JPS6225657B2 - - Google Patents
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- JPS6225657B2 JPS6225657B2 JP53070460A JP7046078A JPS6225657B2 JP S6225657 B2 JPS6225657 B2 JP S6225657B2 JP 53070460 A JP53070460 A JP 53070460A JP 7046078 A JP7046078 A JP 7046078A JP S6225657 B2 JPS6225657 B2 JP S6225657B2
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- Japan
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- benzoyl
- glycine
- mercaptoacetylamino
- salt
- compound
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/205—Amine addition salts of organic acids; Inner quaternary ammonium salts, e.g. betaine, carnitine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/10—Expectorants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
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- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
本発明はＮ―〔３―（メルカプトアセチルアミ
ノ）ベンゾイル〕グリシンおよびその製薬上許容
される塩類に関する。 更に本発明はＮ―〔３―（メルカプトアセチル
アミノ）ベンゾイル〕グリシン又はその塩を有効
成分とする粘液と接触させて粘液を液化するため
に用いる生体内粘液溶解剤に関する。 特に本発明は式： で示されるＮ―〔３―（メルカプトアセチルアミ
ノ）ベンゾイル〕グリシンおよび塩が無水物又は
水化物の形であるその製薬上許容される塩より成
る群から選ばれたスルフヒドリル化合物に関す
る。 本明細書で用いる“製薬上許容される”塩とは
塩の陽イオンが生成物の毒性にもまたその薬理学
的活性にも寄与しない様な塩をいう。本発明の範
囲内に考えられるこの様な塩類はアルカリ金属、
例えばナトリウム、カリウム、カルシウム、バリ
ウムの塩類およびアンモニアおよび第１、第２お
よび第３脂肪族アミン類の様な有機塩基から生成
した塩類である。好ましい塩類群はアンモニア、
トリメチルアミン、トリエチルアミン、エタノー
ルアミン、メチルエタノールアミン、ジエタノー
ルアミン、トリエタノールアミン、エチレンジア
ミンから生成した塩類である。 式をもつ化合物の製法は３―（クロロアセチ
ルアミノ）安息香酸から次の反応順序により行な
われる。 上記方法において酸塩化物（）はクロロフオ
ルム又は２塩化エチレンの様な反応に不活性な溶
媒中で出来ればピリジン痕跡の存在において塩化
チオニルと３―（クロロアセチルアミノ）安息香
酸（）の反応により77―96％の収率で容易に得
られる。重炭酸ナトリウムの様な塩基の存在で酸
塩化物（）とグリシンメチルエステルの反応は
グリシルアミド（）を生成しそれは更にメタノ
ールの様な溶媒中チオール酢酸のアルカリ金属塩
（例えばナトリウム又はカリウム）との反応でチ
オエステル（）を生成する。メタノール、エタ
ノール、ジメチルフオルムアミド等の様な反応に
不活性な溶媒中ナトリウム又はカリウムメチラー
トの様なアルコラート又は水酸化ナトリウム又は
水酸化カリウムの様な塩基を用いてチオエステル
（）を加水分解した後酸性として式をもつ生
成物を遊離酸として得る。遊離スルフヒドリルの
２硫化物への酸化を防ぐ為加水分解は窒素のもと
で行なわせるのがよい。 式をもつ化合物は適当な溶媒中水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、水
酸化カルシウム、アンモニア、エタノールアミ
ン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミ
ン、エチレンジアミン等の様なアルカリ性反応物
質の適当量でPHを調整して部分的又は完全に中和
して塩を生成出来る。これらの塩類は粘液分解活
性に関して元の酸と生理学的に同等と思われる。
式をもつ酸の塩への転化は一般にジナトリウム
エデテイト、即ち（エチレンジニトリロ）４酢酸
２ナトリウム塩の様な隔離剤の痕跡を用いてテト
ラヒドロフラン中で酸混合物に当量の塩基を加え
て行なう。式の酸中和によつて得た塩の回収は
蒸発、凍結真空乾燥又は沈澱の様な普通の方法に
よつて行なう。この方法で得られた塩類のあるも
のは水化物でありまた他は無水物である。例えば
Ｎ―〔３―（メルカプトアセチルアミノ）ベンゾ
イル〕グリシンのナトリウム塩は酸を10％水酸化
ナトリウムで中和して塩モル当り１乃至3.5モル
の水をもつ水化物として得られる。酸モル当り水
3.5モルより少ないナトリウム塩水化物はメタ安
定性であり大気中の水分を更にとつて比較的安定
な3.5水化物としてのナトリウム塩となる。Ｎ―
〔３―（メルカプトアセチルアミノ）ベンゾイ
ル〕グリシンのアンモニウムおよびカリウム塩も
水化物を生成する塩の例である。上述のとおりす
べての塩類が水化物を生成するわけでなく、例え
ばＮ―〔３―メルカプトアセチルアミノ）ベンゾ
イル〕グリシンの２モル当量は１モル当量のエチ
レンジアミンと結合して非―吸湿性無水塩を生成
する。 Ｎ―〔３―（メルカプトアセチルアミノ）ベン
ゾイル〕グリシンおよびその塩類の粘液分解活性
はJ.リーバーマンのAm.J.Resp.Dis.，97，662
（1968）に記載の標準試験管内粘液分解分析によ
つて決定出来る。リーバーマン法はコーンプレー
ト粘度計（マサチユーセツツ州スタウトン市のブ
ルツクフイールドエンジニヤリングラボラトリー
ズ社）を用いる粘度測定法である。粘液分解活性
を分析する為に集めた人間の化濃性たん（慢性気
管支炎およびぜんそく患者から得た）の２ml試料
を粘度計板の中心に入れ温度を均衡させた。次い
で板を徐々に回転を増して２分間に100r.p.m迄
速度を増した。こうして試験板上のたん量を１ml
