JPH0532392B2

JPH0532392B2 -

Info

Publication number: JPH0532392B2
Application number: JP1372287A
Authority: JP
Inventors: Atsusuke Terada; Yosha Amamya; Keiichi Matsuda; Takeshi Ooshima
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 1986-01-28
Filing date: 1987-01-23
Publication date: 1993-05-14
Also published as: ZA87580B; JPS62252784A

Description

【発明の詳細な説明】

産業上の利用分野および発明の目的本発明は、血小板凝集抑制作用をよびトロンボ
キサンA₂（以下、TXA₂と略す）生合成阻害作用
を有し、血栓症、脳卒中、心筋梗塞、狭心症など
の循環器障害の予防および治療のための医薬とし
て有用である新規なチアナフテン誘導体およびそ
の製法に関するものである。発明の構成本発明のチアナフテン誘導体は、一般式で表わされる化合物である。上記式中、Ｚは各々随意に置換基としては低級
アルキル基、シクロアルキル基、置換若しくは非
置換アリール基あるいは複素環基を有していても
よいメチレン基、エチレン基、トリメチレン基ま
たはビニレン基を示し、Ｗは直接結合、各々随意
に置換基として低級アルキル基あるいは置換若し
くは非置換アリール基を有していてもよいメチレ
ン基、メチン（＝CH−）基、エチレン基または
ビニレン基を示し、R₁およびR₂は同一または異
なつて水素原子、低級アルキル基または置換若し
くは非置換アリール基を示し、ｎは１または２を
示し、点線部分は単結合または二重結合を示す。
但し、Ｗがメチン基である場合は、点線部分は単
結合を示す。前記一般式(1)において、好適にはＺは各々随意
に例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプ
ロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、
tert−ブチルのような炭素数１乃至４個を有する
直鎖状若しくは分枝鎖状のアルキル基、例えばシ
クロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
シクロヘキシルのような炭素数３乃至６個を有す
るシクロアルキル基、芳香環または複素環に後述
する置換分を有していてよい例えばフエニル、１
−ナフチル、２−ナフチルのようなアリール基あ
るいは例えばフリル、チエニル、イミダゾリル、
チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、
ピリジル、キノリル、イソキノリル、インドリル
のような窒素原子、酸素原子または硫黄原子を１
個乃至３個含有する単環または双環の複素環基等
を置換基として有していてもよいメチレン基、エ
チレン基、トリメチレン基またはビニレン基を示
し、その芳香環の置換分としては例えばメチル、
エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルのような炭
素数１乃至３個を有する直鎖状若しくは分枝鎖状
のアルキル基、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−
プロポキシ、イソプロポキシのような炭素数１乃
至３個を有する直鎖状若しくは分枝鎖状のアルコ
キシ基、例えばアセトキシ、プロピオニルオキ
シ、ｎ−ブチリルオキシ、イソブチリルオキシの
ような低級脂肪族アシルオキシ基若しくは例えば
ベンゾイルオキシ、ｏ−，ｍ−，ｐ−トルオイル
オキシ、ｏ−，ｍ−，ｐ−アニソイルオキシ、ｏ
−，ｍ−，ｐ−クロルベンゾイルオキシのような
芳香族アミルオキシ基等のアシルオキシ基、例え
ばアセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ｎ−ブ
チリルアミノ、イソブチリルアミノのような低級
脂肪族アシルアミノ基若しくは例えばベンゾイル
アミノ、ｏ−，ｍ−，ｐ−トルオイルアミノ、ｏ
−，ｍ−，ｐ−アニソイルアミノ、ｏ−，ｍ−，
ｐ−クロルベンゾイルアミノのような芳香族アシ
ルアミノ基等の芳香族アシルアミノ基等のアシル
アミノ基、トリフルオロメチル基または例えばフ
ツ素、塩素、臭素のようなハロゲン原子をあげる
ことができ、これらの置換基は同一または組合わ
されて１乃至３個置換されていてもよい。Ｗは直
接結合あるいは置換基として前述したＺと同意義
を有する炭素数１乃至４個のアルキル若しくはア
リール基を有していてもよいメチレン基、メチン
（＝CH−）基、エチレン基またはビニレン基を
示し、R₁およびR₂は同一または異なつて水素原
子、前述したＺにおける基と同意義を有する炭素
数１乃至４個のアルキル基またはアリール基を示
し、ｎは１または２を示し、点線部分は単結合ま
たは二重結合を表わす。本発明によつて得られる前記一般式(1)を有する
チアナフテン誘導体の具体的化合物として、例え
ば以下の第一表および第二表に記載する化合物を
あげることができる。

【表】

【表】上記例示化合物のうちで好適な化合物として、
化合物１、２、６、16、17、21、24、27、29、
36、44、45、50、54、55、62、66、67、68、69、
72、81および88をあげることができ、最も好適な
化合物は１、６、21、36、50、54、66および81で
ある。本発明による新規化合物(1)は以下に示す方法に
よつて合成することができる。製法(1) 一般式（式中、R₁、R₂、Ｗ、ｎおよび点線は前述した
ものと同意義を表わし、Z₁は対応するＺの置換分
と同意義を表わす各々随意に置換基として低級ア
ルキル基、シクロアルキル基、置換若しくは非置
換アリール基あるいは複素環基を有していてもよ
いメチレン基、エチレン基またはトリメチレン基
を示す。）を有するチアナフテン誘導体は、一般式（式中、Z₁、R₁、R₂、Ｗおよびｎは前述したも
のと同意義を表わし、Ａは水素原子またはカルボ
キシル基の保護基を示し、Ｘは塩素、臭素、沃素
のようなハロゲン原子、メタンスルホニルオキ
シ、エタンスルホニルオキシのような低級アルカ
ンスルホニルオキシ基またはベンゼンスルホニル
オキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシのような
アリールスルホニルオキシ基を示し、Ａは水素原
子またはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプ
ロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル
のようなカルボキシル基の保護基を示す。）を有する化合物とイミダゾールまたはそのリチウ
ム、ナトリウム、カリウムのようなアルカリ金属
の塩と反応させ、得られた化合物を必要に応じて
加水分解することにより得られる。この方法を実施するにあつて、溶媒として、メ
チレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素等の
ハロゲン化炭化水素類；メタノール、エタノー
ル、ｔ−ブタノールのようなアルコール類；ベン
ゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水
素類；アセトニトリル；ジメチルホルムアミドな
どが用いられる。反応温度は10℃乃至用いる溶媒
の沸点付近で行う。反応時間は反応温度などによ
り異なるが、通常、１乃至20時間である。必要に応じて実施する加水分解工程は常法に従
つて行なわれる。加水分解反応は上記の反応によつて得られたエ
ステル化合物を加水分解試剤である酸または塩基
と接触させることによつて行なわれる。使用され
る酸または塩基としては通常の加水分解反応に用
いられる酸または塩基が特に限定なく用いられる
が、塩酸、臭化水素酸、硫酸などの鉱酸、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属
水酸化物を好適な試剤としてあげることができ
る。反応は通常溶剤の存在下で行なわれる。使用
される溶剤としては、メタノール、エタノールの
ようなアルコール類、およびこれらのアルコール
類と水との混合溶剤が好適である。反応温度には
特に限定はないが、通常は室温乃至約110℃で行
なわれる。反応時間は主に反応温度、使用される
加水分解剤などによつて異なるが、約10分乃至６
時間である。反応終了後、反応混合物を常法によつて処理
し、前記一般式（1a）を有する化合物を得る。
更に必要ならば、カラムクロマトグラフイー、再
結晶または蒸留により精製することができる。なお、一般式（式中、R₁、R₂、Ｗ、Z₁およびｎは前述したも
のと同意義を表わす。）を有する化合物は、その構造式上の点線部分が二
重結合を示す化合物（1a）あるいは（1a）のエ
ステルの還元反応によつても得られる。還元反応は、反応に関与しない有機溶剤（例え
ば酢酸エチルのようなエステル類、ベンゼン、ト
ルエンのような芳香族炭化水素類、メタノール、
エタノールのようなアルコール類、テトラヒドロ
フラン、ジオキサンのようなエーテル類）中、パ
ラジウム−炭素あるいは酸化白金のような触媒の
存在化、接触還元に付し、反応終了後、反応混合
物を常法に従つて処理し、エステルを用いる場合
はさらに上記の加水分解を行なうこにより目的化
合（1b）を得ることができる。製法(2) 一般式（1a）を有するチアナフテン誘導体は、一般式（式中、R₁、R₂、Ｚ、Ｗ、ｎおよびＡは前述し
たものと同意義を表わす。）を有する化合物と式で表わされるＮ，N′−チオニルジイミダゾール
を反応させ、得られた化合物を必要に応じて加水
分解することにより得られる。化合物(3)と(4)の反応は、溶媒としては、塩化メ
チレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素
類、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン
のようなエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシ
レンのような芳香族炭化水素類等が用いられる。
本反応は４−ジメチルアミノピリジンのような塩
基の存在においても行なわれるが、反応温度は０
℃から用いられる溶液の沸点付近で行う。反応時
間は反応温度などにより異なるが、通常、１分乃
至72時間である。反応終了後、水にあけ、常法に
よつて処理し、必要に応じてカラムクロマトグラ
フイー、再結晶若しくは蒸留によつて精製する。必要に応じて実施する加水分解反応は常法に従
つて行なわれる。即ち、製法(1)において用いた反
応と全く同様に実施できる。製法(3) 一般式（式中、R₁、R₂、Ｗおよびｎは前述したものと
同意義を表わし、Z₂は置換基として低級アルキル
基、シクロアルキル基、置換若しくは非置換アリ
ール基または複素環基を有してもよいビニレン基
を示す。）を有するチアナフテン誘導体は、一般式（式中、R₁、R₂、Ｗ、Ａおよびｎは前述したも
のと同意義を表わし、R₃は水素原子、低級アル
キル基、シクロアルキル基、置換若しくは非置換
アリール基または複素環基を示し、m′は１を示
す。）を有する化合物と式を反応させ、得られた化合物を必要に応じて加水
分解することによつて得ることができる。化合物
(5)と(4)の反応は製法(2)と全く同様の反応条件、反
応処理によつて得ることができる。製法(4) 一般式（式中、R₁、R₂、Ｗおよびｎは前述したもの同
意義を表わし、Z₃は各々随意に置換基として低級
アルキル基、シクロアルキル基、置換若しくは非
置換アリール基あるいは複素環基を有していても
よいエチレン基、トリメチレン基またはビニレン
基を示す。）を有するチアナフテン誘導体は一般式（式中、R₁、R₂、Ｗ、Ａおよびｎは前述したも
のと同意義を表わし、ｐは１または２を示す。）を有する化合物を還元するかあるいは一般式 R₄Li (7)またはR₄MgX′ (8) （式中、R₄は対応するR₃の置換分と同意義を有
する低級アルキル基、シクロアルキル基、置換若
しくは非置換アリール基または複素環基を示し、
X′は塩素、臭素、沃素のようなハロゲン原子を
示す。）を有する化合物と反応させて、得られる一般式（式中、R₁、R₂、Ｗ、Ａ、A′、ｐおよびｎは前
述したものと同意義を表わし、R^a ₄は水素原子ま
たはR⁴と同意義を有する基を示す。）を有する化合物を還元あるいは脱水し後、必要に
応じて加水分解することによつて得ることができ
る。化合物(6)と有機リチウム化合物(7)の反応は、エ
ーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル類を
