JPH075623B2 - モノホスホリルリピドａの誘導体 - Google Patents

モノホスホリルリピドａの誘導体

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JPH075623B2
JPH075623B2 JP63-265285A JP26528588A JPH075623B2 JP H075623 B2 JPH075623 B2 JP H075623B2 JP 26528588 A JP26528588 A JP 26528588A JP H075623 B2 JPH075623 B2 JP H075623B2
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リビ イミューノチェム リサーチインコーポレイティド
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Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は一般に、モノホスホリルリピドＡの幾つかの新
規な誘導体に関する。１つの観点において、本発明は、
１又は複数の置換アミノ基又は非置換アミノ基を含有す
るモノホスホリルリピドＡの新規な誘導体に向けられ
る。他の観点においてこの発明は、モノホスホリルリピ
ドＡとある種の生物学的に活性な物質との接合体である
新規な誘導体に関する。
〔従来の技術〕
本発明に先行して、リポポリサッカライド（LPS）と環
状無水物、特に無水フタル酸及び無水コハク酸との反応
を記載する多くの報告が文献中に現れている。しかしな
がら１つの文献を除き、モノホスホリルリピドＡ（MP
L）とこれらの無水物又は他の無水物との組み合わせに
言及しているものはない。
A.Hasegawa等、J.Carbohydrate Chem.５:371による論文
中に、非−還元グルコサミン残基に対するリピドＡの誘
導体へのムラミルジペプチド（MDP）の共有結合が開示
されている。文献中にGLA-27と命名されているこのリピ
ドＡ誘導体は、ホスフェート、及び連結が望まれるヒド
ロキシル（すなわちC6の一級ヒドロキシル）以外の他の
すべての潜在的に反応性の位置の両方でブロックされ
た。この文献で採用された連結方法は、遊離カルボキシ
ル基を無水コハク酸を介してC6のCLA-27に、そして遊離
アミンをMDPに導入し、そして次にこれら２つの基の間
にアミド結合を形成することを含んでいた。この文献の
教示と本発明のそれとの間の重要な差異は、文献の方法
においては、縮合（すなわち、アミド結合の形成）段階
の間に副反応を防止するためにリピドＡ誘導体を完全に
ブロックしなければならないことである。本発明は、MP
Lに遊離アミノ基を導入することによりこの困難を回避
する。次に、他の成分へのMPLの連結が、アミンと特異
的に反応する試薬（例えば、アルデヒド）を用いて、あ
るいはアミノ−MPLとの結合に先立って他の成分上の適
当な基を活性化することにより達成される。
環状無水物によるリポポリサッカライドのアシル化はＯ
−抗原において、及びモノホスホリルリピドＡ中には存
在しないコア領域において起こる。これらの従来技術に
おいてLPSをアシル化する目的はその毒性を減少させる
ためであり、他の物質との共有結合接合体形成する目的
で官能基を導入するためではなかった。
〔発明が解決しようとする課題〕
本発明の実施により次の１又は複数の目的が達成されよ
う。本発明の１つの目的はモノホスホリルリピドＡの幾
つかの新規な誘導体及びそれらの製造方法を提供するこ
とである。本発明の他の目的は、分子中に所望の基を導
入するためにいずれの官能基もブロックすることを必要
としない、モノホスホリルリピドＡの誘導体の新規な製
造方法を提供することである。
本発明の他の目的は、モノホスホリルリピドＡと抗原、
抗体、免疫モジュレーターのごとき生物学的に活性な物
質との接合体である新規な誘導体を提供することであ
る。この発明の他の目的は、前記の誘導体と抗原のごと
き生物学的化合物との新規な接合体であって、増強され
た生物学的活性を示すものを提供することである。
この発明の他の目的は、比較的純粋な形のそして不所望
の反応副生成物を実質的に含有しないモノホスホリルリ
ピドＡの誘導体の製造方法を提供することである。
この発明の他の目的は前記接合体の使用方法を提供する
ことである。これらの目的及び他の目的は、この明細書
に含まれる教示に照らして当業者に容易に明らかとなる
であろう。
〔課題を解決するための手段〕
広い観点において、本発明あモノホスホリルリピドＡの
幾つかの新規な誘導体、幾つかの中間体化合物、これら
の製造方法、及びこれらの使用に関する。この新規な誘
導体は、次の式（Ｉ）： （式中、L,R、及び円は後で定義する意味を有する） により表される。
