JPS6228152B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明の主題は、次の一般式 （ここでＡは水素原子或いは当量のアルカリ金
属、アルカリ土金属、マグネシウム又は有機アミ
ノ塩基を表わし、波線は基OCH₃がsyn位置にあ
り得ることを示す） の７−アミノチアゾリルアセトアミドセフアロス
ポラン酸の新規なオキシム誘導体である。 Ａの基の中でも、特に当量のナトリウム、カリ
ウム、リチウム、カルシウム又はマグネシウムを
あげることができる。Ａにより表わすことができ
る有機塩基の中でも、特にトリメチルアミン、ト
リエチルアミン、メチルアミン、プロピルアミ
ン、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン、トリス
（ヒドロキシメチル）アミノメタン、アルギニン
又はリジンをあげることができる。 syn異性体形を有するものとして定義される本
発明の化合物は、次の一般式 によつて表わすことができる。 一般式の化合物の中でも、特に、実施例に記
載の化合物、さらに特定すれば下記の化合物をあ
げることができる。 ３−アセトキシメチル−７−〔２−（２−アミノ
−４−チアゾリル）−２−メトキシイミノアセト
アミド〕セフ−３−エム−４−カルボン酸のsyn
異性体、 ３−アセトキシメチル−７−〔２−（２−アミノ
−４−チアゾリル）−２−メトキシイミノアセト
アミド〕セフ−３−エム−４−カルボン酸ナトリ
ウム塩のsyn異性体、 ３−アセトキシメチル−７−〔２−（２−アミノ
−４−チアゾリル）−２−メトキシイミノアセト
アミド〕セフ−３−エム−４−カルボン酸の結晶
性ナトリウム塩のsyn異性体、 水和又は溶媒和した形の３−アセトキシメチル
−７−〔２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２
−メトキシイミノアセトアミド〕セフ−３−エム
−４−カルボン酸の結晶性ナトリウム塩のsyn異
性体。 なお、前述の式の化合物は、 (i) 該式により表わされる形で、又は (ii) 次式ｚ の化合物の形で存在できることを理解されたい。 本発明の化合物は、次式 の７−アミノセフアロスポラン酸を次式 （ここでR₁は酸加水分解又は水添分解により
容易に脱離できる基を表わす） の酸、syn異性体又はこの酸の官能性誘導体と反
応させて次式 （ここでR₁は上記で示した意味を有する） の化合物、syn異性体を得、式の化合物を酸媒
質中で加水分解し又は水添分解して次式′ の化合物、syn異性体（Ａが水素原子を表わす式
の化合物に相当する）を得、そして場合によつ
ては式′の化合物を通常の方法によつて塩形成
することを特徴とする製造法によつて製造され
る。 前記の製造法を実施する好ましい方法におい
て、７−アミノセフアロスポラン酸は、式の酸
の官能性誘導体、例えば無水物又は酸塩化物によ
つて処理される。酸無水物は、酸にクロルぎ酸ア
ルキル又はジシクロヘキシルカルボジイミドを作
用させることによりその場で形成させることがで
きる。その他のハロゲン化物或いは他のクロルぎ
酸アルキル、ジアルキルカルボジイミド又は他の
ジシクロアルキルカルボジイミドの作用によりそ
の場で形成されるその他の無水物も使用すること
ができる。酸アジド、活性化された酸アミド又は
活性化された酸エステル、例えばヒドロキシスク
シンイミド、ｐ−ニトロフエノール若しくは２，
４−ジニトロフエノールによつて形成されたエス
テルのようなその他の酸誘導体も使用することが
できる。７−アミノセフアロスポラン酸の反応が
一般式の酸のハロゲン化物によつて又はクロル
ぎ酸イソブチルにより形成された無水物によつて
行なわれる場合には、その反応は好ましくは塩基
性試剤の存在下に行なわれる。 塩基性試剤としては、例えば炭酸アルカリ金属
又はＮ−メチルモルホリン、ピリジン若しくはト
リエチルアミンのようなトリアルキルアミンを選
ぶことができる。 式の化合物に作用させる酸加水分解剤として
は、ぎ酸、トリフルオル酢酸又は酢酸をあげるこ
とができる。これらの酸は無水の形態で又は水溶
液として使用することができる。水添分解剤とし
ては特に亜鉛−酢酸系をあげることができる。 ｔ−ブトキシカルボニル又はトリチル基を脱離
させるためには好ましくは無水のトリフルオル酢
酸又は水性のぎ酸若しくは酢酸のような酸加水分
解剤が用いられる。 トリクロルエチル基を脱離させるには好ましく
は亜鉛−酢酸系が用いられ、またベンジル、ジベ
ンジル及びカルボベンジルオキシ基を脱離させる
には接触水素化が用いられる。 式′の化合物は通常の方法によつて塩形成す
ることができる。塩形成は、例えば、これらの酸
に、例えば水酸化ナトリウム若しくはカリウム又
は重炭酸ナトリウムのような無機塩基或いはジエ
チル酢酸、エチルヘキサン酸又は特に酢酸のよう
な飽和又は不飽和の脂肪族カルボン酸の塩を作用
させることによつて製造することができる。 前述の酸の好ましい塩はナトリウム塩である。 同様に、塩形成は、トリエチルアミンのような
有機塩基を作用させることによつて製造すること
ができる。 塩の製造については、遊離酸の溶媒和物も遊離
酸の代りに出発物質として用いることができる。
例えば、水、ぎ酸又はアルコールにより形成され
た溶媒和物を用いることができる。 アルコール、特にエタノールとの溶媒和物は、
例えば、ぎ酸により形成された溶媒和物をアルコ
ールと水との混合物で処理し、次いで溶液を濃縮
することによつて製造することができる。 この塩形成は、好ましくは水、エチルエーテ
ル、メタノール、エタノール又はアセトンのよう
な溶媒又は溶媒混合物中で行なわれる。 塩は、使用される反応条件によつて無定形又は
結晶形で得られる。 結晶性の塩は、好ましくは遊離酸又はその溶媒
和物、例えばぎ酸又はエタノールにより形成され
た溶媒和物を前述の脂肪族カルボン酸の塩の一
つ、好ましくは酢酸ナトリウムと反応させること
によつて製造される。 ナトリウム塩の製造にあつては、反応は例えば
メタノールのような適当な有機溶媒中で行なわれ
る。このような溶媒は少量の水を含有していても
よい。 さらに、無定形の塩を結晶性の塩に変換するこ
とが可能である。そのためには、無定形のナトリ
ウム塩（これは例えば0.5、1.0又は1.5モルの水と
の溶媒和物の形であつてよい）が適当な有機溶
媒、好ましくはメタノールのような低分子量アル
コール中に溶解される。次いでほぼ直接に又はそ
の他の溶媒、例えばエタノール、イソプロパノー
ル、ｎ−ブタノール、アセトン、エーテル、そし
て一般的にはメタノールと混和性の有機溶媒を添
加することによつて結晶化を起させることができ
る。 出発物質、溶媒又は二つの成分が何らかの水を
含有する場合には結晶性の塩が水和物の形で得る
ことができる。例えば、３−アセトキシメチル−
７−〔２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−
メトキシイミノアセトアミド〕セフ−３−エム−
４−カルボン酸のsyn異性体の結晶性ナトリウム
塩は、例えば0.5、１又は1.5モルの水を含んで単
離できる。 前記の製造法において、式の化合物は、チオ
尿素と次式 （ここでalkは１〜４個の炭素原子を有するア