溶媒として用いる。反応温度は−73℃から30℃、
反応時間は30分から５時間である。反応終了後、
塩化アンモン水溶液を加え、常法によつて処理
し、必要に応じてカラムクロマトグラフイー、再
結晶、若しくは蒸留によつて精製する。また、化合物(6)とグリニヤール試剤(8)の反応
は、エーテル、テトラヒドロフランなどのエーテ
ル類を溶媒として用い、反応温度は０℃から溶媒
の沸点の温度、反応時間は30分から10時間であ
る。反応終了後は(6)と(7)の反応と同様の処理によ
つて得られる。また化合物(6)の水素化ホウ素ナト
リウムあるいは水素シアノホウ素ナトリウムのよ
うな金属ヒドリド化合物による還元は、エーテ
ル、テトラヒドロフランのようなエーテル類、メ
タノールのようなアルコール類を溶媒として、反
応温度は０℃から使用する溶液の沸点で行なわれ
る。反応時間は、30分から５時間である。反応終
了後は常法によつて処理し、必要に応じてカラム
クロマトグラフイー、再結晶、若しくは蒸留によ
つて精製する。化合物(9)の還元反応は反応に関与しない有機溶
剤（例えばエーテル、テトラヒドロフランのよう
なエーテル類、ベンゼン、トルエンのような芳香
族炭化水素）中、水素化ナトリウムを加えて30分
から２時間撹拌し、次いで二硫化炭素および沃化
メチルを加えて反応する。反応時間は10分から１
時間で終了するが、反応温度は０℃から使用する
溶媒の沸点で行なわれる。かくして得られた一般式（式中、R₁、R₂、R^a ₄、Ａ、ｐ、Ｗおよびｎは前
述したものと同意義を表わす。）を有する化合物を水素化トリブチル錫（ｎ−
Bu₃SnH）で還元するか、あるいは脱水した後、
必要に応じて加水分解することによつて得ること
ができる。化合物(10)の水素化トリブチル錫によるラジカル
還元反応は、反応に関与しない有機溶剤（例えば
エーテル、テトラヒドロフランのようなエーテル
類、ベンゼン、トルエンのような芳香族炭化水素
類あるいはこれらの混合物溶媒）中、α，α′−ア
ゾビスイソブチロニトリル（AIBN）の存在下10
〜30時間、加熱還流することにより、Ｚが前記の
置換分を有していてもよいメチレン基、エチレン
基またはトリメチレン基を示す目的化合物（1d）
を得ることができる。化合物(10)の脱水反応は、反応に関与しない有機
溶媒（例えばベンゼン、トルエン、キシレンのよ
うな芳香族炭化水素類、ジオキサン、テトラヒド
ロフランのようなエーテル類）中触媒量のパラト
ルエンスルホン酸あるいは塩酸、臭化水素酸、硫
酸のような鉱酸を加え、アゼオトロピツクに加熱
し、必要に応じて前述しなように加水分解するこ
とにより、Ｚが前記の置換分を有していてもよい
ビニレン基を示す目的化合物１ｄを得ることがで
きる。反応終了後、反応混合物を常法に従つて処
理し、更に必要ならば、カラムクロマトグラフイ
ー、または再結晶により精製することができる。本発明の製法における原料化合物は、例えば以
下に示す製法に従つて製造することができる。上記式中、A′は前述したＡにおけるカルボキ
シル基の保護基を示し、R₄は低級アルキル基、
シクロアルキル基またはアリール基を示し、R₅
は前述したＺ部分に含まれる水素原子、低級アル
キル基、シクロアルキル基、アリール基または複
素環基を示し、Ｘは前述したものと同意義を示
す。本反応経路は、Ｚが置換基を有していてもよい
メチレン基であり、Ｗが直接結合を示す場合の製
法であるが、化合物(11)を水素化ナトリウムの存在
下で炭酸ジアルキルと反応させて、化合物(12)と
し、ついで還元反応により化合物(R)を得る。これ
をベンゼン溶媒中、ｐ−トルエンスルホン酸を触
媒として加熱還流して、脱水した化合物１４を得
る。化合物(14)をフリーデルークラフト（Friedel
−Crafts）反応に付してアシル体（5a）を得、こ
れを還元してアルコール体３ａとし、ついで常法
に従つてハロゲン化あるいはスルホニル化して化
合物（2a）を得る。上記式中、R₅、A′およびＸは前述したものと
同意義を示す。本反応経路は、Ｚが置換基を有していてもよい
エチレン基であり、Ｗが直接結合を示す場合の製
法であるが、化合物（5a）をウイテイツヒ
（Wittig）反応に付して、炭素鎖をのばした化合
物(15)を得、これを加水分解してアルデヒド体(16)と
して後、還元してアルコール体（3b）を得る。
ついで、これをハロゲン化あるいはスルホニル化
して化合物（2b）を得る。上記式中、A′、Ｘおよびｐは前述したものと
同意義を示す。本反応経路は、化合物(14)をフリーデルークラフ
ト反応に付して、アシル化された化合物(17)を得、
これをイミダゾールを反応させてケトン体 (6)を得る。以上の製法Ａ、ＢおよびＣに従つて、４，５，
６，７−テトラヒドロチアナフテン化合物を得る
ためには、次式に従つて、化合物(14)の接触還元あるいは化合物(14)のクレメ
ンゼン（Clemmensen）還元によりエステル化合
物(18)を合成し、前記の製法で化合物(14)の代りに、
得られた化合物(18)を用いることによつてその目的
が達成される。上記式中、R₄、R₅、A′およびＸは前述したも
のと同意義を示す。本反応経路は、Ｚが置換基を有していてもよい
メチレン基であり、Ｗがメチン基である場合の製
法であるが、化合物(12)をブロモ酢酸エステルと反
応して化合物(19)とし、加水分解、脱炭酸反応後、
エステル化して化合物(20)を得る。ついで、化合物
(20)を常法に従つて還元してオキシ化合物（21）と
し、常法に従つてアセチル化して、得られた化合
物（22）を脱離反応に付してメチン体（23）を
得、化合物（23）をフリーデルークラフト反応に
付し、得られた化合物（5b）を還元してアルコ
ール体（3c）とし、ついでハロゲン化あるいはス
ルホニル化して化合物（2c）を得る。以上の製法Ｄに従つて、置換基Ｗがメチレン基
である化合物を得るためには、次式に従つて化合物（23）の接触還元によつて化合物（24）
を合成し、前記の製法で化合物（23）の代りに、
得られた化合物（24）を用いることによつてその
目的が達成される。以上のような製法により合成される前記一般式
(1)を有するチアナフテン誘導体は、その製法によ
り遊離塩基若しくは遊離酸あるいは薬理学的に許
容される塩として得られる。薬理学的に許容され
る酸付加塩とは塩酸リン、リン酸、硫酸、硝酸の
ような鉱酸の塩、シユウ酸、酒石酸、クエン酸、
リンゴ酸、乳酸、マレイン酸、メタンスルホン酸
等の有機酸の塩を包含し、カルボン酸塩として
