JPS62277384A - ベンゾチアジンジオキシド誘導体および抗炎症組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ３、発明の詳細な説明〕 本発明は、新規でかつ有用なベンゾチアジンジオキシド
誘導体に関する。よシ詳しくは、化学療法の観点からプ
ロドラッグとして特別の価値がある４−ヒーロキシー２
−メチル−Ｎ−（２−ピリジニル）−２Ｈ−１，２−−
？ンゾチアジンー３−カルボキサミド月、１−ジオキシ
ｒ及び数種の他のよく似たオキシカムの新規な二ノール
オキシアルキルエーテル誘導体に関する。

従来よシ、新規でより良い抗炎症剤を得るために種々の
試みがなされてきた。大部分の努力はコルチコステロイ
ドのような種々のステロイド９性化合物或は、フェニル
ブタシン、イントリタシン及びピロキシカムとして知ら
れる、新しい薬剤を含むもので酸性の非ステロイド性化
合物の合成と試験についヤされた。後者の物質は、米国
特許鷹３．５９１，５８４で記載され、特許請求されて
いる一群の非炎症性／鎮痛性のＮ−へテロアリル−４−
ヒｒロキシー２−メチル−２Ｈ−１２−ベンゾチアジン
−３−カルボキサミド”１．１−ジオキシド９（オキシ
カムとして知られている）の−員であ）、殊に、４−ヒ
ドロキシ−２−メチル−Ｎ−（２−ピリジニル）−２Ｈ
−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド”１．
１−ジオキシド９である。この種の他の薬物は、米国特
許、、％３，７８７，３２４゜３．８２２，２５８．４
，１８０，６６２及び４，３７６，７６８、ｙイｙ特許
４２，７５６，１１３及び公開すれタヨーロッパ特許出
願第１３８，２２３号に開示されている。米国特許腐４
，４３４，１６４には４−ヒｒロキシー２−メチル−Ｎ
−（２−ピリジニル）−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン
−３−カルボキサミ−やモノエタノールアミンやジェタ
ノールアミンの塩が詳しく記載され、特許請求されてい
る。これらは結晶性で非吸湿性で、速溶解性の固体で、
且つ溶解度が高いので、リューマチ性関節炎のような痛
みを伴う炎症症状の治療のための非ステロイド性治療薬
の薬物投与において極めて有用である。

これらは、皮ふへの局所投与を含む種々の炎症の緩和の
ために、非ステロイシ治療薬として有用である。しかし
ながら、さらに改良された抗炎症または鎮痛剤の研究を
さらに続けた結果、経口投与ができるとともに先の方法
による母オキシカム化合物よシも潰瘍形成の少ない抗関
節炎薬剤の必要性が出てきた。

これにて次の点が注目される。すなわち、米国特許４３
，８９２，７４０に記載のエノール性オキシカムの短鎖
のアルキルエーテルは、実質的な程度の抗炎症作用を示
さないとされているが、最近の米国特許４４，５５１，
４５２に記載されたところにヨルト、エノール性オキシ
カムの抗炎症性オキシアルキルエーテルは、全て−０Ｉ
（２−０−。

−ＣＨ（ＣＨ３）−０−、または−ＣＨ（Ｃ６Ｈ５）−
０−に限定されるオキシアルキル部分を必要とする。

しかし、他のオキシアルキルエーテル、％ＩＣ、アルキ
ル部分がもっばら直鎖である短鎖のオキシアルキルエー
テルのエノール性オキシカムの様な化合物に関して入手
できる情報はほとんどない。

本発明に従えば、４−ヒＶロキシー２−メチル−Ｎ−（
２−ピリジニル）−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３
−カルボキサミｙｘ　、　１−ジオキシド及び数種の他
の密接な関連のある既知のオキシカムのある種の親規の
二ノール性直鎖オキシアルキルエーテル銹導体が、既知
の抗炎症性及び鎮痛性オキシカムのブローラック゛゛と
して治療に有用であることが見い出された。従って、本
発明の化合物は、例えばリューマチ性関節炎によシひき
おこされるような、痛みをともなう炎症症状の緩和に用
いられる非ステロイド性の治療薬として治療に有用であ
る。本発明の新規化合物は、次式で示ここでＲ□は２−
ピリジル、６−メチル−２−ピリジル、６−フルオロ−
２−ピリイル、　５−　ｐロロー２−ピリジル、５−メ
チル−３−インオキサシリル、２−チアゾリル、５−メ
チル−２−チアゾ＋）ル、Ｒ１が２，４，６−シクロ−
ペンタトリエンー２−イル、フェニル、ニトロフェニル
或は、モノまたはジ置換フェニル（ここで個々の置換基
は、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、工ない
し３個の炭素原子よシなるアルキル或は１ないし３個の
炭素原子よシなるアルコキ、　　シである。）でちり；
Ｒ２は、水素、２ないし６個の炭素原子よシなるアルカ
ノイル、ベンゾイル、ｐ−クロロ（ンゾイル、トルオイ
ルテノイル、フルロイル、−ＣＯＲ３または−ＣＯＯＲ
３（ここでＲ３は工ないし８個の炭素原子よシなるアル
キルである。）であり；ｎは３ないし５の整数である。