これらの誘導体は便利には、モノホスホリルリピドＡ
（MPL）を、MPL中に存在する１又は複数の基と結合形成
反応を行うようにされた１又は複数の基を含有する化合
物と反応せしめることにより製造される。MPLとの反応
に先立って活性化される化合物の使用がMPL分子への保
護基の最初の導入の必要性を回避する。
〔具体的な説明〕
モノホスホリルリピドＡ（MPL）は、長い側鎖、脂肪族
エステル及びアミド基を有する、リン含有ポリ複素環化
合物であり、そしてエンテロバクテリアッセー（Entero
bacteriaciae）からのエンドキシン抽出物として得られ
る。“MPL"とも称されるこの化合物はまた、米国特許N
o.4,436,727及びNo.4,434,728に記載されている方法に
よって製造される。MPLを製造するための出発材料とし
て使用されるタイプのエンドトキシン抽出物は、親株及
び変異株を包含する任意のエンテロバクテリアッセー
（Enterobacteriaciae）から得ることができる。前記の
特許は、出発材料を得るために使用することができる微
生物のタイプを記載している。MPLはまた合成法及び遺
伝子工学的方法によっても製造することができる。エン
ドトキシン抽出物を得るために今日好ましい方法はChen
等,J.Infect.Dis,128,543（1973）により開示されてい
る方法である。
MPLは、検出され得る２−ケト−３−デオキシオクタネ
ートを有さず、そして約350〜475nmole/mgのリン及び約
1700〜2000nmole/mgの脂肪酸を有するものとして特徴付
けられる組成物である。精製され除毒されたエンドトキ
シン（MPL）の製造方法は上記の米国特許No.4,436,727
に開示されているが、その当時化学構造は十分に知られ
ておらず、そしてそれ故にMPLをプロダクト−バイ−プ
ロセスとして記載することが必要であった。サルモネラ
・ミネソタ(Salmonela minnesota)R595のリポポリサッ
カライドから得られるMPLのヘキサアシル形完全構造が
今や知られ、そして次の式： モノホスホリルリピドＡ（ヘキサアシル）として示され
る。
なお、上記モノホスホリルリピドＡの式において、１位
のOHは式（Ｉ）における円に付記されたOHに相当し、そ
して上記式中の５′位の−CH2−OH基は式（Ｉ）におい
ては−CH2−Ｏ−としてセグメント に結合している。
MPLはエンテロバクテリアッセーからのエンドトキシン
抽出物に比べて有意に改良されている。なぜなら、MPL
は除毒されており、そしてそれ故に、エンドトキシン抽
出物を療法的使用のために不適当なものとしている高度
に毒性の成分を含有しないからである(Peptides as Req
uirements for Immunotherapy of Guinea Pig Line-10
Tumorwith Endotoxins,Ribi等、Cancer Immunol.Immuno
ther.Vol.7,43-58頁、1979、を参照のこと）。エンドト
キシン抽出物に比べてのMPLの有利な効果は、例えば米
国特許No.4,436,727及びNo.4,436,728、並びにRibi,E.,
Journal of Biological Response Modifiers,Vol.3,1−
９頁、1984、に記載されている。モノホスホリルリピド
Ａは非−毒性であるため、ワクチンのアジュバントとし
ての、及び温血動物における癌性腫瘍のごとき種々の疾
患の処置において有用な他の医薬組成物における用途が
最近見出された。
ある種の抗原のためのアジュバントとしてのMPLの有効
性は、これらの抗原にMPLを直接連結することにより増
強され得る。さらに、MPLと他の免疫増強化合物とから
成る共有結合接合体は遊離の（接合していない）成分に
比べて増強された生物学的活性を示すであろう。
共有結合接合体を形成するための伝統的な方法は、分子
が混合に先立って連結に関して活性化されるか、又は混
合の後にその場で活性化されるかに依存して２つの範疇
に分けることができる。いずれの方法も修飾されていな
いMPLについては実行できない。その構造的配置のため
である。例えば、あらかじめ活性化する方法は、第二分
子中にのみ存在する基、例えばアミノ又はスルヒドリル
基と容易に反応する基を分子の一方に導入することを必
要とする。この方法は未修飾のMPLについては実行でき
ない。このものは活性化され得る官能基、又は他の分子
上であらかじめ活性化された基と反応する官能基を含有
しないからである。第二の方法もまた、MPLのためには
役立たない。なぜなら、その場での活性化のために一般
に使用される条件下ではMPLはそれ自身と反応しやす
く、このために多数の不所望の副生成物が生じ、そして
所望の接合体の収量が大きく減少し、又は全く無くなる
からである。
