JPS622565B2 - - Google Patents
Info
- Publication number
- JPS622565B2 JPS622565B2 JP52147332A JP14733277A JPS622565B2 JP S622565 B2 JPS622565 B2 JP S622565B2 JP 52147332 A JP52147332 A JP 52147332A JP 14733277 A JP14733277 A JP 14733277A JP S622565 B2 JPS622565 B2 JP S622565B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compounds
- acid
- formula
- reaction
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/58—One oxygen atom, e.g. butenolide
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
- C07D333/32—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Virology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
本発明は置換フランアルデヒド、アルキルケト
ン類の抗リノウイルス剤としての用途に関する。 次の式の化合物は抗リノウイルス剤として有
用である。 上の式でR2はテトラデシル基、R3はメチル
基である。 上の式で、またR2−Ｏ−で表わされる置換
基はフラン環の５−位置に結合されうる。 本発明は、抗リノウイルス剤としての式の化
合物類の用途に関する。 R3が水素、及びR2が10〜20個の炭素原子をも
つ直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素鎖又は10〜20個
の炭素と１〜４個の二重結合をもつ直鎖又は分岐
鎖の不飽和炭化水素鎖である場合に式の定義を
置き換えた化合物類は、1975年10月３日の出願の
係属中の合衆国特許出願番号第619305号に開示さ
れており、この場合脂肪血低下剤としてのこの化
合物類の使用が記載されている。 R3がメチル、R2が10〜20個の炭素原子をもつ
直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素鎖又は10〜20個の
炭素原子と１〜４個の二重結合をもつた直鎖又は
分岐鎖不飽和炭化水素鎖である場合に式の定義
を置き換えた化合物類は、1975年６月16日出願の
係属中の合衆国特許出願番号第587117号で脂肪血
低下剤の製造用中間体として記載されている。 R3がメチル、及びR2が10〜20個の炭素原子を
もつ直鎖又は分岐鎖の炭化水素鎖又は10〜20個の
炭素原子と１〜４個の二重結合をもつ直鎖又は分
岐鎖不飽和炭化水素鎖である場合に式の定義を
置き換えた化合物類は、1973年４月２日出願の係
属中の合衆国特許出願番号第347232号で脂肪血低
下剤の製造用中間体として記載されている。 式の化合物類は抗リノウイルス剤として有用
である。ピコルナウイルス科の一員であるリノウ
イルス属は、100以上の異なる抗原型を含み、呼
吸器感染に付随する症候群の多くに対して原因と
なることで知られている。 リノウイルスという名前は、普通の風邪に特徴
的な症状を生ずるこれらのウイルス感染に見られ
る顕著な鼻の併発症を示す。リノウイルス群はセ
ロタイプス１〜89及びサブタイプス1A（88，
89，90）に分類されており、少なくとも更に20タ
イプが分類に加えられることになる。鼻粘膜は下
部呼吸管よりもリノウイルスに対して感受性があ
ることを実験研究は示している。リノウイルス感
染の症状は、実験的には少量のウイルスを結膜上
に滴加することによつても生じ、眼球がもう一つ
の感染を受けやすい位置であることを示してい
る。症状の進んだリノウイルス感染は、粘膜の充
血と浮腫を特徴とし、漿液と粘液の浸出を伴う。
鼻腔は膜の肥厚と鼻介骨の充血によつて狭くな
る。 本明細書に記載の化合物は、リノウイルスの多
くの型に対して有効な抗ウイルス剤であることが
わかり、人間及びチンパンジーのようなある類人
猿を含めた感染を受けやすい宿主でリノウイルス
感染の症状を処置するのにこの化合物類を有用な
ものとしている。リノウイルスに対する抗ウイル
ス活性を測定するには、幾つかの試験方式が使え
ることは、この技術で知られている。例えば、抗
リノウイルス活性はプラーク検定や試験管内の試
験を使用して測定できるが、その場合細胞係にお
いてウイルス挑戦に対する化合物の活性を測定す
る。種々の試験系を使用して、試験化合物をウイ
ルス挑戦に先立つて、同時的に、又はその後から
与える時に、式の化合物が有効な抗リノウイル
ス剤であることがわかつた。抗リノウイルス剤と
して本明細書に記載の化合物の有用性は、種種の
試験系で実証された。例えば、ヒーラ細胞培養基
を使用し、これに30〜100TCID50のリノウイルス
挑戦を試験化合物と同時に、４、20又は100μ
ｇ／mlの濃度で加え、この後細胞培養基を48時間
培養する。細胞培養基の顕微鏡検査で、式の化
合物類は、ウイルス挑戦を含んだ細胞培養基に比
べた時、式の化合物類はウイルスの細胞病理学
的影響を著しく阻止することがわかつた。例え
ば、４μｇ／ml濃度の実施例１の化合物を
100TCID50のリノウイルス挑戦と一緒に細胞培養
基に添加した時、ウイルスの細胞病理学的影響は
対照群に比して87％阻止された。ヒーラ細胞を使
用する試験管内試験法では、実施例１の化合物の
組織培養基ED50は0.3μｇ／mlであることがわか
つた。 リノウイルス感染症状の処置には、式の化合
物を経口、局所的、例えば鼻内、及び非経口的、
例えば筋肉内に投与できる。局所投与が好まし
い。化合物類は好ましくは薬学製剤の形でリノウ
イルス感染を受けやすい宿主に、ウイルス侵入の