に減少しまたたんの擬液性の為必要な再現可能値
迄試料粘度を減少する。装置上便利な読みを与え
る様回転を減少し試験薬の液容量0.2mlをたんカ
ツプに入れ元の粘度の減少パーセントとしての読
みを一定間隔をおいて合計15分間記録した。Ｎ―
アセチル―Ｌ―システインの様な標準粘液分解剤
を使つて試験を反復して対照値を求めそれから対
照に対する試験薬剤の比較モル効力を決定出来
る。 前記試験によりＮ―〔３―（メルカプトアセチ
ルアミノ）ベンゾイル〕グリシン遊離酸およびそ
の塩類、例えばナトリウム塩、エチレンジアミン
塩等はＮ―アセチル―Ｌ―システインよりもモル
標準で８乃至14倍の活性をもつことがわかつた。 本発明の粘液分解法は生体内でもまた試験管内
でも実施出来ることはこの技術分野の知識ある者
には了解されるであろう。粘液生成組織、特に例
えば呼吸器系統、膣管等の充血を含む病理学的状
態の結果として生成粘液を液化したい場合又は必
要な場合生体内方法が用いられる。分析測定又は
他の試験をする為粘液粘度を減少したい場合試験
管内方法を用いる。例えば式をもつ化合物はミ
コバクテリヤの分離にたん消化剤として使用出来
る。粘液液化に有効とわかつている式をもつ化
合物濃度は約0.003乃至0.5モルである。本発明の
試験管内粘液分解法を行なうには適当な賦形薬中
の式化合物の水溶液又は懸濁液を望む濃度でつ
くり次いで粘液各１mlに対し約0.2mlの割合で粘
液と混合する。この濃度で約１乃至15分間内に粘
液の満足な液化が出来る。式をもつ化合物の製
薬上許容される塩類の他に過度の毒性の為一般に
生体内法では除外される他の適当する陽イオン種
類も試験管内法では使用出来るのである。 本発明の式をもつ化合物およびその製薬上許
容される塩類は粘液液化を必要とする哺乳動物の
呼吸器管内に粘液液化をおこすに充分な量で投与
される。式をもつ化合物の気管内投与は鼻点
滴、噴霧、エアロゾル、吹込み薬等の様な種々の
吸入又は吹込み方法によつて行なうのである。ナ
トリウム又はエチレンジアミン塩類の溶液は２硫
化物生成に比較的安定であるので特に好ましい。
式化合物の約0.5乃至５重量％溶液又は懸濁液
はアトマイザー、噴霧器、エアロゾル等を用いる
噴射用途に安定である。他の適当する好ましい投
与方法は吹込み法である。この為にＮ―〔３―
（メルカプトアセチルアミノ）ベンゾイル〕グリ
シンおよびその製薬上許容される塩類は微粒化、
例えば１―４ミクロン粒子にするか又は超微粉砕
する必要がある。 式をもつ化合物の特定哺乳動物に用いる正確
な薬量は粘液分解治療を要する症状の軽重および
患者の年令、体重および一般的物理状態によつて
決定される。人に対する１回吸入薬量は５乃至
100mgで望む粘液分解効果が必要ならば反復使用
出来る。 式をもつ化合物およびその塩類投与用に好ま
しい吹込剤は米国特許第3518992号（本明細書に
参考として加えた）に記載されている。吸入器の
吸入エネルギーのみを利用するこの機械的方法は
乳糖の様な賦形剤を用いて又はなしでこの薬剤の
単一薬量単位を含む封入２片硬質ゼラチンカプセ
ルを必要とする。故に米国特許第3518922号の経
口吸入器に使うに定まつた値のものとする為に本
発明の活性成分は微粉砕出来る、成る可く微粒化
出来る固体でなければならない。また活性成分は
大気中で安定でありまた均一な噴出を保つ為に比
較的非―吸湿性である必要がある。 Ｎ―〔３―（メルカプトアセチルアミノ）ベン
ゾイル〕グリシン又は特にその塩が通常大気中で
安定である、即ち２硫化物に変質しないかどうか
を検べる為、粉末試料を上部空間に空気又は酸素
を入れたアンプル中に封入した後室温（RT）（24
―27℃）、40℃および50℃の暗所に貯蔵する。ア
ンプルを一定時間後に貯蔵所から出し内容物を高
性能液体クロマトグラフ法（HPLC）により分析
した。ナトリウム、アンモニウムおよびエタノー
ルアミン塩の結果を表―に示す。
ノ）ベンゾイル〕グリシンおよびその製薬上許容
される塩類に関する。 更に本発明はＮ―〔３―（メルカプトアセチル
アミノ）ベンゾイル〕グリシン又はその塩を有効
成分とする粘液と接触させて粘液を液化するため
に用いる生体内粘液溶解剤に関する。 特に本発明は式： で示されるＮ―〔３―（メルカプトアセチルアミ
ノ）ベンゾイル〕グリシンおよび塩が無水物又は
水化物の形であるその製薬上許容される塩より成
る群から選ばれたスルフヒドリル化合物に関す
る。 本明細書で用いる“製薬上許容される”塩とは
塩の陽イオンが生成物の毒性にもまたその薬理学
的活性にも寄与しない様な塩をいう。本発明の範
囲内に考えられるこの様な塩類はアルカリ金属、
例えばナトリウム、カリウム、カルシウム、バリ
ウムの塩類およびアンモニアおよび第１、第２お
よび第３脂肪族アミン類の様な有機塩基から生成
した塩類である。好ましい塩類群はアンモニア、
トリメチルアミン、トリエチルアミン、エタノー
ルアミン、メチルエタノールアミン、ジエタノー
ルアミン、トリエタノールアミン、エチレンジア
ミンから生成した塩類である。 式をもつ化合物の製法は３―（クロロアセチ
ルアミノ）安息香酸から次の反応順序により行な
われる。 上記方法において酸塩化物（）はクロロフオ
ルム又は２塩化エチレンの様な反応に不活性な溶
媒中で出来ればピリジン痕跡の存在において塩化
チオニルと３―（クロロアセチルアミノ）安息香
酸（）の反応により77―96％の収率で容易に得
られる。重炭酸ナトリウムの様な塩基の存在で酸
塩化物（）とグリシンメチルエステルの反応は
グリシルアミド（）を生成しそれは更にメタノ
ールの様な溶媒中チオール酢酸のアルカリ金属塩
（例えばナトリウム又はカリウム）との反応でチ
オエステル（）を生成する。メタノール、エタ
ノール、ジメチルフオルムアミド等の様な反応に
不活性な溶媒中ナトリウム又はカリウムメチラー
トの様なアルコラート又は水酸化ナトリウム又は
水酸化カリウムの様な塩基を用いてチオエステル
（）を加水分解した後酸性として式をもつ生
成物を遊離酸として得る。遊離スルフヒドリルの
２硫化物への酸化を防ぐ為加水分解は窒素のもと
で行なわせるのがよい。 式をもつ化合物は適当な溶媒中水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、水
酸化カルシウム、アンモニア、エタノールアミ
ン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミ
ン、エチレンジアミン等の様なアルカリ性反応物
質の適当量でPHを調整して部分的又は完全に中和
して塩を生成出来る。これらの塩類は粘液分解活
性に関して元の酸と生理学的に同等と思われる。
