JPS62265220A - １，４−ジヒドロキシ−５，８−ビス〔２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−エチルアミノ〕アントラキノン二塩酸塩の安定な注射用医薬配合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ｆ記式 を有する化合物１．４−ジヒドロキシ−５，８−ビス１
２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−エナル７ミノｊ
アントラキノン、二塩酸塩は米国特許第４．１９’／、
２４９号に開示されており、特許請求が為されていて、
カナダ及びヨーロッパにおいて登録商品名ノヴ７ントロ
ン■として販売されており、米国食品医薬結局により抗
癌剤としての承認を得るため現在考慮中である。この化
合物は水溶液中において酸化分解を受けることが周知て
゛ある。

第一銅、第二銅、第一鉄、第二鉄等のような金属イオン
が存在すると、それが例え微量（例えば１０　ロｏ＃１
以下）であっても酸化分解は一層極めで迅運に生起する
。

この化合物は経口投与と異なり、非経口的に（筋肉注射
、静脈注射等）投与された時に人間に最適の医薬的活性
を議するので、この化合物の溶液が普通の貯蔵条件下で
長期間安定に保存されることは極めてｆｆ４要である。

今や１，４−ジヒドロキシ−５，８−ビス［２−（２−
ヒドロキシエチルアミノ）−エチルアミノ」アントラキ
ノン、二塩酸塩の水性製剤中に、臨界的な斐囚（ｃｒｉ
ｔｉｃａｌ　　ｆａｃｔｏｒｓ）を組み合わせて包含さ
せることにより、普通の貯蔵条件では極めて安定な配合
物（ｆｏｒ＋ａｕｌｕｔｉｏｎ）が提供されることが見
出だされた。

これらの変人は１）適当な酸化防止剤を包含させること
、２）特定のｐＨ領域にあること、８口適当な金属イオ
ンキレート剤を包含させることである。

酸化防【Ｌ剤について最も効果的なものはピロ亜硫酸ナ
トリ電ンム（ｓｏｄｉｕ＋＊　　ｕ＋ｅＬａｌ＋１ｓｕ
ｌｆｉｔｅ）であることが認められた。

最モ効果的すｐＨ１ｌｆｉｌｌＲ１，ｔ　２．０−３　
、５　テア’）、：イ、０が最適であった。

最も効果的な金属キレート剤は５　Ｌ）　ｉ’　Ａニナ
トリウム塩とグリシンの組み合わせであった。

１．４−ジヒドロキシ−５，８−ビス［２−（２−ヒド
ロキシエチルアミノ）−エチルアミ／］アントフＡメン
、二塩酸塩の所望の注射用配合物は、配合物１　　ｚｇ
当たりこの化合物を１ないし５　　ｘｇ含んでいるので
、この新規な安定な配合はｐＨ３゜（）を最適として、
ｐＨ２，０ないし３．５であり、ピロ亜硫酸ナトリウム
の濃度は０．０５％を最適として、ｏ、ｏｉないし０．
１０％−Ｃあり、Ｅ　Ｌ）　ＴＡニナトリウム塩の濃度
は０．１０％を最適として、０．Ｏｌｌないし０．１１
％であり、注つグリシンの濃度は０．１％を最適として
、０，０５ないしＱ　、　２９６である。

