JPS6226267A

JPS6226267A - オキシラセタムの製造法

Info

Publication number: JPS6226267A
Application number: JP16401985A
Authority: JP
Inventors: Shinobu Iriuchijima; 入内島　忍; Hirohiko Kobayashi; 小林　浩彦; Kyoji Aoki; 青木　恭二; Takeshi Oda; 威尾田; Masayuki Shinoyama; 篠山　雅行; Yoshifumi Nosaka; 佳史野坂
Original assignee: Denki Kagaku Kogyo KK
Current assignee: Denka Co Ltd
Priority date: 1985-07-26
Filing date: 1985-07-26
Publication date: 1987-02-04
Also published as: JPH0342266B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔腫業上の利用分野〕本発明は、医薬（脳代謝改善剤）として仰られるオキシ
ラセタム（４−ヒトｃ１ギシー２−オキ７−１−ピロリ
ゾ／アセトアミド）の製造法に関する。

〔従来の技術〕

従来、本発明で目的とするオキシラセタムの合成法とし
ては、（Ｉ）イミノジ酢酸エチルとエトキシカルボニル
アセチルクロリーｔ−原料とし、５工程の反応によって
得る方法（ｒｆ公昭５８−２２０３４号公１ａ）および
（２）　ｒ−アミノ−β−ヒドロキシ酪酸を原料とし、
それにヘキテメテルゾシラデンなどを反応させた後、６
エ程の反応を経て得る方法（特開昭５３−１０１３６７
号公報）、が知られている。

〔発明が解決しようとする問題点〕

従来の方法は、いずれも、用いる原料が高１曲であり、
また、多工程の反応を汝するなどの欠点を有している。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明は、脱塩化水素剤の存在下、一般式％式％２（式中、Ｒ１工低級アルキル基である。）で表わされる
４−クロロ−６−ヒげロキシ酪酸エステルに、グリシン
アミ１７’に反応させることを特徴とするオキシラセタ
ムの製造法である。

本発明者らは、容易にかつ安価に入手し得る原料を用い
、短い工程でしかも単純な反応により、オキシラセタム
を製造する方法を見＾出すべく鋭意研究を行なった。そ
の結果、４−クロロ−６−ヒげロキシ酪酸エステルにグ
リシンアミｌＦｉ反応させると、１工程でオキシラセタ
ムが合成できることを見い出し、本発明の方法全完成し
た。本反応を式で示せは、欠のようになる。′ 本発明の方法においてｍ科となる４−クロロ−６一ヒ１
ａキシ節酸エステルは、例えは、工業原料として安価に
人手し得るエビクロロヒドリンのカルボニル化反応によ
って容易に製造される（特開昭５６−６８６４４号公＠
）。また、もう一方の原料であるグリシンアミ♂は、例
えば、モノクロロ酢酸エチルとアンモニア水の反応によ
って得られる（　Ｚ、　Ｐｈｙｓｉｏｌ、　Ｃｈｅｍ、
、　、Ｌ！４．３４８（１９１０））。

本発明の方法において用いるグリシンアミドは、その塩
酸塩の如き酸塩として用いることもできる。

本発明の方法を実施するに当っては、溶媒の使用カ望ま
しく、水、メタノール、エタノール、クロパノール、ゲ
タノール、２−メトキシエタノールの如きプロトン性溶
媒およびジオキサン、１゜２−ジメトキシエタン、ゾク
９ライムの妬きエーテル系溶媒、ならびにこれらの混合
溶媒を用＾ることかできるが、プロトン性溶媒が望まし
く、特にエタノールが望ましい。また、脱塩化水素剤と
して（工、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化
カルシウムの如きアルカリ金属またはアルカリ土類金属
の水酸化物および炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム
、炭酸カリウムの如きアルカリ金属炭酸塩を用い得るが
、収率および経済性を考、：ばすると、アルカリ金属炭
酸塩が望ましく、特に炭譚ナトリウムが望ましＡ０便用
量は、４−クロロ−５−ヒドロキシ酪酸メチルに対し１
当鎗必要であるが、グリシンアミドをその塩酸塩の如き
酸塩として用いる場合には、更に１当址を必要とする。