式をもつ酸の塩への転化は一般にジナトリウム
エデテイト、即ち（エチレンジニトリロ）４酢酸
２ナトリウム塩の様な隔離剤の痕跡を用いてテト
ラヒドロフラン中で酸混合物に当量の塩基を加え
て行なう。式の酸中和によつて得た塩の回収は
蒸発、凍結真空乾燥又は沈澱の様な普通の方法に
よつて行なう。この方法で得られた塩類のあるも
のは水化物でありまた他は無水物である。例えば
Ｎ―〔３―（メルカプトアセチルアミノ）ベンゾ
イル〕グリシンのナトリウム塩は酸を10％水酸化
ナトリウムで中和して塩モル当り１乃至3.5モル
の水をもつ水化物として得られる。酸モル当り水
3.5モルより少ないナトリウム塩水化物はメタ安
定性であり大気中の水分を更にとつて比較的安定
な3.5水化物としてのナトリウム塩となる。Ｎ―
〔３―（メルカプトアセチルアミノ）ベンゾイ
ル〕グリシンのアンモニウムおよびカリウム塩も
水化物を生成する塩の例である。上述のとおりす
べての塩類が水化物を生成するわけでなく、例え
ばＮ―〔３―メルカプトアセチルアミノ）ベンゾ
イル〕グリシンの２モル当量は１モル当量のエチ
レンジアミンと結合して非―吸湿性無水塩を生成
する。 Ｎ―〔３―（メルカプトアセチルアミノ）ベン
ゾイル〕グリシンおよびその塩類の粘液分解活性
はJ.リーバーマンのAm.J.Resp.Dis.，97，662
（1968）に記載の標準試験管内粘液分解分析によ
つて決定出来る。リーバーマン法はコーンプレー
ト粘度計（マサチユーセツツ州スタウトン市のブ
ルツクフイールドエンジニヤリングラボラトリー
ズ社）を用いる粘度測定法である。粘液分解活性
を分析する為に集めた人間の化濃性たん（慢性気
管支炎およびぜんそく患者から得た）の２ml試料
を粘度計板の中心に入れ温度を均衡させた。次い
で板を徐々に回転を増して２分間に100r.p.m迄
速度を増した。こうして試験板上のたん量を１ml
に減少しまたたんの擬液性の為必要な再現可能値
迄試料粘度を減少する。装置上便利な読みを与え
る様回転を減少し試験薬の液容量0.2mlをたんカ
ツプに入れ元の粘度の減少パーセントとしての読
みを一定間隔をおいて合計15分間記録した。Ｎ―
アセチル―Ｌ―システインの様な標準粘液分解剤
を使つて試験を反復して対照値を求めそれから対
照に対する試験薬剤の比較モル効力を決定出来
る。 前記試験によりＮ―〔３―（メルカプトアセチ
ルアミノ）ベンゾイル〕グリシン遊離酸およびそ
の塩類、例えばナトリウム塩、エチレンジアミン
塩等はＮ―アセチル―Ｌ―システインよりもモル
標準で８乃至14倍の活性をもつことがわかつた。 本発明の粘液分解法は生体内でもまた試験管内
でも実施出来ることはこの技術分野の知識ある者
には了解されるであろう。粘液生成組織、特に例
えば呼吸器系統、膣管等の充血を含む病理学的状
態の結果として生成粘液を液化したい場合又は必
要な場合生体内方法が用いられる。分析測定又は
他の試験をする為粘液粘度を減少したい場合試験
管内方法を用いる。例えば式をもつ化合物はミ
コバクテリヤの分離にたん消化剤として使用出来
る。粘液液化に有効とわかつている式をもつ化
合物濃度は約0.003乃至0.5モルである。本発明の
試験管内粘液分解法を行なうには適当な賦形薬中
の式化合物の水溶液又は懸濁液を望む濃度でつ
くり次いで粘液各１mlに対し約0.2mlの割合で粘
液と混合する。この濃度で約１乃至15分間内に粘
液の満足な液化が出来る。式をもつ化合物の製
薬上許容される塩類の他に過度の毒性の為一般に
生体内法では除外される他の適当する陽イオン種
類も試験管内法では使用出来るのである。 本発明の式をもつ化合物およびその製薬上許
容される塩類は粘液液化を必要とする哺乳動物の
呼吸器管内に粘液液化をおこすに充分な量で投与
される。式をもつ化合物の気管内投与は鼻点
滴、噴霧、エアロゾル、吹込み薬等の様な種々の
吸入又は吹込み方法によつて行なうのである。ナ
トリウム又はエチレンジアミン塩類の溶液は２硫
化物生成に比較的安定であるので特に好ましい。
式化合物の約0.5乃至５重量％溶液又は懸濁液
はアトマイザー、噴霧器、エアロゾル等を用いる
噴射用途に安定である。他の適当する好ましい投
与方法は吹込み法である。この為にＮ―〔３―
（メルカプトアセチルアミノ）ベンゾイル〕グリ
シンおよびその製薬上許容される塩類は微粒化、
例えば１―４ミクロン粒子にするか又は超微粉砕
する必要がある。 式をもつ化合物の特定哺乳動物に用いる正確
な薬量は粘液分解治療を要する症状の軽重および
患者の年令、体重および一般的物理状態によつて
決定される。人に対する１回吸入薬量は５乃至
100mgで望む粘液分解効果が必要ならば反復使用
出来る。 式をもつ化合物およびその塩類投与用に好ま
しい吹込剤は米国特許第3518992号（本明細書に
参考として加えた）に記載されている。吸入器の
吸入エネルギーのみを利用するこの機械的方法は
乳糖の様な賦形剤を用いて又はなしでこの薬剤の
単一薬量単位を含む封入２片硬質ゼラチンカプセ
ルを必要とする。故に米国特許第3518922号の経
口吸入器に使うに定まつた値のものとする為に本
発明の活性成分は微粉砕出来る、成る可く微粒化
出来る固体でなければならない。また活性成分は
大気中で安定でありまた均一な噴出を保つ為に比
較的非―吸湿性である必要がある。 Ｎ―〔３―（メルカプトアセチルアミノ）ベン
ゾイル〕グリシン又は特にその塩が通常大気中で
安定である、即ち２硫化物に変質しないかどうか
を検べる為、粉末試料を上部空間に空気又は酸素
を入れたアンプル中に封入した後室温（RT）（24
―27℃）、40℃および50℃の暗所に貯蔵する。ア
ンプルを一定時間後に貯蔵所から出し内容物を高
性能液体クロマトグラフ法（HPLC）により分析
した。ナトリウム、アンモニウムおよびエタノー
ルアミン塩の結果を表―に示す。
【表】
【表】
【表】
【表】
上記表―の結果はすべての塩類は室温、空
気又は酸素のもとで比較的安定であることを示し
ている。40℃においてはナトリウムとエタノール
アミンの両方の塩はアンモニウム塩よりも実質的
に安定であり（アンモニウム塩は14日以上の貯蔵
で比較的不安定）したがつてスルフヒドリル安定
性に関して好ましい。 上述のとおりこの薬剤が吹込み法常用に便利で
ある為には比較的非―吸湿性でなければならな
い。表はＮ―〔３―（メルカプトアセチルアミ
ノ）ベンゾイル〕グリシンの種々の塩類の吸湿性
を示している。
気又は酸素のもとで比較的安定であることを示し
ている。40℃においてはナトリウムとエタノール
アミンの両方の塩はアンモニウム塩よりも実質的
に安定であり（アンモニウム塩は14日以上の貯蔵
で比較的不安定）したがつてスルフヒドリル安定
