JPH0374219B2 - - Google Patents

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JPH0374219B2
JPH0374219B2 JP59025313A JP2531384A JPH0374219B2 JP H0374219 B2 JPH0374219 B2 JP H0374219B2 JP 59025313 A JP59025313 A JP 59025313A JP 2531384 A JP2531384 A JP 2531384A JP H0374219 B2 JPH0374219 B2 JP H0374219B2
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/10—Expectorants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members

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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は２−（１，３−チアゾリジニン−３−
イル）−安息香酸のエリスロマイシン塩に関する。 更に本発明は該エリスロマイシン塩の製造方法
に関する。 本発明は又医薬組成物に関し、この組成物はヒ
ト及び獣医薬における気道の選択的治療に対し特
に有用であり、この医薬組成物は粘液溶解、流動
化作用を有する（たとえば該医薬組成物は気管支
の分泌物の量を増加し更に液化する）。 本発明のエリスロマイシン塩はそのエリスロマ
イシン塩基（無水もしくは水和の形態のいずれか
にあつても）新規な酸、すなわち２−（１，３−
チアゾリジン−３−イル）−安息香酸又はフルベ
チジン酸（flubetizinic acid）（これは出願人の
BE892516の主題である）により塩化される限り
において関する限り、これまで製造された他のす
べて塩とはその化学組成に関し明らかに異なつて
いる。 該酸は、気管支−肺分泌物に対する粘液溶解、
流動化薬理作用に役立ち、これは特にエリスロマ
イシンの抗菌作用と適合性を有する。 かくして、本発明の塩は気道の選択的治療に対
し適当である新規な抗菌性錯体を構成する。 エリスロマイシンはグラム陽性感染の治療に対
し適当である抗生物質であり更に、それらが他の
抗菌性薬物に対し耐性を有する場合でもスタフイ
ロコツカス、ストレブトコツカス又は肺炎球菌に
対し特に有効であることは知られている。エリス
ロマイシンは又はグラム陽性及びグラム陰性細菌
の混合物によつて引き起こされた感染症の治療に
対しても有効である。 下記に示した化学構造式（）を有する化学物
は以下の主な物理化学的特性を有する： 実験式：C37H67NO13 分子量、733.92−２モル、H2Oを有する結晶、 融点135〜140℃（56℃でかつ８mmで乾燥）。 水に対する溶解性：２mg／ml。 本発明の塩は、式のエリスロマイシン塩基と
式： の２−（１，３−チアゾリジン−３−イル）−安息
香酸（CO／1177a）との組み合わせから導かれ
る。 更に詳しくは、本発明の塩は、エリスロマイシ
ン塩基及びフルベチジン酸の等モル量（又は、可
能には当業者に周知のごとく、二種の反応成分の
内に一方をわずかに過剰で）水又はアルコール、
好ましくはエタノール中のいずれかで反応させる
ことにより得ることができる。反応は溶剤として
使用する水又はアルコールに依存して、比較的広
範囲の温度及び時間内で進行する。通常は、水を
用いかつ10℃〜30℃の温度で操作することによ
り、反応は約20〜26時間中に完結し、一方アルコ
ールを用いる場合完結には約40〜60分必要とす
る。 コードCO／1316をもつて出願人により同定さ
れた本発明の塩は次の物理化学的特性を有する： 実験式：C48H78O16N2S 分子量971.224 溶解度：室温中の水中で、３％Ｗ／Ｖ；メタノー
ル中＝57％；クロロホルム中＝50％；アセトン
中＝50％；エタノール中＝50％；95％エタノー
ル中＝32％；ジオキサン中＝15％；トルエン中
＝0.3％；エチルエーテル中＝0.1％；ｎ−ヘキ
サン中＝事実上不溶性。 構造の同定 I.R.（cm-1、鉱油）3400、広いバンド（γOH）；
1735（γCO環状ラクトン）；1695（γCOケトン）；
1620、広いバンド（γasCOO-及びγCOアミド）；
1585及び1560（γC=C芳香族）；1170及び1080。 NMR（δppmテトラメチルシラン、溶剤：
CDCI3）：8.2÷8.05複合吸収体及び7.65÷7.20複合
吸収帯（1H及び3H；芳香族水素）3.3一重項
（3H、CO3O）；2.67一重項〔6H、（CH3）2、NH
〕；1.51＋１＋１（10CH3に基づく全体吸収）。 塩の成分の化学量論的割合を、8.20÷
8.05δppm（フルベチジン酸に関する）の芳香族プ
ロトン並びに2.67（塩化されたエリスロマイシン
に関する）の一重項に関する積分を評価すること
によつて調べる。 本発明の塩を、当業者に公知の方法により、す
なわちエリスロマイシン（水で水和）を、フルベ
チジン酸と反応させ次いで塩基を徐々に変換する
ことにより塩の形成を行なうか、又は無水エタノ
ール中に二種の塩成分を溶解し次いで蒸発乾固し
更に最終的に、得られた塩を溶媒水に溶解し、結
晶化することにより無水塩を回収することによつ
て得ることができる。 以下に本発明の実施例を非制限的に説明する。 例 １ 微細に粉砕した二水和エリスロマイシン塩基
（分子量770）15.4ｇを、電磁撹拌器を備えたフラ
スコ300ml中、フルベチジン酸（分子量237.28）
4.7ｇを用い蒸留水200ml中に懸濁させる。反応混
合物を、室温で撹拌しながら24時間放置する。懸
濁液の形態の変化を観察するが、この懸濁液は終
点においては白色の絹状沈殿物を構成する。ブフ
ナーロートを用いて濾過し次いで56℃でかつ10mm
Hgの圧力で乾燥する。収率は乾燥生成物16.3ｇ
でありこれは約84％の収率に対応する。 得られた塩は融点120〜125℃を有する。 例 ２ 例１に示したと同じ試剤の同量を、無水エタノ
ール150mlを添加した500ml容量の回転型乾燥器に
装入する反応混合物を50℃で溶解し次いで得られ
た塩を蒸発乾固する。かくして得られた約16.9ｇ
の塩を水から結晶化し、ブフナーロートで濾過し
次いで例１に示したと同様に乾燥する。 純粋な塩の収率は例１で得られたものに対応し
ている。 本発明のエリスロマイシン塩は、抗生物質療法
を必要とする細菌由来の感染により、並びに粘液
溶解の流動化療法を必要とするカタル状態によつ
て特徴づけられる気管支−肺疾患の治療に適当で
ある。二つの療法とも本発明の新規な抗菌性物質
によつて行なわれる。 本発明の組成物は被覆錠剤又はカプセル剤のご
とく経口投与用として一般に提供される。それら
は又坐剤として経腸投与用としても提供される。 被覆錠剤及びカプセル剤を製造するための適当
な賦形剤又は担体の例は、殿粉、ラクトース、エ
ーロゾル、ステアリン酸マグネシウム及びタルク
であり、一方坐剤の製造に対しては飽和脂肪酸か
ら得られたトリグリセリドが用いられる。 ヒトの治療に対し、本発明の塩は250〜1500mg
の日用量で投与できる。正確な投与量は患者の年
令、体重、状態並びに投与回数及び投与形態に依
存する。通常は成人に対し、一日に２回又は３回
250〜500mgの経口投与量で、又は一日に１〜３回
250mgの投与量で経腸投与できる。 生物−薬理学的結果を次の表に示す：（第１表）
新規な塩による純粋な抗菌作用と比較し、11種の
意味ある菌株に対する抗菌作用の価、試験管内；
（第２表）スタフイロコツカスアウレウスに対す
る塩CO／1316の作用（経口療法）；（第３表）ス
タフイロコツカスアウレウスに対する塩CO／
1316に対する作用（筋肉内療法）。第４表におい
てはウサギにおける粘液産生に対する作用結果を
スクリー（Scuri）等による方法（Boll.Chim.
Farm.119、p.181、1980年に発行）に従つて示
す。第５表にはエリスロマイシン塩基のそれと実
質的に一致する塩の急性経口毒性を示す。
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ ２−（１，３−チアゾリジン−３−イル）−安
    息香酸のエリスロマイシン塩。 ２ ２−（１，３−チアゾリジン−３−イル）−安
    息香酸のエリスロマイシン塩の製造方法であつ
    て、水又はアルコールに溶解した２−（１，３−
    チアゾリジン−３−イル）−安息香酸およびエリ
    スロマイシンの実質的に化学量論的な量を、15℃
    ないしアルコールの沸点範囲の温度で40分ないし
    26時間の範囲内の時間で反応させることを特徴と
    する、前記方法。 ３ 前記反応を、水中で室温のもと23〜25時間行
    う、特許請求の範囲第２項記載の方法。 ４ 前記方法を、エタノール中48〜52℃で40〜60
    分行う、特許請求の範囲第２項記載の方法。 ５ 治性成分として、薬理学的に有効な量の２−
    （１，３−チアゾリジン−３−イル）−安息香酸の
    エリスロマイシン塩および１種又はそれ以上の医
    薬用賦形薬又は担体を含んでなる、気管支−肺分
    泌物に対する粘液溶解、流動化作用および抗菌作
    用を有する医薬組成物。 ６ 治性成物として、２−（１，３−チアゾリジ
    ン−３−イル）−安息香酸のエリスロマイシン塩
    250〜500mgを１種又はそれ以上の医薬用賦形薬又
    は担体と組み合わせて含んでなる、グラム陽性お
    よび混合グラム陽性／グラム陰性の細菌性感染の
    治療に対して有効な単位投与量の形態にある、医
    薬組成物。
JP59025313A 1983-02-16 1984-02-15 ２−（１，３−チアゾリジン−３−イル）−安息香酸エリスロマイシン塩，およびこの製造方法並びに該塩を含有する医薬組成物 Granted JPS59161365A (ja)