は、ナトリウム、カルシウムのようアルカリ金
属、あるいはアルカリ土類金属の塩、アルミニウ
ム塩、アンモニウム塩、トリエチルアミン、ジシ
クロヘキシルアミン、ベンジルアミン、モルホリ
ン、ピペリジンのような有機塩基またはリジン、
アルギニンのような塩基性アミノ酸の塩等をあげ
ることができる。また、本発明のチアナフテン誘導体(1)は常法に
従つて生体内で容易に加水分解されるエステルの
形にするこができる。その場合のエスエル基とし
てはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチルのような低級アルキル基、アセトキシメチ
ル、プロピオニルオキシメチル、ピバロイルオキ
シメチルのような脂肪族アシルオキシアルキル
基、１−メトキシカルボニルオキシエチル、１−
エトキシカルボニルオキシエチル１−イソプロポ
キシカルボニルオキシエチルのような低級アルコ
キシカルボニルオキシアルキル基または（５−メ
チル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−
イル）メチル基などがあげられる。なお、前記一般式(1)を有するチアナフテン誘導
体においては、不斉炭素原子が存在するために光
学異性体が存在する場合がある。従つて前記一般
式(1)を有するチアナフテン誘導体が光学異性体の
混合物で得られる場合には、常法により光学分割
してそれぞれの異性体を得ることができる。前記
一般式(1)を有する化合物において光学異性体及び
光学異性体の混合物がすべて単一の式で示されて
いるが、これにより本発明の記載の範囲は限定さ
れるものではない。発明の効果本発明の前記一般式(1)を有するチアナフテン誘
導体は薬理試験によりすぐれた血小板凝集抑制作
用及びトロンボキサンA₂生合成阻害作用を有す
る。すなわち、本発明の化合物は、例えばウサギ
PRP（多血小板血漿）を用いてのコラーゲンによ
り惹起された血小板凝集阻止作用に関しては10^-5
ｇ／mlで100％阻止を示し、さらに、10^-9乃至
10^-8モル濃度でTXA₂生合成を50％阻害する一
方、シクロオキシゲナーゼやプロスタサイクリン
シンセターゼ阻害作用は非常に弱いものである。
また、in vivo実験系において、アラキドン酸静
注によるウサギおよびマウス栓塞致死に対し、本
発明化合物を経口投与することにより、防止する
効果が極めて強い。従つて、本発明の前記一般式(1)を有するチアナ
フテン誘導体はTXA₂に起因する疾患、例えば炎
症、高血圧、血栓症、脳出血、喘息などに対する
治療薬として有用であり、特にヒトを含む哺乳動
物における血栓塞栓症の処置および（または）予
防に対して有用である。たとえば、本発明化合物
は心筋梗塞、脳血管血栓症および虚血性末梢血管
疾病の処置および予防に；手術後血栓症の処置お
よび予防に；ならびに手術後の移植血管の開孔性
の促進に有用である。上記の疾患の治療または予防効果に必要な本発
明の化合物の投与量はその投与形態、年令および
処置する症状の種類等によつて異なるが、通常、
成人に対する１日の経口投与量は50乃至1800mgで
あり、１日２乃至３回に分けて投与することがで
きる。本発明の化合物はそのまま投与することができ
るが、通常、医薬製剤として提供するのが好まし
い。その製剤としては錠剤、カプセル剤、散剤、
顆粒剤、シロツプ剤などの経口投与剤形あるいは
坐剤、皮下若しくは静脈注射剤などの非経口投与
用剤形をあげることができる。次に実施例、参考例および試験例をあげて本発
明を更に具体的に説明する。実施例１メチル２−（１−イミダゾリル）メチル−４，
５−ジヒドロチアナフテン−６−カルボキシレ
ートメチル２−ホルミル−４，５−ジヒドロチア
ナフテン−６−カルボキシレート 0.75ｇをメタ
ノールおよびテトラヒドロフラン各４mlの混合溶
媒に溶解後、３℃にて水素化ホウ素ナトリウム
0.14ｇを加え、30分間撹拌した。反応終了後、反
応液を濃縮し、酢酸エチルで抽出後、水洗、無水
硫酸ナトリウムに乾燥し、メチル２−ヒドロキ
シメチル−４，５−ジヒドロチアナフテン−６−
カルボキシレート 0.75ｇを得た。一方、2.98ｇのイミダゾールおよび20mgの４−
ジメチルアミノピリジンを60mlの塩化メチレンに
溶解した溶液に、塩化チオニル0.73mlの塩化メチ
レン10ml溶液を室温にて滴下し、30分間撹拌し
た。このようにして得られた懸濁液に、前述の反
応により得られたメチル２−ヒドロキシメチル
−４，５−ジヒドロチアナフテン−６−カルボキ
シレート0.75ｇの塩化メチレン10ml溶液を滴下
し、室温にて一晩撹拌した。反応終了後、反応後
を濃縮後、酢酸エチルで抽出し、飽和重曹水およ
び食塩水とで洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥
処理後、得られたシロツプをシリカゲルカラムク
ロマトグラフイー（酢酸エチル：エタノール：ト
リエチルアミン＝50：１：１により溶出）に付
し、目的とする化合物0.21ｇを油状物質として得
た。核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム、δ
値、TMS内部基準）；3.80（一重線、3H、COO、
CH₃）、5.22（一重線、2H、Ｈ−2′×２）実施例２エチル２−（１−イミダゾリル）メチル−４，
５−ジヒドロチアナフテン−６−カルボキシレ
ートエチル２−ホルミル−４，５−ジヒドロチア
ナフテン−６−カルボキシレート12.5ｇをテトラ
ヒドロフラン110mlおよび水37mlに溶かした溶液
に、水素化ホウ素ナトリウム1.0ｇを少しずつ加
えた。反応終了後、反応液を濃縮し、濃縮残渣に
水を加え、水層を酢酸エチルにて抽出した。抽出
層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウム
にて乾燥濃縮し、エチル２−ヒドロキシメチル
−４，５−ジヒドロキアナフテン−６−カルボキ
シレートを含む粗シロツプを得た。このようにして得られた粗シロツプ（12.1ｇ）
を塩化メチレン200mlおよびピリジン4.3mlに溶か
した溶液に、塩化チオニル11.6mlの塩化メチレン
60ml溶液を滴下し、室温にて２時間撹拌した。反
応終了後、反応液を冷飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液中に注加し、水層を酢酸エチルにて抽出し