前後、又は感染開始後に投与される。予防処置に
は、予期されるウイルス曝露に先立つて約１〜５
日間、及びリノウイルスとの曝露後約５〜10日間
又は約５〜15日間に、化合物の抗リノウイルス有
効量を投与することが意図される。リノウイルス
は、例えば家族間、教室内で、また軍隊集団内で
普通に起るように罹病性の１つの宿主から他への
伝搬が容易である。式の化合物類は、この化合
物類がウイルスの複製を小さくすることないし封
鎖することに有効である点で、リノウイルス感染
の処置に治療上にも有用である。 リノウイルス感染の予防又は治療的処置には、
式の化合物の任意の抗リノウイルス有効量を使
用してもよい。治療処置には、化合物の投与量は
主に感染の激しさによつて変わる。治療又は予防
処置には、化合物投与量は患者すなわち罹病性を
もつ宿主の体重Kg当り約0.1〜15mgまで変わる。
化合物投与量が約１mg／Kgないし約３mg／Kgまで
変化するのが好ましい。典型的には、化合物約25
mgを含有する単位投与量を一日１〜６回投与すれ
ば、望む効果が得られる。 適当な薬学担体と共に式の化合物類は、錠
剤、カプセル、散剤のような固体適量形式又は坐
薬の形にすることができる。散剤は経口又は通気
法によつて投与できる。固体適量形式の調製に
は、使用の化合物を微粉化することが望ましい。
固体適量形式では化合物類を慣用の担体、例えば
アラビアゴム、とうもろこし殿粉、又はゼラチン
のような結合剤、とうもろこし殿粉、ばれいしよ
殿粉又はアルギニン酸のような崩壊剤、ステアリ
ン酸又はステアリン酸マグネシウムのような潤滑
剤、及び乳糖、庶糖又はとうもろこし殿粉のよう
な不活性充填剤と組合わせることができる。 式の化合物類は、油又は水のような無菌的液
体を使用して、経口、局所又は非経口投与用の薬
学的に適した表面活性剤又は乳化剤を添加して、
又は添加せずに、液体懸濁液又は溶液としても投
与されてよい。特に適した投与様式は、例えば点
鼻剤の形で鼻腔に直接適用される化合物の液体処
方剤である。液体製剤には化合物類を落花生油、
ごま油、棉実油又はオリーブ油のような不揮発性
油と一緒に処方するのが適している。落花生油と
ごま油は筋肉注射用の処方剤の製造に特に適して
いる。このような油は軟いゼラチン型及び坐薬の
処方剤製造にも使用できる。概して水、食塩水、
デキストロース水溶液、及び関連砂糖溶液、並び
にポリエチレングリコールのようなグリセロール
類は、液体処方剤の製造に使用できる。これら処
方剤はメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセ
ルロース又はカルボキシメチルセルロース並びに
緩衝液と防腐剤のような懸濁剤を適当に含有しう
る。 適当な薬学処方剤の例示的なものは下に記載さ
れている。 式のケトン化合物類は、フイーザー・アン
ド・フイーザー（Fieser and Fieser）「有機合
成試薬」（Reagents for Organic Synthesis）、
ジヨン・ウイリー・アンド・サンズ社、ニユーヨ
ーク、688頁（1967年）に一般的に記載されてい
るように、１当量の対応カルボン酸誘導体を適当
なアルキルリチウム２当量で処理することによつ
てつくられる。この反応は、エーテル、テトラヒ
ドロフラン、ｐ−ジオキサン、ジメトキシエタン
又はジエチレングリコールジメチルエーテルのよ
うな溶媒中で−10℃ないし溶媒の還流温度までの
温度で1/2時間ないし10時間実施される。 式のケトン化合物類は、アルキルマグネシウ
ムブロマイド（ここでアルキル部分は直鎖又は分
岐鎖であり、１〜４個の炭素原子をもつ）とR2
が式で定義された意味をもつ場合の適当にR2
−Ｏ−置換されたフランカルボン酸誘導体のイミ
ダゾーライド誘導体の反応によつてもつくられ
る。この反応はエーテル、テトラヒドロフラン、
ジオキサン、ジメトキシエタン又はアセトニトリ
ルのような溶媒中で実施される。反応混合物を始
めに−10℃に冷却し、この後温度を約25℃から溶
媒の還流温度まで高め、反応時間は約0.5時間な
いし10時間まで変わる。イミダゾーライド誘導体
は、適当にR2−Ｏ−置換されたフランカルボン
酸誘導体をＮ，N′−カルボニルジイミダゾール
で処理するか、又は置換カルボン酸を塩化チオニ
ルで処理して得られるR2−Ｏ−置換フランカル
ボン酸クロライドを、エツチ・エイ・スターブ
（H.A.Staab）、Angew.Chem.Inhernat.Edit.1巻
351頁（1962年）に一般的に書かれているように
２当量のイミダゾールで処理することによつて得
られる。 R2−Ｏ−置換基がフラン環の５−位置に結合
されている場合の式のケトン化合物類は、適当
にR2−Ｏ−置換されたフラン（式中R2は式で
定義された意味をもつ）の式
ン類の抗リノウイルス剤としての用途に関する。 次の式の化合物は抗リノウイルス剤として有
用である。 上の式でR2はテトラデシル基、R3はメチル
基である。 上の式で、またR2−Ｏ−で表わされる置換
基はフラン環の５−位置に結合されうる。 本発明は、抗リノウイルス剤としての式の化
合物類の用途に関する。 R3が水素、及びR2が10〜20個の炭素原子をも
つ直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素鎖又は10〜20個
の炭素と１〜４個の二重結合をもつ直鎖又は分岐
鎖の不飽和炭化水素鎖である場合に式の定義を
置き換えた化合物類は、1975年10月３日の出願の
係属中の合衆国特許出願番号第619305号に開示さ
れており、この場合脂肪血低下剤としてのこの化
合物類の使用が記載されている。 R3がメチル、R2が10〜20個の炭素原子をもつ
直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素鎖又は10〜20個の
炭素原子と１〜４個の二重結合をもつた直鎖又は
分岐鎖不飽和炭化水素鎖である場合に式の定義
を置き換えた化合物類は、1975年６月16日出願の
係属中の合衆国特許出願番号第587117号で脂肪血