ルキル基を表わす） の化合物と反応させて、塩基で処理した後、次式
（ここでalkは先に示した意味を有する） の化合物を得、式の化合物を酸加水分解又は水
添分解により容易に脱離できる基の官能性誘導体
で処理して次式 （ここでR₁は酸加水分解又は水添分解により
容易に脱離できる基を表わす） の化合物を得、式の化合物を塩基、次いで酸で
処理することによつて製造される。 この製造方法において、式の化合物を得るの
に用いられる塩基は酢酸カリウムである。しかし
ながら、アルカリ金属の炭酸塩及び酸性炭酸塩又
は希ソーダ又はカリを用いることができる。 酸加水分解又は水添分解により容易に脱離でき
る基の官能性誘導体は、好ましくは、トリエチル
アミン又はその他のトリアルキルアミン、メチル
モルホリン若しくはピリジンのようなその他の第
三アミノ基の存在下で用いられる塩化トリチルで
ある。 酸加水分解又は水添分解により容易に脱離でき
る基のその他の官能性誘導体も使用することがで
きる。これらの誘導体の中でも、その場で製造さ
れるクロルぎ酸ｔ−ブチル、アジドぎ酸ｔ−ブチ
ル、クロルぎ酸トリクロルエチル若しくはベンジ
ル、その場で製造される混成ホルミル−酢酸無水
物、塩化若しくは他のハロゲン化ベンジル若しく
はジベンジル、無水フタル酸又はＮ−カルベトキ
シフタルイミドをあげることができる。 式の化合物をけん化するのに用いられる塩基
は好ましくはソーダであるが、カリ又はバリタの
ようなその他の塩基も使用することができる。 式の酸を単離させるのに使用される酸は好ま
しくは希塩酸であるが、酢酸又はぎ酸も用いるこ
とができる。 また、次式ａ （ここでalkは１〜４個の炭素原子を有するア
ルキル基を表わす） の化合物は、次式 （ここでalkは前記の意味を有する） の化合物をメチル化剤で処理して次式 の化合物を得、この化合物を臭素化剤で処理して
次式 の化合物を得、この化合物をチオ尿素、次いで塩
基と反応させることによつて製造される。 式の化合物を式の化合物に変換するのに用
いられるメチル化剤は、好ましくは塩化、臭化若
しくはよう化メチルのようなハロゲン化メチル又
は硫酸メチルである。 式の化合物を式の化合物に変換するのに用
いられる臭素化剤は、好ましくは臭素である。 チオ尿素に式の化合物を作用させた後に用い
られる塩基は、好ましくはアルカリ金属炭酸塩又
は酸性炭酸塩である。しかしながら、希ソーダ若
しくはカリ又は酢酸カリウムも用いることができ
る。 また、式′の化合物は、次式 の７−アミノセフアロスポラン酸を次式ａ の酸、syn異性体又はこの酸の官能性誘導体と反
応させて次式 の化合物、syn異性体を得、この化合物をチオ尿
素と反応させて得られる。 ７−アミノセフアロスポラン酸と式ａの酸と
の反応は、７−アミノセフアロスポラン酸と式
の酸との反応と同一の条件で行なわれる。 チオ尿素と式の化合物との反応は好ましくは
中性又は酸性の媒質中で行なわれる。この種の反
応はMasaki氏（JACS、90、4508（1968））によ
り報告されている。 上記の別法において用いられる式ａの化合物
は、クロルアセチル基の官能性誘導体を次式ｂ （ここでalkが１〜４個の炭素原子を有するア
ルキル基を表わす） の化合物と反応させて次式ａ の化合物を得、式ａの化合物を塩基、次いで酸
で処理して製造される。 クロルアセチル基の官能性誘導体は、好ましく
はクロル酢酸無水物又は塩化モノクロルアセチル
のようなハロゲン化物である。 反応がハロゲン化クロルアセチルによつて行な
われる場合には、それは好ましくは前述と同じ塩
基性試剤の存在下に行なわれる。 式ａの化合物をけん化するのに使用される塩
基は好ましくはソーダであるが、カリ又はバリタ
のようなその他の塩基も使用することができる。 式ａの酸を単離させるのに用いられる酸は好
ましくは希塩酸であるが、酢酸又はぎ酸も使用す
ることができる。 また、次式ｂ （ここでR₁は酸加水分解又は水添分解により
容易に脱離できる基を表わし、alkは１〜４個の
炭素原子を有するアルキル基を表わす） の化合物は、次式″ の化合物を当量の、酸加水分解又は水添分解によ
り容易に脱離できる基の官能性誘導体により処理
して次式 の化合物を得、これをメチル化剤で処理すること
によつて製造される。 酸加水分解又は水添分解により容易に脱離でき
る基の官能性誘導体は、好ましくは塩化トリチル
である。反応は塩基、好ましくはトリエチルアミ
ンの存在下に行なわれる。他のトリアルキルアミ
ン、メチルモルホリン又はピリジンのようなその
他の塩基も用いることができる。 酸加水分解又は水添分解により容易に脱離でき
る基のその他の官能性誘導体、例えばクロルぎ酸
若しくはアジドぎ酸ｔ−ブチル、クロルぎ酸トリ
クロルエチル若しくはジベンジル、その場で製造
される混成ホルミル−酢酸無水物、塩化若しくは
他のハロゲン化ベンジル若しくはジベンジル、無
水フタル酸又はＮ−カルベトキシフタルイミドも
使用することができる。 式の化合物を製造するのに用いられるメチル
化剤は、好ましくはよう化メチルのようなハロゲ
ン化アルキル又は硫酸メチルである。 ここに、式の化合物から得られる化合物の立
体配置が合成中保持できるので、式の化合物の
立体配置は式の化合物の立体配置と関連してい
ることが立証された。 また、同じことがもちろん式ａ，ｂ及び
″の化合物から得られる化合物にもあてはま
る。なぜならば式ａ，ｂ及び″は式に含
まれるからである。 式の化合物の立体配置は、これらの化合物の
製造中に係るいくつかのパラメータに依存する。 したがつて、チオ尿素と式の化合物との反応
が水性アセトン若しくは水性エタノールのような
水性溶媒中か又は周囲温度で、実質上化学量論的
量のチオ尿素を１〜３時間程度のごく短時間にわ
たつて反応させることによつて行なう場合、或い
は上記の条件の全てを組合せた場合には、syn異
性体が得られることが立証された。 したがつて、例えば、チオ尿素と次式′ 〔ここでＸは塩素又は臭素原子を表わし、R′b
は水素原子、酸加水分解又は水添分解により容易
に脱離できる基或いはメチル基を表わし（Ｘが塩
素原子を表わすとき）或いはR′bは水素原子又は
メチル基を表わす（Ｘが臭素原子を表わすと
き）〕の化合物とを反応させ、しかもその作業を
実質上化学量論的量のチオ尿素の存在下に、そし
てその反応を数時間の限られた期間で実施するこ
とにより水性溶媒中で行なうか或いは周囲温度で
行なうか、或いは作業を上記の条件の全てを組合
せて実施することにより式の化合物をsyn形で
製造することができる。 しかして、例１及び７で得られた式の化合物
はsyn立体配置を有するものである。 一般式の化合物は、一方ではぶどう球菌や連
鎖球菌のようなグラム陽性細菌に対して、特にペ
ニシリン耐性ぶどう球菌属細菌に対して、また他
方ではグラム陰性細菌、特に大腸菌群、グレブシ
エラ属、サルモネラ属及びプロテウス属細菌に対
して非常に良好な抗性物質活性を持つている。 これらの性質は、その製薬上許容できる該化合
物を、感応性微生物により引起される感染症の治
療、特に、例えばぶどう球菌性敗血症、悪性顔面
又は皮膚ぶどう球菌性感染症、化膿性皮膚炎、腐
敗性又は化膿性潰瘍、炭疽、峰〓織炎、丹毒、急
性インフルエンザ初期又はインフルエンザ後ぶど