性に関して好ましい。 上述のとおりこの薬剤が吹込み法常用に便利で
ある為には比較的非―吸湿性でなければならな
い。表はＮ―〔３―（メルカプトアセチルアミ
ノ）ベンゾイル〕グリシンの種々の塩類の吸湿性
を示している。
【表】
上記結合からナトリウム3.5水化物塩が比較的
非―吸湿性でありしたがつて投与用に好ましいＮ
―〔３―（メルカプトアセチルアミノ）ベンゾイ
ル〕グリシンの塩形である。 式をもつ化合物は比較的無毒な他の薬理学的
作用の実質的にない物質である。故にＮ―〔３―
（メルカプトアセチルアミノ）ベンゾイル〕グリ
シンはねずみの体重キログラム当り2000mg以上の
経口TD50およびLD50をもつ。 次の実施例は本発明を例証するのみのものであ
つて如何なる意味でも本発明を限定するものと解
釈すべきではない。 実施例 １ Ｎ―〔３―（メルカプトアセチルアミノ）ベン
ゾイル〕グリシン (a) ３―（クロロアセチルアミノ）ベンゾイル塩
化物 塩化チオニル250mlおよびクロロフオルム50ml
とピリジン６滴の混合液を温ため（55―60℃）、
３―（クロロアセチルアミノ）安息香酸150ｇ
（0.702モル）を３等分して上記混合液に30分間隔
で加えた。添加後反応混合物を55―65℃に２時間
加熱した後冷却し石油エーテル（沸点30―60℃）
500mlで稀釈した。生成した沈澱を捕集し石油エ
ーテルで洗い（沸点30―60℃）水酸化カリウム上
室温で真空乾燥して３―（クロロアセチルアミ
ノ）ベンゾイル塩化物143ｇを得た。融点106―
108℃、収率88％。 (b) Ｎ―〔３―（メルカプトアセチルアミノ）ベ
ンゾイル〕グリシンメチルエステル グリシンメチルエステル塩酸塩358ｇ（2.85モ
ル）と水2.4の混合物に実炭酸ナトリウム239.4
ｇ（2.85モル）を加えた。室温で30分間混合した
後混合物をメタノール１で稀め０℃に冷却しな
がら重炭酸ナトリウム239.4ｇ（2.85モル）を加
え更に３―（クロロアセチルアミノ）ベンゾイル
塩化物650ｇ（2.8モル）を45分間にわたり少しづ
つ加えた。酸塩化物の約半分を加えた時かなり発
泡し少量のメタノールを時々加えて調整した。反
応混合物を16時間撹拌し800mlの水で稀めた後更
に30分撹拌て生成した固体を捕集し50％メタノー
ル500ml、水２および50％メタノール500mlで順
次洗つた。洗つた物質を先ず３日風乾した後45℃
で12時間減圧乾燥してＮ―〔３―（クロロアセチ
ルアミノ）ベンゾイル〕グリシンメチルエステル
626.7ｇ（収率77％）を得た。融点122.0―124.0
℃。メタノールから晶出させて分析的純Ｎ―〔３
―（クロロアセチルアミノ）ベンゾイル〕グリシ
ンメチルエステルを得た。 融点122―127℃。 C12H13ClN2O4に対する分析値％： 計算値：Ｃ，50.63；Ｈ，4.60；Ｎ，9.84。 測定値：Ｃ，50.78；Ｈ，4.57；Ｎ，9.71。 (c) Ｎ―〔３―（アセチルチオアセチルアミノ）
ベンゾイル〕グリシンメチルエステル チオール酢酸74.3ml（79.1ｇ，1.04モル）とメ
タノール500mlの溶液を１―５℃としこれに15分
間に2N―メタノール性水酸化カリウム495ml
（0.99モル）を加えてチオール酢酸カリウム溶液
をつくつた。かくつくつた溶液を０―５℃に保つ
たメタノール２中にＮ―〔３―（クロロアセチ
ルアミノ）ベンゾイル〕グリシンメチルエステル
267.5ｇ（0.94モル）の混合物に30分にわたつて
加えた。冷却なしで１時間撹拌した後反応混合物
を40―45℃に２時間温ためた後冷却し過した。
捕集した物質を50％メタノール、水および50％メ
タノールで順に洗つた後風乾してＮ―〔３―（ア
セチルチオアセチルアミノ）ベンゾイル〕グリシ
ンメチルエステル262.4ｇ（収率86％）を得た。
融点86―88℃。メタノールから晶出させて分析的
純Ｎ―〔３―（アセチルチオアセチルアミノ）ベ
ンゾイル〕グリシンメチルエステルを得た。融点
90.0―92.0℃。 C14H16N2O5Sに対する分析値％： 計算値：Ｃ，51.84；Ｈ，4.97；Ｎ，8.64。 測定値：Ｃ，51.95；Ｈ，5.01；Ｎ，8.62。 (d) Ｎ―〔３―（メルカプトアセチルアミノ）ベ
ンゾイル〕グリシン メタノール30ml中にＮ―〔３―（アセチルチオ
アセトアミド）ベンゾイル〕グリシンメチルエス
テル2.8ｇ（0.0086モル）のスラリに10％水酸化
ナトリウム水溶液12ml（0.03モル）を窒素雰囲気
のもとで加えた。混合液を25℃で１時間撹拌した
後冷却し６Ｎ塩酸5.3mlで酸性とし過した。捕
集物を50％メタノール、水および50％メタノール
で順次洗つて分析的純Ｎ―〔３―（メルカプトア
セチルアミノ）ベンゾイル〕グリシン2.4ｇ（90
％）を得た。融点207.0―209.0℃。 C11H12N2O4Sに対する分析値％： 計算値：Ｃ，49.24；Ｈ，4.51；Ｎ，10.44 ；SH，12.33。 測定値：Ｃ，49.14；Ｈ，4.48；Ｎ，10.36 ；SH，12.32。 実施例 ２ (a) Ｎ―〔３―（メルカプトアセチルアミノ）ベ
ンゾイル〕グリシンアンモニウム塩 メタノール８ml中のＮ―〔３―メルカプトアセ
チルアミノ）ベンゾイル〕グリシン0.8ｇ（0.003
モル）の液に窒素雰囲気のもとで3N水酸化アン
モニウム1.1mlを滴加した。窒素のもとで液を40
―45℃にあたためて過剰溶媒を除去した。残渣を
窒素のもとでイソプロパノールと一液撹拌した後
過し捕集物をアセトンで洗いデシケーター中水
酸化カリウム上で真空乾燥して分析的純Ｎ―〔３
―（メルカプトアセチルアミノ）ベンゾイル〕グ
リシンアンモニウム塩0.75ｇ（収率88％）を得
た。融点144.0―154.0℃（分解）。 C11H11N2O4S・NH4に対する分析値％： 計算値：Ｃ，46.31；Ｈ，5.30；Ｎ，14.73 ；SH，11.59。 測定値：Ｃ，46.24；Ｈ，5.31；Ｎ，14.52 ；SH，12.17。 (b) Ｎ―〔３―（メルカプトアセチルアミノ）ベ
ンゾイル〕グリシンアンモニウム塩セスキ水化
物 ２ナトリウムエデテイト５mgを含むテトラヒド
ロフラン40ml中にＮ―〔３―メルカプトアセチル
アミノ）ベンゾイル〕グリシン５ｇ（0.0186モ
ル）の懸濁液にしずかに3N水酸化アンモニウム
水溶液7.2ml（0.0216モル）を加えた。液をテト
ラヒドロフラン300mlで稀めドライアイス―エタ
ノール浴中で冷却した後一夜撹拌し晶出させた。
固体を捕集しテトラヒドロフランで洗い風乾して
Ｎ―〔３―（メルカプトアセチルアミノ）ベンゾ
イル〕グリシンアンモニウム塩セスキ水化物4.6
ｇ（収率79.3％）を得た。融点56―119℃（分