低下剤の製造用中間体として記載されている。 R3がメチル、及びR2が10〜20個の炭素原子を
もつ直鎖又は分岐鎖の炭化水素鎖又は10〜20個の
炭素原子と１〜４個の二重結合をもつ直鎖又は分
岐鎖不飽和炭化水素鎖である場合に式の定義を
置き換えた化合物類は、1973年４月２日出願の係
属中の合衆国特許出願番号第347232号で脂肪血低
下剤の製造用中間体として記載されている。 式の化合物類は抗リノウイルス剤として有用
である。ピコルナウイルス科の一員であるリノウ
イルス属は、100以上の異なる抗原型を含み、呼
吸器感染に付随する症候群の多くに対して原因と
なることで知られている。 リノウイルスという名前は、普通の風邪に特徴
的な症状を生ずるこれらのウイルス感染に見られ
る顕著な鼻の併発症を示す。リノウイルス群はセ
ロタイプス１〜89及びサブタイプス1A（88，
89，90）に分類されており、少なくとも更に20タ
イプが分類に加えられることになる。鼻粘膜は下
部呼吸管よりもリノウイルスに対して感受性があ
ることを実験研究は示している。リノウイルス感
染の症状は、実験的には少量のウイルスを結膜上
に滴加することによつても生じ、眼球がもう一つ
の感染を受けやすい位置であることを示してい
る。症状の進んだリノウイルス感染は、粘膜の充
血と浮腫を特徴とし、漿液と粘液の浸出を伴う。
鼻腔は膜の肥厚と鼻介骨の充血によつて狭くな
る。 本明細書に記載の化合物は、リノウイルスの多
くの型に対して有効な抗ウイルス剤であることが
わかり、人間及びチンパンジーのようなある類人
猿を含めた感染を受けやすい宿主でリノウイルス
感染の症状を処置するのにこの化合物類を有用な
ものとしている。リノウイルスに対する抗ウイル
ス活性を測定するには、幾つかの試験方式が使え
ることは、この技術で知られている。例えば、抗
リノウイルス活性はプラーク検定や試験管内の試
験を使用して測定できるが、その場合細胞係にお
いてウイルス挑戦に対する化合物の活性を測定す
る。種々の試験系を使用して、試験化合物をウイ
ルス挑戦に先立つて、同時的に、又はその後から
与える時に、式の化合物が有効な抗リノウイル
ス剤であることがわかつた。抗リノウイルス剤と
して本明細書に記載の化合物の有用性は、種種の
試験系で実証された。例えば、ヒーラ細胞培養基
を使用し、これに30〜100TCID50のリノウイルス
挑戦を試験化合物と同時に、４、20又は100μ
ｇ／mlの濃度で加え、この後細胞培養基を48時間
培養する。細胞培養基の顕微鏡検査で、式の化
合物類は、ウイルス挑戦を含んだ細胞培養基に比
べた時、式の化合物類はウイルスの細胞病理学
的影響を著しく阻止することがわかつた。例え
ば、４μｇ／ml濃度の実施例１の化合物を
100TCID50のリノウイルス挑戦と一緒に細胞培養
基に添加した時、ウイルスの細胞病理学的影響は
対照群に比して87％阻止された。ヒーラ細胞を使
用する試験管内試験法では、実施例１の化合物の
組織培養基ED50は0.3μｇ／mlであることがわか
つた。 リノウイルス感染症状の処置には、式の化合
物を経口、局所的、例えば鼻内、及び非経口的、
例えば筋肉内に投与できる。局所投与が好まし
い。化合物類は好ましくは薬学製剤の形でリノウ
イルス感染を受けやすい宿主に、ウイルス侵入の
前後、又は感染開始後に投与される。予防処置に
は、予期されるウイルス曝露に先立つて約１〜５
日間、及びリノウイルスとの曝露後約５〜10日間
又は約５〜15日間に、化合物の抗リノウイルス有
効量を投与することが意図される。リノウイルス
は、例えば家族間、教室内で、また軍隊集団内で
普通に起るように罹病性の１つの宿主から他への
伝搬が容易である。式の化合物類は、この化合
物類がウイルスの複製を小さくすることないし封
鎖することに有効である点で、リノウイルス感染
の処置に治療上にも有用である。 リノウイルス感染の予防又は治療的処置には、
式の化合物の任意の抗リノウイルス有効量を使
用してもよい。治療処置には、化合物の投与量は
主に感染の激しさによつて変わる。治療又は予防
処置には、化合物投与量は患者すなわち罹病性を
もつ宿主の体重Kg当り約0.1〜15mgまで変わる。
化合物投与量が約１mg／Kgないし約３mg／Kgまで
変化するのが好ましい。典型的には、化合物約25
mgを含有する単位投与量を一日１〜６回投与すれ
ば、望む効果が得られる。 適当な薬学担体と共に式の化合物類は、錠
剤、カプセル、散剤のような固体適量形式又は坐
薬の形にすることができる。散剤は経口又は通気
法によつて投与できる。固体適量形式の調製に
は、使用の化合物を微粉化することが望ましい。
固体適量形式では化合物類を慣用の担体、例えば
アラビアゴム、とうもろこし殿粉、又はゼラチン
のような結合剤、とうもろこし殿粉、ばれいしよ
殿粉又はアルギニン酸のような崩壊剤、ステアリ
ン酸又はステアリン酸マグネシウムのような潤滑
剤、及び乳糖、庶糖又はとうもろこし殿粉のよう
な不活性充填剤と組合わせることができる。 式の化合物類は、油又は水のような無菌的液
体を使用して、経口、局所又は非経口投与用の薬
学的に適した表面活性剤又は乳化剤を添加して、
又は添加せずに、液体懸濁液又は溶液としても投
与されてよい。特に適した投与様式は、例えば点
鼻剤の形で鼻腔に直接適用される化合物の液体処
方剤である。液体製剤には化合物類を落花生油、
ごま油、棉実油又はオリーブ油のような不揮発性
油と一緒に処方するのが適している。落花生油と
ごま油は筋肉注射用の処方剤の製造に特に適して
いる。このような油は軟いゼラチン型及び坐薬の
処方剤製造にも使用できる。概して水、食塩水、
デキストロース水溶液、及び関連砂糖溶液、並び
にポリエチレングリコールのようなグリセロール
類は、液体処方剤の製造に使用できる。これら処
方剤はメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセ
ルロース又はカルボキシメチルセルロース並びに
緩衝液と防腐剤のような懸濁剤を適当に含有しう
る。 適当な薬学処方剤の例示的なものは下に記載さ
