JPS62252784A

JPS62252784A - チアナフテン誘導体

Info

Publication number: JPS62252784A
Application number: JP62013722A
Authority: JP
Inventors: Atsusuke Terada; 寺田　敦祐; Yoshiya Amamiya; 由哉雨宮; Keiichi Matsuda; 啓一松田; Takeshi Oshima; 大島　武史
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 1986-01-28
Filing date: 1987-01-23
Publication date: 1987-11-04
Also published as: JPH0532392B2; ZA87580B

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

産業上の利用分野および発明の目的本発明は、血小板凝集抑制作用およびトロンボキサンＡ
２（以下、ＴＸＡ２と略す）生合成ｌ且害作用を有し、
血栓症、脳卒中、心筋梗塞、狭心症などの循環器障害の
予防および治療のための医薬として有用である新規なチ
アナフテン誘導体およびその製法に関するものである。発明の構成本発明のチアナフテン誘導体は、一般式で表わされる化
合物である。上記式中、Ｙはイミダゾリル基またはピリジル基を示し
、Ｚは各々随意に置換基として低級アルキル基、シクロ
アルキル基、置換若しくは非置換子り−ル基あるいは複
素環基を有して、いてもよいメチレン基、エチレン基、
トリメチレン基またはビニレン基を示し、Ｗは直接結合
、各々随意に置換基としく低級アルキル基あるいは置換
若しくは非置換アリール基を有していてもよいメチレン
基、メチン（＝ＣＨ−）基、エチレン基またはビニレン
基を示し、Ｒ１および町は同一または異なって水素原子
、低級アルキル基または置換若しくは非置換子り−ル基
を示し、ｎは１または２を示し、点線部分は単結合また
は二重結合を示す。但し、Ｗがメチン基である場合は、
点線部分は単結合を示す。前記一般式（１１において、好適にはＹは１−イミダゾ
リル基または３−ピリジル基を示し、Ｚは各々随意に例
えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ
−ブチル、インズチル、５ｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブ
チルのような炭素数１乃至４個を有する直鎖状若しくは
分枝鎖状のアルキル基、例えばシクロプロピル、シクロ
ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルのヨウナ炭素
数３乃至６個を有するシクロアルキル基、芳香環または
複素環に後述する置換分を有していてもよい例えばフェ
ニル、１−す７チル、２−ナフチルのようなアリール基
あるいは例えばフリル、チェニル、イミダゾリル、チア
ゾリル、オキサシリル、インオキサシリル、ピリジル、
キノリル、イソキノリル、インドリルのような窒素原子
、酸素原子または硫黄原子を１個乃至３個含有する単環
゛または双環の複素環基等を置換基として有していても
よいメチレン基、エチレン基、トリメチレン基またはビ
ニレン基を示し、その芳香環または複素環の置換分とし
ては例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、インプロピ
ルのような炭素数１乃至３個を有する直鎖状若しくは分
枝鎖状のアルキル基、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−
プロポキシ、インプロポキシのような炭素数１乃至３個
を有する直鎖状若しくは分枝鎖状のアルコキシ基、例え
ばアセトキシ、プロピオニルオキシ、ｎ−ブチリルオキ
シ、インブチリルオキシのような低級脂肪族アシルオキ
シ基若しくは例えばベンゾ、イルオキシ、ｏ＋、ｍ＋、
ｐ−）ルオイルオキシ、ｏ−、ｍ＋。ｐ−７ニンイルオキシ、　　ｏ　＋、　ｍ＋、　ｐ　−
クロルベンゾイルオキシのような芳香族アシルオキシ基
等のアシル万キシ基、例えばアセチルアミノ、グロビオ
ニルアミノ、ｎ−ブチリルアミノ、インブチリルアミノ
のような低級脂肪族アシルアミノ基若しくは例えばベン
ゾイルアミノ、０−ｌｍ−、ｐ−）ルオイルアミノ、ｏ
＋、ｍ＋、ｐ−アニソイルアミノ、ｏ＋、ｍ＋、ｐ−ク
ロルベンゾイルアミノのような芳香族アシルアミノ基等
の芳香族アシルアミノ基等のアシルアミノ基、トリフル
オロメチル基または例えばフッ素、塩素、臭素のような
ハロゲン原子をあげることができ、これらの置換基は同
一または組合わされて１乃至３個置換されていてもよい
。Ｗは直接結合あるいは置換基として前述した２と同意
義を有する炭素数１乃至４個のアルキル基若しくハアリ
ール基を有していてもよいメチレン基、メチン（＝ＣＨ
−）基、エチレン基またはビニレン基を示し、Ｒ１およ
びＲ２は同一または異なって水素ぶ子、前述したＺにお
ける基と同意義を有する炭素数１乃至４個のアルキル基
またはアリール基を示し、ｎは１または２を示し、点線
部分は単４結合またａ二重結合を表わす。本発明によって得られる前記一般式（１）を有するチア
ナフテン誘導体の具体的化合物として、例えば以下の第
−表および第二衣に記載する化合物をあげることができ
る。第二表本発明による新規化合物（１）は以下に示す方法によっ
て合成することかできる。製法＋１１（式中、Ｒ１，ａ２．　Ｗ、　ｎおよび点線は前述した
ものと同意義を表わし、Ｙ、は１−イミダゾリル基を示
し、Ｚ、は対応するＺの置換分と同意義を表わす各々随
意に置換基として低級アルキル基、シクロアルキル基、
置換若しくは非置換子り−ル基あるいは複素環基を有し
ていてもよいメチレン基、エチレン基またはトリメチレ
ン基ヲ示す。）を有するチアナフテン誘導体は、　　　　　　　　　　
を一般式　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
。素のようなハロゲン原子、メタンスルホニルオ　　　ノ
キシ、エタンスルホニルオキシのような低級ア　　　　
ペルカンヌルホニルオキシ基マた：マベンゼンスル　　
　　炭ホ巨ルオキシ、ｐ−）ルニンスルホニルオキシ　
　　　アのようなアリールスルホニルオキシ基を示し、
　　　　至λは水素原子またはメチル、エチル、ｎ−７
０応ビル、イソプロピル、ｎ−ブチル、インブチル、　
　　時ｔｅｒｔ−ブチルのようなカルボキシル基の保護