解）。 C11H11N2O4S・NH4・1.5H2Oに対する分析値％： 計算値：Ｃ，42.30；Ｈ，5.81；Ｎ，13.45 ；SH，10.59。 測定値：Ｃ，42.40；Ｈ，5.53；Ｎ，13.23 ；SH，10.37。 実施例 ３ (a) Ｎ―〔３―（メルカプトアセチルアミノ）ベ
ンゾイル〕グリシンナトリウム塩セスキ水化物 テトラヒドロフラン20ml中にＮ―〔３―（メル
カプトアセチルアミノ）ベンゾイル〕グリシン１
ｇ（0.00373モル）および２ナトリウムエデテイ
ト１mgの混合物にしずかに10％水酸化ナトリウム
液1.5mlを加えた。30分間放置した後混合物を
過し捕集物をテトラヒドロフランで洗い塩化カル
シウム上16時間真空乾燥してＮ―〔３―（メルカ
プトアセチルアミノ）ベンゾイル〕グリシンナト
リウム塩セスキ水化物1.1ｇ（収率93％）を得
た。融点74―124℃（分解）。 C11H11N2O4S・Na・1.5H2Oに対する分析値％： 計算値：Ｃ，41.64；Ｈ，4.45；Ｎ，8.83 ；SH，10.42。 測定値；Ｃ，41.34；Ｈ，4.18；Ｎ，8.82 ；SH，10.19。 (b) Ｎ―〔３―（メルカプトアセチルアミノ）ベ
ンゾイル〕グリシンナトリウム塩２水化物 テトラヒドロフラン60ml中にＮ―〔３―（メル
カプトアセチルアミノ）ベンゾイル〕グリシン５
ｇ（0.0186モル）および２ナトリウムエデテイト
５mgの混合物を氷水温度に冷却してしずかに10％
水酸化ナトリウム水溶液7.5ml（0.01875モル）を
加えた。混合物を撹拌し先づ室温とし完全に溶液
とし次いで固体が沈澱したが更に30分撹拌し過
した。捕集物をテトラヒドロフラン20mlづつで３
回洗い塩化カルシウム上真空乾燥してＮ―〔３―
（メルカプトアセチルアミノ）ベンゾイル〕グリ
シンナトリウム塩２水化物４ｇ（収率66％）を得
た。融点108―136.0℃（分解）。 C11H11N2O4S・Na・2H2Oに対する分析値％： 計算値：Ｃ，40.49；Ｈ，4.63；Ｎ，8.59 ；SH，10.14。 測定値；Ｃ，40.80；Ｈ，4.32；Ｎ，8.48 ；SH，10.14。 (c) Ｎ―〔３―（メルカプトアセチルアミノ）ベ
ンゾイル〕グリシンナトリウム塩１水化物 上記実施例３(b)で得た２水化物を60℃で30分間
真空乾燥してＮ―〔３―（メルカプトアセチルア
ミノ）ベンゾイル〕グリシンナトリウム塩１水化
物を得た。融点117―165℃（分解）。 C11H11N2O4S・Na・H2Oに対する分析値％： 計算値：Ｃ，42.86；Ｈ，4.25；Ｎ，9.09 ；SH，10.73。 測定値：Ｃ，42.77；Ｈ，4.43；Ｎ，8.91 ；SH，10.67。 (d) Ｎ―〔３―（メルカプトアセチルアミノ）ベ
ンゾイル〕グリシンナトリウム塩の安定性水化
物 テトラヒドロフラン230ml中にＮ―〔３―メル
カプトアセチルアミノ）ベンゾイル〕グリシン43
ｇ（0.16モル）の懸濁液を10―20℃に冷却しこれ
にしずかに10％水酸化ナトリウム水溶液65ml
（0.1625モル）を加えた。混合物を約20―25℃に
あたため僅かの固体を過した。液をテトラヒ
ドロフラン480mlで稀めて懸濁液を生成させ２時
間撹拌後捕集した。捕集物をテトラヒドロフラン
で洗い風乾してＮ―〔３―（メルカプトアセチル
アミノ）ベンゾイル〕グリシンナトリウム塩3.5
水化物50ｇ（収率88.3％）を得た。融点68―120
℃（分解）。 C11H11N2O4S・Na・3.5H2Oに対する分析値％： 計算値：Ｃ，37.39；Ｈ，5.13；Ｎ，7.93 ；SH，9.36；H2O，17.8。 測定値：Ｃ，37.65；Ｈ，5.07；Ｎ，7.70 ；SH，9.04。 実施例３(c)の１水化物を空気中に３日間放置す
ればＮ―〔３―（メルカプトアセチルアミノ）ベ
ンゾイル〕グリシンナトリウム塩の安定性水化物
型となる。融点66―120℃（分解）。 分析測定値：Ｃ，37.43；Ｈ，4.88；Ｎ，7.84 ；SH，9.37；H2O，17.22。 実施例 ４ Ｎ―〔３―（メルカプトアセチルアミノ）ベン
ゾイル〕グリシンカリウム塩水化物 ２ナトリウムエデテイト５mgを含むＮ―〔３―
（メルカプトアセチルアミノ）ベンゾイル〕グリ
シン５ｇ（0.0186モル）の懸濁液にしずかに4N
水酸化カリウム水溶液4.65ml（0.01モル）と水４
mlを加えた。混合物を45℃にあたためて透明液と
し先づテトラヒドロフラン200mlで稀めた後ドラ
イアイス―メタノール浴中で冷却して晶出させ
た。混合物を25℃で16時間撹拌した後沈澱固体を
捕集しテトラヒドロフランで洗い塩化カルシウム
上で真空乾燥してＮ―〔３―（メルカプトアセチ
ルアミノ）ベンゾイル〕グリシンカリウム塩水化
物5.6ｇ（収率93％）を得た。融点175℃（分
解）。 C11H11N2O4S・Ｋ・H2Oに対する分析値％： 計算値：Ｃ，40.73；Ｈ，4.04；Ｎ，8.64 ；SH，10.19。 測定値：Ｃ，40.51；Ｈ，3.88；Ｎ，8.38 ；SH，9.77。 実施例 ５ Ｎ―〔３―（メルカプトアセチルアミノ）ベン
ゾイル〕グリシン２―ヒドロオキシエチルアン
モニウム塩 Ｎ―〔３―（メルカプトアセチルアミノ）ベン
ゾイル〕グリシン５ｇ（0.0186モル）、２ナトリ
ウムエデテイト５mg、水６mlおよびテトラヒドロ
フラン40mlの懸濁液にエタノールアミン1.13ml
（1.15ｇ，0.0188モル）とテトラヒドロフラン10
mlの溶液を加えた。混合物を40―45℃にあたため
て透明液とし先づテトラヒドロフラン200mlで稀
めた後ドライアイス―アセトン浴中で冷却し晶出
を促進し次いで室温で16時間撹拌した。生成した
沈澱を捕集しテトラヒドロフランで洗い塩化カル
シウム上真空乾燥してＮ―〔３―（メルカプトア
セチルアミノ）ベンゾイル〕グリシン２―ヒドロ
オキシエチルアンモニウム塩5.7ｇ（収率93％）
を得た。融点144.0―160.0℃（分解）。 C11H11N2O4S・C2H6NOに対する分析値％： 計算値：Ｃ，47.41；Ｈ，5.82；Ｎ，12.76 ；SH，10.04。 測定値：Ｃ，47.19；Ｈ，5.76；Ｎ，12.72 ；SH，9.86。 実施例 ６ Ｎ―〔３―（メルカプトアセチルアミノ）ベン
ゾイル〕グリシン―ビス―（２―ヒドロオキシ
エチル）アンモニウム塩 Ｎ―〔３―（メルカプトアセチルアミノ）ベン
ゾイル〕グリシン５ｇ（0.0186モル）、２ナトリ
ウムエデテイト５mg水４mlおよびテトラヒドロフ
ラン40mlの混合物に室温、窒素雰囲気のもとでテ
トラヒドロフラン10ml中にジエタノールアミン
1.82ml（２ｇ，0.0189モル）の溶液を５分間にわ