しかしながら、一級アミンのごとき適切な官能基をこの
発明の方法によりMPLに導入することができ、このため
に、生ずる修飾されたMPLに他の物質を付加するために
通常の連結法を用いることが可能になる。
MPLに含有されている官能基としてはＣ−６′における
一級ヒドロキシ、３〜６個の二級ヒドロキシ及びＣ−
４′における１個のホスフェート基が含まれる。モノホ
スホリルリピドＡ分子の複雑な配置のため、及び本発明
の方法において生ずる反応の記述を単純化するため、モ
ノホスホリルリピドＡ分子を次のように表す： 上の式において、１個の一級ヒドロキシ基は上方に示
し、代表的な二級ヒドロキシ基を下方に示し、ホスフェ
ート基をOPO3H2で示し、そして円はモノホスホリルリピ
ドＡ分子の残りの部分を示す。
前に記載したように、本発明の誘導体は便宜上次の式： により表され、この式中、 Ｌは、（１）−HN−(CH2)m−CO−、 （２）−CO−(CH2)n−CO−、又は （３）−CO−(CH2)n−CO−NH−(CH2)m−CO− により表わされるリンカーであり、ここでｍ及びｎは相
互に独立に１〜60の数を表わし；そして Ｒは（ａ）Ｈ−NH−R3−COｘ又は （ｂ）OH−CO−R3−NHｘ により表わされるセグメントであり、このセグメントは
２〜60個の炭素原子を含有し、R3は炭素と、水素、酸
素、窒素及び硫黄の内の少なくとも１種とから成る直鎖
又は分枝鎖の基であり;xは０、又は１以上で且つ前記セ
グメント中の合計炭素原子数を60個以下とする整数であ
り、ここで各R3の化学構造は同一でもよく又は異ってい
てもよい。
本発明の１つの具体例は、ｘが０である上記一般式の範
囲内の誘導体に向けられる。これらのモノホスホリルリ
ピドＡ誘導体は、一級ヒドロキシル基を担持するリピド
Ａの炭素原子（すなわち、Ｃ−６′炭素原子）に結合し
たエステル側鎖を含有する。この化合物は次の式（II
I）： （式中、Ｌは前記の意味を有する） により表すことができる。
一般に、本発明の方法により任意のタイプの官能基をMP
L又は関連物質に導入することができ、この場合該官能
基と、MPLとの混合に先立ってエステル結合形成に向け
て活性化され得るカルボキシル基又は類似の基を含有す
る分子の部分であることを条件とする。この方法により
導入され得る官能基にはアミン、チオール、アルデヒ
ド、カルボキシル、Ｎ−ヒドロキシイミドエステル、イ
ミノエステル、アリールアジド、マレイミド、ピリジル
ジスルフィド及び活性ハロゲンが包含される。
もしMPLが活性化条件に直接暴露されれば多数の副反応
が起こり得るから、MPLとの混合に先立つこの活性化の
要求は非常に重要である。この事前活性化法の例とし
て、MPLと無水コハク酸との反応が挙げられ、この反応
によりMPLに遊離カルボキシル基が導入される。すなわ
ち、式（III）のＬが遊離カルボキシル基で終わってお
り、そしてエステル基を介してMPL分子に結合している
式（IV）のごとき誘導体を、本発明の教示に従って製造
することができる。
活性化段階に先立ってMPL中に導入されるべき分子中の
幾つかの官能基をブロックする必要があるか、又は必要
がない。例えば、この発明の方法によりMPLにアミノ基
を導入する場合、エステル結合形成のためのカルボキシ
ル基の活性化に先立ち適切なアミノ酸のアミンをブロッ
クする必要がある。無水コハク酸を用いる前記の例にお
いて、ブロッキングの要求及び事前活性化の要求の両者
が環状無水物形成により満足される。適当なブロック法
及び脱ブロック法は当業者によく知られている。例え
ば、Theodora W.Green“Protective Groups in Organic
Synthesis",John Wiley ＆ Sons、ニューヨーク、198
1、349頁を参照のこと。
本発明の化合物から製造され得る好ましい化合物はアミ
ン類及び置換されたアミン類であって、これらは次の式
（Ｖ）： （式中、L(1)は前記Ｌの定義中（１）であり、R(a)は前
記Ｒの定義中（ａ）であって末端アミノ基はR1及びR2に
より置換されており、ここでR1及びR2は個別に水素、又
は低級アルキルを表し、あるいはR1及びR2の一方がリポ
ゾームを包含する有機キャリヤーもしくは基材又は生物
学的材料、例えば抗原、免疫モジュレーター、抗体等で
ある） により表すことができる。
式（Ｖ）の特に精選された化合物はR1及びR2が水素であ
り、そしてR(a)−L(1)−が２〜60個そしてさらに好まし
くは２〜20個の炭素原子を含有する二価基であって炭
素、水素、及び場合によっては酸素、窒素及び／又は硫
黄から構成されている。これらの誘導体には、R(a)−L
(1)が直鎖又は分枝鎖炭化水素鎖である誘導体、及び１
又は複数の循環するアミド基を含有するポリペプチド、
例えばMPLのジ−及びトリ−ペプチドのグリシン誘導体