反応温度を工、６０〜１６０″Ｃ１好ましくは７０〜ｉ
６ｏ”ｃであり、反応時間は、温度その他の条件により
、１〜７０時間である。なお、触媒量のヨウ化カリウム
、ヨウ化ナトリウムの如きヨウ化物が本反応を促進する
。

〔実施例〕

以下、実施例により更に詳しく説明する。

実施例１グリシンアミド塩酸塩（１，１１，！ｉ’、１０７７１
モル）、炭酸ナトリウム（１，０６，Ｐ、１０７７！モ
ル）および４−クロロ−６−ヒドロキシ酪酸メチル（１
，５３＆％　　１０ｍモｋ）’ｆｔ取り、エタノール（
１［］ｄ）を那え、攪拌しながら２０時間、還流した。

反応後、暖いう）に濾過して無機塩？除いた。濾液を取
り、ガスクロマトグラフィー（Ｆｌｕｏｘｙｌａｔｅ−
Ｋ１％Ｕｎｉｐｏｒｔ　ＨＰ　１００　／　１２０カラ
ム長０．５ｍ。

カラム温度２２０”Ｏ，ＲＴ　２．８　ｍｉｎ　）　Ｃ
以下、０Ｃと略す）で定量したところ、収率７５％でオ
キシラセタムが生成していることがわかった。濾液上濃
縮し、少量の水にとかしてアンバーライトＩＲ−１２０
（−８Ｏ３Ｈａ）　（４０ｒｍｌ）にのせ、水でＭ出し
た。俗出液を分嘱し、フラクション１，２七捨て、フラ
クション６以下金果めた。後者ケ）縮し、濃縮物をメタ
ノールにとｆＪ）シた後、氷水冷しオキンラセタムの結
晶全結晶母として用い晶出させた。結晶を集めて真仝乾
燥し、オキシラセタム（０，５５，９，単離収率６５％
）を得た。

融点１５５〜１６０’Ｏ（特公昭５８−２２０３４号公
報では、１６１〜１６５　”Ｃ）核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル（ＣＤ３ＳＯＣＤ３）
δ：　２．３３　（２Ｈ、ＡＢ　ｐａｒｔ　ｏｆ　ＡＢ
Ｘ　ｓｙｓｔｅｍ　。

Ｊ＝６　、６．１７Ｈｚ　）、３．４３　（２Ｈ、Ａ８
ｐａｒｔ　ｏｆ　ＡＢＸ　ｓｙｓｔｅｍ　、　Ｊ　＝　
２　、５．５　、１０Ｈｚ）、６．８．５　（２Ｈ、Ａ
Ｂｑ　、　Ｊ＝１７Ｈｚ　）、４．３４（ＩＨ，ｍ）、
５．２０　（Ｉ　Ｔ（、ｂｒ　ｓ　）、７．１３（Ｉ　
Ｈ、ｂｒ　ｓ　）、７．３０　（Ｉ　Ｈ、ｂｒ　ｓ　）
。

実施例２グリシンアミド塩酸塩（１，１１ｇ、１０７７１モノの
、炭酸ナトリウム（１，Ｄ　６９．１０ｍモル）、４−
クロロ−６−ヒドロキシ酪酸メチル（Ｌ５３＃。

１０７ｎモル）およびエタノール（１０ｄ）イ取り、攪
拌しながら、２４時間、還流しンヒ。５時間後および２
４時間後に、ＧＣによりオキシラセタムを定量したとこ
ろ、それぞれ、収率０矛および７４矛であった。

実施例６実施例２に準拠して原材料を取り、更にヨウ化カリウム
（５０ｇ号）を加え℃、撹拌しながら、２４時間、速流
し足。４時間後、８Ｑ間後、２４時間後に、ＧＣＶこよ
りオキシラセタムを定置したところ、そｎぞれ、収率２
７％、４７％、７６％であった。

実施例４実施りＩＪ　２１’Ｃ準拠して原材料を取り、更にヨウ
化ナトリウム（５ｔＪ’ｉｉｌ’）ｋ加えて、攪拌しな
がら、２４時間、還流した。５時間後、２４時間後に、
ＧＣＫよりオキシラ七タムを定量したところ、それぞれ
、収率１５％、６５％であった。