れている。 式のケトン化合物類は、フイーザー・アン
ド・フイーザー（Fieser and Fieser）「有機合
成試薬」（Reagents for Organic Synthesis）、
ジヨン・ウイリー・アンド・サンズ社、ニユーヨ
ーク、688頁（1967年）に一般的に記載されてい
るように、１当量の対応カルボン酸誘導体を適当
なアルキルリチウム２当量で処理することによつ
てつくられる。この反応は、エーテル、テトラヒ
ドロフラン、ｐ−ジオキサン、ジメトキシエタン
又はジエチレングリコールジメチルエーテルのよ
うな溶媒中で−10℃ないし溶媒の還流温度までの
温度で1/2時間ないし10時間実施される。 式のケトン化合物類は、アルキルマグネシウ
ムブロマイド（ここでアルキル部分は直鎖又は分
岐鎖であり、１〜４個の炭素原子をもつ）とR2
が式で定義された意味をもつ場合の適当にR2
−Ｏ−置換されたフランカルボン酸誘導体のイミ
ダゾーライド誘導体の反応によつてもつくられ
る。この反応はエーテル、テトラヒドロフラン、
ジオキサン、ジメトキシエタン又はアセトニトリ
ルのような溶媒中で実施される。反応混合物を始
めに−10℃に冷却し、この後温度を約25℃から溶
媒の還流温度まで高め、反応時間は約0.5時間な
いし10時間まで変わる。イミダゾーライド誘導体
は、適当にR2−Ｏ−置換されたフランカルボン
酸誘導体をＮ，N′−カルボニルジイミダゾール
で処理するか、又は置換カルボン酸を塩化チオニ
ルで処理して得られるR2−Ｏ−置換フランカル
ボン酸クロライドを、エツチ・エイ・スターブ
（H.A.Staab）、Angew.Chem.Inhernat.Edit.1巻
351頁（1962年）に一般的に書かれているように
２当量のイミダゾールで処理することによつて得
られる。 R2−Ｏ−置換基がフラン環の５−位置に結合
されている場合の式のケトン化合物類は、適当
にR2−Ｏ−置換されたフラン（式中R2は式で
定義された意味をもつ）の式
【式】ハロ（式
中ハロはハロゲン、好ましくは塩素又は臭素であ
り、R4は１〜４個の炭素原子の直鎖又は分岐鎖
のアルキル基である）のアシルハライドによるフ
リーデル・クラフトアシル化によつてつくられ
る。この反応は酸触媒、例えば三弗化硼素エーテ
レイト、塩化第二錫、塩化亜鉛、沃化水素酸又は
オルト燐酸の存在下、及び任意的に溶媒、例えば
塩化メチレン、ニトロメタン又はベンゼンの存在
下に行なわれる。この反応に適した温度は−20℃
ないし溶媒の還流温度まで変化し、また反応時間
は約0.5〜10時間まで変化する。 本明細書に使用されるR2−Ｏ−置換フラン誘
導体類は、この技術で知られた手順により、適当
にR2−Ｏ−置換されたフロイツク アシツド
（フラン酸又はフランカルボン酸）の熱的（＞150
℃）脱カルボキシル化によつて得られる。 本明細書に使用されるR2−Ｏ−置換フランカ
ルボン酸誘導体類は、下に要約されるとおり、上
に引用されたマーチ文献の500頁に一般的に記載
されている芳香族の親核性置換によつてつくられ
る。 上の一般反応でR2は一般式で定義された意
味をもち、Ｌはニトロ、フルオロ、クロロ、ブロ
モ、又はヨードのような離脱する基を表わすが、
好ましい離脱基はクロロである。構造１の化合物
上の置換基Ｌ及び構造２の化合物上のR2−Ｏ−
基はフラン環の３−、４−、又は５−位置に結合
されている。 上の反応は溶媒を伴つて、又は伴わずに実施さ
れうる。反応に適した溶媒はベンゼン、キシレ
ン、トルエン、クロロベンゼンのような塩素化炭
化水素溶媒、ビス（２−メトキシエチル）エーテ
ル、１，２−ジメトキシエタン又はアニソールの
ようなエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン
又はピリジンを包含する。好ましい溶媒はキシレ
ンとジメチルアセトアミドである。銅金属又は塩
化第一銅のような銅塩は任意に反応に加えてよ
い。反応に適した塩基はナトリウム又はカリウム
金属、水素化ナトリウム、カリウムアミド、カリ
ウム第三ブチレート、又は炭酸カリウム、水酸化
カリウム、水酸化ナトリウム及び炭酸ナトリウム
のような他の強塩基を包含する。反応温度は約25
℃ないし溶媒の還流温度まで変わる。反応時間は
約１時間ないし約７日まで変わる。反応終了後、
カルボキシレート塩誘導体を鉱酸又は有機酸で処
理すると、構造２の化合物を生ずる。 上の一般反応で用途をもつR2−OHで表わされ
るアルコール類は商業的に入手できるか、又は対
応するカルボン酸又はアルデヒドの還元によつて
つくられる。 以下の特定的な実施例は本発明を更に例示する
ものである。 実施例 メチル２−（５−テトラデシロキシ）フリルケ
トン (A) ５−ブロモ−２−フラン酸125.0ｇ（0.652モ
ル）、１−テトラデカノール210.0ｇ（0.978モ
ル）、カリウム第三ブトキシド183.0ｇ（1.630
モル）及びジメチルアセトアミド2500mlの混合
物をかきまぜながら加熱する。反応中に生成す
る第三ブタノールを留去し、次に混合物をかき
まぜながら48時間加熱還流させる。冷却された
混合物に氷水６を加え、混合物をマロン酸で
酸性化する。生ずる沈殿物を集め、乾燥してメ
タノールから２回再結晶させると、５−（テト
ラデシロキシ）−２−フラン酸82.0ｇ（29％）
を生ずる。融点112〜115℃（分解）。 (B) ５−（テトラデシロキシ）−２−フラン酸82.0
ｇ（0.253モル）、Ｎ，N′−カルボニルジイミダ
ゾール41.0ｇ（0.253モル）及びテトラヒドロ
フラン800mlの混合物を室温でかきまぜ、この
間に炭酸ガスが発生する。反応混合物を０℃に
冷却すると、Ｎ−〔５−（テトラデシロキシ）−
２−フロイル〕イミダゾールを生ずる。テトラ
ヒドロフラン500ml中のＮ−置換イミダゾール
50.0ｇ（0.134モル）を氷浴中で冷却する。メ
チルマグネシウムブロマイド１当量（3Mエー
テル溶液50ml）をかきまぜた混合物へ２時間に
わたつて徐々に加える。反応を更に３時間かき
まぜてから、次に2NHCの過剰量（500ml）
