｌ−イソロイシネートへ転化させた。
質量スペクトラム（ＤＣＩ−アセトン） ：１１０５１
（” ）、 １０３６． １００９． ９７７、 ８
９７． ８３８． ７５５゜７０９、 ６５２ ＩＲスペクトラム（ＫＢｒ）： ３４１０、 ２９６３． ２９２９． ２８８０． １
？３４． １６７６、 １６１２゜１５００、 １４６
０．１４３０．１３７２． １３３３．１２９３ ｃ
ｍ−’例６ Ｔ−異性体 例２の操作に従い４−０−デアセチル ビンブラスチン
をＮ−アセチル−し−グルタミック アンヒドリドと処
理することにより３８０ｍｇの４−０−デアセチル ビ
ンブラスチンから２７１＋ｎｇの４−〇−デアセチルー
４−０−Ｌ−Ｎ−アセチル−へミグルタメート ビンブ
ラスチン（α−及びＴ−異性体混合物）を生成させた。
（” ）、 １０３６． １００９． ９７７、 ８
９７． ８３８． ７５５゜７０９、 ６５２ ＩＲスペクトラム（ＫＢｒ）： ３４１０、 ２９６３． ２９２９． ２８８０． １
？３４． １６７６、 １６１２゜１５００、 １４６
０．１４３０．１３７２． １３３３．１２９３ ｃ
ｍ−’例６ Ｔ−異性体 例２の操作に従い４−０−デアセチル ビンブラスチン
をＮ−アセチル−し−グルタミック アンヒドリドと処
理することにより３８０ｍｇの４−０−デアセチル ビ
ンブラスチンから２７１＋ｎｇの４−〇−デアセチルー
４−０−Ｌ−Ｎ−アセチル−へミグルタメート ビンブ
ラスチン（α−及びＴ−異性体混合物）を生成させた。
ｆｆ！スペクトラム（ＤＣＩ−アセトン）＝９４０（Ｍ
”）、 ８７１．７０７ ＩＲスペクトラム（ＫＢｒ）：
”）、 ８７１．７０７ ＩＲスペクトラム（ＫＢｒ）：
Claims (11)
- （１）下記一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔但し二つの可能な配位体の夫々の場合において、上式
中Ａは腕（アーム）即ち ▲数式、化学式、表等があります▼又は ▲数式、化学式、表等があります▼ を表し、ｎは１〜５の数値であり、Ｒは水素原子、アシ
ル基例えばアセチル、トリフルオロアセチル又はカルボ
ベンジルオキシを表し、Ｒ＿１は任意に修飾されたタン
パク質ラジカルを表し、Ｒ＿２はメトキシ基、アミノ基
を表すか又はアミド型結合基によって結合されたα−ア
ミノ酸エステル基を表し、又該α−アミノ酸エステル基
は１〜６個の炭素原子を有し、Ｒ＿３は水素原子又はヒ
ドロキシル基を表す〕に対応するビンブラスチンの複合
体又はビンブラスチン誘導体の複合体。 - （２）タンパク質ラジカルがウシ又はヒトの血清アルブ
ミン、フエチュイン又は免疫グロブリンから誘導され、
該免疫グロブリンは若し適当であるならばモノクローナ
ル抗体技法によって得られ、好ましくはヒト由来のモノ
クローナル抗体であり、好ましくはガラクトシル化され
ているものである特許請求の範囲第１項記載の複合体。 - （３）アミノ酸エステルがエチル ドリブトファネート
又はエチル イソロイシネートである特許請求の範囲第
１又は２項記載の複合体。 - （４）Ｒ＿２がメトキシ又はアミノ基を表す特許請求の
範囲第１又は２項に記載の複合体。 - （５）下式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の型を有する酸の無水物と、ビンブラスチン誘導体のＣ
−４位のヒドロキシルとを縮合させること、及びかよう
にして得られた誘導体を次にタンパク質ラジカルと縮合
させることを特徴とする特許請求の範囲第１〜４項のい
ずれか１項記載の複合体の製造方法。 - （６）第一縮合工程用の溶媒が本質的にジクロロメタン
から成り、第二縮合工程用の溶媒が水／ジオキサン混合
物である特許請求の範囲第５項記載の方法。 - （７）下式： ▲数式、化学式、表等があります▼又は ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し式中Ｒ＿１はタンパク質ラジカルである）の型の
モイエテイとビンブラスチン誘導体のＣ−４位のヒドロ
キシルとを縮合させる特許請求の範囲第１〜４項のいず
れか１項記載の複合体の製造方法。 - （８）出発原料物質の活性化がアミン塩基例えばＮ−メ
チルピペリジン又はＮ−メチルモルホリン或はトリエチ
ルアミンの存在下にアルキルクロロホルメート例えばエ
チルクロロホルメートを用いる処理によって遂行される
特許請求の範囲第７項記載の方法。 - （９）遠心分離、すすぎ、凍結乾燥及び（又は）ゲル濾
過による純化が更に行なわれると共に、任意に慣用のサ
クシニル化反応が行なわれる特許請求の範囲第５〜８項
のいずれか１項記載の方法。 - （１０）タンパク質ラジカルがウシ又はヒトの血清アル
ブミン、フエチュイン又は免疫グロブリンであって該後
者がもし適当であるならばモノクローナル抗体技法によ
って得られるもので好適にはヒト由来のモノクローナル
抗体であり、該タンパク質ラジカルが選択的に修飾され