た。抽出層を飽和炭酸ナトリウム水溶液、飽和食
塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾
燥、濃縮し、エチル２−クロロメチル−４，５
−ジヒドロチアナフテン−６−カルボキシレート
を含む粗シロツプ13.34ｇを得た。このようにして得られた粗シロツプのジメチル
ホルムアミド40ml溶液を、油性水素化ナトリウム
2.38ｇおよびイミダゾール4.42ｇより調製された
イミダゾールナトリウム塩のジメチルホルムアミ
ド210ml溶液中に窒素気流下にて滴下し、さらに
室温にて30分間撹拌した。反応終了後、反応液を
氷水中に注ぎ、水層を酢酸エチルにて抽出した。
抽出層を飽和食塩水にて十分洗浄した後、無水硫
酸ナトリウムにて乾燥濃縮した。濃縮残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフイー（酢酸エチル：
エタノール：トリエチルアミン＝50：１：１）に
付し、さらに再結晶（エーテル−ヘキサン）し、
目的物10.46ｇを無色針状晶（m.p.74〜76℃）と
して得た。核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム、δ
値、TMS内部基準）；1.32（三重線、3H、結合定
数７Hz、−COOCH₂CH₃）、4.25（四重線、2H、結
合定数７Hz、−COOCH₂CH₃）、5.24（一重線、
2H、Ｈ−2′×２）、6.77、7.26および7.43（各一重
線、合計5H、Ｈ−３、Ｈ−７およびイミダゾー
ル環）。実施例３２−（１−イミダゾリル）メチル−４，５−ジ
ヒドロチアナフテン−６−カルボン酸・ナトリ
ウム塩・１水和物実施例１により得られたメチルエステル体
0.21ｇを水酸化ナトリウム・エタノール水により
加水分解後、反応液より減圧下でエタノールを留
去し、水層をエーテル洗浄した後、濃縮した。得
られた固体をメタノール−エーテルより再沈澱
し、目的物0.12ｇを淡黄色無定形固体として得
た。赤外線吸収スペクトル（Nujolmull）： 1650cm^-1、1550cm^-1 元素分析値： C₁₃H₁₁N₂O₂SNa・H₂Oとしての計算値：Ｃ、51.99；Ｈ、3.79；Ｎ、9.33；Ｓ、10.68％実験値：Ｃ、52.11；Ｈ、3.78；Ｎ、943；Ｓ、10.25％さらに、上記により得られた無定形固体を、80
％（ｖ／ｖ）メタノール水−アセトンより再結晶
し、無水物の淡黄色針状晶（m.p.＞300℃）を得
た。元素分析値； C₁₃H₁₁N₂O₂SNa・H₂Oとしての計算値：Ｃ、55.31；Ｈ、3.93；Ｎ、9.92；Ｓ、11.36％実験値：Ｃ、55.53；Ｈ、3.96；Ｎ、10.08；Ｓ、11.24％実施例２で得られたエチルエステル体10.46
ｇを用いて、同様に水酸化ナトリウム・エタノー
ル水により加水分解して、目的のナトリウム塩
8.5ｇを無色針状晶として得た。実施例４メチル２−〔（１−イミダゾリル）（フエニル）
メチル〕−４，５−ジヒドロチアナフテン−６
−カルボキシレートメチル２−ベンゾイル−４，５−ジヒドロチ
アナフテン−６−カルボキシレート0.40ｇより実
施例１と同様に水素化ホウ素ナトリウムにより
還元後、イミダゾール基を導入し、常法により処
理した。得られた粗油状物質をシリカゲルカラム
クロマトグラフイー（酢酸エチルにより溶出）に
付し、目的とする化合物0.21ｇを得た。核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム、δ
値、TMS内部基準）；3.79（一重線、3H、
COOCH₃）、6.65（一重線、2H、Ｈ−２およびＨ
−1′）実施例５２−〔（１−イミダゾリル）（フエニル）メチル〕
−４，５−ジヒドロナチアフテン−６−カルボ
ン酸・ナトリウム塩・３水和物実施例４により得られたエステル体0.21ｇを
水酸化ナトリウム・エタノール水により加水分解
後、実施例３と同様に処理した。得られた固体を
エタノール−エーテルより再沈澱し、目的物70mg
を無色無定形固体として得た。赤外線吸収スペクトル（Nujolmull）： 1690cm^-1、1460cm^-1 元素分析値： C₁₉H₁₅N₂O₂SNa・H₂Oとしての計算値：Ｃ、55.33；Ｈ、5.13；Ｎ、6.79；Ｓ、7.77％実験値：Ｃ、55.23；Ｈ、4.85；Ｎ、7.05；Ｓ、7.79％実施例６メチル２−〔２−（１−イミダゾリル）−１−オ
キソエチル〕−４，５−ジヒドロチアナフテン
−６−カルボキシレートメチル４，５−ジヒドロチアナフテン−６−
カルボキシレート15.0ｇと塩化アルミニウム20.6
ｇおよびブロモアセチルクロリド8.3mlよりフリ
ーデル−クラフト反応を行ない、反応液を氷水中
に投入し、塩化メチレンで抽出し、水洗、無水硫
酸ナトリウムにて乾燥処理し、メチル２−（２
−ブロモ−１−オキソエチル）−４，５−ジヒド
ロチアナフテン−６−カルボキシレートを含む粗
結晶を得た。この得られた粗結晶をメタノール
300mlおよびテトラヒドロフラン150mlに溶解後、
イミダゾール18.4ｇを加え、２時間加熱還流し
た。反応終了後、反応液を濃縮し、さらにシリカ
ゲルカラムクロマトグラフイー（酢酸エチル：エ
タノール：トリエチルアミン＝40：１：１により
溶出）に付し、目的とする化合物20.16ｇを油状
物質として得た。核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム、δ
値、TMS内部基準）；3.85（一重線、3H、
COOCH₃）、5.20（一重線、2H、Ｎ−CH₂−CO
−）。実施例７メチル２−〔２−（１−イミダゾリル）−１−
メチルチオチオカルボニルオキシエチル〕−４，
５−ジヒドロチアナフテン−６−カルボキシレ
ート実施例６で得られたケト体2.01ｇを実施例
１と同様の方法により水素化ホウ素ナトリウムに
て還元、処理し、アルコール体1.72ｇを得た。こ
のアルコール体をテトラヒドロフランに溶解撹拌
後、３℃にて水素化ナトリウム0.30ｇを加え、さ
らに50℃で１時間撹拌した。室温まで放冷後、二
硫化炭素1.7mlおよびヨウ化メチル1.76mlを順次
加え、室温にて20分間撹拌した。反応終了後、反
応液を希酢酸中に投入し、酢酸エチルで抽出し、
水洗、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、さらにシ
リカゲルカラムクロマトグラフイー（酢酸エチ