を加え、生成物をエーテルで抽出する。エーテ
ル抽出液を分離し、水洗し、硫酸ナトリウム上
で乾燥し、ろ過して蒸発乾固させると、メチル
２−（５−テトラデシロキシ）フリルケトンを
得る。融点70〜72℃。 参考例 １ メチル５−（シス−９−オクタデセン−１−イ
ロキシ）−２フリルケトン ５−ブロモ−２−フラン酸57.2ｇ（0.300モ
ル）、シス−９−オクタデセノール121.0ｇ（0.45
モル）、水素化ナトリウム18.0ｇ（0.750モル）及
びｐ−キシレン２の混合物を48時間加熱還流さ
せる。混合物を放冷し、次いで酢酸で酸性にして
水２で希釈する。有機層を分離し、乾燥し、蒸
発乾固し、残留物をヘキサンから再結晶させる
と、５−（シス−９−オクタデセン−１−イロキ
シ）−２−フラン酸を生ずる。 実施例1Bの手順で５−（テトラデシロキシ）−
２−フラン酸の代わりに適当量の５−（シス−９
−オクタデセン−１−イロキシ）−２−フラン酸
を使用して、メチル５−（シス−９−オクタデセ
ン−１−イロキシ）−２−フリルケトンが得られ
る。 参考例 ２ エチル５−（９，12，15−オクタデカトリエン
−１−イロキシ）−２−フリルケトン ５−ブロモ−２−フラン酸57.0ｇ（0.300モ
ル）、９，12，15−オクタデカトリエノール119.0
ｇ（0.450モル）及びカリウム第三ブトキシド84
ｇ（0.750モル）の乾燥トルエン中の混合物を加
熱しながら混合する。反応中に生成する第三ブタ
ノールを留去し、混合物をかきまぜながら110℃
で48時間還流させる。混合物を放冷してから、酢
酸で酸性にし、氷水で希釈する。トルエン有機層
を分離し、水洗してから５％重炭酸ナトリウム溶
液で３回抽出する。一緒にした水性抽出液を冷却
し、10％HC溶液で酸性にすると、５−（９，
12，15−オクタデカトリエン−１−イロキシ）−
２−フラン酸を生ずる。 実施例1Bの手順で、５−（テトラデシロキシ）
−２−フラン酸の代わりに適当量の５−（９，
12，15−オクタデカトリエン−１−イロキシ）−
２−フラン酸を使用し、メチルマグネシウムブロ
マイドの代わりに適当量のエチルマグネシウムブ
ロマイドを使用すると、エチル５−（９，12，15
−オクタデカトリエン−１−イロキシ）−２−フ
リルケトンが得られる。 実施例 抗リノウイルス活性の測定 以下の手順で抗リノウイルス活性を測定した。 細胞：リノウイルス感受性のヒーラ細胞（Ｒ−
ヒーラ）及び人の包皮線維芽細胞を10％牛胎児血
清を補充したイーグル ベーサル メデイウム
〔Eagle basal medium（BME）〕中で生長させ
た。 ウイルス：リノウイルス39（RV39）をほとん
どの場合使用した。原ウイルスを細胞あたり約
0.1プラーク形成単位（PFU）の重複度で感染さ
せることにより調整し、35℃で90分少容量を吸着
させ、細胞シートをBMEで洗つて新培地を加
え、35℃で20〜24時間培養した。 ウイルス検定：リノウイルス力価を35mmペトリ
皿中に含まれるＲ−ヒーラ細胞シート（80％発
疹）上でのプラーク法によつて測定した。各検定
は２重に実施した。ウイルス0.1ml量を90分35℃
で細胞層に吸着させ、マグネシウムを加えた４ml
のオーバーレー培地〔BME中0.5メトセル
（Methocel）〕を吸着期間の後に各皿上で使用し
た。感染した細胞を35℃で48時間培養してからホ
ルマリンで固定してクリスタルバイオレツトで着
色させた。 細胞毒性の測定：化合物〔メチル２−（５−テ
トラデシロキシ）フリルケトン〕の細胞毒性は(i)
Oyama V.I.とH.Eagle1956，Proc.Soc.Exp.Biol.
Med.91：305−307の方法と、(ii)トリプシン消化
後培養基当たりの全細胞数測定による。 化合物の細胞への結合の測定：35mmペトリ皿中
の細胞培養基をカルボニルを35℃で１mlのBME
中の14Cでラベルしたメチル２−（５−テトラデシ
ロキシ）フリルケトンの異なる濃度に暴露させ
た。種々の時間に培地を培養基から除いて細胞シ
ートをリン酸緩衝塩水PH7.2で３回洗つた。各培
養基の細胞を１mlのヒアミンヒドロキシド（シグ
マケミカル）中に溶解し、トルエンを基にした流
体中の液体シンチレーシヨンスペクトロメーター
で計数した。 結果：幾つかのリノウイルスのメチル２−（５
−テトラデシロキシ）フリルケトンに対する感受
性を表１に示す。ウイルスを示された濃度の化合
物を含有するBME添加１時間前に細胞に吸着さ
せた。
り、R4は１〜４個の炭素原子の直鎖又は分岐鎖
のアルキル基である）のアシルハライドによるフ
リーデル・クラフトアシル化によつてつくられ
る。この反応は酸触媒、例えば三弗化硼素エーテ
レイト、塩化第二錫、塩化亜鉛、沃化水素酸又は
オルト燐酸の存在下、及び任意的に溶媒、例えば
塩化メチレン、ニトロメタン又はベンゼンの存在
下に行なわれる。この反応に適した温度は−20℃
ないし溶媒の還流温度まで変化し、また反応時間
は約0.5〜10時間まで変化する。 本明細書に使用されるR2−Ｏ−置換フラン誘
導体類は、この技術で知られた手順により、適当
にR2−Ｏ−置換されたフロイツク アシツド
（フラン酸又はフランカルボン酸）の熱的（＞150
℃）脱カルボキシル化によつて得られる。 本明細書に使用されるR2−Ｏ−置換フランカ
ルボン酸誘導体類は、下に要約されるとおり、上
に引用されたマーチ文献の500頁に一般的に記載
されている芳香族の親核性置換によつてつくられ
る。 上の一般反応でR2は一般式で定義された意
味をもち、Ｌはニトロ、フルオロ、クロロ、ブロ
モ、又はヨードのような離脱する基を表わすが、
好ましい離脱基はクロロである。構造１の化合物
上の置換基Ｌ及び構造２の化合物上のR2−Ｏ−
基はフラン環の３−、４−、又は５−位置に結合
されている。 上の反応は溶媒を伴つて、又は伴わずに実施さ
れうる。反応に適した溶媒はベンゼン、キシレ
ン、トルエン、クロロベンゼンのような塩素化炭
化水素溶媒、ビス（２−メトキシエチル）エーテ
ル、１，２−ジメトキシエタン又はアニソールの
ようなエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン
又はピリジンを包含する。好ましい溶媒はキシレ
ンとジメチルアセトアミドである。銅金属又は塩
化第一銅のような銅塩は任意に反応に加えてよ
い。反応に適した塩基はナトリウム又はカリウム
金属、水素化ナトリウム、カリウムアミド、カリ
ウム第三ブチレート、又は炭酸カリウム、水酸化
カリウム、水酸化ナトリウム及び炭酸ナトリウム
のような他の強塩基を包含する。反応温度は約25
℃ないし溶媒の還流温度まで変わる。反応時間は
約１時間ないし約７日まで変わる。反応終了後、
カルボキシレート塩誘導体を鉱酸又は有機酸で処
理すると、構造２の化合物を生ずる。 上の一般反応で用途をもつR2−OHで表わされ
るアルコール類は商業的に入手できるか、又は対
応するカルボン酸又はアルデヒドの還元によつて
つくられる。 以下の特定的な実施例は本発明を更に例示する
ものである。 実施例 メチル２−（５−テトラデシロキシ）フリルケ
トン (A) ５−ブロモ−２−フラン酸125.0ｇ（0.652モ
ル）、１−テトラデカノール210.0ｇ（0.978モ
ル）、カリウム第三ブトキシド183.0ｇ（1.630
モル）及びジメチルアセトアミド2500mlの混合
物をかきまぜながら加熱する。反応中に生成す
る第三ブタノールを留去し、次に混合物をかき
まぜながら48時間加熱還流させる。冷却された
混合物に氷水６を加え、混合物をマロン酸で
酸性化する。生ずる沈殿物を集め、乾燥してメ
タノールから２回再結晶させると、５−（テト
ラデシロキシ）−２−フラン酸82.0ｇ（29％）
を生ずる。融点112〜115℃（分解）。 (B) ５−（テトラデシロキシ）−２−フラン酸82.0
ｇ（0.253モル）、Ｎ，N′−カルボニルジイミダ
ゾール41.0ｇ（0.253モル）及びテトラヒドロ
フラン800mlの混合物を室温でかきまぜ、この
間に炭酸ガスが発生する。反応混合物を０℃に
冷却すると、Ｎ−〔５−（テトラデシロキシ）−
２−フロイル〕イミダゾールを生ずる。テトラ
ヒドロフラン500ml中のＮ−置換イミダゾール
50.0ｇ（0.134モル）を氷浴中で冷却する。メ
チルマグネシウムブロマイド１当量（3Mエー
テル溶液50ml）をかきまぜた混合物へ２時間に
わたつて徐々に加える。反応を更に３時間かき
まぜてから、次に2NHCの過剰量（500ml）
を加え、生成物をエーテルで抽出する。エーテ
ル抽出液を分離し、水洗し、硫酸ナトリウム上
で乾燥し、ろ過して蒸発乾固させると、メチル
２−（５−テトラデシロキシ）フリルケトンを
得る。融点70〜72℃。 参考例 １ メチル５−（シス−９−オクタデセン−１−イ
ロキシ）−２フリルケトン ５−ブロモ−２−フラン酸57.2ｇ（0.300モ
ル）、シス−９−オクタデセノール121.0ｇ（0.45
モル）、水素化ナトリウム18.0ｇ（0.750モル）及
びｐ−キシレン２の混合物を48時間加熱還流さ
せる。混合物を放冷し、次いで酢酸で酸性にして
水２で希釈する。有機層を分離し、乾燥し、蒸
発乾固し、残留物をヘキサンから再結晶させる
と、５−（シス−９−オクタデセン−１−イロキ
シ）−２−フラン酸を生ずる。 実施例1Bの手順で５−（テトラデシロキシ）−
２−フラン酸の代わりに適当量の５−（シス−９
−オクタデセン−１−イロキシ）−２−フラン酸
を使用して、メチル５−（シス−９−オクタデセ
ン−１−イロキシ）−２−フリルケトンが得られ
る。 参考例 ２ エチル５−（９，12，15−オクタデカトリエン
−１−イロキシ）−２−フリルケトン ５−ブロモ−２−フラン酸57.0ｇ（0.300モ
ル）、９，12，15−オクタデカトリエノール119.0
ｇ（0.450モル）及びカリウム第三ブトキシド84
ｇ（0.750モル）の乾燥トルエン中の混合物を加
熱しながら混合する。反応中に生成する第三ブタ
ノールを留去し、混合物をかきまぜながら110℃
で48時間還流させる。混合物を放冷してから、酢
酸で酸性にし、氷水で希釈する。トルエン有機層
を分離し、水洗してから５％重炭酸ナトリウム溶
液で３回抽出する。一緒にした水性抽出液を冷却
し、10％HC溶液で酸性にすると、５−（９，
12，15−オクタデカトリエン−１−イロキシ）−
２−フラン酸を生ずる。 実施例1Bの手順で、５−（テトラデシロキシ）
−２−フラン酸の代わりに適当量の５−（９，
12，15−オクタデカトリエン−１−イロキシ）−
２−フラン酸を使用し、メチルマグネシウムブロ
マイドの代わりに適当量のエチルマグネシウムブ
ロマイドを使用すると、エチル５−（９，12，15
−オクタデカトリエン−１−イロキシ）−２−フ
リルケトンが得られる。 実施例 抗リノウイルス活性の測定 以下の手順で抗リノウイルス活性を測定した。 細胞：リノウイルス感受性のヒーラ細胞（Ｒ−
ヒーラ）及び人の包皮線維芽細胞を10％牛胎児血
清を補充したイーグル ベーサル メデイウム
〔Eagle basal medium（BME）〕中で生長させ
た。 ウイルス：リノウイルス39（RV39）をほとん
どの場合使用した。原ウイルスを細胞あたり約
0.1プラーク形成単位（PFU）の重複度で感染さ
せることにより調整し、35℃で90分少容量を吸着
させ、細胞シートをBMEで洗つて新培地を加
え、35℃で20〜24時間培養した。 ウイルス検定：リノウイルス力価を35mmペトリ
皿中に含まれるＲ−ヒーラ細胞シート（80％発
疹）上でのプラーク法によつて測定した。各検定
は２重に実施した。ウイルス0.1ml量を90分35℃
で細胞層に吸着させ、マグネシウムを加えた４ml
のオーバーレー培地〔BME中0.5メトセル
（Methocel）〕を吸着期間の後に各皿上で使用し
た。感染した細胞を35℃で48時間培養してからホ
ルマリンで固定してクリスタルバイオレツトで着
色させた。 細胞毒性の測定：化合物〔メチル２−（５−テ
トラデシロキシ）フリルケトン〕の細胞毒性は(i)
Oyama V.I.とH.Eagle1956，Proc.Soc.Exp.Biol.
