JPH0257072B2 - - Google Patents

Info

Publication number
JPH0257072B2
JPH0257072B2 JP61154286A JP15428686A JPH0257072B2 JP H0257072 B2 JPH0257072 B2 JP H0257072B2 JP 61154286 A JP61154286 A JP 61154286A JP 15428686 A JP15428686 A JP 15428686A JP H0257072 B2 JPH0257072 B2 JP H0257072B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
amino
compound
acid
formula
thiazolyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
JP61154286A
Other languages
English (en)
Other versions
JPS62174084A (ja
Inventor
Eemu Rune
Ryutsu Andore
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Aventis France
Original Assignee
Roussel Uclaf SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Roussel Uclaf SA filed Critical Roussel Uclaf SA
Publication of JPS62174084A publication Critical patent/JPS62174084A/ja
Publication of JPH0257072B2 publication Critical patent/JPH0257072B2/ja
Granted legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/587—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with aliphatic hydrocarbon radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms, said aliphatic radicals being substituted in the alpha-position to the ring by a hetero atom, e.g. with m >= 0, Z being a singly or a doubly bound hetero atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
本発明の主題は、一般式 〔式中、Ｒは式−CH2−Ｓ−R′（ここでR′は２
〜４個の炭素原子を有するアシル基または２−メ
チル−１，３，４−チアジアゾリル基を表わす）
の基を表わし、 R2は１〜４個の炭素原子を有する飽和アルキ
ル基を表わし、そして Ａは水素原子、等価のアルカリ金属、アルカリ
土類金属、マグネシウムまたは有機アミノ塩基を
表わし、そして 波線は基OR2がsyn位置にあることを示す〕 を有する７−アミノチアゾリルアセトアミドセフ
アロスポラン酸の新規なアルキルオキシム誘導体
にある。 R′で表わしうるアシル基としては、アセチル、
プロピオニル、ｎ−ブチリルまたはイソブチリル
基を挙げることができる。 R2によつて表わされるものとしては、メチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec
−ブチル、tert−ブチル基を挙げることができ
る。 Ａで表わされるものとしては、殊に等価のナト
リウム、カリウム、リチウム、カルシウムまたは
マグネシウムを挙げることができ；Ａで表わしう
る有機塩基としては、トリメチルアミン、トリエ
チルアミン、メチルアミン、プロピルアミン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミンまたはトリス
（ヒドロキシメチル）アミノメタン、アルギニン
またはリジンを挙げることができる。 syn異性体形を有するものとして定義される本
発明の化合物は、下記の一般式 によつて表わすことができる。 本発明の主題は、特にＡが水素原子または等価
アルカリ金属、アルカリ土類金属、マグネシウム
または有機アミノ塩基を表わす式の化合物にあ
る。 さらに詳しくは、本発明の主題は下記の化合物
にある。 Ｒが式−CH2−Ｓ−R′（ここでR′が２〜４個の
炭素原子を有するアシル基または２−メチル−
１，３，４−チアジアゾリル基のいずれかを表わ
す）の基を表わす式の化合物； R2がメチル基を表わし、Ｒが式CH2−Ｓ−
R′（こゝでR′がアセチル基または２−メチル−
１，３，４−チアジアゾリル基を表わす）の基を
表わし、そしてＡが水素原子を表わす式Ｉの化合