この新規配合物の安定性の増大を証明するために、下記
の組成の配合物を調製し、安定性の研究を行った。

処ノＬ−」− １，４−ノビドロキシ−５，８−ビス［２−（２−ヒド
ロキシエチルアミノ）−エチルアミ／」７ントフキノン
、−塩酸塩・・・・・・２　ｘｇ　／　ｚ（１米国薬局
方注射用水・・・・・１００％ヘッドスペース（ｂｅａ
ｄｓｐａｃｅ）　ａ＠室空気外−」− １，４−：／ヒドロキシー５，８−ビス１２−（２−ヒ
ドロキシエチルアミノ）−エチルアミノ１アントラキノ
ン、二塩酸塩・・・・・・２　ｗｇ　／’装ｌ第二銅イ
オン・・・・・・・・’７　　ｐｐｍ米国桑局方注射用
水・・・・・１　（’）　０％ヘッドスペース・・・・
・・・空気 ｐＨ・・・・・・・・・・・・・５．５０恐方　【 １．４−ジヒドロキシ−５，８−ビスし２−（２−ヒド
ロキシエチルアミノ）−エチル７ミノ１７ントラキ／ン
、二塩酸塩・・・・・・２　ｍｙ　／　Ｒ１ピロ亜硫酸
ナトリ９ム・・・・０．０１％酢酸ナトリ“ンム・・・
・・・・ｏ、ｏ　ｏ　ｓ％水酢酸・・・・・・・・・・
・０．０４６％塩化ナトリウム・・・・・・・０．８０
％米国薬局方注射用水・・・・・１００％ｐＨ・・・・
・・・・・・・・・　３．５ヘツドスペース・・・・・
・・・窒素 双互−Ｌ １．４−ジヒドロキシ−５，８−ビス［２−（２−ヒド
ロキシエチルアミノ）−エチル７ミノ］アントラキノン
、二塩酸塩・・・・・・２　ｚｇ　／　ｘ１ピロ亜硫酸
ナトリウム・・・・０．０１％１己Ｄ　ＴＡニナトリウ
ム塩・・・０．１０％グリシン・・・・・・・・・・０
．１０％塩化ナトリウム（等張削）・・・０．７８　Ｇ
％米国薬局方注射用水・・・・・ｉＵＯ％ｐ１−１・・
・Φ・・・・・・・・・　３．（）ヘッドスペース・・
・・・・・指示の辿り木本　１部は窒素中で充填され、
２部は空気中で充填された。

これらの配合物の安定性を研究した結果は下記第１表に
示されている： 上記の結果は、本発明の新規配合物が従来の配合物及び
この薬品の水浴液よりも優れていることを小している。

ダくの使、の抗癌剤と同様に、ノヴアントロン■の投薬
量は患者の体の表面積及び病気の状態に基づいて′）ビ
められる。経費及び市場１１１発の見地がらして、／ヴ
７トロンｃ秒が２　　ｘｉバイアル訊のような小さな容
器で使用し得る製品を有することは非常に有利である。

しかし小さいバイアル瓶は大きいバイアル瓶に較べてヘ
ッドスペースＮ容積比が〜収と大きいので、この製品の
安定性は小さい２ａｌバイアル訊においては問題となる
ところである１、新規配合物は、小さい容積のバイアル
瓶並びに比較的大きい容積のバイアル瓶の両方の場合と
も、従来の配合物に比べて優れていることが認められた
。

本発明の安定性を更に立証するために、下記のｈうにし
て、ｌＬ成酸物製造した。

敷九−ｙ− ］、４−ノヒドロキシー５．８−ビス［２−（２−ヒド
ロキシエチルアミノ）−エチルアミノ］アントラキノン
、二塩酸塩・・・・・・２１り／ｍｌＥ　Ｄ　ＴＡニナ
トリウム塩・・・０．１０％ピロ亜硫酸ナトリウム・・
・・０．０４％グリシン・・・・・・・・・・０．１０
％塩化ナトリウム（等張剤）・・・０．６０％米国薬局
方注射用水・・・・・１００％ｐＨ・・・・・・・・・
・・・・　：（，０この処方（Ｖ）及び処方（１）の組
成物の各に第二銅イオンを６　ｐｐｉｓの濃度まで添加
して、次いで５６°Ｃで４週間にわたり安定性の研究を
行った。

この経過時間の最後の結果１こよれば、処方（１）は２
日でその効能の９８％を失ったのに対し、処方（Ｖ）は
４週間後も効能の９８．６％を保有していることが示さ
れた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、ｐＨ２．０ないし３．５の等張溶液中において、配
   合物１ｍｌ当たり１ないし５ｍｇの１，４−ジヒドロキ
   シ−５，８−ビス［２−（２−ヒドロキシエチルアミノ
   ）−エチルアミノ］アントラキノン二塩酸塩を含有して
   なる医薬用配合物であって、濃度０．０１ないし０．１
   ０％のピロ亜硫酸ナトリウム、濃度０．０１ないし０．
   １１％のＥＤＴＡナトリウム塩及び濃度０．０５ないし
   ０．２０のグリシンを含有する医薬用配合物。 ２、該１，４−ジヒドロキシ−５，８−ビス［２−（２
   −ヒドロキシエチルアミノ）−エチルアミノ］アントラ
   キノン、二塩酸塩の濃度が２ｍｇ／ｍｌであり、ピロ亜
   硫酸ナトリウム、ＥＤＴＡ二ナトリウム塩及びグリシン
   の濃度が夫々０．０５％、０．１０％及び０．１０％で
   あることを特徴とする特許請求の範囲１項記載の配合物
   。