が含まれる。アミノ酸がMPLにＣ−６′において導入さ
れており、そしてそれ故に一級アミンで終わる側鎖を有
するMPL誘導体を提供する化合物が含まれる。このタイ
プの典型的な化合物には、次の式（VI）： （式中、ｘは１〜約20のいずれかの値、又はより大きな
値である） で表される化合物が含まれる。この化合物の１つの例は
ｘ＝５の６−アミノカプロン酸のエステルである。この
化合物をCAP-MPLと称し、そしてこの合成を例１〜３に
記載する。
興味ある他の化合物は、MPLがグリシン又は関連α−ア
ミノ酸から成るペプチドの遊離カルボキシ末端にエステ
ル化されている誘導体である。例えば、次の化合物はグ
リシンのトリペプチドにエステル化されたMPLから成
る： 従って、MPLの種々の誘導体を既地のアミノ酸から製造
することができる。本発明の方法によりMPL分子に導入
することができる他のアミノ酸としては、グリシン、ア
ラニン、セリン、スレオニン、メチオニン、バリン、ノ
ルバリン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニ
ン、チロシン、システイン、アスパラギン酸、グルタミ
ン酸、ヒドロキシグルタミン酸、アルギニン、リジン、
シスチン、ヒスチジン、プロリン、ヒドロキシプロリ
ン、トリプトファン、アスパラギン、及びグルタミンが
挙げられる。本発明の方法によりこれらのアミノ酸又は
その組み合わせをMPLに結合せしめる場合、当業者によ
りよく知られている適当なブロック法及び脱ブロック法
を用いる必要がある場合がある。
本発明の方法により一級アミノ基が導入されたMPLの誘
導体はこれをさらに変形して、抗原、抗体、免疫モジュ
レーターのごとき注目の他の化合物に便利に連結され得
る形にすることができる。この様なMPL誘導体の一般的
な形： であり、ここでL(1)はＬについて前に定義した（ａ）の
意味を有し；R3は炭素、水素、及び場合によっては酸
素、窒素及び／又は硫黄を含んで成る基であり、そして
１〜60個の炭素原子、好ましくは１〜20個の炭素原子を
含有し；そしてR4は、アミンもしくはスルヒドリルと選
択的に又は広範囲の種類の基と非−選択的に共有結合す
ることができ、そして任意に炭素、水素、窒素、酸素及
び／又は硫黄を含んで成る基を表す。R4−R3により示さ
れる基は例えばＮ−サクシンイミジルスベロイル、６−
（４′−アジド−２′−ニトロフェニル）ヘキサノイ
ル、３−（２−ピリジルジチオ）プロピオノイル、及び
ｍ−マレイミドベンゾイルである。例４では次の化合
物： 〔ここで、前記のR4−R3はＮ−サクシンイミジルスベロ
イルであり；そしてL(1)においてｍは５である〕 の製造を記載する。
次に、アミン基を介してMPLに結合された結合基を有す
るMPFから成る誘導体、例えば上記のSSC-MPLを一級アミ
ン基を含有するペプチドとさらに反応せしめ、次の構
造： を有する接合体を生成せしめる。
本発明の方法は、後に記載するごとく、１又は複数の新
たな官能基をモノホスホリルリピドＡ及び関連化合物に
導入するためのユニークな方法を提供する。これらの官
能基は、注目の他の材料へのMPL及び関連化合物の共有
結合連結のための結合点を提供する。
この方法は、 （１）必要であれば、適切なカルボン酸の他の官能基を
独立にブロックし； （２）ブロックされた化合物の遊離カルボキシル基をエ
ステル結合形成に関して活性化し； （３）活性化された酸をモノホスホリルリピドＡと反応
せしめ；そして （４）所望により、生ずるMPL誘導体を脱ブロックす
る； 段階を含んで成る。
本発明の方法を下記の反応段階により例示することがで
き、ここでは式（IV）により示されるタイプのアミノ−
MPL誘導体が製造される。これらの段階において、t-BOC
-ONはｔ−ブトキシカルボニルオキシイミノ−２−フェ
ニルアセトニトリルを示し、そしてMPLは前記の通りで
ある。
（１）ブロッキング （２）活性化 （３）MPLとの反応 （４）脱ブロッキング 上記の反応中段階（１）においてブロッキング剤として
t-BOC-ONを使用したが、他の薬剤を同様に使用すること
ができる。典型的なブロッキング剤には、ベンジルクロ
ロホルメート、９−フルオレニルメチルクロロホルメー
ト及び2,2,2−トリクロロメチルクロロホルメートが含
まれるがこれに限定されない。
アミノ酸又は他の化合物のブロッキングは、水、エタノ
ール、又はジオキサンのごとき適当な溶剤中、ブロッキ
ング剤の性質に依存して約０℃〜約30℃の温度において
行われる。
段階（２）における、ブロックされた酸の活性化による
無水物の生成は、ジシクロヘキシルカルボジイミドのご
とき化合物、又は１−エチル−３−（３−ジメチルアミ
ノプロピル）カルボジイミド及びエチルクロロホルメー
トのごとき他の化合物を用いて達成することができる。
この段階はクロロホルム又はジクロロメタンのごとき不