基を示す。）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　従を有する化合物と式　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　工Ｙ、Ｈ（３１塩（式中、Ｙ、は前述したものと同意義を表わす。）　　
　用有する化合物またはそのリチウム、ナトリウ、カリ
ウムのようなアルカリ金属の塩と反応せ、得られた化合
物を必要に応じて加水分解ることにより得られる。この方法を実施するにあたって、溶媒として、チレンク
ーリド、クロロホルム、四塩化炭素ノハロゲン化炭化水
素類；メタノール、ニタール、ｔ−ブタノールのような
アルコール掌；ンゼン、トルエン、キシレンのような芳
香ま比水素類；アセトニトリル；ジメチルホルムミドな
どが用いられる。反応温度は１０“Ｃ乃用いる溶媒の沸
点付近で行う。反応時間は反温度などにより異なるが、
通常、１乃至２０間である。必要に応じて実施する加水分解工程は常法にって行なわ
れる。加水分解反応は上記の反応によって得られたステル化合
物を加水分解試剤である醒または基と接触させることに
よって行なわれる。使される酸または塩基としては通常
の加水分解反応に用いられる酸または塩基が特に限定な
く用いられるが、塩酸、臭化水素酸、硫酸などの鉱酸、
水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属
水酸化物を好適な試剤としてあげることができる。反応
は通常溶剤の存在下で行なわれる。使用される溶剤とし
ては、メタノール、エタノールのようなアルコール類、
およびこれらのアルコール類と水との混合溶剤が好適で
ある。反応温度には特に限定はないが、通常は室温乃至
約１１０℃で行なわれる。反応時間は主に反応温度、使
用される加水分解試剤などに二って異なるが、約１０分
乃至６時間である。反応終了後、反応混合物を常法によって処理し、前記一
般式（１ａ）を有する化合物を得る。更に必要ならば、
カラムクロマドグラフイー、再結晶または蒸留により精
製することができる。なお、一般式（式中、Ｒ１，１１Ｌ２．　Ｗ、　　Ｙ、、　　ｚ、お
よびｎは前述したものと同意義を表わす。）を有する化合物は、その構造式上の点線部分が二重結合
を示す化合物（１ａ）あるいは（１ａ）のエステルの還
元反応によっても得られる。還元反応は、反応に関与しない頁機溶剤（例えば酢酸エ
チルのようなエステル類、ベンゼン、トルエンのような
芳香族炭化水素類、メタノール、エタノールのようなア
ルコール類、テトラヒ中触媒の存在下、接触還元に付し、反応終了後、反応混合
物を常法に従って処理し、エステルを用いる場合はさら
に上記の加水分解を行なうことにより目的化合物（１ｂ
）を得ることができる。製法（２）一般式（１ａ）　’ｅ有するチアナフテン誘導体は、一
般式（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｚｌ　、　Ｗ、　’ｎおよび人は
前述したものと同意義を表わす。）を有する化合物とＹ−３−Ｙ。＋１　　　　　　　　　　　　　（４１（式中、Ｙｌは
前述したものと同意義を表わす。）で表わされるＮ、　
Ｎ’−チオニルジイミダゾールを反応させ、得られた化
合物を必要に応じて加水分解することにより得られる。化合物（３）と（４）の反応は、溶媒として、塩化メチ
レン、りＩ：＋ロホルム等のハロゲン化炭化水素類、エ
ーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのヨ５　ナエ
ーテル類、ペンづン、トルエン、≧フランのよ、うな芳
香族炭化水素＊等が用いられる。本反応は４−ジメチル
アミノピリジンのような塩基の存在においても行なわれ
るが、反応温度は０℃から用いられる溶媒の沸点付近で
行う。反応時間は反応温度などにより異なるが、通常、
１分乃至１２時間である。反応終了後、水にあけ、常法
によって処理し、必要に応じてカラムクロマトグラフィ
ー、再結晶若しくハ蒸留によって精製する。必要に応じて実施する加水分解反応は常法に従って行な
われる。即ち、製法（１）におい℃用いた反応と全く同
様に実施できる。製法（３）（式中、Ｊ　＋　Ｒ２ＨＺ　ＨＷおよびｎは前述したも
のと同意義を夛わし、Ｙｌはピリジル壬を示す。）を有するチアナフテン誘導体は一般式（式中、”１　ｔ　　”２１　ＶＶ＋　ｎおよび人は前
述したものと同意義を表わし、Ｒ５は水素原子、低級ア
ルキル基、シクロアルキル基、置換基を有していてもよ
い了り−ル基または複素環基を示し、ｍは０乃至２の整
数を示す。）を有する化合物と一般式％式％（６１（式中、Ｙｌは前述したものと同意義を示す。）を有す
る化合物を反応させて、得られる一般式％式％びｎは前述したものと同意義を表わす。）を胃する化合
物を還元、あるいは脱水した後、必要に応じて加水分解
することによって得ることができる。化合物（５１と（６）の反応は、エーテル、テトラヒド
ロフランなどのエーテル類を溶媒として用いる。反応温
度は一１３″Ｃから３０’Ｃ１反応時間は３０分から５
時間である。反応終了後−塩什アンそン水溶液を加え、
常法によって処理し、必要に応じてカラムクロマトグラ
フィー、再結晶、若しくは蒸留によって精製する。化合物（７）の還元反応は、反応に関与しない有機溶剤
（例えば酢酸エチルのようなエステル類、ベンゼン、ト
ルエンのような芳香族炭化水素類、メタノール、エタノ
ールのようなアルコール類）Ｅ金のような！５謀の存在
下、接触還元シー付ｉ、、反２終了後、反；１合物を実
年：Ｃ従って処理することに二り、Ｚが前記の！換弁を
有していてもよいメチレン蟇、エチレン基またはトリメ
チレン壬を示す目的化合物（１Ｃ）を碍ることができる
。化合物（７）（式中、ｍは１を示す。）の脱水反応は、
反応に関与しない有機溶媒（例えはベンゼン、トルエン
、キシレンのような芳８族炭化水素類、ジオキサン、テ
トラヒドロ７ランのようなエーテル類）中触媒量のパラ
トルエンスルホン酸あるいは塩酸、臭化水素酸、硫酸の
ような鉱酸を加え、アゼオトロビックに加熱し、必要に
応じて前述したように加水分解することにより、Ｚが前
記の置換分を有していてもよいビニレン基を示す目的化
合物（１ｃ）を得ることができる。反応終了後、反応混
合物を常法に従って処理し、更に必要ならば、カラムク
ロマトグラフィー、または再結晶：（より積層すること
ができる。条去、、４１（式中、Ｒ４ｔ　Ｒ２ｅ　ｙｌ、　ｗおよびｎは前述し
たものと同意義を表わし、Ｚ２は置換基として低級アル
キル基、シクロアルキル基、置換若しくは非置換アリー
ル基または複素環基を有してもよ４いビニレン基を示す
。）を有するチアナフテン誘導体は、一般式（式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ，、Ｗ　、　Ａおよびｎは前述
しｔものと同意義を表わし、二′は１を示す。）を有す
