JPS62277401A - セルロ−ス微小球体の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ３、発明の詳細な説明 イ）産業上の利用分野 このｆｆｉ明はセルロース球状粒子の製造方法に関する
ものであり詳しくは粒度が均一で真球度が高く多孔性に
すぐれた（低密度）クロマトグラフィの担体などに好適
なセルロース球状粒子の製造方法に関するものである。

（ロ）従来の技術 高分子物質の微小粒子はプラスチック添加剤、薬品賦形
剤、ブロッキング防止剤、化粧品添加物等に用いられて
いるが、特にセルロースの多孔質微小球体は、そのま＼
で蛋白質や微生物の精製分離用のクロマトグラフィー担
体として用いられたり、あるいはさらに化学修飾された
とイオン交換クロマトグラフィーやアフイニイテイクロ
マトグラフイー用担体として利用されている。さらに生
体親和性がよいので薬剤の徐放剤としてまた生体に害の
少ない化粧品添加物としての利用が検討されている高分
子物質の微小粒子を得る最も一般的な方法は溶液からの
沈澱による方法である。セルロースにこの方法を適用し
たものに特公昭５７−４５２５４号、特開昭５７−１５
９８０１号、特開昭５５−４４８１２号、特公昭５６−
２１７６１号などの発明がある。セルロース１こ汎用の
溶媒に溶解性がなく、その溶液に特殊な溶媒を使用して
製造される。この場合でもその濃度は低濃度に留まり、
この溶液からの沈澱は実用上充分な硬度を有する粒子を
形成しがたく、（１００網以丁の微小な粒子を製造しに
くい欠点を有し、）また一般に溶媒等の単価、回収の困
難性などにも問題がある。これに対しセルロースの脂肪
酸エステルを先づ球状粒子とし、これを加水分解してセ
ルロース粒子とする方法がいくつか提案されている。

特公昭５５−３９５６５号、特公昭５４−４０６１８号
には、球状粒子の製法としてセルロース脂肪酸エステル
を乾式紡糸し、得たフィラメントを切断してチップとし
高沸点溶媒中で加熱して球状粒子とする方法、ならびに
セルロース脂肪酸エステルを低沸点溶媒に溶解し、高沸
点貧溶媒中に懸濁させた後、加熱して低沸点溶媒を蒸発
させ、球状粒子を得る方法が示されており、得られたセ
ルロース脂肪酸エステル粒子を加水分解してセルロース
球状粒子を得ている。これらは工程が長くエネルギー消
費も大きい製法である。また、得られるセルロース脂肪
酸エステル粒子が比較的緻密であるため、これから得ら
れるセルロース粒子も比較的激密に過ぎ、クロマトグラ
フィー担体胛１−薬剤徐放剤としては、空隙率の小さす
ぎるものしか得られない。

（ハ）発明が解決しようとする問題点 この発明は上記の状況においてなされたものであってク
ロマトグラフィーの担体などの用途に好適な空隙率が大
（低密度）で真球度のすぐれたセルロース粒子が簡便に
安価で得られる製造法を目的とするものである。

に）問題点を解決するための手段と作用この発明の発明
者らはセルロース有機酸エステルを加水分解してセルロ
ースとする方法について研究し９、特にセルロース脂肪
酸エステルが液滴として存在している状態で加水分解さ
せることができ、空隙率及び真球度のすぐれたセルロー
ス粒子が得られること、液滴のａ實粒度などを調節する
ことにより、空隙率、真球度も調節できることを認めこ
の発明に到達した。

この発明の方法は、また取扱いが比較的容易で且つ費用
も安いものである。この発明はセルロース有機酸エステ
ルばかりでなく加水分解によりセルロースに変換できる
セルロース鋸導体に広く適用できる。

この発明は、セルロース有機酸エステルの有機溶媒溶液
を水性媒体中に分散して該エステル溶液の微小液滴を形
成させ、第四アンモニウム塩、第四アンモニウム塩の施
イ自および水溶性エーテルからなる群から選択された加
水分解促進剤の存在下部エステルを加水分解し余年セル
ロース微小球体を得ることを特徴とするセルロース微小
球体の製法を提供するものである。

この発明に使用するセルロース有機酸エステルとしては
脂肪酸エステル、芳香族カルボン酸エステル、カルバミ
ン酸エステルなどを挙げることができるがセルロースト
リアセテート及びセルロースジアセテートが実用的に有
利である。