本発明の化合物は前述のように既知の抗炎症性及び鎮痛
性オキシカムのプ四ドラッグとして治療に有用である。

ここで「プロト９ラツク」とは、薬物前駆体である化合
物のことで、１、体内への投与と吸収ののち、いくつか
の代謝経路あるいは加水分解のごとき過程を経てインビ
ボで薬物を放出する。

従って、これらの新規化合物は、特に、リエーマチ性関
節炎によってひきシこされるような痛みを伴う炎症症状
の処置のための非ステロイド９性治療薬として殊に有用
であり、殊に、経口的、局所的注射による投与を含む種
々の剤形に適用できる。

さらに、本発明のプロト９ラツダは、前述の従来方法（
米国特許腐３，８９２，７４０）によるエノール性オキ
シカムの短鎖アルキルエーテルに対して、かなり高い程
度に抗炎症作用を示すという点で例外的独特のものであ
る。これらは、これらを誘導する毒化合物である酸性オ
キシカムよシも、潰瘍形成が少ない。従って、本発明で
特許請求されている化合物は、注射薬として或は局所薬
として剤形化することは容易であ）且つこれらの形状は
有用であるが、本発明の化合物の構造式において、Ｒ□
が２−ピリジル（例；♂ロキシカムの誘導体）、Ｒ２が
水素または一部〇０Ｒ２（ここでＲ３は１ないし８個の
炭素原子からなるアルキルであり、ｎが３ないし５の整
数である）である本発明の望ましい化合物は、殊に重要
である。

本発明の典型的で望ましい化合物としては、それぞれ ４−　（３−（ヒＶロキシ）−ｎ−プロピルオキシフ−
２−メチル−Ｎ−（２−ピリジニル）−２Ｈ−１、ｚ−
＜ンゾチアジンー３−カルボキサミド＃１゜１−：）オ
キシド９． ４−（５−（ヒト１０キシ）−ｎ−はンチルオキシ〕−
２−メチル−Ｎ−（２−ピリジニル）−２Ｈ−１，２−
−？ンゾチアジンー３−カルボキサミド０１゜１−ジオ
キシｙ。

４−　（３−（メトキシカルボニルオキシ＞−ｎ−プロ
ピルオキシフ−２−メチル−ｙ−（２−ピリジニル）−
２Ｈ−１，２−インジチアジン−３−カルホキサミド９
１，１−ジオキシド０．４−　（３−（エトキシカルボ
ニルオキシ＞−ｎ−ブロールオキシシー２−メチル−Ｎ
−（２−ピリジニル’ｌ−２Ｈ−１，２−ば／ジチアジ
ン−３−カルボキサミ−１，１−ジオキシド０．４−　
（４−（エトキシカルボニルオキシ）−ｎ−ブチルオキ
シクー２−メチル−Ｎ−（２−ピリジニル）−２Ｈ−１
，２−はンゾチアジンー３−カルボキサミド”ｌ、１−
ｔオキシド４．２−メチル−４−（３−（ｎ−オクチル
オキシカルボニルオキシ）−ｎ−プロピルオキシ）−Ｎ
−（２−２リジニル）−２Ｈ−１，２−イ／ゾチアジン
ー３−カルボキサミ１−４１，１−ジオキシド９が含ま
れる。これらの個々の化合物は経口投与によりて痛みを
伴う炎症症状の処置に特に効果的で構造式が　　　ＯＨ
である アルキルハライド０と処理される。ここでＲ２とｎは、
それぞれ上で定義されているし、Ｘは塩素または臭素の
どちらかである。本反応は通常、反応不活性有機溶媒中
で、望ましくは少なくとも１幽量の適当な標準的塩基の
存在下に実質的無水的状態でおこなわれる。特に便利な
反応系は、アセトンを溶媒として炭酸カリウムを塩基と
して用い、もし反応速度を加速する必要があればヨウ化
ナトリウム（Ｎａ工）を３当量あるいはそれ以上加える
。

用いられる慄準的塩基の量は、反応中に生じるハライド
化水素を中和するに十分な量でなければならない点に注
意を払うべきである。試薬Ｒ２０（ＣＨ２）ｎＸの過剰
量加えることは、本反応には決定的なことではないが、
このことによシよシ短時間で反応を終了させることがで
きる。反応速度はまたある程度はＸの性質に依存してい
る（例；Ｃｌ＞Ｂｒ）Ｌ、ある程度はＲ２０（ＣＨ２）
ｎ−基（ここでＲ２は水素あるいは前述した通シの官能
基である）に依存している。一般に、本反応は約５０℃
から約１００℃の温度で約２４時間ないし約１２５時間
の反応時間でおこなわれる。これらの目的のためには、
アセトンを溶媒として、炭酸カリウムを塩基として加え
るとき、アセトンの還流温度は、特に都合のよい反応温
度となる。本反応はまた薄層クロマトグラフィーで追跡
すると便利であってこれによシ反応が完結するに要する
時間を決めることができ、同時に副生成物の量を増大さ
せ、収量を低下させる原因となる、不必要な加熱や過剰
な反応時間を回避することができる。