る化合物と（式中、Ｙｌは前述し比ものと同意義ｆ２ｒ：表わす。）ケ反応させ、得られｉ〔ヒ合ぞを必要に応じて、グロ
水分解することに二って４８ことができる。化合″９Ｊ
Ｃ５１と（４）の反応１；製法（２）と全く同褒■叉て
、会件、反応処理によって得ることがでさる。製法へ′５）（式中、Ｅ（１，Ｒ２，Ｙ、　、　Ｗお工びｎは前述し
ｔものと同意義を表わし、ｚ３は各々随意に直僕会とし
て低級アルキル基、シクロアルキル基、置換若しくは非
置換アリール基あるいく・工複素環基を育するエチレン
基、トリメチレン基１２はビニレン基を示す。）を育するチアナフテン誘導体はしく式千、？、、　、Ｐ、、　、Ｗ、Ａ、Ｙ、お工びｎは
前述しなものと同意義を表わし、ｐは１１之は２ヶ示す
。〕χＭする化せ物奪還元するかるるいは一般式％式％（式中、ｐ、、　；Ｘ対応する３５のｔ換分と同意義を
肩する低級アルキル基、シクロアルキル基、置換基しく
は非１換アリール基まｆＰ：、は頂素環基ケ示し、：ぐ
は塩素、臭紫、沃素の工うなハロゲン原子を示す。）乞有する化合物と反応させて、得られる（式中、Ｂ、＊
　Ｒ２１Ｒ４，ｙｌｌ　ｗ、”　＋　ｐおよびｎは前述
したものと同意義を表わす。）を有する化合物を還元あるいは脱水した後、必要に応じ
て刃口水分解することによって得ることができる。化合物（８）と有機リチウム化合物（９１の反応は、エ
ーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル類ｔ−溶媒
として用いる。反応温度は一７３℃から３０℃、反応時
間は３０分から５時間である。反応終了後、塩化アンモ
ン水溶液を加え、常法：′Ｃよって処理し、必要に応じ
てカラムクーマドグラフィー、再結晶、若しく（；蒸留
；（よって１農する。また、化合物（８）とグリニヤール試剤αＣの反応は、
エーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル類を溶媒
として用い、反応温度は０℃から溶媒の沸点の温度、反
応時間は３０分から１０時間である。反応終了後は（８
）と（９）の反応と同様の処理によって得られる。また
化合物（８）の水素化ホウ素ナトリウムあるいは水素化
シアノホウ素ナトリウムのような全農ヒドリド化合物に
よる還元は、エーテル、テトラヒドロフランのようなエ
ーテル類、メタノールのようなアルコール類を溶媒とし
て、反応温度は０℃から（資）用する溶媒の沸点で行な
われる。反応時間は、３０分から５時間である。反応終
了後は常法：Ｃよって処理し、必要に応じてカラムクロ
マドグラフイー、再結晶、若しくは蒸留によって精製す
る。化合物＋１１１の還元反応は反応に関与しない有機溶ｆ
ｊ　（％ｊえ：＝エーテル、テトラヒドロフランノ二つ
ナ二−テル類、ベンゼン、トルエンの：うな芳香芸大上
水素類）ｌ：ｉ：、水素化ナトリウムを加えて３０分か
ら２時賀攪拌し、欠いで二硫化炭素および沃化メチルを
那えて反応する。反応時間は１０分から１時間で終了す
るが、反応温度は０℃から使用する溶媒の沸点で行なわ
れる。かくして得られた（式中、Ｒ１＋　Ｒ２１ａ、、　ｙ４．　ＡＩ　’ｊ’
；’Ｔ；よびｎは前述したものと同意義を表わす。）を有する化合物を水素化トリブチル錫（ｎ−Ｂｕ３Ｓｒ
、Ｈ）で還元するか、あるいは脱水した後、必要に応じ
て加水分解することによって得ることができる。化合物α２の水素化トリブチル錫によるラジカル還元反
応は、反応に関与１−ない有機溶剤（例え：＝エーテル
、テトラヒドロ７ランの：うｔニープル；、ベンゼン、
トルエンのＬ　５　す７１　”ｌ　ＩＪｙ。炙化ア素類　あるいはこれらの混合＃Ｘ＞田、α、α′
−アゾビスインブチロニトリル（λＩＢＮ）の存在下１
０〜３０時間、加熱還流することにより、Ｚが前記の置
換分を有していてもよいメチレン基、エチレン基または
トリメチレン基を示す目的化合物（１ｅ）を得ることが
できる。化合物ａ’ａの脱水反応は、反応に関与しない有機！媒
（例ｔはベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族
炭化水素類、ジオキサン、テトラヒドロ７ランのような
エーテル類）中触媒量のパラトルエンスルホン酸あるい
は塩酸、臭化水素酸、硫酸のような鉱酸を加え、アゼオ
トロピツクに加熱し、必要に応じて前述したように加水
分解することに二り、Ｚが前記の置換分を有していても
よいビニレン基を示す目的化合物（１ｅ）を得ることが
できる。反応終了後、反応混合物を常法に従って処理し
、更に必要ならば、カラムクロマトグラフィー、または
再暗晶ｒ（より精製することかできる。不発明の裂７去／Ｃお；する貝鼾化会物：：、例えば以
下に示す復、壬に従って果造することができる。：！岳−〜ｆＩ３　　　　　　　　　　　　　Ｃ１４１ａｓ　　　
　　　　　　　　　　　（１ｅ（５ａ）　　　　　　　
　　　　　　　（３ａ）上記式中、Ａ′は前述した人に
おけるカルボキシル壬の保護憂を示１−１Ｒ４は低級ア
ルキル基、シクロアルキル基またはアリール基を示し、
Ｒ５は前述した２部分に含まれる水素夏÷、低級アルキ
ル基、シクロアルキル基、アリール基または堕素環基を
示し、Ｘは前述したものと同意義？１１＋下ノ０本反応経路は、Ｚが置換基を有していてもよいメチレン
基であり、Ｗが直接結合を示す場合の製法であるが、化
合物（１３１を水素化す）　ＩＪウムの存在下で炭酸ジ
アルキルと反応させて、化合物（Ｉ４１とし、ついで還
元反応により化合物１５１を得る。これをベンゼンｍ媒
中、ｐ−１ルエンスルホン酸を触媒として加熱還流して
、脱水した化合物（ＵＳを得る。化合物（ｌ［９を７リ
ーデルークラフト（Ｆｒ１ｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ　）
反応に付してアシル体（５ａ）を得、これを還元してア
ルコール体（３ａ）とし、ついで常法に従ってノ・ロゲ
ン化あるいはスルホニル化して化合物（２ａ）を得る。製法Ｂ（５ａ）ロ　　　　　　　　　　　　ｔ１ε （３ｂ）　　　　　　　　　　（２ｂ）上記式中、ｎ、
、、　Ａ／およびＸは前述したものと同意義を示す。本反応経路は、Ｚが置換基を有して（・

【もよいエチレ
ン基であり、Ｗが直接結合を示す場合の製法であるが、
化合物（５ａ）をウイティツヒ（Ｗｉｔｔｉｇ　）反応
に付して、炭素鎖をのばした化合物ｔｉｎを得、これを
加水弁解してアルデヒド体ＩＮ８として後、還元してア
ルコール体（３ｂ）を得る。ついで、これをハロゲン化あるいはスルホニル化して化
合物（２ｂ）を遷る。製法Ｃ＋１８　　　　　　　　　　　　　　　Ｒ９上記式中、
Ｙｌ、λ′、Ｘおよびｐは　前述したものと同意義を示
す。本反応経路は、化合物αＧを７リ一デルークラフト反応
に付して、アシル化された化合物α９を得、これにイミ