上記セルロース有機酸エステルの溶液を形成する溶媒と
しては塩化メチレン、クロロホルム、テトラクロロエチ
レンなどのハロゲン化炭化水素が好適であり、このハロ
ゲン化炭化水素を主体としてこれに、メタノール、エタ
ノール、プロパツール、インプロパツール、ブタノール
、ペンタノール、オクタツールなどのようなａｔ−ｔｏ
脂肪族アルコール、それらアルコールの酢酸エステル、
プロピオン酸エステル、安息香酸エステルのごときエス
テル、アセトン、メチルエチルケトン、３−ペンタノン
、イソホロンのごときケトンを１種もしくは数種を５〜
３０容量％程度添加した混合溶媒はセルロース有１酸エ
ステルに対する溶解性が高く、この発明の目的に有用で
ある。

セルロース有機酸エステルの溶媒溶液を液滴として分散
させる水性媒体とは、水、水に少量のゼラチン、ＣＭＣ
１ポリビニルアルコールなどの水溶性高分子を溶解した
ものまたはさらに少瓜の界面活性剤、消泡剤を添加した
ものなどが用いられる。これら水溶性高分子、界面活性
剤は液滴の生成と分散状態を良好に保つ働きをする。水
性媒体中のアルカリは液滴生成に先立って予め添加して
おいてもよく液滴生成後添加しても良い。

アルカリとしては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等
のアルカリ金属水酸化物が経済的に有利に用いられる。

上記組成のセルロース有機酸エステルの有機溶剤溶液を
分散させる水性媒体中に添加すべき加水分解反応を促進
する添加物としては、塩化ベンジルトリメチルアンモニ
ウム、塩化テトラブチルアンモニウム、Ｗ化テトラプロ
ピルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム、沃
化テトラブチルアンモニウムなどの第四アンモニウム塩
およびこれらの水酸化物、ならびにジメトキシエタン、
テトラハイドロフラン、ジオキサンなどの水溶性エーテ
ルが挙げられる。これらの化合物は通常１ｍＭが用いら
れるが２以上用いてもよい。

またさらにメタノール、エタノール、イソプロパツール
などの低級脂肪族アルコールを上記水性媒体に添加する
と一層加水分解反応が促進される。

上記反応促進剤は加水分解に用いるアルカリの量に対し
０．５〜２．５倍程度用いられる。

上記加水分解は常温で行うことができ液滴の形成と加水
分解反応は約１２時間以下で完了する。

なお例えば３０〜５０°Ｃに昇温しで加水分解すること
もできこの場合加水分解反応時間を短縮することができ
る。

上記加水分解でえられた微小球体は、次のような方法で
単離できる。

たとえば酢酸などで中和した後ろ別し、水で充分洗浄後
、メタノールなどの低級アルコールに浸漬放置して戸別
し、次いで水に浸漬放置して戸別し、さらに水洗゛がな
され、湿潤状態の多孔性でかつ高真球度で粒径が７０〜
２５０μｍのセルロース微小球体が得られる。この微小
球体は分級することによって小粒掻の例えば７５〜１５
０μｍのものが得られる。

な詔通常の化学反応ではこのような化合物は相間移動触
媒として知られているものであるが本反応においては反
応基質は高分子化合物でありかつ加水分解生成物、即ち
セルロース有機溶媒にも水にも不溶となり析出してくる
ものであってそのような反応系においても相間移動触媒
が有効であることは予想外のことである。

（ホ）実施例 この発明を実施例と比較例とによって説明するがこの発
明を限定するものではない。

実施例１ セルロースダイアセテート（ｆｆＬ化度５ｏ、５％）５
０ｙをメタノール５０ｘｌと塩化メチレン５００ｍ１よ
りなる混合溶媒に溶解した溶液を、インプロパツール１
００　ｍｌと塩化ペンジルトリメチルアンモニウム２０
０１を溶解した水１．Ｏｌの混合溶液中に、６００〜７
００　ｒｐｍ　の回転数で約８０分間分散させる。その
後２５％水酸化ナトリウム水溶液５００＋／を加え、室
温で２００〜８００　ｒｐｍの回転数で撹拌する。

１時間以内で液滴は凝固されるが加水分解は不完全であ
る。約５時間模、加水分解は完結しセルロース粒子が得
られる。酢酸５０ｍ１を加えた後固体をろ別し、水で充
分に洗浄した後メタノールに浸洩し数時間放置する。ろ
別後再度水に浸漬し数時間放置したのちろ過する。さら
に水洗して、湿潤状態で約４００ｗ１の粒径７０〜２５
０μｍのセルロース粒子が得られた。これらの粒子は光
学顕微ｆｌｆｉ察によって真球であることが確認され、
またこのものを乾燥後赤外吸収スペクトルを測定したと
ころ残存するアセチル基に由来する吸収（νＣＯ）は認
められなかった。