本発明の新規なエノール性オキシアルキルエーテル誘導
体を調製するのに必要な出発物質はすべて既知化合物で
ある。たとえば、 ４−ヒｙロキシー２−メチル−Ｎ−（２−ピリジニル）
−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミＰ
１，１−ジオキシｒ。

４−ヒト３０キシ−２−メチル−Ｎ−（６−メチル−２
−ピリジニル）−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−
カルボキサミゾ１，１−ジオキシド９．４−ヒＰロキシ
ー２−メチル−Ｎ−（２−チアゾリル）−２Ｈ−１，２
−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド３１，１−ジオ
キシド１ は、すべて米国特許４３，５９１，５８４に記載され、
Ｊ、Ｇ、ｏｙバルディーノ（Ｌｏｍｂａｒｄｉｎｏ）　
Ｋ対し権利化されているし、また１、Ｔ、　Ｇ、ロンバ
ルデイーノ（Ｌｏｍｂａｒｄｉｎｏ　）による、ジャー
ナルオプ　メディシナル　ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａ
ｌ　ｏｆ　１ｈｄｉｃｉ−ｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ
　）、第１６巻、４９３Ａ！−ジ（１９７３）に掲載の
論文に記載され、容易に入手可能な有機化合物からの合
成法について述べられている。本発明の工程における出
発物質として要求される、密接に関連した他のオキシカ
ムは、当該技術の熟練者にはよく知られた方法で容易に
入手が可能であり、例えば本明細書において引用された
他のオキシカムについての特許文献を参照せよ。

本発明のオキシカムプロト１ラツプはすべて抗炎症剤と
して容易に治療に用いられる。例えば４−〔３−（ヒト
９０キシ）−ｎ−プロビロキシ〕−２−メチル−Ｎ−（
２−ピリジニル）−２Ｈ−１，，２−ベンゾチアジン−
３−カルボキサミド１１．１−ジオキシド０は、本発明
の典型的かつ望ましい試薬であるが、標準的々カラジー
ナン誘導性（ｃａｒｒａｇｅ−ｏｎｉｎ　−１ｎｄｕｃ
ｅｄ　）ラット後肢の浮膝試験（Ｃ，Ａ。

ウィンター（Ｗｌｎｔｅｒ）ら、ブロク　ツク　エクス
ビオル　メｙ　）’　（Ｐｒｏｃ、　Ｓｏｃ、　Ｋ：ｐ
、　Ｂｌｏｌ、　Ｍａｄ）第１１１巻、５４４−！−ジ
（１９６２）に記載）において、抗炎症作用を示し、経
口投与において３２Ｖ′Ｋｆの薬物量において４７チに
腫脹の阻害が見られた。ここで記述された誘導体は、別
の長所を示した。これらはすべて例えば母オキシカム化
合物に比べてかなシ低い潰瘍誘発性を示した。

この連山は、当該化合物は胃腸での吸収ののち、加水分
解をうけインビボで対応する抗炎症性母オキシカム化合
物へ変換されるからであろう。当該化合物が、明かに酸
性ではないので、酸性の母オキシカム化合物に胃腸管が
さらされることが極力おさえられる。

本発明のオキシカムプロト３ラツクは、経口、注射液あ
るいは局所のいずれの方法によりても投与されうる。一
般に、これらの化合物は当然処置される対象の体重や症
状や投与の方法によシ変動するのであるが、望ましくは
１日当り約５．０■ないし約１０００■の用量で投与さ
れる。しかし、１日当シ体重１〜当シ約ｏ、ｏｓｙない
し約１６ｍ９の範囲の用量が最も望ましい。それでも該
薬剤に対する個々の反応や、用いられた薬剤の形状、投
与時間及び投与間隔によシ、用量は変化する。ある場合
には、上に述べた用量の下限値は適量よ）多いことがあ
るし、他の場合には１日を通して少量ずつ数回にわけて
投与されるのであれば、ずっと多い用量でも危険な副作
用をおこさないことがある。