Med.91：305−307の方法と、(ii)トリプシン消化
後培養基当たりの全細胞数測定による。 化合物の細胞への結合の測定：35mmペトリ皿中
の細胞培養基をカルボニルを35℃で１mlのBME
中の14Cでラベルしたメチル２−（５−テトラデシ
ロキシ）フリルケトンの異なる濃度に暴露させ
た。種々の時間に培地を培養基から除いて細胞シ
ートをリン酸緩衝塩水PH7.2で３回洗つた。各培
養基の細胞を１mlのヒアミンヒドロキシド（シグ
マケミカル）中に溶解し、トルエンを基にした流
体中の液体シンチレーシヨンスペクトロメーター
で計数した。 結果：幾つかのリノウイルスのメチル２−（５
−テトラデシロキシ）フリルケトンに対する感受
性を表１に示す。ウイルスを示された濃度の化合
物を含有するBME添加１時間前に細胞に吸着さ
せた。
【表】
異なる幾つかの人リノウイルスは上記化合物に
対し感受性であつた。 上記化合物の細胞毒性を表２に示す。 細胞を上記化合物と共に24時間培養後細胞数と
蛋白濃度を測定した。
対し感受性であつた。 上記化合物の細胞毒性を表２に示す。 細胞を上記化合物と共に24時間培養後細胞数と
蛋白濃度を測定した。
【表】
化合物で細胞を予備処理（５μｇ／ml）したと
きのRV39の抑制を表３に示す。
きのRV39の抑制を表３に示す。
【表】
ウイルス感染後上記化合物を加えたときの抗ウ
イルス効果を表４に示す。
イルス効果を表４に示す。
【表】
製剤例１ 溶 液
メチル２−（５−テトラデ
シロキシ）フリルケトン 0.85ｇ
アルコール 78.9ml
ミリスチン酸イソプロピル 5.0ｇ
ポリエチレングリコール400 10.0ｇ
純 水 100mlとする量
アルコール、ミリスチン酸イソプロピル及びポ
リエチレングリコール400を一緒にし、その中に
薬物を溶解する。100mlとするに足る純水を加え
る。 製剤例２ 錠 剤 15000錠分 メチル２−（５−ドデシロキシ） フリルケトン 75ｇ 乳 糖 1.216Kg とうもろこし殿粉 0.3Kg 活性成分、乳糖、及びとうもろこし殿粉を均一
に混合する。10％殿粉糊で造粒する。含水量約
2.5％まで乾燥する。12番メツシユふるいでふる
い分ける。以下のものを加えて混合する。 ステアリン酸マグネシウム 0.015Kg とうもろこし殿粉 1.725Kgとする量 １錠当り0.115ｇの重さまで適当な錠剤成形機
で圧縮する。 製剤例３ 軟いゼラチンカプセル メチル２−（５−テトラデシロキシ） フリルケトン 0.25Kg ポリソルベート80 0.25Kg とうもろこし油 25.0Kgとする量 混合して50000個の軟いゼラチンカプセルに充
填する。 製剤例４ 散 剤 ％ｗ／ｗ メチル２−（５−テトラデシロキシ） フリルケトン １ 無水二酸化珪素 0.5 とうもろこし殿粉、 乳糖（微粉末で同量） 十分量
リエチレングリコール400を一緒にし、その中に
薬物を溶解する。100mlとするに足る純水を加え
る。 製剤例２ 錠 剤 15000錠分 メチル２−（５−ドデシロキシ） フリルケトン 75ｇ 乳 糖 1.216Kg とうもろこし殿粉 0.3Kg 活性成分、乳糖、及びとうもろこし殿粉を均一
に混合する。10％殿粉糊で造粒する。含水量約
2.5％まで乾燥する。12番メツシユふるいでふる
い分ける。以下のものを加えて混合する。 ステアリン酸マグネシウム 0.015Kg とうもろこし殿粉 1.725Kgとする量 １錠当り0.115ｇの重さまで適当な錠剤成形機
で圧縮する。 製剤例３ 軟いゼラチンカプセル メチル２−（５−テトラデシロキシ） フリルケトン 0.25Kg ポリソルベート80 0.25Kg とうもろこし油 25.0Kgとする量 混合して50000個の軟いゼラチンカプセルに充
填する。 製剤例４ 散 剤 ％ｗ／ｗ メチル２−（５−テトラデシロキシ） フリルケトン １ 無水二酸化珪素 0.5 とうもろこし殿粉、 乳糖（微粉末で同量） 十分量
Claims (1)
- １ メチル２−（５−テトラデシロキシ）フリル
ケトンを含む抗リノウイルス剤。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US75113976A | 1976-12-20 | 1976-12-20 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5377055A JPS5377055A (en) | 1978-07-08 |
| JPS622565B2 true JPS622565B2 (ja) | 1987-01-20 |
Family
ID=25020661
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP14733277A Granted JPS5377055A (en) | 1976-12-20 | 1977-12-09 | Antiilinoovirus agent |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5377055A (ja) |
| AU (1) | AU512654B2 (ja) |
| BE (1) | BE862066A (ja) |
| CA (1) | CA1104574A (ja) |
| DE (1) | DE2755750A1 (ja) |
| DK (1) | DK564977A (ja) |
| ES (1) | ES465093A1 (ja) |
| FR (1) | FR2374319A1 (ja) |
| GB (1) | GB1539636A (ja) |
| IE (1) | IE45905B1 (ja) |
| IL (1) | IL53386A0 (ja) |
| NL (1) | NL7713825A (ja) |
| NZ (1) | NZ185688A (ja) |
| SE (1) | SE436878B (ja) |
| ZA (1) | ZA776821B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0213066U (ja) * | 1988-07-12 | 1990-01-26 |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4977185A (en) * | 1988-12-21 | 1990-12-11 | Merrell Dow Pharmaceuticals | Antiretroviral aryloxy substituted furan ketones |
| AU621434B2 (en) * | 1988-12-21 | 1992-03-12 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Antiretroviral furan ketones |
| US4980371A (en) * | 1988-12-21 | 1990-12-25 | Merrell Dow Pharmaceuticals | Antiretroviral furan ketones |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2746973A (en) * | 1955-05-27 | 1956-05-22 | Du Pont | 5-alkylmercapto-2-heterocyclic aldehydes and ketones |
| US4000164A (en) * | 1973-04-02 | 1976-12-28 | Richardson-Merrell Inc. | Hypolipidemic agents |
-
1977
- 1977-11-07 CA CA290,375A patent/CA1104574A/en not_active Expired