活性溶剤の存在下、及び約０℃〜30℃の温度において行
われ、これらの条件は使用される試薬に応じて決定され
る。
第三段階における無水物とMPLとの反応は溶剤混合物、
例えばピリジン／クロロホルム（1:1;v/v）中で、そし
て約０℃〜約30℃の温度において行われる。
MPL分子に導入されたアミノ酸又は他の化合物の脱ブロ
ックは、脱ブロッキング剤、例えばトリフルオロ酢酸又
は塩化水素（ガス）を用いて、適当な溶媒中で、約−15
℃〜約０℃の範囲の温度において行うことができる。
すでに検討したように、本発明のこの態様の方法は特に
有用であり、そしてモノホスホリルリピドＡ及び関連化
合物への遊離アミノ基の導入のためのユニークな方法を
提供し、この方法においては他の官能基がカルボジイミ
ドのごとき標準的カップリング剤の直接使用を回避す
る。例えば、MPLはホスフェート基、一級ヒドロキシ
基、及び幾つかの二級ヒドロキシ基を含有する。カルボ
ジイミド又は他の縮合剤の存在下では、無水リン酸、リ
ン酸エステル、及び他の物質を導く副反応が起こる。本
発明はこの様な副反応を回避し、そしてそれ故に比較的
純粋な形で所望の誘導体を調製するための方法を提供す
る。
他の態様において、本発明は式（III）の化合物に結合
剤（coupling agent）が結合しているモノホスホリルリ
ピドＡの誘導体に向けられ、この誘導体は次の式： 〔式中、Ｌは前に定義した通りであり、そしてＡこれを
介して前記のＲ基への結合を行うことができる結合基
（coupling group）である〕 で表される。
本発明において使用することができるＡ基の例としてＮ
−サクシンイミジルスベロイル基、６−（４′−アジド
−２′−ニトロフェニル）ヘキサノイル基、３−（２−
ピリジルジチオ）プロピオノイル）基、ｍ−マレイミド
ベンゾイル基等が挙げられるが、これらに限らない。
連結剤と式（III）の化合物と反応は既知の技法により
行うことができ、そして条件の特定の選択は使用される
特定の試薬に従って異なる。
本発明の他の態様において、上記式（III）の化合物を
含んで成りそして二価基Ａを介して生物学的に活性な材
料に連結されているモノホスホリルリピドＡの誘導体が
提供される。今後“接合体”とも称するこれらの誘導体
は次の式（Ｘ）： （式中、Ａ及びＬは前に定義した通りであり、そしてＹ
は生物学的に活性な物質を表す） により表すことができる。この様な化合物は１分子中に
生物学的物質の性質及びモノホスホリルリピドＡの性質
の両方を合わせ持つ。
結合剤を介して式（III）のMPL誘導体に連結され得る生
物学的物質の例には免疫増強物質、例えばツフツシン
（Tuftsin）ムラミルジペプチド、細胞壁骨格、トレハ
ロースジミコレート等；サイトカイン、例えばインター
ロイキン、インターフェロン、顆粒球−単球活性化因
子、腫瘍壊死因子等；抗原、例えば感染性疾患に関する
抗原；腫瘍特異的抗体；膜、例えばホスホリピド膜、例
えばリポゾームのごとき構造を構成する膜；並びにキャ
リヤー又は支持体、例えばラテックスビーズ、デキスト
ラン、セルロース樹脂、等が挙げられるが、これらに限
らない。
前記の免疫増強剤、ツフツシン（tuftsin）、及び例に
おいてはＬ−スルオニル−Ｌ−リジル−Ｌ−プロリル−
Ｌ−アルギニンである。
その薬理学的に許容される塩及び誘導体、並びにある種
の光学異性体が哺乳類における食作用及びピンサイトシ
ス（pincytosis）を刺激し又は阻害するために有用であ
る。他の医薬として有用な非−抗原性ポリペプチドには
L-thr-L-lys-L-pro-L-arg-L-thr-L-lys-L-pro-L-arg,D-
thr-L-lys-L-pro-D-arg-D-thr-L-lys-L-pro-D-arg,D-th
r-L-lys-L-pro-L-arg-L-thr-L-lys-L-pro-D-arg、並び
にこれらの薬理学的に許容される塩及び誘導体が含まれ
る。
式（IX）のMPL誘導体への生物学的に活性な成分への連
結は文献に記載されている既知の方法により行うことが
できる。幾つかの場合において、そしてＲ成分上の利用
可能な官能基に依存して、生物学的に活性な成分ＹをＲ
に直接連結することができ、そしてこの場合、前記式
（Ｘ）中のｎは０であろう。
前記のごとく、モノホスホリルリピドＡは免疫刺激物質
であり、そして所望の生物学的性質を有する他の化合物
に連結した場合、該化合物に増強された生物学的活性を
付与するであろう。例えば、抗原のアジュバントとして
のMPLの有効性は、本発明の誘導体を用いて該抗原がMPL
に連結された場合に増強されるであろう。これらの接合
体は、一層強力な免疫増強化合物、比較的免疫原性のな
い抗原のためのより良いアジュバント、及び免疫学的研
究の道具としての有用性を有するであろう。従って、前
記の式の接合体は、体液、例えば血液又は尿中に含有さ