本発明のオキシカムプローラッグは、前述の３種の投与
方法で、単独でもまた薬理学的に認められる担体といっ
しょにでも投与されうる。よシ詳細には、本発明の新規
治療薬は、広範な異なる剤形で投与できる。例えば、こ
れらは稽々の薬学的に受けつけられる不活性な担体と、
錠剤、カプセル、ハッカト９０ッフ、トローチ、固いキ
ャンディ−１粉末、スプレー、クリーム、膏薬、座薬、
ゼリー、イースト、ローシ嘗ン、軟膏、水性懸濁物、注
射液、シロップなどの剤形で投与できる。更に経口薬剤
の組成には、適当に甘味及び／ｌたは香味をつけること
ができる。一般に、本発明の治療上有効な化合物は約０
．５重ｉ−％ないし約９０重量−の濃度レベルでこのよ
うな剤形として存在している。経口投与のためには、微
小結晶セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウ
ム、す／酸二カルシウム、及びグリシンの如き稽々の賦
形剤、デンプン、好ましくは、トウモロコシ、ジャガイ
モまたはタピオカのデンプン、アルギン酸及び複アラビ
アゴムのような粒子結合剤を一緒に錠剤に用いる。更に
加えて、潤滑剤として、ステアリル酸マグネシウム、ラ
ウリル硫酸ナトリウム及びメルクがしばしば錠剤化する
には有用である。類似の形態の固型成分は、またゼラチ
ンカプセルの添加物として用いられ、望ましい物質とし
て、高分子量ポリエチレングリコールと共にラクトース
または乳糖がある。水性層濁液及び／または内服液が経
口投与として考えられる場合には、活性な成分は、種々
の甘味または香味剤、着色料や色素及びもし望まれるな
ら水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン
及びこれらの種々の組合せと共に、エマルジ１ン形成剤
及び／または懸濁剤と一緒に混合される。

注射液の場合、これらのオキシカムプロト９ラツグは、
ゴマ油またはビーナツツ油の、あるいは、水性プロピレ
ングリコールの溶液として用いられる。水溶液の場合、
必要ならば、あるいは等張渡として投与される場合、適
当に緩衝作用（ＰＨ）８）をもたせる。これらの水溶液
ば、静脈注射の目的に適している。油中溶液は関節内、
筋肉内及び皮下注射の目的に適している。更に皮ふや眼
の炎症を処置するとき当該オキシカム・エーテルを局所
的に投与することも可能である。これは、標準的薬学的
操作に従い、好ましくは、クリーム、ゼリー、ｋ−スト
、軟膏、溶液などとして投与する。

本発明の化合物の抗炎症作用は、前述の標準的なカラジ
ーナン誘導体ラット後肢浮腫試験によ）後足の足の裏に
力２ジーナンを注射して（ｓｕｂ−ｐｌａｎｔａｒ　１
ｎｊｅｃｔｉｏｎ　）りくらせた浮腫形成に対する阻害
チとして決める。薬剤を通常水溶液として経口投与させ
て１時間後に、カラジーナンは、１チ水性懸濁液（０，
０５ｍ）として注射する。浮腫形成は、注射される足の
容積を、始めと、カシジーナン注射の３時間後とで測定
することによシ求める。カラジーナン注射の３時間後の
容積増加は、個々の反応を示す。薬剤処理された動物（
６匹うット／群）と賦形剤のみを与えられた対照群の反
応の差が、３３１１ｖＫｇ　で経口投与されたフェニル
ブタシンのような標準的化合物によシ見られた結果と比
較して、有意に大きければ、これらの薬剤は作用がちぷ
とみなされる。

製造例Ａ ２５ｍ／のはンゼンに溶解した３−ブロモ−ｎ−プロパ
ツール９．３８ｄ　（０，１０４モル）を十分に攪拌し
、これに２５ｄベンゼンに８ｄ（ｏ、ｔｏ４モル）のメ
チルクロロホルメートを溶解した溶液を滴々加えた。反
応混合物を氷−水浴にて０℃に冷却し、これに、２５ｄ
ベンゼンＩｃ　８．３　ｄ（０，１０４モル）ピリジン
を溶解した溶液をゆりくシ加える。次に窒素雰囲気下で
反応混合液を０℃で１時間、室温（〜２０℃）で４時間
攪拌した。

この終了時に、１００ｄのジエチルエーテルをａ合液に
加え、ピリジン・塩酸の沈殿を形成させ、ろ過によシこ
の沈殿をとシ除く。ろ液を３　Ｎ　−ＨＣｌで２回、そ
して塩水で１回洗浄する。その後、無水硫酸ナトリウム
で乾燥させた。乾燥剤をろ過で除去し、溶媒を減圧蒸留
によシ除去したのち、無色液体として３−プロモーｎ−
プロビルメチルカーポネイ）１５．０．９（７３％）を
得た。この液体は、核磁気共鳴データによシ物性をしら
ぺられた。

製造例Ｂ 氷−水浴で０℃に冷却しておいた２５！ＩＬｌのベンゼ
ンに３−ブロモ−ｎ−プロノ（ノール１８ｄ（０，２０
モル）を含む十分に攪拌した溶液に、２５１１Ｌｌベン
ゼンＥｌ　９．１ｄ（０，２０モル）のエチルクロロホ
ルメートを滴々適加した。この添加の後、ピリジン１８
．１ｄ（０，２０モル）を滴下した。