るために任意に処理される特許請求の範囲第５〜９項の
いずれか１項記載の方法。 - （１１）希釈剤、溶媒、付形剤又は製薬学上受容可能担
体と組合せて特許請求の範囲第１〜４項のいずれか１項
記載の複合体が含有され、該活性複合体が凍結乾燥形を
なすか又は緩衝化溶媒中の溶液をなし、白血病、リンパ
肉腫又はその他のいわゆる“硬性”腫瘍を含む悪性腫瘍
の治療のため及びホジキンス病の治療のために用いられ
ることを特徴とする製薬学的組成物。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| LU86157A LU86157A1 (fr) | 1985-11-12 | 1985-11-12 | Nouveau procede de fabrication de conjugues de la vinblastine et de ses derives |
| LU86157 | 1985-11-12 | ||
| EP86870042.8 | 1986-04-08 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62246599A true JPS62246599A (ja) | 1987-10-27 |
Family
ID=19730582
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61269474A Pending JPS62246599A (ja) | 1985-11-12 | 1986-11-12 | ビンブラスチン及びその誘導体の新規複合体、その製造法並びに製薬学的組成物 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0222722B1 (ja) |
| JP (1) | JPS62246599A (ja) |
| DE (1) | DE3688451D1 (ja) |
| LU (1) | LU86157A1 (ja) |
| ZA (1) | ZA867805B (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5006652A (en) * | 1988-08-08 | 1991-04-09 | Eli Lilly And Company | Intermediates for antibody-vinca drug conjugates |
| US6319894B1 (en) * | 1997-01-08 | 2001-11-20 | The Picower Institute For Medical Research | Complexes and combinations of fetuin with therapeutic agents |
| AU5240999A (en) * | 1998-07-31 | 2000-02-21 | Goldsmith Seeds Inc. | Trimeric and polymeric alkaloids |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GR79899B (ja) * | 1983-03-30 | 1984-10-31 | Lilly Industries Ltd | |
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-
1985
- 1985-11-12 LU LU86157A patent/LU86157A1/fr unknown
-
1986
- 1986-04-08 EP EP86870042A patent/EP0222722B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1986-04-08 DE DE8686870042T patent/DE3688451D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-10-15 ZA ZA867805A patent/ZA867805B/xx unknown
- 1986-11-12 JP JP61269474A patent/JPS62246599A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3688451D1 (de) | 1993-06-24 |
| LU86157A1 (fr) | 1987-06-26 |
| EP0222722A3 (en) | 1989-09-06 |
| EP0222722A2 (fr) | 1987-05-20 |
| ZA867805B (en) | 1987-06-24 |
| EP0222722B1 (fr) | 1993-05-19 |
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