たり加えた。混合物を先づ40―45℃に20分間あた
ためた後ドライアイス―エタノール浴中で30分間
冷却し晶出させた。冷却を中止しその混合物を窒
素雰囲気のもとで一夜撹拌し過した。捕集物を
テトラヒドロフランで洗い塩化カルシウム上真空
乾燥してＮ―〔３―（メルカプトアセチルアミ
ノ）ベンゾイル〕グリシンビス―（２―ヒドロオ
キシエチル）アンモニウム塩5.8ｇを得た。融点
64―74.5℃（分解）。 C11H11N2O4S・C4H12NO2に対する分析値％： 計算値：Ｃ，48.25；Ｈ，6.21；Ｎ，11.25 ；SH，8.86。 測定値；Ｃ，48.24；Ｈ，6.35；Ｎ，11.22 ；SH，8.43。 実施例 ７ Ｎ―〔３―（メルカプトアセチルアミノ）ベン
ゾイル〕グリシン１，２―エタンジアンモニウ
ム塩 Ｎ―〔３―（メルカプトアセチルアミノ）ベン
ゾイル〕グリシン５ｇ（0.0186モル）、２ナトリ
ウムエデテイト５mg、水６mlおよびテトラヒドロ
フラン40mlの混合物に窒素雰囲気のもとでテトラ
ヒドロフラン10ml中にエチレンジアミン0.62ml
（0.56ｇ，0.0093モル）の溶液を加えた。この液
を25℃で30分間撹拌しテトラヒドロフラン200ml
で稀めた。窒素のもとで室温で16時間撹拌した後
生成した白色固体を捕集しテトラヒドロフランで
洗い硫酸カルシウム上で真空乾燥してＮ―〔３―
（メルカプトアセチルアミノ）ベンゾイル〕グリ
シン１，２―エタンジアンモニウム塩3.9ｇを得
た。融点204.5―205.5℃（分解）。 （C11H11N2O4S）2・C2H10N2に対する分析値％： 計算値：Ｃ，48.31；Ｈ，5.41；Ｎ，14.08 ；SH，11.08。 測定値：Ｃ，48.01；Ｈ，5.31；Ｎ，13.82 ；SH，10.58。 実施例 ８ 吸入器による投与用粉末 成 分 量 Ｎ―〔３―（メルカプトアセチルアミノ）ベンゾ
イル〕グリシンナトリウム塩3.5水化物微粒 20ｇ 乳糖粉末 20ｇ 粉末を無菌状態で配合し混合物各40mgを硬質ゼ
ラチンカプセルに充填する。これは投薬前カプセ
ル殻を破る手段をもつ呼吸操作吸入器によつて吸
気中に分散させるに適している。
非―吸湿性でありしたがつて投与用に好ましいＮ
―〔３―（メルカプトアセチルアミノ）ベンゾイ
ル〕グリシンの塩形である。 式をもつ化合物は比較的無毒な他の薬理学的
作用の実質的にない物質である。故にＮ―〔３―
（メルカプトアセチルアミノ）ベンゾイル〕グリ
シンはねずみの体重キログラム当り2000mg以上の
経口TD50およびLD50をもつ。 次の実施例は本発明を例証するのみのものであ
つて如何なる意味でも本発明を限定するものと解
釈すべきではない。 実施例 １ Ｎ―〔３―（メルカプトアセチルアミノ）ベン
ゾイル〕グリシン (a) ３―（クロロアセチルアミノ）ベンゾイル塩
化物 塩化チオニル250mlおよびクロロフオルム50ml
とピリジン６滴の混合液を温ため（55―60℃）、
３―（クロロアセチルアミノ）安息香酸150ｇ
（0.702モル）を３等分して上記混合液に30分間隔
で加えた。添加後反応混合物を55―65℃に２時間
加熱した後冷却し石油エーテル（沸点30―60℃）
500mlで稀釈した。生成した沈澱を捕集し石油エ
ーテルで洗い（沸点30―60℃）水酸化カリウム上
室温で真空乾燥して３―（クロロアセチルアミ
ノ）ベンゾイル塩化物143ｇを得た。融点106―
108℃、収率88％。 (b) Ｎ―〔３―（メルカプトアセチルアミノ）ベ
ンゾイル〕グリシンメチルエステル グリシンメチルエステル塩酸塩358ｇ（2.85モ
ル）と水2.4の混合物に実炭酸ナトリウム239.4
ｇ（2.85モル）を加えた。室温で30分間混合した
後混合物をメタノール１で稀め０℃に冷却しな
がら重炭酸ナトリウム239.4ｇ（2.85モル）を加
え更に３―（クロロアセチルアミノ）ベンゾイル
塩化物650ｇ（2.8モル）を45分間にわたり少しづ
つ加えた。酸塩化物の約半分を加えた時かなり発
泡し少量のメタノールを時々加えて調整した。反
応混合物を16時間撹拌し800mlの水で稀めた後更
に30分撹拌て生成した固体を捕集し50％メタノー
ル500ml、水２および50％メタノール500mlで順
次洗つた。洗つた物質を先ず３日風乾した後45℃
で12時間減圧乾燥してＮ―〔３―（クロロアセチ
ルアミノ）ベンゾイル〕グリシンメチルエステル
626.7ｇ（収率77％）を得た。融点122.0―124.0
℃。メタノールから晶出させて分析的純Ｎ―〔３
―（クロロアセチルアミノ）ベンゾイル〕グリシ
ンメチルエステルを得た。 融点122―127℃。 C12H13ClN2O4に対する分析値％： 計算値：Ｃ，50.63；Ｈ，4.60；Ｎ，9.84。 測定値：Ｃ，50.78；Ｈ，4.57；Ｎ，9.71。 (c) Ｎ―〔３―（アセチルチオアセチルアミノ）
ベンゾイル〕グリシンメチルエステル チオール酢酸74.3ml（79.1ｇ，1.04モル）とメ
タノール500mlの溶液を１―５℃としこれに15分
間に2N―メタノール性水酸化カリウム495ml
（0.99モル）を加えてチオール酢酸カリウム溶液
をつくつた。かくつくつた溶液を０―５℃に保つ
たメタノール２中にＮ―〔３―（クロロアセチ
ルアミノ）ベンゾイル〕グリシンメチルエステル
267.5ｇ（0.94モル）の混合物に30分にわたつて
加えた。冷却なしで１時間撹拌した後反応混合物
を40―45℃に２時間温ためた後冷却し過した。
捕集した物質を50％メタノール、水および50％メ
タノールで順に洗つた後風乾してＮ―〔３―（ア
セチルチオアセチルアミノ）ベンゾイル〕グリシ
ンメチルエステル262.4ｇ（収率86％）を得た。
融点86―88℃。メタノールから晶出させて分析的
純Ｎ―〔３―（アセチルチオアセチルアミノ）ベ
ンゾイル〕グリシンメチルエステルを得た。融点
90.0―92.0℃。 C14H16N2O5Sに対する分析値％： 計算値：Ｃ，51.84；Ｈ，4.97；Ｎ，8.64。 測定値：Ｃ，51.95；Ｈ，5.01；Ｎ，8.62。 (d) Ｎ―〔３―（メルカプトアセチルアミノ）ベ
ンゾイル〕グリシン メタノール30ml中にＮ―〔３―（アセチルチオ
アセトアミド）ベンゾイル〕グリシンメチルエス
テル2.8ｇ（0.0086モル）のスラリに10％水酸化
ナトリウム水溶液12ml（0.03モル）を窒素雰囲気
のもとで加えた。混合液を25℃で１時間撹拌した
後冷却し６Ｎ塩酸5.3mlで酸性とし過した。捕
集物を50％メタノール、水および50％メタノール
で順次洗つて分析的純Ｎ―〔３―（メルカプトア
セチルアミノ）ベンゾイル〕グリシン2.4ｇ（90