生じる白い懸濁液を（窒素雰囲気下Ｋ）０℃で１時間、
及び室温で６時間攪拌した。その後、ピリジン塩酸をろ
過で除去した。有機性ろ液は、５０ｄの３Ｎ−塩酸で２
回、次で５０ｄの塩水で１回洗浄し、その後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥させた。ろ過によシ乾燥剤を、減圧
蒸留で溶媒を除去した後、残渣として無色液体を得た。

次で、このものを高真空下に一夜、約１６時間攪拌し、
最終的に３３．８．Ｆ（８０％）の３−プｔｆｆ　モー
　ｎ−プロピルエチルカルボネート（無色液体）を得た
。

この液体は質量スペクトロスコピー、核磁気共鳴データ
及び赤外吸収スペクトルを用いて物性が調べられた。

製造例Ｃ ２５ｍ１のベンゼンに溶解させた３、０　Ｎ　（０，０
１９モル）の４−プロモーｎ−ブタノールを含む、十分
攪拌した溶液に２５Ｉｌｌのベンゼンに溶解させた１、
８２ｄ（０，０１９モル）のエチルクロロホルメートを
滴々加える。この反応混合物を氷−水浴で０℃に冷却し
、これＫｄンゼン２５ゴに１．５６ｄ（０，０１９モル
）のピリジンを滴下した。生じる黄色懸濁液を０℃で、
１時間、その後、窒素雰囲気下に室温で４時間攪拌した
。そのあとで、この混合物にジエチルエーテル１００ｄ
を加え、ピリジン塩酸の沈殿を形成させ、ろ過によシこ
れを除去した。有機ろ液は３Ｎ−塩酸で２回及び塩水で
１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過に
よシ乾燥剤を除去し、減圧蒸留によシ溶媒を除去し、３
．３８１９（７９％）の４−プロモーｎ−ブチルエチル
カーボネイトを透明な無色液体として得た。この液体は
核磁気共鳴データや赤外吸収ス啄りトルで物性を調べた
。

製造例Ｄ ２５ｔａｌのはンゼンに溶解させた９、３８ｍＪ（０，
１０４モル）３−７’ロモーｎ−フロパノールを含ｔｒ
溶ｎを、氷−水浴で０℃に冷却し、これに、２５Ｍ／の
ベンゼンに溶解した２０ｇ（０，１０４モル）ｎ−オク
チルクロロホルメートを含む溶液を滴々添加した。この
後、この反応混合液に８．３　ｄ　（０，１０４モル）
のピリジンを滴下した。生じる白色懸濁液を３０分間θ
℃で攪拌し、窒素雰囲気下で室温にて５時間攪拌した。

こののち、１００ｍ＋／のジエチルエーテルをこの混合
液に加え、ろ過によシ生じたピリジン塩酸の沈殿を除去
した。有機ろ液は、３Ｎ−塩酸で２回、塩水で１回洗浄
し、その後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過に
より乾燥剤を、減圧蒸留によシ溶媒を除去して、無色の
液体として２６．３１１１（８６ｉの３−プｏ％−ｎ−
プロピルｎ−オクチルカルボネートを得た。この液体は
核磁気共鳴データ及び赤外吸収スペクトルで物性を調べ
た。

実施例１ ３Ｎ（０，００９６モル）の４−ヒト９０キシ−２−メ
チル−Ｎ−（２−ピリジニル）−２Ｈ−１，２−ベンゾ
チアジン−３−カルボキサミド”１．１−ジオキサイト
＃（米国特許、４６３，５９１，５８４に記載の方法で
調製した）、２．６０．９（０，０２７２モル）の３−
ブロモー１−プロパツール及び２．５０Ｉｌ（ｏ、ｏｉ
ｓモル）の炭酸カリウムを４０−のアセトン中に含有す
る混合液を窒素雰囲気下で３日間還流した。このあと、
溶媒を真空で除去し、黄色の油状一固体を残渣として得
た。これに続いてメチレンクロライド９−水に溶解した
。有機層を分離し、水で１回、塩水で１回洗浄し、最終
的に無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過で乾燥剤を、
減圧蒸留で溶媒を除去し、残渣として黄色の油状物を得
た（収量的５．７１）。これは、シリカのカラムでエチ
ルアセテート／メチレンクロライｒ（容量比１：ｌ）を
溶出液とするクロマトグラフィーにかけ、あわ状の白色
固体として、４−（３−（ヒドロキシ）−ｎ−プロピル
オキシフ−２−メチル−Ｎ−（２−ピリジニル）−２Ｈ
−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミ）ｌ”ｌ
　、　１−ジオキシＰが６７０■（１８チ）得られた。

イソプロパツールで再結晶を行い、融点が１３６〜１３
７℃の淡黄白色結晶を４８０■得た。この純粋な生成物
は、元素分析及び質量スイクトロスコピー、核磁気共鳴
データ、薄層クロマトグラフィーによ）物性を調べた。