ル：エタノール：トリエチルアミン＝８：１：１
にて溶出）に付し、目的物1.03ｇを油状物質とし
て得た。核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム、δ
値、TMS内部基準）；2.40（一重線、3H、
SCH₃）、3.79（一重線、3H、COOCH₃）実施例８メチル２−〔２−（１−イミダゾリル）エチ
ル〕−４，５−ジヒドロチアナフテン−６−カ
ルボキシレート実施例７により得られたキサンテートエステ
ル体1.00ｇをテトラヒドロフラン15mlおよびトル
エン10mlに溶解後、触媒量のα，α′−アゾビスイ
ソブチロニトリル存在下、水素化トリブチルスズ
1.0mlを加え、窒素気流下１昼夜加熱還流した。
反応終了後、反応液を減圧下に濃縮後、残渣をア
セトニトリルに溶解し、ｎ−ヘキサンにて洗浄し
た。アセトニトリル層を減圧下に濃縮後、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフイー（酢酸エチ
ル：エタノール：トリエチルアミン＝30：１：１
にて溶出）に付し、目的物0.51ｇを油状物質とし
て得た。核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム、δ
値、TMS内部基準）3.16（三重線、2H、Ｈ−2′×
２）、3.80（一重線、3H、COOCH₃）、4.19（三重
線、2H、Ｈ−2″×２）、7.42（一重線、1H×２、
Ｈ−７、イミダゾール）実施例９２−〔２−（１−イミダゾリル）エチル〕−４，
５−ジヒドロチアナフテン−６−カルボン酸・
ナトリウム塩実施例８により得られたメチルエステル体0.45
ｇを実施例３と同様の方法により水酸化ナトリウ
ムにて加水分解し、得られた固体をメタノール−
エーテルより再沈澱し、目的物0.37ｇを無色無定
形固体として得た。赤外線吸収スペクトル（Nujolmull）： 1630cm^-1、1560cm^-1 元素分析値： C₁₄H₁₃N₂O₂SNaとしての計算値：Ｃ、56.75；Ｈ、4.42；Ｎ、9.45；Ｓ、10.82％実験値：Ｃ、56.58；Ｈ、4.70；Ｎ、9.44；Ｓ、10.59％実施例 10 メチル２−〔（１−イミダゾリル）メチル〕−４，
５，６，７−テトラヒドロチアナフテン−６−
カルボキシレート実施例１と同様の方法により、メチル２−
ホルミル−４，５，６，７−テトラヒドロチアナ
フテン−６−カルボキシレート0.34ｇより目的と
する化合物0.20ｇを油状物質として得た。核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム、δ
値、TMS内部基準）；3.77（一重線、3H、
COOCH₃）、5.20（一重線、2H、，Ｈ−2′×２）実施例 11 ２−〔（１−イミダゾリル）メチル〕−４，５，
６，７−テトラヒドロチアナフテン−６−カル
ボン酸・ナトリウム塩実施例 10より得られたメチルエステル体0.30
ｇを、実施例３と同様の方法により水酸化ナトリ
ウムにて加水分解し、得られた固体をエタノール
−エーテルより再沈澱し、目的物0.19ｇを無色無
定形固体として得た。赤外線吸収スペクトル（Nujolmull）： 1560cm^-1 元素分析値： C₁₃H₁₃N₂O₂SNaとしての計算値：Ｃ、54.92；Ｈ、46.09；Ｎ、9.85；Ｓ、11.28％実験値：Ｃ、54.68；Ｈ、45.87；Ｎ、9.91；Ｓ、11.45％実施例 12 ２−〔（１−イミダゾリル）メチル〕−４，５，
６，７−テトラヒドロチアナフテン−６−カル
ボン酸・塩酸塩実施例10より得られたメチルエステル体2.90ｇ
を濃塩酸30mlおよび氷酢酸30mlに溶解後、30時間
加熱還流した。反応終了後、反応液を減圧下に濃
縮乾固した。得られた粗結晶を95％（ｖ／ｖ）エ
タノール水−アセトンより再結晶し、無色針状晶
（m.p.197〜198℃）2.55ｇを得た。赤外線吸収スペクトル（KBrdisk）： 1720cm^-1 元素分析値 C₁₃H₁₄N₂O₂S・HClとしての計算値；Ｃ；52.26、Ｈ；5.06、Ｎ；9.38、Ｓ；10.73、Cl；11.87％実験値：Ｃ；52.15、Ｈ；5.09、Ｎ；9.31、Ｓ；10.63、Cl；11.77％実施例 13 メチル２−〔２−（１−イミダゾリル）−１−
オキソエチル〕−４，５，６，７−テトラヒド
ロチアナフテン−６−カルボキシレートメチル４，５，６，７−テトラヒドロチアナフ
テン−６−カルボキシレート0.80ｇより、実施例
６と同様にして、目的とする化合物0.54ｇを油状
物質として得た。核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム、δ
値、TMS内部基準）；3.74（一重線、3H、
COOCH₃）、5.22（一重線、2H、Ｎ−CH₂CO）実施例 14 メチル２−〔２−（１−イミダゾリル）−１−
メチルチオカルボニルオキシエチル〕−４，５，
６，７−テトラヒドロチアナフテン−６−カル
ボキシレート実施例13で得られたケト体0.54ｇより、実施例
７と同様の方法により、目的物0.42ｇを油状物質
として得た。核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム、δ
値、TMS内部基準）；2.38（一重線、3H、
SCH₃）、3.77（一重線、COOCH₃）実施例 15 メチル２−〔２−（１−イミダゾリル）エチル〕
−４，５，６，７−テトラヒドロチアナフテン
−６−カルボキシレート実施例 14により得られたキサンテートエステ
ル体0.41ｇを、実施例８と同様の方法により、
水素化トリブチルスズにてラジカル還元後、同様
に処理し、目的物0.28ｇを得た。核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム、δ
値、TMS内部基準）3.18（三重線、2H、Ｈ−2′×
２）、3.79（一重線、3H、COOCH₃）、4.20（三重
線、2H、Ｈ−2″×２）実施例 16 ２−〔２−（１−イミダゾリル）エチル〕−４，
５，６，７−テトラヒドロチアナフテン−６−
カルボン酸・塩酸塩実施例 15により得られたメチルエステル体
0.25ｇを濃塩酸５mlおよび氷酢酸５mlに溶解後、
４時間加熱還流した。反応終了後、反応液を減圧
下に濃縮乾固後、得られた固体をエタノール−エ
ーテルより再結晶し、無色無定形固体0.19ｇを得