％）を得た。融点207.0―209.0℃。 C11H12N2O4Sに対する分析値％： 計算値：Ｃ，49.24；Ｈ，4.51；Ｎ，10.44 ；SH，12.33。 測定値：Ｃ，49.14；Ｈ，4.48；Ｎ，10.36 ；SH，12.32。 実施例 ２ (a) Ｎ―〔３―（メルカプトアセチルアミノ）ベ
ンゾイル〕グリシンアンモニウム塩 メタノール８ml中のＮ―〔３―メルカプトアセ
チルアミノ）ベンゾイル〕グリシン0.8ｇ（0.003
モル）の液に窒素雰囲気のもとで3N水酸化アン
モニウム1.1mlを滴加した。窒素のもとで液を40
―45℃にあたためて過剰溶媒を除去した。残渣を
窒素のもとでイソプロパノールと一液撹拌した後
過し捕集物をアセトンで洗いデシケーター中水
酸化カリウム上で真空乾燥して分析的純Ｎ―〔３
―（メルカプトアセチルアミノ）ベンゾイル〕グ
リシンアンモニウム塩0.75ｇ（収率88％）を得
た。融点144.0―154.0℃（分解）。 C11H11N2O4S・NH4に対する分析値％： 計算値：Ｃ，46.31；Ｈ，5.30；Ｎ，14.73 ；SH，11.59。 測定値：Ｃ，46.24；Ｈ，5.31；Ｎ，14.52 ；SH，12.17。 (b) Ｎ―〔３―（メルカプトアセチルアミノ）ベ
ンゾイル〕グリシンアンモニウム塩セスキ水化
物 ２ナトリウムエデテイト５mgを含むテトラヒド
ロフラン40ml中にＮ―〔３―メルカプトアセチル
アミノ）ベンゾイル〕グリシン５ｇ（0.0186モ
ル）の懸濁液にしずかに3N水酸化アンモニウム
水溶液7.2ml（0.0216モル）を加えた。液をテト
ラヒドロフラン300mlで稀めドライアイス―エタ
ノール浴中で冷却した後一夜撹拌し晶出させた。
固体を捕集しテトラヒドロフランで洗い風乾して
Ｎ―〔３―（メルカプトアセチルアミノ）ベンゾ
イル〕グリシンアンモニウム塩セスキ水化物4.6
ｇ（収率79.3％）を得た。融点56―119℃（分
解）。 C11H11N2O4S・NH4・1.5H2Oに対する分析値％： 計算値：Ｃ，42.30；Ｈ，5.81；Ｎ，13.45 ；SH，10.59。 測定値：Ｃ，42.40；Ｈ，5.53；Ｎ，13.23 ；SH，10.37。 実施例 ３ (a) Ｎ―〔３―（メルカプトアセチルアミノ）ベ
ンゾイル〕グリシンナトリウム塩セスキ水化物 テトラヒドロフラン20ml中にＮ―〔３―（メル
カプトアセチルアミノ）ベンゾイル〕グリシン１
ｇ（0.00373モル）および２ナトリウムエデテイ
ト１mgの混合物にしずかに10％水酸化ナトリウム
液1.5mlを加えた。30分間放置した後混合物を
過し捕集物をテトラヒドロフランで洗い塩化カル
シウム上16時間真空乾燥してＮ―〔３―（メルカ
プトアセチルアミノ）ベンゾイル〕グリシンナト
リウム塩セスキ水化物1.1ｇ（収率93％）を得
た。融点74―124℃（分解）。 C11H11N2O4S・Na・1.5H2Oに対する分析値％： 計算値：Ｃ，41.64；Ｈ，4.45；Ｎ，8.83 ；SH，10.42。 測定値；Ｃ，41.34；Ｈ，4.18；Ｎ，8.82 ；SH，10.19。 (b) Ｎ―〔３―（メルカプトアセチルアミノ）ベ
ンゾイル〕グリシンナトリウム塩２水化物 テトラヒドロフラン60ml中にＮ―〔３―（メル
カプトアセチルアミノ）ベンゾイル〕グリシン５
ｇ（0.0186モル）および２ナトリウムエデテイト
５mgの混合物を氷水温度に冷却してしずかに10％
水酸化ナトリウム水溶液7.5ml（0.01875モル）を
加えた。混合物を撹拌し先づ室温とし完全に溶液
とし次いで固体が沈澱したが更に30分撹拌し過
した。捕集物をテトラヒドロフラン20mlづつで３
回洗い塩化カルシウム上真空乾燥してＮ―〔３―
（メルカプトアセチルアミノ）ベンゾイル〕グリ
シンナトリウム塩２水化物４ｇ（収率66％）を得
た。融点108―136.0℃（分解）。 C11H11N2O4S・Na・2H2Oに対する分析値％： 計算値：Ｃ，40.49；Ｈ，4.63；Ｎ，8.59 ；SH，10.14。 測定値；Ｃ，40.80；Ｈ，4.32；Ｎ，8.48 ；SH，10.14。 (c) Ｎ―〔３―（メルカプトアセチルアミノ）ベ
ンゾイル〕グリシンナトリウム塩１水化物 上記実施例３(b)で得た２水化物を60℃で30分間
真空乾燥してＮ―〔３―（メルカプトアセチルア
ミノ）ベンゾイル〕グリシンナトリウム塩１水化
物を得た。融点117―165℃（分解）。 C11H11N2O4S・Na・H2Oに対する分析値％： 計算値：Ｃ，42.86；Ｈ，4.25；Ｎ，9.09 ；SH，10.73。 測定値：Ｃ，42.77；Ｈ，4.43；Ｎ，8.91 ；SH，10.67。 (d) Ｎ―〔３―（メルカプトアセチルアミノ）ベ
ンゾイル〕グリシンナトリウム塩の安定性水化
物 テトラヒドロフラン230ml中にＮ―〔３―メル
カプトアセチルアミノ）ベンゾイル〕グリシン43
ｇ（0.16モル）の懸濁液を10―20℃に冷却しこれ
にしずかに10％水酸化ナトリウム水溶液65ml
（0.1625モル）を加えた。混合物を約20―25℃に
あたため僅かの固体を過した。液をテトラヒ
ドロフラン480mlで稀めて懸濁液を生成させ２時
間撹拌後捕集した。捕集物をテトラヒドロフラン
で洗い風乾してＮ―〔３―（メルカプトアセチル
アミノ）ベンゾイル〕グリシンナトリウム塩3.5
水化物50ｇ（収率88.3％）を得た。融点68―120
℃（分解）。 C11H11N2O4S・Na・3.5H2Oに対する分析値％： 計算値：Ｃ，37.39；Ｈ，5.13；Ｎ，7.93 ；SH，9.36；H2O，17.8。 測定値：Ｃ，37.65；Ｈ，5.07；Ｎ，7.70 ；SH，9.04。 実施例３(c)の１水化物を空気中に３日間放置す
ればＮ―〔３―（メルカプトアセチルアミノ）ベ
ンゾイル〕グリシンナトリウム塩の安定性水化物
型となる。融点66―120℃（分解）。 分析測定値：Ｃ，37.43；Ｈ，4.88；Ｎ，7.84 ；SH，9.37；H2O，17.22。 実施例 ４ Ｎ―〔３―（メルカプトアセチルアミノ）ベン
ゾイル〕グリシンカリウム塩水化物 ２ナトリウムエデテイト５mgを含むＮ―〔３―
（メルカプトアセチルアミノ）ベンゾイル〕グリ
シン５ｇ（0.0186モル）の懸濁液にしずかに4N
水酸化カリウム水溶液4.65ml（0.01モル）と水４
mlを加えた。混合物を45℃にあたためて透明液と
し先づテトラヒドロフラン200mlで稀めた後ドラ
イアイス―メタノール浴中で冷却して晶出させ
た。混合物を25℃で16時間撹拌した後沈澱固体を
捕集しテトラヒドロフランで洗い塩化カルシウム
上で真空乾燥してＮ―〔３―（メルカプトアセチ
ルアミノ）ベンゾイル〕グリシンカリウム塩水化
物5.6ｇ（収率93％）を得た。融点175℃（分