得られた含氷状店のセルロース粒子のセルロース密度（
ＣＤ）を次の方法で測定した。

膨潤状態のセルロース粒子を内径８０のカラムに約１０
１のｈｃｌｌＩの高さまで充填しその容積ｙ。

（１）算出する。

ＶＯ＝（０，４）２　πｈ 次に分子量２００万のブルーデキストリンの０．５％水
溶液を溶出させその溶出ｆｉ（Ｖｔｇ／）　　を求める
。充填したセルロース粒子をカラムから取り出しろ別し
十分に洗浄後乾燥してその重量を求める（Ｗ（ｆｌ）。

これらのデータより次式によってセルロース密度〔ＣＤ
（ハ）〕　を算出した実施例１で得られたセルロース粒
子のＣＤは１１％であった。このセルロース密度はゲル
ろ適用組木の尺度の１つであって密度が小さい程、空隙
率が高く、分画できるタンパク質の分子量が大きく分離
性能がすぐれていることを示す。

なお以下の実施例や比較例のセルロース粒子のセルロー
ス密度はいずれも上記の方法で測定した。

また得られたセルロース粒子を、湿潤状態で分級して７
５〜１５０μｍの粒子を集めゲルろ過クロマトグラフィ
ーの担体としての評価を行なったところ、排除限界分子
量はポリエチレングリコールの分子量で約６０００であ
った。

比較例１ セルロースダイアセテート（酢化１３Ｆ５０．５％）５
０ｙをメタノール６０ｍ１と塩化メチレン５００ｍ１よ
りなる混合溶媒に溶解した溶液をゼラチン５ノを含む水
１５００ｇ／に撹拌回転数６００〜７００ｒｐｍ　で約
３０分間分散させ、その後２５％水酸化ナトリウム水溶
液５００ｔｓｌを加え２００〜８００ｒｐｍ　の回転数
で撹拌した。約１２時間を経過しても液滴の凝固はおこ
らなかったがそのま＼後処理を行った。後処理のろ過工
過で液滴がつぶれ塊状の固体となった。このものの乾燥
後の赤外吸収スペクトルはアセチル基に由来する強い吸
収が（１７４０ｃＭ−１）認められた。

比較例２ セルロースダイアセテート（酢化度５０．５％）５０ｙ
をメタノール５０ｘｌと塩化メチレン５００ｍ１よりな
る混合溶媒に溶解した溶液をゼラチン５ｆを含む水１３
００ｊｇ／とイソプロパツール２００ｍ１よりなる混合
液中に撹拌回転数６００〜７００ｒｐｍ　で約８０分間
分散させ、その後２５％の水酸化ナトリウム５００ｍ１
を加え室温で２００〜３００ｒｐｍの回転数で撹拌した
。約１時間で液滴は凝固するが、この時点での凝固粒子
中のセルロースダイアセテートの加水分解は不完全であ
るので約１５時間撹拌を続行して加水分解を完結させ、
セルロース粒子を得た。酢酸６０ｙｒｌを加えた後、固
体をろ別し、水で充分に洗浄した後、メタノールで洗浄
した。さらに再度水洗してセルロース粒子を得る。湿潤
状態で７０〜２００μｍの粒径を有するセルロース粒子
が約４００ｘｌｆ％られる。

その密度は１１％で顕微鏡観察によれば真球であった。

このものを乾燥後赤外吸収スペクトルを測定したところ
残存するアセチル基に由来する吸収はほとんど認められ
なかった。このセルロース粒子を湿潤状態で分級して７
５〜１５０μｍの粒子を集め、そのゲルろ過クロマトグ
ラフィーの担体としての評価を行なったところ排除限界
分子盆はＰＥＧ（ポリエチレングリコール）の分子量で
約６０００であった。

実施例２ セルロースダイアセテ−）　（酢化度５０．５％）５０
１をメタノール５０ｍ１と塩化メチレン５００ｍ１より
なる混合溶媒に溶解した溶液をゼラチン５ノとテトラブ
チルアンモニウムクロリド２０（１を含む水１５００ａ
＋ｌに撹拌回転数６００〜７００ｒｐｍ　で約３０分間
分散させその後２０％水酸化ナトリウム水溶液５ＱＯｓ
ｌを加え回転数２００〜８００ｒｐｍ　で攪拌をつづけ
た。約１時間で液滴は凝固し、約１０時間後、加水分解
は完了しセルロース粒子が得られた。実施例１と同様の
後処理を行い、湿潤状態で粒径７０〜２００μｍのセル
ロース粒子がおよそ４０ＯＮｌ得られた。このセルロー
ス粒子の密度は１８％であり顕微＊ｔａ察によって真球
であることが確認された。