た。赤外線吸収スペクトル（Nujolmull）： 1720cm^-1 元素分析値 C₁₄H₁₆N₂O₂S.HClとしての計算値Ｃ、53.76；Ｈ、5.48；Ｎ、8.96；Ｓ、10.25；CL、11.33％実験値：Ｃ、53.72；Ｈ、5.73；Ｎ、9.01；Ｓ、9.95；Cl、11.30％実施例 17 ２−（１−イミダゾリル）メチル−６−メトキ
シカルボニルメチリデン−４，５，６，７−テ
トラヒドロチアナフテン２−ホルミル−６−メトキシカルボニルメチリ
デン−４，５，６，７−テトラヒドロチアナフテ
ン1.50ｇより、実施例１と同様にして、目的とす
る化合物0.39ｇを油状物質として得た。核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム、δ
値、TMS内部基準）；3.68（一重線、3H、
COOCH₃）、5.20（一重線、2H、Ｈ−2′×２）、
6.25（一重線、1H、Ｈ−6′）、6.73（一重線、1H、
Ｈ−３）実施例 18 ２−（１−イミダゾリル）メチル−６−カルボ
キシメチリデン−４，５，６，７−テトラヒド
ロチアナフテン・ナトリウム塩実施例17より得られたメチルエステル体0.29ｇ
を、実施例３と同様の方法により水酸化ナトリウ
ムにて加水分解し、得られた固体をエタノール−
エーテルより再沈澱し、目的物0.20ｇを淡黄色無
定形固体として得た。赤外線吸収スペクトル（Nujolmull）： 1580cm^-1 元素分析値 C₁₄H₁₃N₂O₂SNaとしての計算値：Ｃ、56.75；Ｈ、4.42；Ｎ、9.45；Ｓ、10.82％実験値：Ｃ、57.03；Ｈ、4.18；Ｎ、9.40；Ｓ、11.08％実施例 19 メチル２−〔２−（１−イミダゾリル）ビニレ
ン〕−４，５−ジヒドロニアナフテン−６−カ
ルボキシレート実施例６で得られたケト体1.02ｇを実施例１と
同様の方法により水素化ホウ素ナトリウムにて還
元、処理し、アルコール体0.87ｇを得た。このア
ルコール体をトルエン100mlに溶解し、ｐ−トル
エンスルホン酸・１水和物0.59ｇ存在下２時間加
熱還流した。反応終了後、反応液を飽和重曹水中
に投入し、酢酸エチルで抽出し、水洗、無水酢酸
ナトリウムにて乾燥し、さらにシリカゲルカラム
クロマトグラフイー（酢酸エチル：エタノール：
トリエチルアミン＝40：１：１にて溶出）に付
し、目的物0.58ｇを油状物質として得た。核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム、δ
値、TMS内部基準）3.79（一重線、3H、
COOCH₃）、6.5〜7.3（6H、オレフインプロト
ン）、7.75（1H、オレフインプロトン）実施例20 ２−〔２−（１−イミダゾリル）ビニレン〕−４，
５−ジヒドロチアナフテン−６−カルボン酸・
ナトリウム塩実施例19により得られたメチルエステル体0.38
ｇを実施例３と同様の方法により水酸化ナトリウ
ムにて加水分解し、得られた固体をエタノール−
エーテルより再沈澱し、目的物0.29ｇを無色無定
形固体として得た。赤外線吸収スペクトル（Nujoumull）： 1635cm^-1、1560cm^-1 元素分析値 C₁₄H₁₁N₂O₂SNaとしての計算値：Ｃ、57.14；Ｈ、3.77；Ｎ、9.52；Ｓ、10.89％実験値：Ｃ、56.89；Ｈ、3.88；Ｎ、9.56；Ｓ、11.21％参考例１メチル４，５−ジヒドロチアナフテン−６−カ
ルボキシレート 6.31ｇの水素化ナトリウム（油性）を100mlの
ジメチルホルムアミドに懸濁させた中に、20ｇの
４，５，６，７−テトラヒドロ−７−オキソ−チ
アナフテンのジメチルホルムアミド溶液を室温に
て滴下し、10分間撹拌した。上記反応液中に、33
mlの炭酸ジメチルを５℃にて滴下した。90分撹拌
後、反応液を希酢酸氷水中に投入し、析出し結晶
を取し、メチル４，５，６，７−テトラヒドロ
−７−オキソチアナフテン−６−カルボキシレー
トを含む粗結晶31.6ｇを得た。この粗生成物を
100mlのテトラヒドロフランおよび100mlのメタノ
ールに溶解後、−15℃に冷却した上で、4.98ｇの
水素化ホウ素ナトリウムを１時間かけて加えた。
反応終了後、常法により処理後、生成物をベンゼ
ン500mlに溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸・１
水和物2.5ｇを加えて後、30分間共沸的に生成す
る水を除去しながら加熱還流した。反応終了後、
反応液を飽和重曹水中に投入し、酢酸エチルで抽
出し、水洗、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶
媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイーに付し、ヘキサン−酢酸エチル（１：
１）の溶出部より、目的とする化合物20.1ｇを油
状物質として得た。核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム、δ
値、TMS内部基準）；3.80（一重線、3H、
COOCH₃）、6.87および7.29（各二重線、結合定数
５Hz、各1H、Ｈ−２およびＨ−３）、7.54（一重
線、1H、Ｈ−７）参考例２エチル４，５−ジヒドロチアナフテン−６−カ
ルボキシレート四塩化錫57mlおよび塩化メチレン600mlの溶液
を−35℃に冷却後、窒素雰囲気下、60ｇのエチル
４−（３−チエニル）ブチレートの塩化メチレ
ン600ml溶液を１時間にて滴下した。20分後、−35
℃を維持して35mlのジクロロメチルメチルエー
テルの塩化メチレン600ml溶液を１時間にて滴下
し、さらに20分間撹拌を続けた。反応終了後、反
応液を濃縮し、エチル４−〔３−（２−ホルミル）
チエニル〕ブチレートを含む粗シロツプを得た。油性水素化ナトリウム13.86ｇをトルエン500ml
に懸濁した中に、窒素気流下エチルアルコール
18.5mlを室温にて滴下した後、反応系を80℃に加
温した。さきに得られた粗シロツプのトルエン
250ml溶液を反応系に一気に加えた後、反応系を
室温までにまで放冷した。反応終了後、反応液を
氷水通に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、水洗、乾燥
し、目的物を含む粗シロツプを得た。このように
して得られた粗シロツプを減圧蒸留し、目的物
32.80ｇ〔b.p125〜128℃／２mmHg〕を得た。核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム、δ