う球菌性感染症、気管支肺炎及び肺化膿のような
ぶどう球菌性感染症の治療に薬剤として使用する
のを好適ならしめる。 また、これらの製薬上許容できる化合物は、大
腸菌症及び関連感染症、プロテウス属、クレブシ
エラ属及びサルモネラ属細菌により起された感染
症、グラム陰性細菌により起されたその他の疾病
の治療に薬剤として用いることができる。 例１：３−アセトキシメチル−７−〔２−（２−ト
リチルアミノ−４−チアゾリル）−２−メトキ
シイミノアセトアミド〕セフ−３−エム−４−
カルボン酸 工程Ａ：２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２
−メトキシイミノ酢酸エチル １ｇのγ−クロル−α−メトキシイミノアセチ
ル酢酸エチル、３c.c.の無水エタノール及び0.42ｇ
の粉砕チオ尿素を混合する。全体を周囲温度で約
２時間かきまぜる。これを60c.c.の水で希釈すると
塩酸塩が晶出するが、全体をかきまぜ、真空過
し、洗浄し、乾燥し、685mgの塩酸塩を得る。こ
れを４c.c.の50℃の水に溶解し、PH６となるまで酢
酸カリウムを加えると遊離したアミンが晶出す
る。全体を冷却し、真空過し、残留物を水洗
し、乾燥し、270mgの所期化合物を得る。MP＝
161℃。得られた化合物はsyn立体配置を有す
る。 NMR（CDCl₃、60MHz）ppm： ４（Ｎ−OCH₃）、６，７（チアゾール環のプ
ロトン） 工程Ｂ：２−（２−トリチルアミノ−４−チアゾ
リル）−２−メトキシイミノ酢酸エチル 4.6ｇの上の工程で製造した化合物を92c.c.の塩
化メチレンに30℃で溶解する。その溶液を−10℃
に冷却し、2.9c.c.のトリエチルアミンを加え、次
いで全体を−35℃に冷却し、6.1ｇの塩化トリチ
ルを15分間にわたり加え、全体を周囲温度に戻
す。全体で１時間30分を要した。水洗し、0.5N
塩酸、次いで酢酸ナトリウム水溶液で洗浄する。
脱水し、濃縮し、エーテルで溶解し、再び濃縮
し、次いでメタノールに溶解し、水とエーテルを
加え、全体を結晶化させ、真空過し、次いでエ
ーテルで洗浄し、6.15ｇの所期化合物を得る。
MP＝120℃。得られた化合物はsyn立体配置を有
する。 工程Ｃ：２−（２−トリチルアミノ−４−チアゾ
リル）−２−メトキシイミノ酢酸 7.01ｇの工程Ｂで得られたエステルを35c.c.のジ
オキサンに溶解する。その溶液を油浴中で110℃
となし、９c.c.の2Nソーダを５分間にわたり加
え、次いで全体を還流かきまぜながら30分間放置
する。ナトリウム塩が晶出する。全体を冷却し、
真空過し、ジオキサンで洗浄し、次いでエーテ
ルで洗浄し、一次収量の5.767ｇの塩を得る。母
液を濃縮し、二次収量の1.017ｇ、したがつて全
体で6.784ｇの塩を得る。3.06ｇの塩を65c.c.の塩
化メチレンと65c.c.の2N塩酸に入れ、全体を水洗
し、脱水し、濃縮乾固して遊離酸を定量的に得
る。得られた化合物はsyn立体配置を有する。 NMR（DMSO、60MHz）ppm： 3.68（Ｎ−OCH₃）、6.6（チアゾール環のプロ
トン） 工程Ｄ：３−アセトキシメチル−７−〔２−（２−
トリチルアミノ−４−チアゾリル）−２−メト
キシイミノアセトアミド〕セフ−３−エム−４
−カルボン酸 工程Ｃで得られた乾燥した酸を30c.c.の乾燥塩化
メチレンに溶解する。0.78ｇのジシクロヘキシル
カルボジイミドを加え、全体を周囲温度で１時間
かきまぜる。生成したジシクロヘキシル尿素を真
空過し、液を−10℃まで冷却し、1.01ｇの７
−アミノセフアロスポラン酸を13c.c.の塩化メチレ
ンと0.9c.c.のトリエチルアミンに溶解してなる溶
液を加える。全体を周囲温度に戻し、１c.c.の酢酸
を加え、全体を真空過し、その残留物を塩酸を
含む水で洗浄し、水洗し、脱水し、濃縮乾固し、
10mlのジオキサンで洗浄し、１c.c.の水と３c.c.の酸
性炭酸ナトリウム飽和溶液を加える。全体をかき
まぜ、真空過し、洗浄し、濃縮乾固する。塩化
メチレンで洗浄し、10c.c.の水と５c.c.の1N塩酸で
洗浄し、デカンテーシヨンし、水洗し、脱水し、
エーテル中で砕解し、1.747ｇの粗生成物を得、
これを酢酸エチルに溶解し、次いでエーテルで沈
殿させることによつて精製する。1.255ｇの純化
合物を得る。得られた化合物はsyn立体配置を有
する。 例１の開始時に用いたγ−クロル−α−メトキ
シイミノアセチル酢酸エチルは下記のように製造
した。 22.5ｇのγ−クロル−α−オキシミノアセチル
酢酸エチルを100c.c.の塩化メチレンに入れる。 全体を氷浴に入れ、かきまぜながら、新しいジ
アゾメタン溶液（21.6ｇ／を含有）275c.c.をゆ
つくりと加える。全体を５分間接触させておき、
過剰のジアゾメタンを少量のアルミナにより分解
させる。残留物を濃縮し、次いで塩化メチレンを
用いてシリカ上で溶離することにより精製する。
11.93ｇの所期化合物を得る。 例１で用いた２−（２−アミノ−４−チアゾリ
ル）−２−メトキシイミノ酢酸エチルを下記のよ
うにしても製造した。 工程α：２−アセチル−２−メトキシイミノ酢酸
エチル 180ｇの粗製２−アセチル−２−ヒドロキシイ
ミノ酢酸エチルを900c.c.の純アセトンに入れる。
234ｇの炭酸カリウムを窒素下に10℃で加え、次
いで103c.c.の硫酸ジメチルを導入する。全体を周
囲温度で３時間かきまぜ、氷を加え、全体を４
の水に注入し、塩化メチレンで抽出し、水洗し、
脱水し、溶媒を追出す。185ｇの所期化合物を得
る。 工程β：４−ブロム−２−メトキシイミノアセチ
ル酢酸エチル 197ｇの工程αで得られた化合物を１の塩化
メチレンに入れ、200mgのｐ−トルエンスルホン
酸を加える。191ｇの純臭素を200c.c.の塩化メチレ
ンに溶解してなる溶液の1/10を20℃で導入する。
反応が開始したときに臭素溶液の残部を約20℃で
１時間にわたり導入する。次いで全体を25℃に放
置して反応を完了させる。これを氷水で洗浄し、
塩化メチレンで抽出し、脱水し、溶媒を追出す。
268ｇの所期化合物を得る。 工程γ：２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２
−メトキシイミノ酢酸エチル 80ｇのチオ尿素を270c.c.のエタノールと540c.c.の
水に導入する。268ｇの工程βで得られた化合物
を270c.c.のエタノールに窒素下に半時間にわたり
導入する。全体を約20℃で１時間かきまぜる。約
15℃に冷却し、酸性炭酸カリウムをPH５まで少量
づつ加える。全体を真空過し、水洗し、脱水
し、133.8ｇの所期化合物を得る。得られた化合
物は工程Ａで得られたものと同一である。 例２：３−アセトキシメチル−７−〔２−（２−ア
ミノ−４−チアゾリル）−２−メトキシイミノ
アセトアミド〕セフ−３−エム−４−カルボン
酸 0.975ｇの例１で得られた化合物を４c.c.の50％
水性ぎ酸中で55℃で10分間かきまぜる。４c.c.の水
を加え、全体を真空過し、減圧下に濃縮乾固さ
せる。２c.c.のエタノール中で砕解し、真空過
し、エタノール、次いでエーテルで洗浄し、
0.428ｇの純化合物を得る。