分析量　Ｃ□８Ｈ工、Ｎ３０５Ｓに対する計算値：　Ｃ
，５５，５２；Ｅ、　４．７２；Ｎ、１０．７９実測値
：　Ｃ，５５，２０；Ｈ，４，９４；Ｎ、　１１．０６
実施例２ ３．０．Ｆ　（０，００９０６モル）の４−ヒト９０キ
シ−２−メチル−Ｎ−（２−ピリジニル）−２Ｈ−１゜
２−はンゾチアジンー３−カルボキサミド”１．１−ジ
オキシド０．３．３３．９（０，０２７２モル）の５−
クロロ−１−−！ンタノール及び２．！Ｍ（０，０１８
２モル）の炭酸カリウムを４０ｄのアセトンにとかした
混合物を窒素雰囲気下で１時間還流した。５幽量（２，
２７ＩＩ）のヨウ化ナトリウムをこの混合物に加え、還
流を４８時間続けた。このあと溶媒は真空下に除去し、
残渣をメチルクロライｌｊ（１５０Ｍｌ）／水（１５０
ｄ）混合液中へとシ出し、２層溶液系を作成した。分離
した有機層を１回塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。ろ過によシ乾燥剤を除去し、減圧蒸留によシ
溶媒を除去し、残渣として黄色油状物を得た。このもの
をエチルアセテート／メチレンクロライド４（容量比１
：１の混合物）を溶出液とするシリカのカラムにおける
クロマトグラフィーＫかけ、最終的に純粋な油状生成物
を得た。この油状生成物をトルエン／ヘキサンで処理す
ると、なお油状であるが２日間冷蔵庫に入れて置くと、
結晶が生じる。これをヘキサンで加えて粉砕した。こう
して、最終的には、１．４１ｇ（３７チ）の純粋な４−
（５−（ヒト９０キシ）−ｎ−ペンチルオキシフ−２−
メチル−Ｎ−（２−ピリジニル）−２Ｈ−１，２−ベン
ゾチアジン−３−カルボキサミ）”１．１−ジオキシｒ
が得られ、これの融点は１１１〜１１２℃であった。こ
の純粋生成物は、元素分析に加え、更に’ＪＩスイクト
ロスコピー、核磁気共鳴データ、薄層クロマト／ラフイ
ー及び赤外吸収スＲクトルで物性を調べた。

ＤＬＣ２ｏＨ２３Ｎ３０５Ｓに対する 計算値：Ｃ，５７，５４；Ｈ，５，５５；Ｎ、　　１０
．０６実測値：Ｃ，５７，１０；Ｈ，５，５０；Ｎ、　
　９．９４実施例３ １．０２　、Ｐ　（０，００３０２モル）の４−ヒト９
０キシ−２−メチル−Ｎ−（２−ピリジニル）−２Ｈ−
１、Ｚ−−：ンゾチアジンー３−カルボキサミ）ｌ”ｌ
。

１−ジオキシド”、１．８１　（０，００９０６モル）
の３−プロモーｎ−プロピルメチルカーボネイトＣ製造
例Ａの生成物）及び８３４■（０，００６０４モル）の
炭酸カリウムを１００ｍのアセトンに添加して混合し、
２４時間、窒素雰囲気下に蒸留した。この混合物に３当
量のヨウ化ナトリウム（１，３６，Ｆ）と、１．８ｇの
３−プロモーｎ−プロピルメチルカーボネイトとを加え
、更に蒸留を３２時間続ける。

ここで更に、１．３６．９のヨウ化ナトリウムと１．８
ｙの３−ブロモ−ｎ−プロピルメチルカーボネイトを加
え、更に３日間蒸留を続ける。これが終わると、生じた
反応生成物を室温（〜２０℃）にまで冷却し、真空下に
濃縮した。残渣を水とメチレンクロ・ライト９で分配し
、生じた有機層を飽和の重炭酸ナトリウム水溶液で２回
、塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。

ろ過によ）乾燥剤を、減圧蒸留によ少溶媒を除去した後
、残渣として黄色液体を得た。この物質をシリカゲル（
０，２０〜０．０６３調）１００．Ｆでクロマトグラフ
ィーにかけヘキサン／エチルアセテートで溶出して５０
０■（３７％）の４−〔３−メトキシカルボニルオキシ
）−ｎ−プロピルオキシ）−２−メチル−Ｎ−（２−ピ
リジニル）−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カル
ボキサミド１１，１−ジオキシドを無色の粘度の高い油
状物質として得た。

この油状物質を高真空（１，０ｒｕｎＥｉ　）下、室温
で１８時間処理すると、結晶が生じ、最終的に融点が１
０６〜１０８℃の淡黄色の固体３００■（２２％）を得
た。この純粋な生成物を元素分析及び薄層クロマトメラ
フイー、赤外吸収スペクトルで調べた。