値、TMS内部基準）；1.31（三重線、結合定数７
Hz、−COOCH₂CH₃）、4.24（四重線、結合定数７
Hz、−COOCH₂CH₃）、6.89および7.29（各二重線、
結合定数５Hz、Ｈ−２およびＨ−３）、7.54（一重
線、Ｈ−７）。参考例３メチル２−ホルミル−４，５−ジヒドロチア
ナフテン−６−カルボキシレート 1.03ｇの塩化アルミニウムを50mlの塩化メチレ
ンに懸濁した中に、窒素雰囲気下、−10℃にて7.5
ｇのメチル４，５−ジヒドロチアナフテン−６
−カルボキシレート（30ml）溶液を滴下した。10
分後、ジクロロメチルメチルエーテル5.24mlの
塩化メチレン（30ml）溶液を１時間かけて滴下し
た。反応終了後、反応液を濃縮し、さらにシリカ
ゲルカラムクラマトグラフイー（ヘキサン：酢酸
エチル＝２：１により溶出）に付し、目的物8.21
ｇを油状物質として得た。核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム、δ
値、TMS内部基準）；3.83（一重線、3H、
COOCH₃）、7.50および7.57（各一重線、各1H、
Ｈ−３およびＨ−７）、9.86（一重線、1H、CHO）参考例４メチル２−ベンゾイル−４，５−ジヒドロチア
ナフテン−６−カルボキシレート参考例３と同様に、1.78ｇの塩化アルミニウ
ム、1.17mlの塩化ベンゾイルおよび1.30ｇのメチ
ル４，５−ジヒドロチアナフテン−６−カルボ
キシレートより目的物1.65ｇを油状物質として得
た。核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム、δ
値、TMS内部基準）；3.81（一重線、3H、
COOCH₃）参考例５メチル４，５，６，７−テトラヒドロチアナフ
テン−６−カルボキシレート 1.63ｇのメチル４，５−ジヒドロナフテン−６
−カルボキシレートを酢酸エチル50mlに溶解し、
10％パラジウム−炭素触媒1.6ｇ存在下、水素気
流下４時間振とうした。反応終了後、常法により
処理し、さらにシリカゲルクロマトグラフイー
（ヘキサン：酢酸エチル＝10：１にて溶出）に付
し、目的物1.31ｇを油状物質として得た。該磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム、δ
値、TMS内部基準）；3.73（一重線、3H、
COOCH₃）、6.75および7.08（各二重線、結合定数
５Hz、Ｈ−２およびＨ−３）参考例６メチル２−ホルミル−４，５，６，７−テト
ラヒドロチアナフテン−６−カルボキシレート参考例５より得られたチオフエン誘導体0.50ｇ
より、参考例３と同様の方法により、目的物0.34
ｇを油状物質として得た。核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム、δ
値、TMS内部基準）；3.73（一重線、3H、
COOCH₃）、7.45（一重線、1H、Ｈ−３）、9.83
（一重線、1H、CHO）参考例７６−メトキシカルボニルメチリデン−４，５，
６，７−テトラヒロチアナフテン油性水性化ナトリウム3.29ｇのジメチルホルム
アミド30ml中懸濁液に、窒素雰囲気下、9.57ｇの
７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロチア
ナフテン9.57ｇのジメチルホルムアミド30ml溶液
を滴下した。反応液を５℃に冷却して後、炭酸ジ
メチル16mlを滴下し、室温にて１時間撹拌した。
その後、臭化酢酸メチルエステル6.6mlのジメチ
ルホルムアミド（10ml）を滴下し、さらに室温に
て１時間撹拌した。反応終了後、氷水に注ぎ、酢
酸エチルにて抽出し、抽出層を飽和塩化ナトリウ
ム水溶液にて洗浄後、乾燥し、溶媒を減圧下にて
留去した。残渣を濃塩酸および氷酢酸各200mlに
溶解後、３時間加熱還流した。反応液を減圧下に
て濃縮乾固し、残渣をメタノール500mlおよび濃
硫酸２mlに溶解し、再び２時間加熱還流した。反
応終了後、反応液を減圧下に濃縮し、乾固し、残
渣をシリカゲルクロマトグラフイー（ヘキサン：
酢酸エチル＝２：１により溶出）に付し、７−オ
キソ−６−メトキシカルボニルメチル−４，５，
６，７−テトラヒドロチアナフテン10.13ｇを油
状物質として得た。このようにして得られたケト
体10.13ｇをメタノール200mlに溶解後、水素化ホ
ウ素ナトリウム2.0ｇを加え、室温にて30分間撹
拌した。反応終了後、反応液を濃縮し、濃縮残渣
に水を加え、酢酸エチルで抽出し、水洗、乾燥処
理後、ピリジン40mlおよび無水酢酸20mlによりア
セチル化した。以上により得られたアセチル体を
トルエン250mlに溶解後、ｐ−トルエンスルホン
酸・１水和物0.7ｇ存在下30分間加熱還流した。
反応終了後、反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフイー（ヘキサン：酢酸
エチル＝５：１にて溶出）に付し、目的物5.50ｇ
を油状物質として得た。核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム、δ
値、TMS内部基準）；3.65（一重線、3H、
COCH₃）、6.34（1H、Ｈ−6′）参考例８２−ホルミル−６−メトキシカルボニルメチリ
デン−４，５，６，７−テトラヒドロチアナフ
テン参考例７により得られたチオフエン誘導体
2.50ｇより、参考例３と同様の方法により、目
的物1.50ｇを油状物質として得た。核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム、δ
値、TMS内部基準）；3.72（一重線、3H、
COOCH₃）、6.33（1H、Ｈ−6′）、7.40（１重線、
1H、Ｈ−３）、9.81（一重線、1H、CHO）

Claims

【特許請求の範囲】１一般式［式中、Ｚは置換基としてフエニル基を有してい
てもよいメチレン基、エチレン基、トリメチレン
基またはビニレン基を示し、Ｗは直接結合または
メチン（＝CH−）基を示し、R₁およびR₂は同一
または異なつて水素原子または低級アルキル基を
示し、点線部分は単結合または二重結合を示す。
但し、Ｗがメチン基である場合は、点線部分は単
結合を示す。］を有するチアナフテン誘導体並び
にその薬理上許容される塩およびエステル。