【表】 得られた化合物はsyn立体配置を有する。 NMR（DMSO、60MHz）ppm：2.03

【式】二重項9.58J＝８Hz（CONＨ）、 6.76（チアゾール環のプロトン） 例３：３−アセトキシメチル−７−〔２−（２−ト
リチルアミノ−４−チアゾリル）−２−（メトキ
シイミノ）アセトアミド〕セフ−３−エム−４
−カルボン酸のジエチルアミン塩 ジシクロヘキシルカルボジイミドと40.8ｇの７
−アミノセフアロスポラン酸を用いて製造された
無水物の形で２−（２−トリチルアミノ−４−チ
アゾリル）−２−メトキシイミノ酢酸の縮合によ
り例１に記載のようにして得られた粗製の３−ア
セトキシメチル−７−〔２−（２−トリチルアミノ
−４−チアゾリル）−２−（メトキシイミノ）アセ
トアミド〕セフ−３−エム−４−カルボン酸を
350c.c.のジオキサン中で溶液とする。かきまぜな
がら350c.c.の硫酸エーテル、次いで33c.c.のジエチ
ルアミンをゆつくりと加える。全体を20分かきま
ぜ、そして晶出した２−（２−トリチルアミノ−
４−チアゾリル）−２−メトキシイミノ酢酸のジ
エタノールアミン塩を真空過する。この塩を30
c.c.の上記のジオキサン−エーテル混合物により２
回洗浄し、62.6ｇの塩を得る。液をシロツプ状
稠度まで濃縮し、約2.5の硫酸エーテルを加え
る。全体をかきまぜ、真空過する。110.3ｇの
所期ジエチルアミン塩を得る。得られた化合物は
syn立体配置を有する。 例４：３−アセトキシメチル−７−〔２−（２−ア
ミノ−４−チアゾリル）−２−（メトキシイミ
ノ）アセトアミド〕セフ−３−エム−４−カル
ボン酸 36ｇの例３で得られた化合物を50℃に保つた
180c.c.50％水性ぎ酸に加える。全体を50℃で20分
かきまぜ、生成したトリフエニルカルビノールを
真空過する。180c.c.のエタノールを加え、全体
を減圧下に濃縮乾固する。その残留物を100c.c.の
水と20c.c.のエタノールとの混合物で溶解し、再び
濃縮する。それを100c.c.の水で溶解し、15℃で15
分間かきまぜ、真空過し、水洗し、次いでエー
テルで洗浄し、15.6ｇの所期化合物を得る。 この化合物は例２で得られたものと同一であ
る。 例５：３−アセトキシメチル−７−〔２−（２−ア
ミノ−４−チアゾリル）−２−（メトキシイミ
ノ）アセトアミド〕セフ−３−エム−４−カル
ボン酸のナトリウム塩 例２又は４の方法に従つて得られた45.55ｇの
純３−アセトキシメチル−７−〔２−（２−アミノ
−４−チアゾリル）−２−（メトキシイミノ）アセ
トアミド〕セフ−３−エム−４−カルボン酸を
100c.c.の蒸留水と混合する。約20c.c.のエタノール
を加えながら８ｇの酸性炭酸ナトリウムを徐々に
加える。 これに80c.c.のエタノールと4.5ｇの活性炭を加
え、全体を５分間かきまぜ、過し、エタノール
で洗浄し、真空下に濃縮乾固する。100c.c.のエタ
ノールで溶解し、濃縮乾固し、その残留物を100
c.c.のメタノールに溶解する。２のアセトンを加
え、全体を激しくかきまぜ、真空過し、アセト
ンで洗浄し、次いで水洗する。真空乾燥した後、
43.7ｇの白色生成物を得、これは空気中で再水和
して45.2ｇの最終重量とする。 〔α〕^２０ _Ｄ＝＋55゜±２゜（0.8％、水）。

【表】 得られた化合物はsyn立体配置を有する。 NMR（60MHz D₂₀）ppm：2.01（COCH₃）、 二重項9.53 Ｊ＝８Hz（NHCO）、6.75（チアゾ
ールのプロトン） 例６：３−アセトキシメチル−７−〔２−（２−ア
ミノ−４−チアゾリル）−２−メトキシイミノ
アセトアミド〕セフ−３−エム−４−カルボン
酸、syn異性体 工程Ａ：２−（２−クロルアセトアミド−４−チ
アゾリル）−２−メトキシイミノ酢酸エチル、
syn異性体 45.8ｇの例１の工程Ａに従つて製造したsyn異
性体である２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−
２−メトキシイミノ酢酸エチルを200c.c.の塩化メ
チレンに加える。その20c.c.を蒸留して混合物を乾
燥し、次いで10℃に冷却し、50c.c.のピリジンを加
える。41ｇのモノクロル酢酸無水物を加え、全体
をわずかに加熱して溶解させる。窒素雰囲気下に
20℃で６時間放置し、５c.c.の水を加え、全体をか
きまぜ、300c.c.の氷冷2N塩酸中に注入する。全体
をデカンテーシヨンし、塩化メチレンで抽出し、
水洗し、酸性炭酸ナトリウム水で洗浄し、脱水
し、活性炭に通し、濃縮し、300c.c.のイソプロピ
ルエーテルを加える。化合物が晶出する。濃いペ
ーストが得られるまで濃縮し、冷却し、真空過
し、イソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥し、
45.4ｇの化合物を得る。 MP＝113℃。 塩化メチレンとイソプロピルエーテルとの混合
物から再結晶して純試料を得る。 MP＝118℃。