ダゾールを反応させてケトン体（ＬＬｌｌｆ：％る。以上の製法人、ＢおよびＣに従って、４．５゜６．７−
チトラヒドａチアナフテン化合物を得るためには、次式
に従って、す化合物ｕ６１０接触還元あるいは化合物Ｉのクレメンゼ
ン（Ｃｌｅｍｍｅｎｓｅｎ　）還元によりエステル化合
物ｌ２Ｉｌｌ′を合成し、前記の製法で化合物篩の代り
に、得られた化合物＋９を用いることによってその目的
が達成される。製法Ｄ ■　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　蝕ｌ？１ｌＡＪ２Ｃ１５（５ｂ）Ｃ３Ｃ）　　　　　　　　　　　　　Ｃ２Ｃ）上記式中
、Ｒ，４，Ｒ５，Ａ’およびＸは前述したものと同意義
を示す。本反応経路は、２が置換基を有していてもよいメチレン
基であり、Ｗがメチン基である場合の製法であるが、化
合物Ｉをブロモ酢酸エステルと反応して化合物１２ｉＪ
とし、加水分解、脱炭酸反応後、エステル化して化合物
のを得る。ついで、化合物のを常法に従って還元してオ
キシ化合物のとし、常法に従ってアセチル化して後、得
られた化合物＝↓を脱離反応に付してメチン・体６を得
、化合物ｏ６フリーデルークラフト反応に付し、得らｎ
た化合物（５ｂ）を還元してアル；−ル体（３Ｃ）とし
、ついでハ；ゲ／化ある−・はスルホニル化して化合物
（２Ｃ）を％る。以上の製法りに従って、置換ｉｗがメチレン基である化
合物を得るためには、次式に従ってタ　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　３化合物Ｏの接触
還元によって化合物■を合成し、前記の製法で化合物■
の代りに、得られた化合物■を用いることによってその
目的が達成される。以上のような製法により合成される前記一般式（１）を
有するチアナフテン誘導体は、その製法により遊離塩基
若しくは遊離酸あるいは薬理学的に許容される塩として
得られる。薬理学的に許容される酸付加塩とは塩酸、リ
ン酸、硫酸、硝酸のような鉱酸の塩、シュウ酸、酒石酸
、クエン酸、リンゴａ、　乳ｓ、マレイン酸、メタンス
ルホン酸等Ｏｉ機蕨Ｏ塩を包含し、カルボンＢｑとして
（＝、ナトリウム、カルシウムの二うなアルカリ金工、
あるいはアルカリ土類金稟Ｏ塩、アルミニウム塩、アン
モニウム塩、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミ
ン、ベンジルアミン、モルホリン、ピペリジンのような
有機塩基またはリジン、アルギニンのような塩基性アミ
ノ酸の塩等をあげることができる。また、本発明のチアナフテン誘導体（１１は常法に従っ
て生体内で容易に加水分解されるエステルの形にするこ
とができる。その場合のエステル基としてはメチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチルのような低級ア
ルキル基、アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチ
ル、ピバロイルオキシメチルのような脂肪族アシルオキ
シアルキル基、１−メトキシカルボニルオキシエチル、
１−エトキシカルボニルオキシエチル、１−イングロポ
キシヵルボニルオキシエチルのような低級アルコキシカ
ルボニルオキシア、ルキル基または（５−メチル−２−
オキンー１．３−ジオキソレン−４−イル）メチル基な
どヵ）訃Ｇ丁られる。なお、前記一般式ｆｉｌ　Ｏうちチアナフテン置場７テ
ン誘導体が光学異性体の混合物で得られる場合には、常
法により光学分割してそれぞれの異性＃−を得ることが
できる。前記一般式（１）を有する化合物において光学
異性体及び光学異性体の混合物がすべて単一の式で示さ
れているが、これにより本発明の記載の範囲は限定され
るものではない。発明の効果本発明の前記一般式（１１を有するチアナフテン誘導体
は薬理試験によりすぐれた血小板凝集抑制作用及びトａ
ンボキサンλ２生合取阻害作用を有する。すなわち、Ｘ発明の化合物は、例えばウサギＰＩＬＰ　
（多血小板血漿）を用いてのコラーゲンにより惹起され
た血小板凝集匡正作用は１ｏ−呻／ｚｔで１００９６の
！阻止を示し、さら（（，１０−！モル濃度でＴＸλ２
生合成を５０　％阻害する一方、シクロオキシゲナーゼ
やプ＝スタサイクリンシン七ターゼ阻！作用は非常に弱
いものである。また、１ｎｖｉｖｏ実験系において、ア
ラキドン叡靜注コでよるウサギおよびマウスの９塞致死
（（対し、本発明化合物を経口投与することにより防止
する効果が極めて強い。従って、大発明の前記一般式＜１＋を有するチアナフテ
ン誘導体はＴＸ人２に起因する疾患、例えば炎症、高血
圧、血栓症、脳出血、喘息などく対する治療薬として有
用であり、特にヒトを含む開孔動物における崩栓基栓症
の処置および（または）予防に対して有用である。たと
えば、本発明化合物は心筋梗寒、脳血管血橙症および虚
血性末梢血ｉ疾病の処置および予防に；手術後血橙症の
処置および予防に：ならびに手術後の谷櫃皿管の開孔性
の促遭に有用である。上記の疾恵の治療または予防効果に必要な不発明の化合
物の投与量はその投与形９、庄令、および処！する症状
の種も等に二って異なるが、通常；人に対する１ａＯ経
二投与量：＝５ａ乃至１１３０Ｇ”９であり、ＩＥｉ２
乃至３旦に分げで　投与することができる。不発４弓の化合物はそのまま投与することができるが、
通電、医薬製剤として提供するのが好まし〜・。その製
剤としては錠剤、カプセル剤、散剤、峨ａ剤、シフノブ
剤などの経口投与用動形あるいは生動、皮下若しくは静
脈注射剤などの非経口投与用動形をあげることができる
。次に実施例および参考例をあげて本発明を更に具体的に
説明する。実施例−１゜レートメチル　２−ホルミル−４，５−ジヒドロチアナフテン
−６−カルボキシレート　０．７５ｙをメタノールお：
びテトラヒト＝７ラン各４ｇ１ＯＡ合溶媒に洛に後、３
℃；二て水素化クラ素ナトリドａ　−１−ヒト；キシメ
チルチアナフテン−６−カルボキシレート０．７５　ｆ
　ｔ％ｔ：。一方、２．９８　ｙのイミダゾールおよび２０Ｉｑの４
−ジメチルアミノピリジンを６０　ｍｌ　＋７）”Ｘ４
’Ｃメチレンに溶解した溶液に、塩化チオニル０．７３
ｍ／の塩化メチレンＩＱｍｌ溶液を室温にて滴下し、３
Ｑ分間攪拌した。　このようにして得られた懸濁液に、
前述の反応により得られた　メチル４．５−ジヒドａ　
−２−ヒドロキシメチルチアナフテン−６−カルホキシ
レー）０．７５ｆの塩化メ□−−−−−童ロッゾをシリカゲルカラムクーマドグラフィー（酢酸エ
チル：エタノール：トリエチルアミン：５０：１：１に
より溶＝）に付し、　目的とする化合物０．２１１を油
状物質として得た。槙磁気井１スペクトル（重り：ｃ１ホルム、δ償、　　
ＴＭＳ内、Ｅ壬ｍ）　；　３．８Ｑ　（−１斐、３Ｈ９
Ｃｏｏ　ＣＨ５）　ｖ　　５４２　（！％ｖ　　２Ｈｖ