解）。 C11H11N2O4S・Ｋ・H2Oに対する分析値％： 計算値：Ｃ，40.73；Ｈ，4.04；Ｎ，8.64 ；SH，10.19。 測定値：Ｃ，40.51；Ｈ，3.88；Ｎ，8.38 ；SH，9.77。 実施例 ５ Ｎ―〔３―（メルカプトアセチルアミノ）ベン
ゾイル〕グリシン２―ヒドロオキシエチルアン
モニウム塩 Ｎ―〔３―（メルカプトアセチルアミノ）ベン
ゾイル〕グリシン５ｇ（0.0186モル）、２ナトリ
ウムエデテイト５mg、水６mlおよびテトラヒドロ
フラン40mlの懸濁液にエタノールアミン1.13ml
（1.15ｇ，0.0188モル）とテトラヒドロフラン10
mlの溶液を加えた。混合物を40―45℃にあたため
て透明液とし先づテトラヒドロフラン200mlで稀
めた後ドライアイス―アセトン浴中で冷却し晶出
を促進し次いで室温で16時間撹拌した。生成した
沈澱を捕集しテトラヒドロフランで洗い塩化カル
シウム上真空乾燥してＮ―〔３―（メルカプトア
セチルアミノ）ベンゾイル〕グリシン２―ヒドロ
オキシエチルアンモニウム塩5.7ｇ（収率93％）
を得た。融点144.0―160.0℃（分解）。 C11H11N2O4S・C2H6NOに対する分析値％： 計算値：Ｃ，47.41；Ｈ，5.82；Ｎ，12.76 ；SH，10.04。 測定値：Ｃ，47.19；Ｈ，5.76；Ｎ，12.72 ；SH，9.86。 実施例 ６ Ｎ―〔３―（メルカプトアセチルアミノ）ベン
ゾイル〕グリシン―ビス―（２―ヒドロオキシ
エチル）アンモニウム塩 Ｎ―〔３―（メルカプトアセチルアミノ）ベン
ゾイル〕グリシン５ｇ（0.0186モル）、２ナトリ
ウムエデテイト５mg水４mlおよびテトラヒドロフ
ラン40mlの混合物に室温、窒素雰囲気のもとでテ
トラヒドロフラン10ml中にジエタノールアミン
1.82ml（２ｇ，0.0189モル）の溶液を５分間にわ
たり加えた。混合物を先づ40―45℃に20分間あた
ためた後ドライアイス―エタノール浴中で30分間
冷却し晶出させた。冷却を中止しその混合物を窒
素雰囲気のもとで一夜撹拌し過した。捕集物を
テトラヒドロフランで洗い塩化カルシウム上真空
乾燥してＮ―〔３―（メルカプトアセチルアミ
ノ）ベンゾイル〕グリシンビス―（２―ヒドロオ
キシエチル）アンモニウム塩5.8ｇを得た。融点
64―74.5℃（分解）。 C11H11N2O4S・C4H12NO2に対する分析値％： 計算値：Ｃ，48.25；Ｈ，6.21；Ｎ，11.25 ；SH，8.86。 測定値；Ｃ，48.24；Ｈ，6.35；Ｎ，11.22 ；SH，8.43。 実施例 ７ Ｎ―〔３―（メルカプトアセチルアミノ）ベン
ゾイル〕グリシン１，２―エタンジアンモニウ
ム塩 Ｎ―〔３―（メルカプトアセチルアミノ）ベン
ゾイル〕グリシン５ｇ（0.0186モル）、２ナトリ
ウムエデテイト５mg、水６mlおよびテトラヒドロ
フラン40mlの混合物に窒素雰囲気のもとでテトラ
ヒドロフラン10ml中にエチレンジアミン0.62ml
（0.56ｇ，0.0093モル）の溶液を加えた。この液
を25℃で30分間撹拌しテトラヒドロフラン200ml
で稀めた。窒素のもとで室温で16時間撹拌した後
生成した白色固体を捕集しテトラヒドロフランで
洗い硫酸カルシウム上で真空乾燥してＮ―〔３―
（メルカプトアセチルアミノ）ベンゾイル〕グリ
シン１，２―エタンジアンモニウム塩3.9ｇを得
た。融点204.5―205.5℃（分解）。 （C11H11N2O4S）2・C2H10N2に対する分析値％： 計算値：Ｃ，48.31；Ｈ，5.41；Ｎ，14.08 ；SH，11.08。 測定値：Ｃ，48.01；Ｈ，5.31；Ｎ，13.82 ；SH，10.58。 実施例 ８ 吸入器による投与用粉末 成 分 量 Ｎ―〔３―（メルカプトアセチルアミノ）ベンゾ
イル〕グリシンナトリウム塩3.5水化物微粒 20ｇ 乳糖粉末 20ｇ 粉末を無菌状態で配合し混合物各40mgを硬質ゼ
ラチンカプセルに充填する。これは投薬前カプセ
ル殻を破る手段をもつ呼吸操作吸入器によつて吸
気中に分散させるに適している。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式： で示されるＮ―〔３―（メルカプトアセチルアミ
ノ）ベンゾイル〕グリシンおよびその製薬上許容
される塩より成る群から選ばれたものであること
を特徴とする化合物。 ２ 安定な結晶形である特許請求の範囲第１項に
記載の塩。 ３ Ｎ―〔３―（メルカプトアセチルアミノ）ベ
ンゾイル〕グリシンナトリウム塩である特許請求
の範囲第２項に記載の化合物。 ４ Ｎ―〔３―（メルカプトアセチルアミノ）ベ
ンゾイル〕グリシンナトリウム塩3.5水化物であ
る特許請求の範囲第２項に記載の化合物。 ５ Ｎ―〔３―（メルカプトアセチルアミノ）ベ
ンゾイル〕グリシン１，２―エタンジアンモニウ
ム塩である特許請求の範囲第２項に記載の化合
物。 ６ Ｎ―〔３―（メルカプトアセチルアミノ）ベ
ンゾイル〕グリシンカリウム塩である特許請求の
範囲第２項に記載の化合物。 ７ Ｎ―〔３―（メルカプトアセチルアミノ）ベ
ンゾイル〕グリシンカリウム塩１水化物である特
許請求の範囲第２項に記載の化合物。 ８ Ｎ―〔３―（メルカプトアセチルアミノ）ベ
ンゾイル〕グリシンビス―（２―ヒドロオキシエ
チル）アンモニウム塩である特許請求の範囲第２
項に記載の化合物。 ９ Ｎ―〔３―（メルカプトアセチルアミノ）ベ
ンゾイル〕グリシンアンモニウム塩セスキ水化物
である特許請求の範囲第２項に記載の化合物。 １０ Ｎ―〔３―（メルカプトアセチルアミノ）
ベンゾイル〕グリシン２―アミノエタン塩である
特許請求の範囲第２項に記載の化合物。 １１ Ｎ―〔３―（メルカプトアセチルアミノ）
ベンゾイル〕グリシンである特許請求の範囲第２
項に記載の化合物。 １２ 式： で示されるＮ―〔３―（メルカプトアセチルアミ
ノ）ベンゾイル〕グリシンおよびその製薬上許容
される塩より成る群から選ばれた化合物を有効成
分とする生体内粘液溶解剤。 １３ 化合物がＮ―〔３―（メルカプトアセチル
アミノ）ベンゾイル〕グリシンナトリウム塩3.5
水化物である特許請求の範囲第１２項に記載の生
体内粘液溶解剤。 １４ 化合物がＮ―〔３―（メルカプトアセチル
アミノ）ベンゾイル〕グリシンナトリウム塩であ
る特許請求の範囲第１２項に記載の生体内粘液溶
解剤。 １５ 化合物がＮ―〔３―（メルカプトアセチル
アミノ）ベンゾイル〕グリシン１，２―エタンジ
アンモニウム塩である特許請求の範囲第１２項に
記載の生体内粘液溶解剤。
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