実Ｓ例５グリシンアミド塩酸塩（ｉ、ｉ　ｉ　ｇ、１ｏｒｎモ→
、炭酸ナトリウム（１，０６，９，１［］？ｎモル）、
４−りａロー３−ヒげロキシ酪醒メチル（１，５３，９
゜１０ｍモル〕および水（１０ゴ）を取り、８０℃で６
時間、撹拌した。反応終了後、ＧＣにより定置したとこ
ろ、オキシラセタムの収率４１％であった。

実施例６グリシンアミド塩酸塩ｃ　ｉ、ｉ　ｉ　ｇ、１０ｍモル
）、炭酸ナトリウム（１，０６，９，１Ｑｍモル）、４
−クロロー６−ヒドロキシ酪酸メチル（１，５３，９゜
１０７７１モル）およびメタノール（１０ｄ）ｔ−Ｑつ
、撹拌しながら、２０時間、還流した。反応後、オキシ
ラセタムを定置し之ところ、収率４５％であった。

実施列　７グリシンアミド塩酸塩（１，１１，ｐｘｌｃ］ｔモル）
、炭酸水素ナトリウム（１，６８ｇ、２０ｒ！Ｌモル）
、４−クロロ−６−とドロキシ酪酸メチル（１，５３！
％　Ｉ　ＣＪｍモル）およびエタノール（１［１ｍ１）
を取り、攪拌しながら、２１時間、還流した。反応後、
オキシラセタムを定置したところ、収率６５チであった
。

実施例８グリシンアミ団塩酸塩（１，１１／、１０７７１モル）
、炭酸カリウム（１，３８Ｆ、１０ｍモル）、４−クロ
ロ−６−ヒドロキシ酪酸メチル（１，５６ｇ、１０ｍモ
ル）およびエタノール（１０１ｄ）ｋＥＲす、攪拌しな
がら、２６時間、還流した。反応後、オキシラセタムと
定置したところ、収率４０％であった。

実施列９！’）’／７７？、）’塩１１Ｒ塩ｃ１．ｉ　１　／、
　　１　ａｍモル）、炭酸ナトリウＡ（１，０６ｇ、１
０ｍモル）、４−クロロ−６−ヒドロキシ（ａｍ：ｒ−
ｆｋ　（１，６７、Ｆ。

ｉＱｍモルモルよびエタノール（１０ｒＩＬｌ）を取り
、攪拌しながら、２４時間、Ｒ（ＡＬ、た。反応後、オ
キシラセタムを定置したところ、収４６４％であった。

実施例１０グリシンアミド塩酸塩（１，１１，ｌｉ’、１０１７！
モル）に、ナトリウムエトキシドの１Ｎエタノール耐液
（１０Ｍ）を即え、呈温で１時間攪拌した。その後、災
設ナトリウム（０，５６ｇ、５ｍモル）および４−クロ
ロ−６−ヒドロキシ酪酸メチル（１，５３Ｉ、１０７ｎ
モル）？！−加え、２（Ｊ’Ｑ間、還流した。

反応後、オギシラセタムを定置したところ、収率６５％
であった。

実施例１１グリシンアミド塩酸塩（１，１１ｊ９．　１０ｍモル）
に、水酸化ナトリウムの１Ｎ工タノールｍ１（１０ｄ）
を加え、型温で１時間、攪拌した。その後、炭酸ナトリ
ウム（０，５３！９．５ｍモル）および４−クロロ−６
−ヒドロキシ酪酸メチル（１，５３，９゜１υｍモル）
を加え、２０時間、還流した。反応後、オキシラセタム
を定にしたところ、収４：６０饅であった。

実施９１Ｊ１２実施例２に準拠して原材料を堰り、７０″Ｃで６０時間
攪拌した。反応後、オキシラセタムを定量したところ、
収率６６％であった。

〔発明の効果〕

本発明の方法により、容易に安価に人手し得る原料から
１工程でオキシラセタムを得ることができる。

特許出願人　　電気化学工業株式会社手続ネｒｆｆｆ正書昭和６１年５月１６日

Claims

【特許請求の範囲】脱塩化水素剤の存在下、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは低級アルキル基である。）で表わされる４−クロロ−３−ヒドロキシ酪酸エステル
に、グリシンアミドを反応させることを特徴とするオキ
シラセタムの製造法。