至ｆＣ２０Ｈ２１Ｎ３ｏ７Ｓノ 計算値：Ｃ，５３，６８；Ｈ，４，７３；Ｎ、　　９．
３９実測値：ｃ、　　５３．０４；Ｈ，４，７６；Ｎ、
　　９．００実施例４ １．０．９　（０，００３０２モル）の４−ヒト２０キ
シ−２−メチル−Ｎ−（２−ピリジニル）−２Ｈ−１゜
２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド”１．１−ジ
オキシ）’、１．９．９（０，００９０６％ル）０３−
プロモーｎ−プロピルエチルカーボネイト（製造例ＢＯ
生成物）及び８３４ｑ（０，００６０４モル）（Ｄ炭酸
カリウムをｌＯＯＭＬｌのアセトンに入れて混合し、こ
れを窒素雰囲気下に、蒸留点まで加熱した。

この混合物に３当量のヨウ化す）　ＩＪウム（１，３６
，９）と１．９Ｊｌの３−プロモーｎ−プロピルエチル
カーボネイトを加え、蒸留を７時間続けた。ここで更に
、１．３１１のヨウ化ナトリウムを加え、蒸留を４８時
間続けた。ここで生じた混合物に更に１．９１の３−ブ
ロモ−實−プロビルエチルカーボネイトを加え、蒸留を
２４時間更に続けた。ここで生じた反応混合物を室温に
゛まで冷却し、真空下に溶媒を除去し、濃縮した。この
残渣をメチレンクロライｒと水で分配し、有機層の方を
飽和の重炭酸ナトリウム水溶液で２回、塩水で１回洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過によシ乾燥
剤を減圧蒸留によ少溶媒を除去し、粗残渣を得た。この
ものを次でシリカゲル（０，０３８−０，０６３順）１
００Ｆでクロマトグラフィーにかけ、メチレンクロライ
ド４／エチルアセテート（容積比４：１）で溶出し、純
粋な４−〔３−（エトキシカルボニルオキシ）−ｎ−７
’ロピルオキシ〕−２−メチル−Ｎ−（２−ピリジニル
）−２Ｈ−１，２−−＜ンゾチアジンー３−カルボキサ
ミド９１，１−ジオキシド９（融点１３７−１３９℃）
を３００１Ｎ！（２２チ）得た。最初にイソプロピルエ
ーテルを加、ｔ−ｔ”、粉砕した後、一定重量になるま
で乾燥した。この純粋な白色固体を元素分析とともに、
質量分析、核磁気共鳴データ、薄層クロマトグラフィー
、赤外吸収スペクトルで調べた。

災乳Ｃ２１Ｈ２３Ｎ３０７Ｓの 計算値　Ｃ，５４，６５；Ｈ，５，０２；Ｎ、　　９．
１１実測値　Ｃ，５４，２５；Ｈ，４，８９；Ｎ、　　
８．９５実施例５ １．０８．９　（０，００３３モル）の４−ヒト９０キ
シ−２−メチル−Ｎ−（２−ピリジニル）−２Ｈ−１゜
２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミ−１２，２１１
（０，００９８モル）の４−プロモーｎ−ブチルエチル
カーボネイト（製造例Ｃの生成物）及び８．３４１１９
（０，００６４モル）の炭酸カリウムとを、１５０ｄの
アセトンに加え、窒素雰囲気下で１８時間蒸留した。こ
れに、更に１．Ｉ　Ｆ　（０，００４９モル）の４−プ
ロモーｎ−ブチルエチルカーボネイトと９６０９（０，
００６４モル）のヨウ化ナトリウムを加え、混合して更
に３日間蒸留を続けた。終わった後、その反応混合物を
室温にまで冷却し、真空下で濃縮し溶媒を除去した。こ
の残渣をメチレンクロライド９と水で分配し、有機層の
方を重炭酸ナトリウム水溶液で２回、塩水で１回洗浄し
、次で無水硫酸ナトリウムで乾燥した。その後、ろ過に
よシ乾燥剤を減圧蒸留によ少溶媒を除去し、黄−橙色の
液体の残渣を得た。これをシリカゲル（０，０３８−０
，０６３簡）６０Ｉでクロマトグラフィーにかけメチレ
ンクロライド４／エチルアセテート（容積比９；１）で
溶出し、純粋な４−（４−（エトキシカルボニルオキシ
）−ｎ−ブチルオキシフ−２−メチル−Ｎ−（２−ピリ
ジニル）−２Ｈ−１，２−−”ンゾチアジンー３−カル
ボキサミド４１，１−ジオキシド頁融点１１１−１１２
℃）の白色固体１６７■（１０％）を得た。この純粋物
を薄層クロマトグラフィー、赤外吸収スークトル及び元
素分析によシ調べた。