　　Ｈ−２’Ｘ　２　）実施例−２実施例−１により得られたエステル体０．２１　ｊｊメ
タノール−エーテルニジ再沈廉し、目的物０．１２Ｆを
淡黄色燕定形固体として得た。示外房及収スペクトル（れｊｃｔｍｕｔ４．”　：１６
５０α−’　、　１５５０α−１元素分析１直；Ｃ１５ＨＨＮ２０２Ｓ二ｋ　Ｈ２Ｏとしての計算！Ｉ　
：Ｃ、５１，＋１９　；　Ｈ、３，７９；　ｅｉ　、　
ｓ、３３　；Ｓ　、　１０４８％実験１１：り＋　５２．１１　：　）Ｉ　＊　３７！ｌ
：　Ｎ　＊　９，４３　：Ｓ　、　１０．２５％さら（で、上８己：て：り得ら１を手足形！；を、８０
％（＝／Ｖ）メタノール水−アセトンよすＭ　ｍ島し、
無水物の淡黄色針状晶（ｍ、ｐ、、　＞３００　’Ｃ）
テ゛虻も元素分析厘；Ｃ１５Ｈ１１Ｎ２０２ＳＮａとしての計＊＋ｉ；Ｃ、５
５，３１；　Ｈ、３，９３；　Ｎ　、　９．９２　；Ｓ
　　、　　１１．３６　　チ実験イコｉ；Ｃ，５５，５３；Ｈ，３，９６；Ｎ、１０
．０８；Ｓ　　、　　１１．２４　　チ実施例−３メチル　２−ベンゾイル−４，５−ジヒドロチアナフテ
ン−６−カルホキシレー）Ｑ、４０ｇこり実施例−１と
同様に水素化ホウ素ナトリウムにより還元後、イミダゾ
ール基を導入し、実゛去：二より処理した。得られた粗
ン田秋物３ｉｔ−シリカゲル刀ラムク＝マドグラフィー
（酢酸エチルによつ溶＝）１′！−ニし、巨Ｅつとする
化合物ａ、２１ｑを得た。シミ気、；鳴スペクトル（重りロークルム、δ恒、　Ｔ
ＭＳ内部基ｍ）　；　３．７９　（−１係、３Ｈ９ｃｏ
ｏ　ＣＲ２）　＊　　６．６５　（−１婦、２Ｈ，）（
−２およびＨ−１’）（フェニル）メチル〕チアナフテンー６−カルボン酸・
ナトリウム塩・３水和物貢施り１−３に二９１尋られたニスチル体Ｑ、２１ｆエ
タノールーエーテルより再沈澱し、目的物７０■を７−
色無定形！体として得た。赤タト愕吸収スペクトル（Ｎｕｊｏｌｍｕｌｌ　）　：
１ｔａ】−１，１４６３，、ｆｆ−１元素分チｆｌ：Ｃ１ｇＨ＝５Ｎ２０２ＳＮａ　・３Ｈ２０としての計算
（Ｉ：Ｃ，５５，３３；　Ｈ，５，１３；　Ｎ、　６．
７９　；　Ｓ、　７．７７％実験値：　ｃ、　５５．２
３　；　Ｈ，４，８５；　Ｎ、　７．０５；Ｓ、　　７
．７３　　？ゴ実施例−５゜１−オキソエチル］　−４，５−ジヒドロチアナフテン
ル　４．５−ジヒド＝チアナフテン−６−カルボかシレ
ー）１５．０ダと塩化アルミニウム２（１，６９および
ブロムア七チルクロリド１１．３　ａｔよ；？−ソソニ
チル）　−４，５−７とト：テアナ７テン−６−カルボ
そシンートを含ｉ：咀莞晶を得た。この浸られた＝ａ＝晶をメタノール３００□ｉＺ二びテ
トラヒトエフラン１５０１Ｃ：こ溶屏後、イミダン゛カ
ラムク：？トゲラフイー（酢急二チ、−二−５ノール：
トリエチルアミン：４Ｇ：１：１　　により溶出）に付
し、目的とする化合物２０．１６ワを油状物質として得
た。核磁気共鳴スペクトル（重りｃ２０ホルム、δ厘、Ｔλ
！Ｓ内部基準）　；　３．８５　（−重線、３Ｈ９Ｃｏ
ｏ　ＣＨ３）　、　　５．２０　（−重線、　　２１（
、＞Ｎ−ＣＨ２−Ｃ０−）。冥加テｊ−６シレート貢謬夛１１−５で再ろＴＬ−ニケト；２０１ダを典１り
」−１と同様の方法により水素化ホウ素ナトリウムにて
還元、処理し、アルコール体１．７２１を得たユニこア
ルコール体をテトテヒドフフテン：二溶解攪拌後、３℃
にて水素化ナトリウム０．３０ｇを加え、さらに５０℃
で１時間攪拌した。室温まで放冷後、二硫化炭素１．”
１ｗｔおよびヨウ化メ■ シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢？ニチル：エ
タノール二トリエチルアミン＝８：１：１にて溶出）に
付し、目的物１．０３９を油状物ｉと１−て得た。核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム、δ＜ｇ、　　
Ｔｘｓ内テコテ５蚤１２．４０（−重線、３Ｈ９ＳＣＨ
５）ｔ　　３．７９　（−重線、　　３Ｈ，Ｃ００ＣＨ
，）興万７１ｊ　−７・ルポモシレート実施例−６により得られたキサンテートエステル体１．
ＯＱ　ｔをテトラヒトαフラン１５ｍ１およびトルエン
１０ｍ１に溶解後、触媒量のα、α′−アゾビスインブ
チロニトリル存在下、水素化トリブチルスズ１．０ｇ／
″ｆ力Ｃえ、　望素気流下１昼夜加熱還流した。反応終
了後、反町液を減圧下に＃縮径、残渣をアセトニトリル
に浴解し、ｎ　−ヘキサンにて洗浄した。アセトニトリ
ル層を減圧下にＪｋ縮縮径残玉をシリカゲルカラムク；
マドグラフィー（酢酸エチル：エタノール：トリエチル
アミン：３０：１：１にて浴出）Ｋ付し、目的物０．５
１　ｐを油秋物賞として遍だ。シミ気共鳴スペクトル（重り：＝で、ルム、δ（Ｉ、τ
ＶＳろミ壬遺）３．１５（三重奇、２Ｈ，Ｈ−２’：＜
　　２　　Ｌ　　　３．３０　　　（Ｘ　襟、　　　３
Ｈ，Ｃ００ＣＨ５）を４．１９（三重仮、　　２Ｈ，Ｈ
−２”Ｘ　２　Ｌ　　７．４２　　（−重線、ＩＨＸ２
．Ｈ−７，イミダゾール）実施例−８゜笑元例−Ｔによつ得られたエステル体０．４５１を実施
例−２と同様の方法により水酸化ナトリウムにて加水分
解し、得られた１体をメタノール−エーテルより再沈澱
し、目的物０．３７ダを無色古定形面体として得た。赤外像吸収スペクトル（ＮｕｊｏＪ　ｍｕｌｌ　）　：
１６３０ｃ！１１−’　、　　１５５０Ｃ！Ｒ−”元素
分析ＩＣニーＨ９３Ｎ二〇二ＳＮことしてＯ計算°Ｉ：Ｃ，５
６，７５；　Ｈ，４，４２；　Ｎ、　９．４５　；　Ｓ
、　１０．８２も笑験償：　Ｃ，５６，５１１；　Ｈ，４，７Ｑ　；　Ｎ
、　９．４４　；Ｓ、　１０．５９％実施例−９゜ルポキシレート実施例−１と同様の方、去により、メチル　２−オルミ
ル−４，５，６，７−チトラヒドＣチアナフテン−６−
カルボキシレート０．３４９より目的とする１゛ヒ合ヨ
０．２０ダを油状物質として得たつ夕日気共；晧スペク
トル（重りｃｏホルム、δ憧、Ｔご、１５内部蚤］）　
；　３．７７　（−重４．３）１゜Ｃｏｏ　ＣＨ三　　
）　　ｖ　　　’２０　　（ｇ　４ｖ　　　２Ｈｔ　　
　Ｈ２’　Ｘ　　２　　）冥Ｅグｊ−１０゜実施例−９より得られたエステル体０．３０ｇを、実７
Ｍｔ３−２と同・際の方法により水散化ナトリウムにて
加水分解し、得られた６ｆ！−をニタ／′−ルーエーテ
ルより再沈澱し、目的力０．１９Ｆを黒色無定形固体と
して得た。赤タシ係吸収スペクトル（ニー、、；：ｔ　＝・五；　
：１５５Ｑｃｙ−’ 元素分析値 ’：’　１５：：１５Ｊ２０２Ｓ−：ａとしての計算゛
ｌ：”　　　Ｈ５４，９２：　　　五　、　　　４６．
０９　　　；　　ニコ　　、　　　９．８５　　　；ミ
　　、１１．２８　　蝉ら＊＠、Ａ　　−−＋　　　５４５８　　　’、　　　Ｅ
　　　、　　　４５．ａ７　　　；　　　二：　　　、