れる種々の生物学的成分の検出において、そしてさらに
生物学的研究において有用であろう。接合体、例えば免
疫増強物質又はサイトカインに接合したモノホスホリル
リピドＡの接合体は、特異的な免疫反応及び非特異的な
免疫反応の刺激のために有用である。MPLに接合した抗
体を有する接合体は、特異的免疫応答の刺激、アフィニ
ティークロマトグラフィー、イムノアッセイ、固体支持
体への細胞吸着等において有用である。MPLに連結され
た抗原を有する接合体もまた、特異的免疫応答の刺激の
たに有用である。MPLはまた、生物学的研究及び試験に
おいて使用されるキャリヤーに接合せしめることができ
る。
次に例により本発明をさらに具体的に説明する。
例1.N−ｔ−ブトキシカルボニル−６−アミノカプロン
酸無水物（t-BOC-CAP無水物）（中間体の調製） Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−６−アミノカプロン酸無
水物（t-BOC-CAP）をｔ−ブトキシカルボニルオキシイ
ミノ−２−フェニルアセトニトリル（BOC-ON）及び６−
アミノカプロン酸から、w.J.Paleveda,F.W.Holly,D.F.V
eber,Organic Syntheses 63,171（1984）の方法に従っ
て製造した。100mg（4.32×10-4mole）の得られたt-BOC
-CAPを乾燥CHCl3中で50mg（2.42×10-4mole）のジシク
ロヘキシルカルボジイミドで処理することにより無水物
に転換した。通常の処理、及びジエチルエーテル／ヘキ
サンからの再結晶化の後、76mgのt-BOC-CAP無水物を得
た。（IR=3480,1821,1751,1719cm-1;1H-NMR=カルボキシ
ルプロトンなし）。
例2.（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−６−アミノカプロ
イル）−モノホスホリルリピドＡ（t-BOC-CAP-MPL）の
合成（活性化中間体の調製） 100mlの丸底フラスコに410mg（約2.7×10-4mole）のモ
ノホスホリルリピドＡのクロロホルム／メタノール（4:
1;v/v）中溶液を加えた。フラッシュ蒸発により溶剤を
除去し、そしてフラスコを凍結乾燥機に一夜入れて最終
的に痕跡の溶剤及び水分を除去した。この乾燥残渣に、
171mgのt-BOC-CAP無水物（3.84×10-4mole）及び12mlず
つクロロホルム及びピリジン（いずれも4Aモレキュラー
シブで乾燥したもの）を加えた。この反応混合物を窒素
のもとで攪拌した。反応の進行を、シリカゲル60TLCプ
レート（EM）上で、クロロホルム／メタノール／水／水
酸化アンモニウム（50:31:6:2;v/v）から成る溶剤系を
用いて薄層クロマトグラフィーによりモニターした。展
開されたTLCプレートにエタノール中７％ホスホモリブ
デートを噴霧し、次に150℃にて加熱することにより発
色せしめた。最初の24時間後に反応は完了したようであ
った。30mlの0.10M Na2CO3（pH10）を添加し、そして30
分間激しく攪拌することにより反応を停止した。次に、
反応混合物を分液漏斗に移し、12mlずつのクロロホルム
及びメタノールを添加し、そして漏斗を振り動かした。
有機相を取り出し、そして水相を再度、あらたなクロロ
ホルム／メタノール2:1;v/v）により抽出した。有機相
を一緒にし、そして水相中に酸性pHが得られるまで（21
0mlを要した）1N HClにより洗浄した。有機相を水で一
回洗浄し、次にフラッシュ蒸発せしめ、そして凍結乾燥
機で最終乾燥した。得られた残渣の重量は491mgであっ
た。
例3.t-BOC-CAP-MPLのCAP-MPLへの転換 468mgのt-BOC-CAP-MPLを50mlの丸底フラスコ中で凍結乾
燥機を用いて乾燥し、最終的に痕跡の溶剤及び水分を除
去した。次に、フラスコにマグネチックスターラーを付
し、そしてドライアイス／エチレングリコール浴（−15
℃）中に入れた。このフラスコに、P2O5の真空蒸留（蒸
留フラスコ−15℃、受理フラスコ−77℃）によりあらか
じめ乾燥した冷トリフルオロ酢酸（TFA）20mlを加え
た。この反応溶液を20分間激しく攪拌し、この後TFAを
蒸留除去した。最終的に痕跡量のTFAをクロロホルムで
除去し、ガラス状の赤褐色の残渣450mgを得た。
この粗生成物混合物を、アセテート型DEAEセルロース
（Indion HA-3）2.5×20cmカラム上でのイオン交換クロ
マトグラフィーにより分画した。447mgの粗CAP-MPLを負
荷した後、220mlずつのクロロホルム／メタノール（4:
1;v/v）、及びクロロホルム／メタノール／水（2:3:1;v
/v）によりすすぎ、そして次に900mlのクロロホルム／