【表】 工程Ｂ：２−（２−クロルアセトアミド−４−チ
アゾリル）−２−メトキシイミノ酢酸、syn異
性体 46ｇの上記の工程Ａで得られた化合物を230c.c.
の無水エタノールに加える。次いで30c.c.の純水酸
化ナトリウム濃水溶液を窒素雰囲気下に20℃で加
える。化合物が溶解し、ナトリウム塩が晶出し始
め、次いで媒質が凝固する。16時間後に真空過
し、エタノールで洗浄する。得られた塩を水に溶
解し、冷却し、100c.c.の2N塩酸を加え、全体を塩
化ナトリウムで飽和させ、10％のエタノールを含
む酢酸エチルで抽出する。全体を脱水し、活性炭
に通し、真空蒸留し、水をベンゼンに連行させ、
残留物を塩化メチレンで溶解し、蒸留乾固し、塩
化メチレンで溶解し、冷却し、真空過し、塩化
メチレンで洗浄し、乾燥し、34.5ｇの所期化合物
を得る。MP＝約200℃。この化合物をアセトン−
イソプロピルエーテル混合物から再結晶して精製
する。

【表】

【表】 工程Ｃ：３−アセトキシメチル−７−〔２−（２−
クロルアセトアミド−４−チアゾリル）−２−
メトキシイミノアセトアミド〕セフ−３−エム
−４−カルボン酸、syn異性体 15.3ｇの工程Ｂで得られた化合物を80c.c.の塩化
メチレンに加える。５℃で８c.c.のトリエチルアミ
ンを加える。窒素雰囲気下０℃で3.8c.c.の塩化チ
オニルと26c.c.の塩化メチレンを導入する。全体を
０℃で15分放置し、次いで７c.c.のトリエチルアミ
ンを加える。13.6ｇの７−アミノセフアロスポラ
ン酸を100c.c.の塩化メチレンと14c.c.のトリエチル
アミンに溶解したものを窒素雰囲気下に０℃で導
入する。全体を20℃に戻し、次いで１時間かきま
ぜる。この溶液を真空下に約30〜35℃で蒸留乾固
する。その残留物を250c.c.の水に溶解し、活性炭
に通じ、50c.c.の2N塩酸を加える。沈殿を真空
過し、水洗する。得られた粗生成物を80c.c.のエタ
ノール中に懸濁させる。＋５℃で７c.c.のトリエチ
ルアミンを加える。次いで＋５℃でかきまぜなが
ら15c.c.の4N硫酸を一度に加え、15分後に化合物
が晶出する。真空過し、ペースト状にしてエタ
ノールにより洗浄し、次いでエーテルで洗浄し、
真空乾燥し、18.6ｇの所期化合物を得る。 〔α〕^２０ _Ｄ＝＋26゜±１゜（１％ジメチルホルム
アミド）。

【表】 工程Ｄ：３−アセトキシメチル−７−〔２−（２−
アミノ−４−チアゾリル）−２−メトキシイミ
ノアセトアミド〕セフ−３−エム−４−カルボ
ン酸、syn異性体 5.32ｇの工程Ｃで得られた酸を10.6c.c.の水と
912mgのチオ尿素中で懸濁状にさせる。20℃で１
ｇの酸性炭酸カリウムを加える。溶解後に全体を
窒素雰囲気下に約20℃で６時間かきまぜる。約１
時間半後にガム質沈殿が生成し始める。次いで30
c.c.の水と３c.c.のぎ酸を加える。全体を５℃に冷却
し、真空過し、10％のぎ酸を含む水で洗浄す
る。残留物を30c.c.のトリエチルアミン含有水に約
５℃で溶解する。５℃で３c.c.のぎ酸を加え、沈殿
を真空過し、次いでぎ酸含有水でペースト状に
して洗浄する。暗褐色ガム質を除去し、水性相を
集め、活性炭で処理する。透明黄色溶液を得、こ
れを硫酸アンモニウムで飽和させる。沈殿を真空
過し、水でペースト状とし、真空過し、水洗
し、沈殿Ａを得る。 母液に硫酸アンモニウムを飽和させると沈殿を
生じるが、これを真空過し、最少量の水で３回
洗浄し、沈殿Ｂを得る。沈殿ＡとＢを一緒にし、
エタノールで溶解し、20℃で１時間、０℃で16時
間かきまぜる。真空過し、エタノールで次いで
エーテルで洗浄し、真空乾燥し、3.47ｇのsyn異
性体である所期化合物を得る。