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IT19621/83A IT1163108B (it) 1983-02-16 1983-02-16 Sale di eritromicina dell'acido benzoico-o-carboniltiazolidina,procedimento per la sua preparazione e composizioni farmaceutiche che lo contengono
IT19621A/83 1983-02-16

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JPS59161365A JPS59161365A (ja) 1984-09-12
JPH0374219B2 true JPH0374219B2 (ja) 1991-11-26

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JP59025313A Granted JPS59161365A (ja) 1983-02-16 1984-02-15 ２−（１，３−チアゾリジン−３−イル）−安息香酸エリスロマイシン塩，およびこの製造方法並びに該塩を含有する医薬組成物

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DE (1) DE3405172A1 (ja)
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GB (1) GB2135308B (ja)
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FR2502627A1 (fr) * 1981-02-02 1982-10-01 Refarmed Sa Derives thioliques de l'erythromycine a activite therapeutique, procede de preparation et produits pharmaceutiques dans lesquels ils apparaissent
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FR2540876B1 (fr) 1987-05-22
GB2135308B (en) 1986-08-13
IT1163108B (it) 1987-04-08
DE3405172A1 (de) 1984-08-16
GB2135308A (en) 1984-08-30
GB8403886D0 (en) 1984-03-21
JPS59161365A (ja) 1984-09-12
US4575496A (en) 1986-03-11
FR2540876A1 (fr) 1984-08-17
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