- 1977-11-14 IE IE2306/77A patent/IE45905B1/en not_active IP Right Cessation
- 1977-11-15 IL IL53386A patent/IL53386A0/xx unknown
- 1977-11-15 ZA ZA00776821A patent/ZA776821B/xx unknown
- 1977-11-15 NZ NZ185688A patent/NZ185688A/xx unknown
- 1977-11-23 AU AU30867/77A patent/AU512654B2/en not_active Expired
- 1977-12-09 JP JP14733277A patent/JPS5377055A/ja active Granted
- 1977-12-14 NL NL7713825A patent/NL7713825A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-12-14 DE DE19772755750 patent/DE2755750A1/de not_active Ceased
- 1977-12-14 SE SE7714210A patent/SE436878B/sv not_active IP Right Cessation
- 1977-12-15 GB GB52182/77A patent/GB1539636A/en not_active Expired
- 1977-12-15 ES ES465093A patent/ES465093A1/es not_active Expired
- 1977-12-19 DK DK564977A patent/DK564977A/da not_active Application Discontinuation
- 1977-12-19 FR FR7738319A patent/FR2374319A1/fr active Granted
- 1977-12-20 BE BE183631A patent/BE862066A/xx not_active IP Right Cessation
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0213066U (ja) * | 1988-07-12 | 1990-01-26 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU3086777A (en) | 1979-05-31 |
| SE7714210L (sv) | 1978-06-21 |
| DK564977A (da) | 1978-06-21 |
| IL53386A0 (en) | 1978-01-31 |
| AU512654B2 (en) | 1980-10-23 |
| BE862066A (fr) | 1978-04-14 |
| NZ185688A (en) | 1980-09-12 |
| ES465093A1 (es) | 1978-12-01 |
| CA1104574A (en) | 1981-07-07 |
| FR2374319B1 (ja) | 1980-10-17 |
| JPS5377055A (en) | 1978-07-08 |
| FR2374319A1 (fr) | 1978-07-13 |
| ZA776821B (en) | 1978-09-27 |
| GB1539636A (en) | 1979-01-31 |
| NL7713825A (nl) | 1978-06-22 |
| IE45905L (en) | 1978-06-20 |
| DE2755750A1 (de) | 1978-06-22 |
| IE45905B1 (en) | 1982-12-29 |
| SE436878B (sv) | 1985-01-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2875029B1 (en) | 5,5-heteroaromatic anti-infective compounds | |
| JP2026035823A (ja) | Ｔｈｒβ受容体アゴニスト化合物、およびその製造方法および使用 | |
| DE3324069A1 (de) | N-imidazolylderivate von bicyclischen verbindungen, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, welche diese enthalten | |
| JPH0236163A (ja) | 新規なヒドロキサメート誘導体 | |
| JP2000510848A (ja) | ベンゾフランカルボキサミドおよびこれらの治療的使用 | |
| JPS62111962A (ja) | ３−フエニルチオメチルスチレン誘導体 | |
| HU183108B (en) | Process for preparing new acetophenone derivatives | |
| JPH10114766A (ja) | 新規フラボン化合物、その製造法、およびそれを含有する医薬組成物 | |
| HUT67030A (en) | Alpha-substituted benzenemethanamine deriv., pharmaceutical compn. contg. said compd. and process for prepg. them | |
| JPS622565B2 (ja) | ||
| JPH04503074A (ja) | リポキシゲナーゼ阻止化合物 | |
| US4327088A (en) | Phosphonooxy- or glycosyloxy-substituted acrylophenones, compositions and uses thereof | |
| JP3037991B2 (ja) | 新規なアコニチン系化合物および鎮痛・抗炎症剤 | |
| FR2492378A1 (fr) | Derives de type 6h-dibenzo(b,d) pyranne 6-substitues utiles notamment comme medicaments antiulcereux, immunomodulateurs et antiviraux et procedes de leur preparation | |
| JPH07108904B2 (ja) | 新規なアシルベンゾキサゾリノン類、及びその製造法 | |
| CN106214677A (zh) | 一种含烯丙基取代的单羰基姜黄素类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用 | |
| JPS64951B2 (ja) | ||
| EP1345943B1 (en) | Inhibitors of papilloma virus | |
| JPS6222993B2 (ja) | ||
| JPH03258770A (ja) | ベンズアゾール誘導体、その製法及びその合成中間体 | |
| WO2002053550A1 (en) | Benzofuran derivatives and pharmaceutical compositions containing the same | |
| JP5547082B2 (ja) | 新規なヒトパピローマウイルス阻害剤およびそれを含有する医薬組成物 | |
| JP2790335B2 (ja) | 共役γ―オキシブテノライド化合物およびこれを有効成分とする抗潰瘍剤 | |
| JPH08217672A (ja) | キサントン誘導体を含有する抗ヘリコバクター・ピロリ薬 | |
| JP2001507711A (ja) | テトラゾリルベンゾピランの製法 |