【表】 この化合物は例２及び４で得られたものと同じ
である。 例７：３−アセトキシメチル−７−〔２−（２−ト
リチルアミノ−４−チアゾリル）−２−メトキ
シイミノアセトアミド〕セフ−３−エム−４−
カルボン酸のジエチルアミン塩、syn異性体 工程Ａ：２−アセチル−２−メトキシイミノ酢酸
エチル 4.69Kgの２−アセチル−２−ヒドロキシイミノ
アセチル酢酸エチル（4.21Kgの純化合物に相当す
る）を21の純無水アセトンに導入する。20〜25
℃で6.1Kgの炭酸カリウムを加える。この懸濁液
を10 かきまぜ、次いで20〜25℃で3.72Kgの硫酸
ジメチルを加える。全体を20〜25℃で３時間かき
まぜる。次いで126の脱塩水に注入し、５で
４回、次いで２の塩化メチレンを用いて抽出す
る。全体を10の脱塩水で洗浄する。脱水し、真
空過し、２の塩化メチレンで洗浄する。次い
で真空蒸留し、4.88Kgの所期化合物を得る。 Rf＝0.7（シリカゲルによる薄層クロマトグラフ
イー、溶離液９：１塩化メチレン／酢酸エチ
ル）。 この化合物は例１の工程αで得られたものと同
じである。 工程Ｂ：４−ブロム−２−メトキシイミノアセチ
ル酢酸エチル 3.53Kgの工程Ａで得られた化合物を18.6の塩
化メチレン及び3.5ｇのｐ−トルエンスルホン酸
と混合する。2.96Kgの臭素を3.5の塩化メチレ
ンに溶解してなる溶液を上記溶液に温度を22℃±
１℃に保ちながら30分間で加える。この導入の15
分後に臭化水素ガスの放出が認められる。全体を
22℃で45分かきまぜ、次いで別のフラスコに入
れ、14の冷脱塩水で２回洗浄する。洗浄水を
3.5の塩化メチレンで２回抽出する。次いで脱
水し、過し、塩化メチレンで洗浄し、真空蒸留
し、4.73ｇの所期化合物を得る。 この化合物は例１の工程βで得られたものと同
一である。 工程Ｃ：２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２
−メトキシイミノ酢酸エチル、syn異性体 1.43Kgのチオ尿素を3.5のエタノールと7.1
の脱塩水に加える。全体を20℃で10分間かきま
ぜ、次いで20〜25℃で、4.730Kgの工程Ｂで製造
された化合物を3.55のエタノールに溶解したも
のを加える。全体を20〜25℃で３時間かきまぜ
る。次いで15〜20℃に冷却し、約1.6の22Be′ア
ンモニアによりPH７まで中和する。 全体を20〜25℃でさらに15分かきまぜる。真空
過し、1.8の脱塩水で５回洗浄し、2.947Kgの
所期化合物を得る。MP＝162℃。 この化合物は例１の工程Ａ及びγで得られたも
のと同一である。 工程Ｄ：２−（２−トリチルアミノ−４−チアゾ
リル）−２−メトキシイミノ酢酸エチル、syn
異性体 3.41Kgの工程Ｃで得られた化合物を17の塩化
メチレン及び2.27のトリエチルアミンと混合す
る。全体を15分かきまぜ、20〜25℃で窒素下にか
きまぜながら4.55Kgの塩化トリチルを１時間で加
える。全体を窒素下に20〜25℃で20時間かきまぜ
るとトリエチルアミン塩酸塩の結晶化が起る。 液体は別のフラスコに注入し、10の0.5N冷
塩酸で洗浄し、次いで10.2の氷冷脱塩水で２回
洗浄する。洗浄水を1.7の塩化メチレンで抽出
する。脱水し、過し、1.7の塩化メチレンで
洗浄する。50℃以下の温度で真空下に蒸留乾固さ
せる。 8.425Kgの粗生成物が得られる。 この生成物を8.4のメタノールに20〜25℃で
再溶解し、かきまぜながら20〜25℃で2.8の脱
塩水を１時間で加えて結晶化を開始させる。全体
をさらに１時間かきまぜ、真空過し、25％の水
を含む1.7のメタノールで３回ペースト状に
し、40℃で乾燥し、7.165Kgの所期化合物を得
る。 この化合物は例１の工程Ｂで得られたものと同
一である。 工程Ｅ：２−（２−トリチルアミノ−４−チアゾ
リル）−２−メトキシイミノアセトアミド酸の
ナトリウム塩、syn異性体 4.175Kgの工程Ｄで得られた化合物を20.9の
エタノールに導入する。全体を窒素下にかきまぜ
ながら還流させる。完全な溶解は55℃からであ
る。 窒素下に還流しながら5.235のほぼ2Nソーダ
を導入する。早い結晶化が起る。全体を窒素下に
還流しながら１時間かきまぜる。20〜25℃とな
し、この温度で２時間保つ。真空過し、2.1
のエタノールで洗浄し、乾燥し、4.02Kgの所期化
合物を得る。 工程Ｆ：２−（２−トリチルアミノ−４−チアゾ
リル）−２−メトキシイミノ酢酸、syn異性体 500ｇの工程Ｅで得られた化合物（440ｇの乾燥
化合物に相当する）を2.5の塩化メチレンに入
れる。窒素下にかきまぜながら20〜25℃で２分間
で２のほぼ1N塩酸を加える。全体を窒素下に
20〜25℃で２時間かきまぜる。塩化メチレン相を
デカンテーシヨンし、２の脱塩水で３回洗浄す
る。洗浄水を１の塩化メチレンで抽出する。脱
水し、25ｇの炭を加え、真空過し、塩化メチレ
ンで洗浄し、蒸留乾固し、481ｇの粗生成物を得
る。これを2.1のイソプロピルエーテルで溶解
する。真空過し、420c.c.のイソプロピルエーテ
ルで２回洗浄する。一定重量となるまで真空乾燥
し、424.6ｇの所期化合物を得る。 この化合物は例１の工程Ｃで得られたものと同
一である。 工程Ｇ：３−アセトキシメチル−７−〔２−（２−
トリチルアミノ−４−チアゾリル）−２−メト
キシイミノアセトアミド〕セフ−３−エム−４
−カルボン酸のジエチルアミン塩、syn異性体 200ｇの工程Ｆで得られた２−（２−トリチルア
ミノ−４−チアゾリル）−２−メトキシイミノ酢
酸、次いで1200c.c.の塩化メチレンをフラスコに入
れる。その懸濁液をアルゴン雰囲気下にかきまぜ
ながら加熱還流し、次いで常圧で600c.c.の塩化メ
チレンを留去する。残留物を18〜20℃となし、次
いで54ｇのジシクロヘキシルカルボジイミドを54
c.c.の塩化メチレンに溶解したものを上記温度を保
持しつつ導入する。全体をアルゴン下に18〜20℃
で１時間かきまぜ、次いでこの温度で、61.4ｇの
７−アミノセフアロスポラン酸を900c.c.の塩化メ
チレンと63c.c.のトリエチルアミンに溶解して即座
に作つた溶液を15分間で加える。全体を20℃で１
時間30分かきまぜる（PH＝6.5〜７）。次いで50c.c.
の酢酸を加え、全体を20℃でかきまぜながら15分
間放置し、次いで真空過して未反応の７−アミ
ノセフアロスポラン酸を除去する。全体を200c.c.
の塩化メチレンで４回洗浄する。有機溶液を400
c.c.の脱塩水で３回洗浄し、次いで硫酸マグネシウ
ムで脱水する。真空過し、200c.c.の塩化メチレ
ンで２回洗浄し、減圧及びアルゴン雰囲気中で蒸
留乾固する。乾燥油状残留物を700c.c.のジオキサ
ンにアルゴン雰囲気下にかきまぜながら20〜25℃
で溶解させる。30℃以下の温度で300c.c.のジオキ
サン−塩化メチレン混合物を減圧及びアルゴン雰
囲気下に留去する。残留物を20℃±２℃となし、
次いで500c.c.の硫酸エーテルを加える。次いで52
c.c.のジエチルアミンを加える。約10分後に２−
（２−トリチルアミノ−４−チアゾリル）−２−メ
トキシイミノ酢酸が晶出する。アルゴン下に20℃
で１時間放置する。真空過し、100c.c.のジオキ
サン−硫酸エーテル溶液で３回洗浄する。回収し
たジエチルアミン塩を乾燥し、113.6ｇを得る。
有機溶液を3.25のイソプロピルエーテル中でか
きまぜながら30分沈殿させる。かきまぜながら15
分間放置し、次いで真空過する。400c.c.のイソ
プロピルエーテルで２回洗浄し、真空乾燥し、例
３で得られたものと同一の182ｇの化合物を得
る。 例８：３−アセトキシメチル−７−〔２−（２−ア
ミノ−４−チアゾリル）−２−メトキシイミノ
アセトアミド〕セフ−３−エム−４−カルボン
酸、syn異性体 182ｇの例７で得られた化合物を347c.c.のぎ酸と
87c.c.の脱塩水にアルゴン雰囲気下にかきまぜなが
ら28〜30℃で導入する。完全な溶解とトリフエニ
ルカルビノールの結晶化が起る。全体を28〜30℃
で２時間30分アルゴン下にかきまぜ続け、次いで
1740c.c.の脱塩水と847ｇの硫酸アンモニウムとの
混合物中でかきまぜながら15分間沈殿させる。全
体をかきまぜながら30分放置する。真空過し、
174c.c.の脱塩水で２回洗浄し、25〜30℃で真空乾
燥し、147ｇの所期化合物とトリフエニルカルビ
ノールとの混合物を得る。粗生成物を735c.c.の硫
酸エーテル中で18〜20℃で１時間ペースト状にす
る。真空過し、147c.c.の硫酸エーテルで２回洗
浄し、25〜30℃で乾燥し、89ｇの所期化合物を得
る。 この化合物を44.5c.c.のエタノール中で窒素下に
かきまぜながらペースト状にする。この懸濁液を
かきまぜながら45〜50℃となし、これらの条件下
に１時間保つ。次いで18〜20℃で１時間かきまぜ
る。真空過し、45c.c.のエタノールで２回洗浄
し、20℃で真空乾燥し、76.85ｇの所期化合物を
得る。 この化合物を230c.c.の酢酸中に導入する。全体
を窒素下に15分かきまぜ、次いで77c.c.の脱塩水を
加える。次いでこの溶液に700c.c.の水を加える。
全体を18〜20℃でかきまぜながら１時間放置し、
次いで269ｇの硫酸アンモニウムを約10分間にわ
たり加え、全体を15分間放置し、次いで3.85ｇの
炭を加える。全体をかきまぜながら15分間そのま
まにし、真空過し、25％の酢酸を含む77c.c.の脱
塩水で洗浄する。154c.c.のぎ酸を18〜20℃でかき
まぜ下に加え、開始量の最終化合物を加え、次い
でかき取ることにより結晶化を助ける。全体を18
〜20℃で２時間、次いで０〜＋５℃で２時間かき
まぜ続ける。真空過し、５％のぎ酸を含む77c.c.
の脱塩水で４回洗浄する。20〜25℃で真空乾燥す
る。49.45ｇの生成物をぎ酸塩の形で得る。 得られたぎ酸塩を250c.c.のエタノール中で45〜
50℃で１時間かきまぜながらペースト状とし、次
いで18〜20℃で１時間放置する。真空過し、50
c.c.のエタノールで２回洗浄する。20℃で、次いで
35〜40℃で10〜15時間真空乾燥し、45.45ｇの所
期化合物を得る。 〔α〕^２０ _Ｄ＝＋64.5゜（0.5％のNaHCO₃を含む水
中で0.5％の濃度）。 この化合物は例２，４及び６で得られたものと
同一である。 例９：３−アセトキシメチル−７−〔２−（２−ア
ミノ−４−チアゾリル）−２−メトキシイミノ
アセトアミド）セフ−３−エム−４−カルボン
酸の結晶性ナトリウム塩、syn異性体 19.8ｇの例２，４，６又は８に従つて得られた
syn異性体である３−アセトキシメチル−７−
〔２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−メト
キシイミノアセトアミド〕セフ−３−エム−４−
カルボン酸を65c.c.の酢酸ナトリウムの１モルメタ
ノール溶液に溶解する。全体を周囲温度で35分結
晶化させ、40c.c.のエタノールを１時間で加え、氷
水の浴で２時間30分かきまぜ続け、全体を真空
過し、10c.c.の１：１メタノール−エタノール混合
物を用いて２回、10c.c.のエタノールを用いて２
回、次いで20c.c.のエタノールを用いて２回洗浄す
る。45℃で２時間真空乾燥し、硫酸デシケータ中
で48時間真空乾燥した後、16.191ｇの結晶性化合
物を得る。 大気の温度との接触を避けて実施して、物性が
下記の通りの化合物を得る。 H₂O（カール−フイツシヤー法）＝0.2％ メタノール≦0.1％ エタノール 0.45％
気相クロマトグラフイーで決定