　　　９．９１　　　；ミ　　、１１．４５　　　％・瑳Ｘ塩実施例−９より得られたエステル体２．９０．９をＪ、
！酸３０−および氷酢戯３０−に浴屏後、３時間加熱還
流した。反応終了後１反応液をス圧下に濃癩乾固−，ニ
ー、：Ｔ、−−、−”した。侍られた咀雨晶テ９５％（
ｖ／−１）エタノール水−アてトンニジ菩絽晶し、無色
針状晶（二、；、、　１９７〜１９９　Ｃ＞　２．５５
　ｇ　ｆ：４た。庁り（傍吸収スペクトル（ＫＥｒ　ｄＬｓ’ｔ）　’１
７２０儒−１元ｆ！、分析′１ご１３″：１４二；２フ２ｓ−＝：ｔとしての計算゛Ｉ
；こ　　；　　　５２．２ａ　　　ｅ　　　二ミ　；　
　　５．０６　　　、　　二：　：　　　９．３１１　
　　。Ｓ　；　１Ｇ、７３　、　：ｔ　；　１１．ｓｒ％員＠
　ＩＮ　：　Ｃ：　５２−１５　ｇ　：’：　：　５．
０９　ｇ　！”　：　９．ｓｌ　１３１１０．６３　、
　Ｃ１；　１１．７７％冥施例−１２リメチル　４．５．６．７−テ゛トラヒトロチアナ７テン
ー６−カルボキシレート０．８０　ｙよす、実施例−５
と同様にして、目的とする化合物０．５４ダを油状物質
として得た。仮磁気共鳴スペクトル（重りａｅホルム、δ値、　　Ｔ
ＭＳ内部基準）　；　３．７４　（−重線、３Ｈ１夷万
例−１３゜実施例−１２で得られたケト体０．５４Ｎより、実施例
−６と同様の方法により、目的物０．４２９を油状物質
として得た。核磁気共鳴スペクトル（重りＣｌロホルム、δ値、ＴＭ
Ｓ１７］部基準）　；　２．３８　（−重線、３Ｈ９Ｓ
ＣＨ５）　ｔ　　３．７７　（−重線、　　３Ｈ，Ｃ０
０ＣＨ３）実施例−１ｊＬ。貢万列−１３により得られたチサンテートエステル体０
．４１ｇを、実施例−７と同様の方法により水素化トリ
７チルスズにてラジカル還元後、同様：て処理し、ご約
物０．２ａｐを得た。７５＆気共鳴スペクトル（重クロ
ロホルム、δ値、　　ＴＭＳ内部基準）３．１８（三重
線、２Ｈ，Ｈ−２’Ｘ２　Ｌ　　３．７９　（−重線、
　　３１（、Ｃ００ＣＨ３）。４．２０　（三重線、　　２Ｈ，Ｈ−２”Ｘ　２　）冥
加ガ−１÷により得られたエステル体０．２５ダを濃塩
酸５　Ｎｔおよび氷酢酸５　ｘｉて俗解後、４畔間顎熱
還流した。反応終了後、反応液を減圧下にａＷｊ乾固後
、→畦’＋＋　Ｉ＋　’（電−ｈヨ得られた固体をエタ
ノールーエーテル二り再預晶し、年色無定形固体Ｑ、１
９’ｆを得た。赤外線吸収スペクトル（Ｎｕｊｏｌ　ｍｕｌｌ　）　：
？７２０ｃＷ１−’ 元素分析値Ｃ１４Ｈ１６Ｎ２０２Ｓ−ＨＣＪとしての計算値：Ｃ，
５１７８；　Ｈ，５，４８；　Ｎ、　８．９６　；　Ｓ
、　１Ｇ、２５　；Ｃ１，１１，３３％実験（１［：　Ｃ，５３，７２；　Ｈ，５，７３；　Ｎ
、　９．０１　；Ｓ、９．９５　　；　　Ｃ１，１１，
３０４２−ホルミル−４５，６，７−チトラヒドーー６
−メトキシカルボニルメチリデンチアナフテン１．５０
ダニリ、実施例−１と見様にして、　目的とする化合物
０．３９ｆを油状物質として得た。核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム、δで１．Ｔλ
！Ｓ内記基り　；　３．６１１　（−重線、３Ｈ５Ｃ０
０９江）、５．２０（−重線、　　２Ｈ，Ｈ−２’Ｘ２
　Ｃ６，２５（−重線、　　ＩＨ，Ｈ−６’　）ｔ　　
６．７３　（−重線。１■　−ロー１　）実施例−１７゜実施例−１６より得られたエステル体０．２９９を、実
施例−２と同様の方法により水散化ナトリウム：′ｃ″
′Ｃ加水分解し、邊られた置仕をニタノールーエーテル
より再沈澱し、巨白′：物ｏ、２０ダを淡黄色手定形！
体として得た。雰外琢吸収スペクトル（ＮｕｊｏＪ　ｍｕｌｌ　）　：
１５８０ＣＭ−’ 元素分析値Ｃ１４Ｈ１３Ｎ２０２ＳＮａとしての計算値：Ｃ９５６
，７５；　Ｈ，４，４２：　Ｎ、　９．４５　：　Ｓ、
　１０．８２％実験値：　Ｃ，５７，０３；　Ｈ，４，１８；　Ｎ、　
９．４０　；Ｓ、　　１１．０８　　％実施例−１８゜ｔＪ？１３−晃イヒビリジン２．１７ｇｔのエーテル４Ｑｙｔｌ
溶液に、旦二！！囲気下、−７８″Ｃにて１２躬のｎ−
７チルリチフム（１５％　ｎ−ヘキサン溶液）ｔ−脚え
３０丹賀攪拌後、２．５ダ０メチル　６−（２−ホルミ
ル−４，５−ジヒドロチアナフテン）カルカモシレート
のエーテルお：びテトラヒドロフランの混合溶媒（各２
０ｇＪ）の溶液を滴下した。約１時間かけて室温まで加
温した後、常法；；二つ処理し、シリカゲルカラムク＝
〒トゲラフイー（酢酸エチルにより溶出）に付し、目的
とする化合物１．６１　ｆを油状物質として得た。シ磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム。 δ値、　　ＴＭＳ内部基準）　；　３．＋１０　（−重
線、３Ｈ１ＣＯＯＣＨ５）　、　　５．９４　（−重線
、　　ＩＨ，Ｈ２’　Ｃ６，６５（−重線、１１（、Ｈ
−３）ルポキシレート実施例−１ｇに二り辱られたメチル　４．５−ジヒドロ
−２−Ｃ（ヒドロキシ）（３−ピリジル）メチル〕チア
ナフテンー６−刀ルポキシレート１，０ダを、エタノー
ル溶媒甲、３．４８ｍ１のＩＮ−項数不存在下、水素気
流下、１０♂−バラクロマドグラフイー（ヘキサン：酢
酸エチル＝１＝２により溶出）にて精製し、目的物０．
１５ｇを油状物質として得た。核磁気共鳴スペクトル（重りｏｃホルム。 δ値、ＴλＩｓ内部基準）　；　３．７１　（−重線、
３Ｈ１ＣＯＯＣＨ５）　、　　４．０８　（−重線、　
　２Ｈ，Ｈ２’Ｘ　２　）　＊６．４４　（−重線、Ｉ
Ｈ，Ｈ−３）実施例−１午により得られたニスチル体０．１５１理し
、さらにエタノール−エーテルより再結晶“−１目的物
３．１２ｇを無色針状晶（：’ｎ、；）、、　２コ５〜
２０８℃）として得た。元素分析値Ｃ４５Ｈ，５Ｎ０２８−　ＨＣＩとしての計算値：Ｃ，
５１１，１５；　　Ｈ，５，２１；　　Ｎ、　　４．５
２　　；　　Ｓ。１０．３５　　；　　ＣＪ、　　１１．４ａ　　％実験
値：　Ｃ，５７，８９；　Ｈ，５，４５；　Ｎ、　４．
５０　；Ｓ、　　１Ｇ、４１　　；　　Ｃ１，１１，５
５％実施例−５で得られたケト坏１．０２　Ｖ　９晃８
　％ｒ−１と西碌Ｏ７５εに：り水素ｒｔ：クウ素ナト
リフムにて還元、処理し、アルコール体０．８７５’を
得た。このアルコール体をトルエン１００ｍ１に溶解し
、ｐ−トルニン；７−ホン翫・１水和物コ、５９１トゲ
ラフイー（酢酸エチル：エタノール：トリエチルアミン
：４１１：１：ＩＫて溶出）に付し、目的物０．５Ｂｆ
を油状物質として得た。核磁気共鳴スペクトル（重りａｃｘホルム、δ値、　　
ＴＭＳ内部基準）　３．７９　（−重線、　　３Ｈ，Ｃ
ｏ。ＣＭ、　）　、　　６．５〜７．３　（６Ｈ，オレフィ
ンプロトン）。７．７５　（１Ｈ，ガレフィンプロトン）実施例−２１
により得られたエステル体０．３８ｙを実施例−２と同