メタノール／水（2:3:1;v/v）と900mlのクロロホルム／
メタノール/0.2M酢酸アンモニウム（2:3:1;v/v）との直
線塩グラジエントにより溶出した。4:1及び2:3:1の前流
過中に312mgのモノ置換CAP-MPLを得た。主として未反応
MPLに相当する他の116mgの物質が塩グラジエント溶出中
に回収された。
CAP-MPLの単一成分へのさらなる分画を、シリカゲル（B
ioSil HA）上で、1000mlのクロロホルム対1000mlのクロ
ロホルム／メタノール／水（580:400:10;v/v）の直線グ
ラジエントを用いて行った。CAP-MPLのヘキサアシル同
族体に対応する画分をプールし、そして展開剤としてク
ロロホルム／メタノール／水／水酸化アンモニウム（5
0:31:6:2;v/v）を用いて500ミクロンシリカゲルＨ分取
用TLCプレート（アナルテック）上でさらに精製した。
得られた精製されたヘキサアシルCAP-MPLのMassスペク
トル分析は、１個の６−アミノカプロイル基と結合した
ヘキサアシルMPLについて予想される質量に対応する183
0のm/eを有する単一成分を示した。
例4.（Ｎ−サクシンイミジルスベロイル）‐CAP-MPL（S
SC-MPL）の合成（活性化中間体の調製） 4mlのスクリューキャップ付バイアルに14.8mgのヘキサ
アシルCAP-MPL（8.09×10-6mole）を入れた。このバイ
アルに、4Aモレキュラーシーブ上で貯蔵しておいた乾燥
クロロホルム1.0mlを入れた。CAP-MPLのクロロホルム溶
液に、12.6mgのジ−（Ｎ−サクシンイミジル）スベレー
ト（Pierce Chemical社;3.23×10-5mole）を加え、次に
1.0mlのピリジン（4Aシーブ処理したもの）及びフレア
バー（flea bar）を加えた。バイアルを密栓し、そして
室温にて数時間、TLCにより反応が完結したと判断され
るまで攪拌した。（生成物は、例２に記載したTLC条件
下で約0.49のRfをもって移動する。）この時点で、クロ
ロホルムをアスピレーターで除去しそして真空ポンプで
ピリジンを除去することにより、すべての溶剤をフラッ
シュ蒸発により除去した。常に温度を40℃未満に保持し
た。最少量のクロロホルムを用いて、生じた残渣を30ml
のCorexチューブに移し、そして滑動しながら20mlのア
セトンを添加することにより生成物を沈澱せしめた。1
2,000Xgにて20分間遠心することにより沈澱をペレット
化した。このペレットを20mlのアセトンに懸濁し、そし
て次に12,000Xgにて20分間再度遠心した。最後の痕跡の
溶剤の蒸発の後、ペレット画分が10.7mgの生成物をもた
らした。〔IR＝1780（ｗ）,1810（ｗ）cm-1;TLC RF＝0.
49、シリカゲル60上で、クロロホルム／メタノール／水
／水酸化アンモニウム（50:31:6:2）〕。
例5.ツフツシン（Tuftsin）（Thr-Lys-Pro-Arg）へのSS
C-MPLの連結 10.1mgの部分的に精製されたSSC-MPLを5mlの丸底フラス
コ中で乾燥し薄い透明なフィルムを得た。16.7mgのツフ
ツシン（tuftsin）（Sigma;3.34×10-5mole）を1.37ml
の100cm HEPES緩衝液（pH7.85）〔遊離酸型のHEPES（Si
gma）をトリエチルアミンで滴定することにより調製し
たもの〕に溶解した。全量のツフツシン水溶液を10×3m
mマグネチックスターラーと共にフラスコに入れ、そし
て一夜激しく攪拌した。溶液を超音波浴中で時おり短時
間（約10秒間）の超音波処理にかけ、SSC-MPLフィルム
の破壊を促進した。24時間後、溶液を透析バッグ（カッ
トオフ−6000〜8000MW）に移し、そして蒸留水に対して
十分に透析した。得られる透析物を凍結乾燥し、最終的
に12.3mgの白色粉末を得た。〔TLC Pf＝0.12,0.21（主
成分）及び0.45（微量成分）；シリカゲル60上、クロロ
ホルム／メタノール／水（65:25:4）により展開。SSC-M
PLはこのTLC系においてRf＝0.53で移動する。〕 精生成物混合を、500ミクロンシリカゲルH prepプレー
ト上、50:35:6:2の前記溶剤系によりプレートの展開を
行って、分取用TLCにより分画した。背後からの光によ
りバンドを可視化し、そして生成物を標準的技法により
回収した。65:25:4TLC系においてRf＝0.12（2.3mg）及
びRf＝0.21（4.5mg）に対応する比較的純粋な生成物バ
ンドを回収した。
例6.サクシノイル−MPLの合成（参考例） 2.0mlのスクリューキャップ付バイアルに29mg（1.68×1
0-5mole）のヘキサアシルMPLを含有するクロロホルム：
メタノール（4:1;v/v）溶液を加えた。すべての溶剤を
蒸発せしめ、最終痕跡量を凍結乾燥機上で除去した。3.