【表】 空気中に放置するとこの化合物は再水和する。 Ｘ線スペクトル（デビー・シエラー法）は、得
られた化合物の結晶性を確認させる。 また、所期の化合物を結晶化させるのにエタノ
ールに代えてイソプロパノールを用いることも可
能である。 例10：３−アセトキシメチル−７−〔２−（２−ア
ミノ−４−チアゾリル）−２−メトキシイミノ
アセトアミド〕セフ−３−エム−４−カルボン
酸の結晶性ナトリウム塩、syn異性体 工程Ａ：３−アセトキシメチル−７−〔２−（２−
アミノ−４−チアゾリル）−２−メトキシイミ
ノアセトアミド〕セフ−３−エム−４−カルボ
ン酸、syn異性体とぎ酸との溶媒和物 87.2ｇの例３に従つて製造した３−アセトキシ
メチル−７−〔２−（２−トリチルアミノ−４−チ
アゾリル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕
セフ−３−エム−４−カルボン酸のジエチルアミ
ン塩を少量づつ220c.c.の純ぎ酸と220c.c.の水との混
合物中にかきまぜながら加える。全体を50℃で30
分間かきまぜ、冷却し、30.1ｇのトリフエニルカ
ルビノールを別する。液に450c.c.の水を注入
し、わずかな沈殿を炭素により除去し、全体を沈
殿が生成するまで40℃で真空下に濃縮する。200
c.c.の無水エタノールを加え、全体を氷冷し、過
し、エタノール、次いでエーテルで洗浄し、真空
乾燥する。 31.1ｇの所期化合物を得る。

【表】 工程Ｂ：結晶性ナトリウム塩 15ｇの工程により得られた新たに作つた溶媒和
物を75c.c.のメタノールに溶解し、その溶液を4.5
ｇの酢酸カリウムと３ｇの活性炭で処理する。
過後、５c.c.のイソプロパノールをかきまぜ下に加
える。０℃で16時間後に結晶を分離し、エタノー
ル、次いでエーテルで洗浄し次いで50℃で２時間
真空乾燥する。 7.95ｇの所期化合物を得る。 次いでこの化合物を大気中に短時間放置する。
下記の分析結果が得られる。

【表】 例11：３−アセトキシメチル−７−〔２−（２−ア
ミノ−４−チアゾリル）−２−メトキシイミノ
アセトアミド〕セフ−３−エム−４−カルボン
酸の無定形ナトリウム塩、syn異性体 Ａ ３−アセトキシメチル−７−〔２−（２−アミ
ノ−４−チアゾリル）−２−メトキシイミノア
セトアミド〕セフ−３−エム−４−カルボン
酸、syn異性体とエタノールとの溶媒和物 52ｇの例10の工程Ａで得られたぎ酸との溶媒和
物を３の96％エタノールと350c.c.の水との混合
物に溶解する。全体を約300c.c.の容積となるまで
濃縮する。この濃縮過程中に溶媒和物が結晶化し
始める。全体を氷浴中で１時間冷却し、過し、
少量のエタノールで洗浄し、濃硫酸の存在下に周
囲温度で真空乾燥する。 44ｇの所期化合物を得る。

【表】 Ｂ 無定形ナトリウム塩 ３ｇの工程Ａで得られたエタノールとの溶媒和
物を60c.c.の水に０℃で加え、次いで６c.c.の水に溶
解した0.504ｇの酸性炭酸ナトリウムをかきまぜ
ながら加える。中性溶液を過し、直ちに凍結乾
燥する。次いでこの生成物を大気中に短時間置
く。 下記の分析結晶が得られる。 分析：C₁₆H₁₆N₅NaO₇S₂・1.5H₂O＝504.47 計算：Ｃ％38.09 Ｈ％3.8 Ｎ％13.88 実測： 38.2 3.9 13.6 例12：３−アセトキシメチル−７−〔２−（２−ア
ミノ−４−チアゾリル）−２−メトキシイミノ
アセトアミド〕セフ−３−エム−４−カルボン
酸の結晶性ナトリウム塩、syn異性体 4.95ｇの例２，４，６又は８に従つて得られた
syn異性体である３−アセトキシメチル−７−
〔２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−メト
キシイミノアセトアミド〕セフ−３−エム−４−
カルボン酸に５c.c.のエタノールを加え、次いで氷
水の浴中でかきまぜながら10c.c.の１モル酸性炭酸
ナトリウム水溶液を加える。溶解後、15c.c.のエタ
ノールを加え、全体を30℃で真空下に濃縮し、エ
タノールで溶解し、一定重量となるまで乾燥す
る。粉末を得、これを15c.c.のメタノールで溶解す
る。結晶化を開始させ、全体を冷蔵庫で一夜放置
する。3.407ｇの結晶生成物を分離する。 例13：３−アセトキシメチル−７−〔２−（２−ア
ミノ−４−チアゾリル）−２−メトキシイミノ
アセトアミド〕セフ−３−エム−４−カルボン
酸の結晶性ナトリウム塩、syn異性体 0.5ｇの例11に従つて得られた無定形ナトリウ
ム塩を２c.c.のメタノールに溶解し、0.25c.c.のｎ−
ブタノールをかきまぜながらゆつくりと加える。
全体を約６℃の冷蔵庫で48時間冷却する。結晶を
少量の冷メタノールで洗浄し、濃硫酸の存在下に
40℃で３時間真空乾燥する。 0.2ｇの結晶生成物を得る。 この化合物を大気中に短時間置く。