江　Ｃ２□Ｈ２５Ｎ３０□Ｓの 計算値　Ｃ，５５，５７；Ｈ，５，３０；Ｎ、　　８．
８５実測値　Ｃ，５５，０２；Ｈ，５，３５；Ｎ、　　
８．６２実施例６ １、ＯＩ！（０，００３０２モル）の４−ヒト９０キシ
−２−メチル−Ｎ−（２−ピリジニル）−２Ｈ−１゜２
−ベンゾチアジン−３−カルボキサミドｌ′１，１−ジ
オキシド３．２．６７．９　（０，００９０６モル）の
３−ブロモ−ｎ−プロピルｎ−オクチルカーボネイト（
製造例りの生産物）及び８３４■（０，００６０４モル
）の炭酸カリウムとを１００ｄのアセトンに加え、１８
時間窒素雰囲気下で蒸留した。３尚量のヨウ化カリウム
（１，３６ｆりと、２．６７１の３−プロ％−ｎ−プロ
ピルｎ−オクチルカーボネイトとを加え蒸留を２４時間
更に続けた。その後、１．３６／Ｉのヨウ化カリウムと
２．６７、Ｆの３−プロモーｎ−プロピルｎ−オクチル
カーボネイトを更に加え混合して、３．５日間蒸留を続
けた。完了後室温にまで冷却し、真空下で濃縮した。残
渣をメチレンクロライドによシ再溶解し、得られた橙色
の液を重炭酸ナトリウム水溶液で２回、水で１回洗浄し
、無水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥した。ろ過によシ乾燥
剤を除去し、減圧蒸留で溶媒を除去して橙色の液体を得
た。この残渣をシリカゲル（０，００６３−０，２００
順）１００１１でクロマトグラフィーにかけ、メチレン
クロライド９／エチルアセテート（容積比４；１）で溶
出し、更にヘキサン／エチルアセテート（容積比１；１
）で溶出した。

純粋の２−メチル−４−（３−（ｎ−オクチルオキシカ
ルボニルオキシ）−ｎ−プロピルオキシ〕−Ｎ−（２−
ピリジニル）−２Ｈ−１，２−インジチアジン−３−カ
ルホキサミド”１．１−ジオキシｙ４ｏｏ■（２４％）
を粘性の黄色油の状態で得た。これは固形物が５５−５
７℃で融解する。純粋物を、質重分析と、薄層クロマト
グラフィー、赤外吸収スペクトル、元素分析によシ調べ
た。

江Ｃ２７Ｈ３５Ｎ３ｏ７Ｓノ 計算値　Ｃ，５９，４３；１（、６，４７；Ｎ、　　７
．７０実測値　Ｃ，５８，７８；Ｈ，６，２６；Ｎ、　
　７．４４（外５名）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１が２−ピリジル、６−メチル−２−ピリ
   ジル、６−フルオロ−２−ピリジル、６−クロロ−２−
   ピリジル、５−メチル−３−イソオキサゾリル、２−チ
   アゾリル、５−メチル−２−チアゾリル、１−オキソ−
   ２，４，６−シクロヘプタトリエン−２−イル、フェニ
   ル、ニトロフェニル、あるいは、一または二置換フェニ
   ル（各置換基はフッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチ
   ル、炭素数１ないし３のアルキルまたは炭素数１ないし
   ３のアルコキシである）； Ｒ＿２が水素、炭素数２ないし６のアルカノイル、ベン
   ゾイル、ｐ−クロロベンゾイル、トルオイル、テノイル
   、フロイルあるいは−ＣＯＲ＿３または−ＣＯＯＲ＿３
   （Ｒ＿３は炭素数１ないし８のアルキルである）； ｎが３ないし５の整数である） の化合物。 ２、Ｒ＿１が２−ピリジルである特許請求の範囲第１項
   記載の化合物。 ３、Ｒ＿２が水素であり、ｎが３である特許請求の範囲
   第２項記載の化合物。 ４、Ｒ＿２が水素であり、ｎが５である特許請求の範囲
   第２項記載の化合物。 ５、Ｒ＿２が−ＣＯＯＲ＿３（Ｒ＿３は炭素数１ないし
   ８のアルキルである）である特許請求の範囲第２項記載
   の化合物。 ６、Ｒ＿２が−ＣＯＯＣＨ＿３であり、ｎが３である特
   許請求の範囲第５項記載の化合物。 ７、Ｒ＿２が−ＣＯＯＣ＿２Ｈ＿５であり、ｎが３であ
   る特許請求の範囲第５項記載の化合物。 ８、Ｒ＿２が−ＣＯＯＣ＿２Ｈ＿５であり、ｎが４であ
   る特許請求の範囲第５項記載の化合物。 ９、Ｒ＿２が−ＣＯＯＣ＿８Ｈ＿１＿７（ｎ）であり、
   ｎが３である特許請求の範囲第５項記載の化合物。 １０、薬学的に受容される担体及び特許請求の範囲第１
   項に記載の化合物の有効な抗炎症作用量を含有してなる
   抗炎症組成物。