4mg（3.36×10-5mole）の無水コハク酸をバイアルに秤
り込み、フレアバー（flea bar）を加え、次に、4Aモレ
キュラーシーブ上に貯蔵することによりあらかじめ乾燥
しておいた0.2mlずつのクロロホルム及びピリジンを加
えた。溶液を５時間攪拌し、次に15ml Corex遠心チュー
ブに移し、そして1.0mlの0.1M NaCO3（pH10.0）と共に3
9分間攪拌することにより停止した。この溶液に2mlのク
ロロホルム及び1mlのメタノールを加え、そして3000rpm
にて10分間遠心して相分離を行った。次に、有機相を1N
HClにより２回、水で１回洗浄し、窒素流中で蒸発せし
めることにより27.4mgのガラス上残渣を得た。シリカゲ
ルTLC（例２を参照のこと）により予想推定した場合、
この物質は50％のモノ−サクシニル−MPL、20％のジ−
サクシニル−MPL、及び30％の未反応MPLから成る。
以上、本発明を前記例により具体的に説明したが、本発
明の範囲はこれらの記載により限定されるものではな
い。

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】次の式： 〔式中、 Ｌは、（１）−HN−(CH2)m−CO−、 （２）−CO−(CH2)n−CO−、又は （３）−CO−(CH2)n−CO−NH−(CH2)m−CO− により表わされるリンカーであり、ここでｍ及びｎは相
    互に独立に１〜60の数を表わし；そして Ｒは（ａ）ＨNH−R3−COｘ又は （ｂ）OHCO−R3−NHｘ により表わされるセグメントであり、このセグメントは
    ２〜60個の炭素原子を含有し、R3は炭素と、水素、酸
    素、窒素及び硫黄の内の少なくとも１種とから成る直鎖
    又は分枝鎖の基であり;xは０、又は１以上で且つ前記セ
    グメント中の合計炭素原子数を60個以下とする整数であ
    り、ここで各R3の化学構造は同一でもよく又は異ってい
    てもよい〕 により表わされるモノホスホリルリピドＡの誘導体。
  2. 【請求項２】前記整数ｘが０であり、次の式： （式中Ｌは前記の意味を有する） により表わされる請求項１に記載のモノホスホリルリピ
    ドＡの誘導体。
  3. 【請求項３】ｍが５であり、そしてｎが６である、請求
    項１又は２に記載のモノホスホリルリピドＡの誘導体。
  4. 【請求項４】R3中の合計炭素原子数が20以下である、請
    求項１又は３に記載のモノホスホリルリピドＡの誘導
    体。
  5. 【請求項５】前記セグメント中の炭素原子数が２〜20個
    である、請求項１に記載のモノホスホリルリピドＡの誘
    導体。
  6. 【請求項６】ｘが１以上である場合、前記セグメントが
    α−アミノ酸残基を表わし、各セグメントのα−アミノ
    酸残基は同一であるか又は異る、請求項１及び３〜５の
    いずれか１項に記載のモノホスホリルリピドＡの誘導
    体。
  7. 【請求項７】前記α−アミノ酸残基がグリシン、アラニ
    ン、メチオニン、バリン、ノルバリン、ロイシン、イソ
    ロイシン、フェニルアラニン及びリジンから成る群から
    選択される、請求項６に記載のモノホスホリルリピドＡ
    の誘導体。
  8. 【請求項８】前記α−アミノ酸残基がグリシンである、
    請求項７に記載のモノホスホリルリピドＡの誘導体。
  9. 【請求項９】前記α−アミノ酸残基がリジンである、請
    求項７に記載のモノホスホリルリピドＡの誘導体。
  10. 【請求項１０】次の式： で表わされる、請求項２に記載のモノホスホリルリピド
    Ａ誘導体。
  11. 【請求項１１】次の式： で表わされる、請求項２に記載のモノホスホリルリピド
    Ａ誘導体。
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