【表】 類似の操作条件下に実施して、例えば0.5モル
の水又は１モルの水又は１モルのメタノールを含
有するごくわずかに異なつた結晶体を得た。 上で得られた化合物のＸ線スペクトル（デビ
エ・シエラー法）はこれらの結晶特性を確認せし
める。 本発明の化合物の薬理学的研究 インビトロでの活性 液体中での希釈法 同一量の無菌栄養媒質を配分してある一組の試
験管を用意する。各試験管に量を増加させて研究
化合物を分配し、次いで各試験管に菌株を接種す
る。インキユベーターで37℃において24時間
（24H）又は48時間（48H）インキユベーシヨン
した後、増殖の抑止を光線透過により評価する。
これは最小抑止濃度M.I.C.（μｇ／cm³で表わされ
る）を決定せしめる。 下記の結果が得られた。 〔化合物Ａと称する化合物は、３−アセトキシ
メチル−７−〔２−（２−アミノ−４−チアゾリ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕セフ−
３−エム−４−カルボン酸、anti異性体であ
る。〕

【表】 Escherichia Coli（Ｔ）O₂₆B₆による実験的感染 Ａ 例２，４，６及び８の化合物の活性をマウス
におけるEscherichia Coliの実験的感染につい
て研究した。蒸留水で1/6まで希釈した、パス
ツール研究所からのEscherchia Coli（Ｔ）
O₂₆B₆株の栄養肉汁中の24時間経時培養物0.5c.c.
を平均体重21.5ｇの10匹を一群とするマウス群
に腹腔内注射することにより感染させた。 感染させてから１時間、５時間及び24時間後
に所定量の化合物を皮下注射又は経口投与し
た。 死亡率を８日間記録した。 結果は次の通りであつた。

【表】

【表】 Ｂ 類似の条件下で実施し、そして1/5.5まで希
釈したEscherichia Coli（Ｔ）O₂₆B₆株の24時
間経時培養物を平均体重22.5ｇのマウス群に腹
腔内注射することにより、下記の結果が例２，
４，６及び８の化合物について得られた。

【表】 Salmonella typhimuriumによる実験的感染 例５の化合物の活性をマウスでのSalmonella
typhimuriumによる実験的感染について研究し
た。 平均体重20.5ｇの10匹を一群とするマウス群
に、蒸留水で1/75まで希釈したSalmonella
typhimurium 5210株のオキソイド肉汁の24時間
培養物0.5c.c.を腹腔内注射により感染させた。 感染させてから１時間、４時間、８時間、24時
間、及び32時間後に所定量の化合物を皮下注射に
より投与した。

【表】 静脈内経路によるマウスでの急性毒性の研究 例５の化合物の急性毒性を体重19〜21ｇの雌の
マウス（特異的病原体を有しないCDI スイスマ
ウス（血統CH.River−France））に対し、一薬
用量につき８〜10匹のバツチを用いて決定した。 動物は、隔離した動物用ユニツト（温度21℃±
１℃、一定の湿度、そして過剰空気圧下に置く）
内で、飼料と飲料水を適当に与えて４日間観察下
に置く。 例５の化合物を発熱原のない無菌蒸留水中100
mg／mlの濃度の溶液とする。これを尾の静脈に容
積を変えて１ml／minの速さで注射する。

【表】 したがつて、致死量は2000mg／Kgよりも高い。 徴候所見 注射中も観察期間中も中毒の徴候は認められな
かつた。 本発明の化合物と従来技術の化合物との薬理学的
活性の比較 同一量の無菌栄養媒質を配分してある一組の試
験管を用意する。各試験管に量を増加させて被検
化合物を分配し、次いで各試験管に菌株を接種す
る。インキユベーターで37℃において18時間イン
キユベーシヨンした後、増殖の抑止を光線透過に
より評価する。これは最小抑止濃度M.I.C.（μ
ｇ／cm³で表わされる）を決定せしめる。 比較のために用いた化合物は下記の通りであ
る。 Cefotiam：７β−〔２−（アミノチアゾール−４
−イル）アセトアミド〕−３−〔〔〔１−（２−
ジメチルアミノエチル）−1H−テトラゾール
−５−イル〕チオ〕メチル〕セフ−３−エム
−４−カルボン酸 Ccfuroxime：（6R，7R）−３−カルバモイルオ
キシメチル−７−〔２−（２−フリル）−２−
（メトキシイミノ）アセトアミド〕セフ−３
−エム−４−カルボン酸 下記の結果が得られた。

【表】

【表】 本発明の化合物といくつかの化合物との薬理学的
活性の比較 前記の液体媒体中での希釈法に従つて、下記化
合物の最小抑止濃度M.I.C（μｇ／cm³）を決定し
た。 用いた化合物は次の通りである。 例５の化合物（３−アセトキシメチル−７−〔２
−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−メト
キシイミノアセトアミド〕セフ−３−エム−
４−カルボン酸ナトリウム、syn異性体）。 化合物Ｂ：７β−〔α−メトキシイミノ−α−（２
−アミノチアゾール−４−イル）アセトアミ
ド〕セフアロスポラン酸ナトリウム（特開昭
51−149296号の実施例61に記載）。 化合物Ｃ：７β−（２−アミノチアゾール−４−
イルグリシルアミド）セフアロスポラン酸ナ
トリウム（特開昭51−149296号の実施例２に
記載の化合物）。

【表】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 次の式 （ここでＡは水素原子或いは当量のアルカリ金
   属、アルカリ土金属、マグネシウム又は有機アミ
   ノ塩基を表わし、波線は基OCH₃がsyn位置にあ
   ることを示す）の化合物。 ２ ３−アセトキシメチル−７−〔２−（２−アミ
   ノ−４−チアゾリル）−２−メトキシイミノアセ
   トアミド〕セフ−３−エム−４−カルボン酸、
   syn異性体である特許請求の範囲第１項記載の化
   合物。 ３ ３−アセトキシメチル−７−〔２−（２−アミ
   ノ−４−チアゾリル）−２−メトキシイミノアセ
   トアミド〕セフ−３−エム−４−カルボン酸のナ
   トリウム塩、syn異性体である特許請求の範囲第
   １項記載の化合物。 ４ ３−アセトキシメチル−７−〔２−（２−アミ
   ノ−４−チアゾリル）−２−メトキシイミノアセ
   トアミド〕セフ−３−エム−４−カルボン酸の結
   晶性ナトリウム塩、syn異性体である特許請求の
   範囲第１項記載の化合物。 ５ 水和又は溶媒和した形の３−アセトキシメチ
   ル−７−〔２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−
   ２−メトキシイミノアセトアミド〕セフ−３−エ
   ム−４−カルボン酸の結晶性ナトリウム塩、syn
   異性体である特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。