実施例３ セルロースダイアセテート（酢化＆　５０．５％）５０
ｆをメタノール５０ｇ／と塩化メチレン５００１１より
なる混合溶媒に溶解した溶液を水酸化ベンジルトリメチ
ルアンモニウム（トリトンＢ）４０％水溶液１００篤ｌ
とゼラチンを５ｙ含む１規定の水酸化す）　ＩＪウム水
溶液１．５ｇに分散させた。室温下２００〜１３００　
ｒｐｍ　で撹拌したところＵ滴は約８０分で凝固し、加
水分解は約８時間で完了し、セルロース粒子が得られた
。実施例１と同様の後処理を行い湿潤状態で粒径７０〜
２５０μｍのセルロース粒子が右よそ４００舅ｌ得られ
た。このセルロース粒子の密度は１１％であり顕微鏡観
察によって真球であることが確認された。

実施例４ セルロースダイアセテート（酢化度５０．５％）５（ｌ
をメタノール５０ｍと塩化メチレン５００ｘｌよりなる
混合溶媒に溶解した溶液を水酸化ベンジルトリメチルア
ンモニウム（トリトンＢ）４０％水溶液１００ｍ／とイ
ソプロパツール１００ｇ？および５ｙのゼラチンを含む
１規定水酸化ナトリウム水溶液１．５１中に分散させた
。分散液を室温下２００−８０　Ｏｒｐｍ　　で撹拌し
たところ液滴は約８０分で凝固し約４時間で加水分解は
完了しセルロース粒子が寿られた。実施例１と同様の後
処理を行い湿潤状態で粒径７０〜２５０μｍのセルロー
ス粒子が約４００ｍ１得られた。このセルロース粒子の
密度は１２％で、顕微鏡観察によって真球であることが
確認された。

（へ）発明の効果 本発明の方法によればセルロース粒子の生成は予想外の
速さに促進され、また加熱する必要もなく用いる試薬も
安価であるので経済的であるばかりでなく、工程も従来
法よりも筒略化しつる。また得られたセルロース粒子は
高真球度かつ高密度であり、クロマトグラフィーの担体
などに有用なものである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、セルロース有機酸エステルの有機溶媒溶液を水性媒
   体中に分散して該エステル溶液の微小液滴を形成させ、
   第四アンモニウム塩、第四アンモニウム塩の水酸化物お
   よび水溶性エーテルからなる群から選択された加水分解
   促進剤の存在下該エステルを加水分解しセルロース微小
   球 体を得ることを特徴とするセルロース微小球体の製法。 ２、セルロース有機酸エステルがセルロース脂肪酸エス
   テルである特許請求の範囲第１項記載の製法。 ３、セルロース脂肪酸エステルがセルロースジアセテー
   トまたはセルローストリアセテートである特許請求の範
   囲第２項記載の製法。 ４、有機溶媒がハロゲン化炭化水素またはこれと炭素原
   子数１〜１０の脂肪族アルコールとの混合溶媒である特
   許請求の範囲第１項記載の製法。 ５、ハロゲン化炭化水素が塩化メチレンである特許請求
   の範囲第４項記載の製法。 ６、水性媒体が水または水溶性高分子物の水溶液からな
   る特許請求の範囲第１項記載の製法。 ７、水溶性高分子がゼラチン、カルボキシメチルセルロ
   ースまたはポリビニルアルコールである特許請求の範囲
   第６項記載の製法。 ８、第四アンモニウム塩が塩化ベンジルトリメチルアン
   モニウムまたは塩化テトラブチルアンモニウムである特
   許請求の範囲第１項記載の製法。 ９、第四アンモニウム塩の水酸化物が水酸化ベンジルト
   リメチルアンモニウムである特許請求の範囲第１項記載
   の製法。 １０、アルカリが水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウ
   ムである特許請求の範囲第１項記載の製法。 １１、セルロース有機酸エステルの有機溶媒溶液の微小
   液滴を形成させるに先立つて、予め前記水性媒体中にア
   ルカリを含有させておくことからなる特許請求の範囲第
   １項記載の製法。 １２、セルロース有機酸エステルの有機溶媒溶液を水性
   媒体中に分散して該エステル溶液の微小液滴を形成させ
   た後、前記水性媒体にアルカリを添加することからなる
   特許請求の範囲第１項記載の製法。