様の方法により水酸化ナトリウム；二て；：水分、解し
、得らどた１本をニタノールーエーテルより再沈澱し、
目的物０．２９１を無色無定形固体として得た。赤外線吸収スペクト／ｌ／　（ＮｕｊｏＪ　ｍｕｌｌ　
）　：ｌＢ５５ｃｍ’、　　１５６０ｃＩＩＩ−’元素
分析値Ｃ１４Ｈ１１Ｎ２０２ＳＮａとしての計算値：Ｃ，５７
，１４；　Ｈ，３，７７；　Ｎ、　９．５２　；　Ｓ、
　１０．１１９％実験’ｌ　：　Ｃ，５６，８９；　Ｈ，３，８８；　Ｎ
、　９．５６　；Ｓ、　１１．２１％５．３１９の水素化ナトリワム（泊主〕を１００＝７の
ジメチルホルムアミドに懸、蜀させた中に、２０ｆの４
．５．６．７−チトラヒドロー７−ケトーチアナフテン
のジメチルホルムアミド溶液を室！′二て滴下し、１０
分間攪拌した。上記反応液中に、得た。この粗生成物を
１０（１ｇ７のテトラヒドロフランおよび１００ａ＋／
のメタノールに溶解後、−１５℃に冷却した上で、４．
９８ｇの水素化ホウ素ナトリウムを１時賀かμすてカロ
えた。反π終了後、常法により処理後、生成物をベンゼ
ン５ＱＱｔｘｌに溶解Ｌ、Ｉ）　−）ルニンスルエン酸
・１　水ｕ　ａ　２．５　ｔを加えて後、３０分間共沸
的に生成する水を除去：マトグラフイー：′ｃ付し、ヘ
キャンー詐訳二チル（１：１）の溶出邑二り、目的とす
る化合物２Ｑ、１ダを泊次初買として得た。辰ミ気井喝スペクトル（重りｃｅ：ホルム。 δ値、　ＴＭＳ内す基準）　；　３．ａＯ（−重線、３
Ｈ２Ｃｏｏ　ｌ：’町）、６８アお二び７．２９’Ｃ各
二重線、暗合定数　５Ｈｚ、各ＩＨ，Ｉｔ−２およびＨ
−３）、７．５４（−重線、ＩＨ，Ｈ−７）参考例−２６２ｇ唖イヒ紐５７−替よび塩イヒメチシンミ００璽、フ
浴液を一３５℃に冷却後、会素雰囲気下、６０ｙのエチ
ル　ム一（３−＋エニル〕フチレートの項ｆとメチレン
６００−溶（を１本間；ζて攬下し力。２０分後、−３５℃そ確得して３５成こつジク＝：メチ
ル　メチルニーチルの壜化メチレン６００ｍ忌ル　４−
［３−（２−ホルミルノチェニル］フチレートを含む粗
シロップを得た。油性水素化ナドノウニ　１３Ｓεｊをト、−エン５００
−に懸濁した中に、窒素気流下エチルアルコール１８．
５−を室温にて滴下した後、反応系を８ｆｉ℃＆／ｆｆ
ｍ厖ｉ−た。午弐に揚られた粗シロップのトルエン２５
０　ｍｌ　ｂ　’Ｅｌを反応系に一気て加えた得た。こ
のようにして得られた祖シロップを減圧蒸留し、目的物
３２．１１０１　Ｃｂ、ｐ、、　１２５〜１２８°Ｃ／
２ｆｆｌＥ、；二　亡得た。核＠気井鳴スペクトル（］［クロロホルム。６１直、τ′、ｉＳ内邪蚤Ｊ）　；　１．３１　（三ｌ
犠、結合足数　７　　Ｈｚ　、　　−：０ＯＣＨｚ三孔
Ｅｓ　　）　　ｅ　　４．２４　　（四　Ｘ　線　、　
　＠＠定数７　Ｈｚ　、　−：こＣＣＨ２ご五ｓ　）　
、　６．ａ９お：ひ７．２９　（各二重肺、結合足数５
Ｅ：、Ｆ−２２：びＨ−３参考例−３゜１０．３Ｆの塩化アルミニウムを５０　ｍｌ　Ｌ：Ｄ塩
化メチレンに懸濁した田に、命素雰囲気下、−１０’Ｃ
にてｒ、５ｙのメチル　４，５−ジヒドロチアナフテン
−６−万ルポキシレート（３０ｍｌ　）　　溶ゼア！Ｌ
を贋下した。１０分後、ジクＣロメチルメチル二理し、
シリ刀ゲルコラムク；マドグラΣイー（ヘキサ／＝酢酸
エチル＝２＝１に二り溶出）に付し、目的物８．２１　
ｆを油状物質として得た。ヲ巨気共鳴スペクトル（重り−＝十、シム。 δ値、　ＴＭＳ内部基準）　；　３．１１３　（−重線
、３Ｈ９ＣＯＯＣＨ５）　、　　７．５０および７．５
７（各−重線、各ＩＨ，）ｉ−３およびＨ−７）　、　
　９．８６　（−重線。１Ｈ，ＣＩ（Ｏ）参考例−傘参考例−３と同様（Ｃ１１，７１１９の塩化アルミニウ
ム、１．１７ｘｔ；Ｄ塩化ベンン゛イルお二び１．３Ｏ
ｆのメチル　４．５−ジヒド＝チアナフテン−６−カル
ボそシレート：り目的物１．６５ダを泊状物賃として得
た。ｇ”Ｅ気井渇スペクトル（重り！：ＩＣホルム。 δ直、　　ＴＭＳ内部基準）　；　３Ｊ１　（−重線、
３Ｈ９ｃｏｏ二）参考例−９ −炭素触媒１，６ｆ存三下、＊素気流中４時ν振とうし
た。反：Ｓ終了後、萬、三、こより二環５、さもＩＣシ
リカゲルカラムクロマトクラフッ−（ヘキサン：酢酸エ
チル＝１０：１にて連出）：Ｃ付し、目的物１．３１ダ
を旧状物賀として再な。俵ミ気共鳴スペクトル（１り＝＝ニルム、δｆＩ、　　
Ｔｘｓ同ミ壬準”）　；　３．７３　（−１ｉ秤、３Ｈ
９Ｃｏｏ　ＣＨ４）　＊　　ε７５お二び７．ＯＢ（各
二Ｘ　儀ｄ　’５Ｅ　”定６５）ｔｚ、Ｈ−２お：びＨ
−３）参考例−５より得られたチオフェン誘導体ｏ、ｓｏ　ｙ
より、参考例−ヨと同様の方法により、目的物０．３４
ｇを油状物質として得た。受磁気共鳴スペクトル（重りＴ：１０ホルム、δ厘、Ｔ
へＩＳ内部基進”）　；　３．７３　（−重線、３Ｈ１
Ｃｏｏ　　ＣＨミ　　Ｌ　　　ｒ、ｔ５　　（−ｘ　糸
喫、ＩＨ，Ｈ−３Ｌ９．８３　（−重乎、　　ＩＨ，Ｃ
１（Ｏ）杷江】素化ナトリウム３．２Ｓｌ）ジメチル？
ルムアミド３０ｍ／中懸濁液に、旦素雰囲下、９５７ダ
の４．５．６．７−テトラヒドロ−１−ケトチアナフテ
ン９ミ７り０ジメチ、−ホ、２ニーミド３０２１゛溶、
ニを滴下した。反応液を５℃に冷却して後、炭酸ジメチ
ル１６ｍ１を滴下し、室温にて１時間攪拌した。その後
臭化酢酸メチルエステル６．６ｍｌのジメチルホルムア
ミド（１０ｍｌ）を滴下し、　さらに室温にて１時間攪
拌した。反応終了液、氷水に注ぎ、酢酸エチルにて抽出
し、抽出１″？てＪ塩酸？二ぴ氷詐鵠各ＺＯＯｚ（ン二
石解後、３暁賀加熱還流した。反応′ｑ、をπ圧下にて
濃碍乾！し、残渣をメタノール５００ｇ１お：び１疏艷
２　ｍｔに浴グラフィー（へそブン：詐にエチル＝　２
　：　１　：Ｃニリ溶巳）に寸し、　　４．５．６．７
−チトラヒド＝−７−ケドー６−メトキシ刀ルボニルメ
チルチ７　＋　７　ｆ７１０．１３Ｆを注状り賀として
再た。　二のようにして得られたケト体１０．１３ダを
メタノール２００ｇ１に溶解後、水素化ホウ素ナトリウ
ムよび無水酢酸２０ｇ（によりアセチル化した。　以上
により得られたアセチル体をトルエン２５０１ｔδ値、
　　ＴＭＳ内部基準）　；　３．７２　（−ｆｉ線、３
Ｈ９ＣＯＯＣＨ，）ｔ　　６．３３　　（ＩＨ，Ｈ−６
’　　）、　　Ｔ、４Ｑ　　（−重線、　　ＩＨ，）（
−３）ｔ　　９．１１１　（−重線、ＩＨｌＣＨＯ）

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｙはイミダゾリル基またはピリジル基を示し、
Ｚは各々随意に置換基として低級アルキル基、シクロア
ルキル基、置換若しくは非置換アリール基あるいは複素
環基を有していてもよいメチレン基、エチレン基、トリ
メチレン基またはビニレン基を示し、Ｗは直接結合、各
々随意に置換基として低級アルキル基あるいは置換若し
くは非置換アリール基を有していてもよいメチレン基、
メチン（＝ＣＨ−）基、エチレン基またはビニレン基を
示し、Ｒ＿１およびＲ＿２は同一または異なつて水素原
子、低級アルキル基または置換若しくは非置換アリール
基を示し、ｎは１または２を示し、点線部分は単結合ま
たは二重結合を示す。但し、Ｗがメチン基である場合は
、点線部分は単結合を示す。〕を有するチアナフテン誘導体並びにその薬理上許容され
る塩およびエステル。
（２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｘはハロゲン原子、低級アルカンスルホニルオ
キシ基またはアリールスルホニルオキシ基を示し、Ｚ＿
１は各々随意に置換基として低級アルキル基、シクロア
ルキル基、置換若しくは非置換アリール基あるいは複素
環基を有していてもよいメチレン基、エチレン基または
トリメチレン基を示し、Ｗは直接結合、各々随意に置換
基として低級アルキル基あるいは置換若しくは非置換ア
リール基を有していてもよいメチレン基、メチン（＝Ｃ
Ｈ−）基、エチレン基またはビニレン基を示し、Ｒ＿１
およびＲ＿２は同一または異なつて水素原子、低級アル
キル基または置換若しくは非置換アリール基を示し、ｎ
は１または２を示し、Ａは水素原子またはカルボキシル
基の保護基を示し、点線部分は単結合または二重結合を
示す。但し、Ｗがメチン基である場合は、点線部分は単
結合を示す。〕を有する化合物を、式Ｙ＿１Ｈ〔式中、Ｙ＿１は１−イミダゾリル基を示す。〕を有す
る化合物と反応させ、得られた化合物を必要に応じて加
水分解することを特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｙ＿１、Ｚ＿１、Ｗ、Ｒ＿１、Ｒ＿２およびｎ
は前述したものと同意義を示す。〕を有するチアナフテン誘導体並びにその薬理上許容され
る塩およびエステルの製法。
（３）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｚ＿１は各々随意に置換基として低級アルキル
基、シクロアルキル基、置換若しくは非置換アリール基
あるいは複素環基を有していてもよいメチレン基、エチ
レン基またはトリメチレン基を示し、Ｗは直接結合、各
々随意に置換基として低級アルキル基あるいは置換若し
くは非置換アリール基を有していてもよいメチレン基、
メチン（＝ＣＨ−）基、エチレン基またはビニレン基を
示し、Ｒ＿１およびＲ＿２は同一または異なつて水素原
子、低級アルキル基または置換若しくは非置換アリール
基を示し、ｎは１または２を示し、Ａは水素原子または
カルボキシル基の保護基を示し、点線部分は単結合また
は二重結合を示す。但し、Ｗがメチン基である場合は、
点線部分は単結合を示す。〕を有する化合物を式Ｙ＿１−ＳＯ−Ｙ＿１〔式中、Ｙ＿１は１−イミダゾリル基を示す。〕を有す
る化合物と反応させ、得られた化合物を必要に応じて加
水分解することを特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｙ＿１、Ｚ＿１、Ｗ、Ｒ＿１、Ｒ＿２およびｎ
は前述したものと同意義を示す。〕を有するチアナフテン誘導体並びにその薬理上許容され
る塩およびエステルの製法。
（４）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿３は水素原子、低級アルキル基、シクロア
ルキル基、置換若しくは非置換アリール基または複素環
基を示し、Ｗは直接結合、各々随意に置換基として低級
アルキル基あるいは置換若しくは非置換アリール基を有
していてもよいメチレン基、メチン（＝ＣＨ−）基、エ
チレン基またはビニレン基を示し、Ｒ＿１およびＲ＿２
は同一または異なつて水素原子、低級アルキル基または
置換若しくは非置換アリール基を示し、ｍは０、１また
は２を示し、ｎは１または２を示し、Ａは水素原子また
はカルボキシル基の保護基を示し、点線部分は単結合ま
たは二重結合を示す。但し、Ｗがメチン基である場合は
、点線部分は単結合を示す。〕を有する化合物を式Ｙ＿２−Ｌｉ〔式中、Ｙ＿２はピリジル基を示す。〕を有する化合物と反応させ、得られる一般式▲数式、化
学式、表等があります▼ 〔式中、Ｙ＿２、Ｒ＿３、Ｗ、Ｒ＿１、Ｒ＿２、ｍ、ｎ
およびＡは前述したものと同意義を示す。〕を有する化合物を還元あるいは脱水反応に付した後、必
要に応じて加水分解することを特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｚは各々随意に置換基として低級アルキル基、
シクロアルキル基、置換若しくは非置換アリール基また
は複素環基を有していてもよいメチレン基、エチレン基
、トリメチレン基またはビニレン基を示し、Ｙ＿２、Ｗ
、Ｒ＿１、Ｒ＿２およびｎは前述したものと同意義を示
す。〕を有するチアナフテン誘導体並びにその薬理上許
容される塩およびエステルの製法。
（５）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｙ＿１はイミダゾリル基を示し、Ｗは直接結合
、各々随意に置換基として低級アルキル基あるいは置換
若しくは非置換アリール基を有していてもよいメチレン
基、メチン（＝ＣＨ−）基、エチレン基またはビニレン基を示し、
Ｒ＿１およびＲ＿２は同一または異なつて水素原子、低
級アルキル基または置換若しくは非置換アリール基を示
し、ｎおよびｐは１または２を示し、Ａは水素原子また
はカルボキシル基の保護基を示し、点線部分は単結合ま
たは二重結合を示す。但し、Ｗがメチン基である場合は
点線部分は単結合を示す〕を有する化合物を還元するかあるいはＲ＿４ＬｉまたはＲ＿４ＭｇＸ′ 〔式中、Ｒ＿４は低級アルキル基、シクロアルキル基、
置換若しくは非置換アリール基または複素環基を示し、
Ｘ′はハロゲン原子を示す。〕を有する化合物と反応させることにより得られる一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｙ＿１、ｐ、Ｒ＿１、Ｒ＿２、ｎ、ＷおよびＡ
は前述したものと同意義を示し、Ｒ４は低級アルキル基、シクロアルキル基、置換若しくは非置
換アリール基または複素環基を示す。〕を有する化合物を還元あるいは脱水反応に付した後、必
要に応じて加水分解することを特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｚ＿３は各々随意に置換基として低級アルキル
基、シクロアルキル基、置換若しくは非置換アリール基
あるいは複素環基を有するエチレン基、トリメチレン基またはビニレン基を示し、Ｙ＿１、Ｒ＿１、Ｒ
＿２、ｎおよびＷは前述したものと同意義を示す。〕を有するチアナフテン誘導体並びにその薬理上許容され
る塩およびエステルの製法。