物； R2がメチル基を表わし、Ｒが式CH2−Ｓ−
R′（こゝでR′がアセチル基または２−メチル−
１，３，４−チアジアゾリル基を表わす）の基を
表わし、そしてＡが水素原子または等価のアルカ
リ金属、アルカリ土類金属、マグネシウムまたは
有機アミノ塩基を表わす式の化合物； R2がメチル基を表わし、Ｒが式−CH2−Ｓ−
R′（こゝでR′が２〜４個の炭素原子を有するアシ
ル基を表わす）の基を表わし、そしてＡが水素原
子または等価のアルカリ金属を表わす式Ｉの化合
物。 一般式の化合物としては、殊に後記実施例に
記載する化合物および特に下記の化合物を挙げる
ことができる。 ７−〔〔２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２
−メトキシイミノアセチル〕アミノ〕−３−〔（２
−メチル−１，３，４−チアジアゾール−５−イ
ル）チオメチル〕セフ−３−エム−４−カルボン
酸、syn異性体、 ３−アセチルチオメチル−７−〔〔２−（２−ア
ミノ−４−チアゾリル）−２−メトキシイミノア
セチル〕アミノ〕セフ−３−エム−４−カルボン
酸、syn異性体、 例４に記載された方法で得られる３−アセチル
チオメチル−７−〔〔２−（２−アミノ−４−チア
ゾリル）−２−メトキシイミノアセチル〕アミノ〕
セフ−３−エム−４−カルボン酸、 ７−〔〔２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２
−メトキシイミノアセチル〕アミノ〕−３−〔（２
−メチル−１，３，４−チアジアゾール−５−イ
ル）チオメチル〕セフ−３−エム−４−カルボン
酸のナトリウム塩、syn異性体、 ３−アセチルチオメチル−７−〔〔２−（２−ア
ミノ−４−チアゾリル）−２−メトキシイミノア
セチル〕アミノ〕セフ−３−エム−４−カルボン
酸のナトリウム塩、syn異性体および ３−アセチルチオメチル−７−〔〔２−（２−ア
ミノ−４−チアゾリル）−２−メトキシイミノア
セチル〕アミノ〕セフ−３−エム−４−カルボン
酸の結晶ナトリウム塩、syn異性体。 上記式Ｉの化合物は、該式によつて示される
形態でまたは式ｚ 〔式中、Ｒ，R2およびＡは上記の意味を有す
る〕 の化合物の形態のいずれかで存在しうると理解さ
れる。 本発明の式の化合物は、式 〔式中、Ｒは最初に示した意味を有し、そして
A′は水素原子または酸加水分解もしくは水素添
加分解によつて容易に離脱しうる基を表わす〕 の化合物を、式 〔式中、R′1は酸加水分解もしくは水素添加分
解によつて容易に離脱しうる基を表わし、そして
R2は最初に示した意味を有する〕 の酸、syn異性体または該酸の官能性誘導体で処
理して式 の化合物、syn異性体を得、この式の化合物を
R′1およびA′の意味に従つて酸加水分解剤、水素
添加分解剤またはこれらの２種の剤で処理して式
′ の化合物、syn異性体（式′の化合物は、Ａが
水素原子を表わし、Ｒ及びR2が先に示した意味
を有する式の化合物に相当する）を得、所望な
らば式′の化合物を塩形成して、Ａが等価のア
ルカリ金属、アルカリ土類金属、マグネシウムま
たは有機アミノ塩基である化合物を得ることを特
徴とする製造法により得られる。 この製造法を実施する好適な方法においては、
式の化合物は、たとえば無水物または酸クロラ
イドのような式の酸の官能性誘導体で処理され
る。この場合に該無水物は酸に対してクロルぎ酸
イソブチルまたはジシクロヘキシルカルボジイミ
ドを作用させてその場で生成させることができ
る。さらに、他のハロゲン化物、または他のクロ
ルぎ酸アルキル、ジアルキルカルボジイミドもし
くは別のジシクロアルキルカルボジイミドの作用
によりその場で生成させた他の無水物でも使用す
ることができる。たとえば、酸アジド、酸アミド
或いはたとえばヒドロキシスクシンイミド、ｐ−
ニトロフエノールもしくは２，４−ジニトロフエ
ノールで生成せしめた活性化された酸エステルの
ようなその他の酸誘導体も使用することができ
る。式の化合物の反応を一般式の酸のハロゲ
ン化物とまたはクロルぎ酸イソブチルで生成せし
め無水物と行なわせる場合には、操作を塩基性試
剤の存在下で進行させるのが好ましい。 塩基性試剤としては、たとえばアルカリ金属炭
酸塩、または第三級有機塩基、たとえばＮ−メチ
ルモルホリン、ピリジンもしくはトリアルキルア
ミン（たとえばトリエチルアミン）を選ぶことが
できる。 式の化合物を式′の化合物に変える目的は、
置換基R′1を水素原子で置き換えること、および
A′が水素原子以外のものであるときはA′を水素
原子で置き換えることである。 これを行なうためには、R′1が酸加水分解で容
易に離脱しうる基を表わしかつA′が水素原子ま
たは酸加水分解で容易に離脱しうる基を表わすと
きは、式の化合物を酸加水分解剤で処理する。 R′1が水素添加分解で容易に離脱しうる基を表
わしかつA′が水素原子または水素添加分解で容
易に離脱しうる基を表わすときは、式の化合物
を水素添加分解剤で処理する。 置換基R′1またはA′の一方が酸加水分解によつ
て容易に離脱しうる基を表わしそして他方が水素
添加分解によつて容易に離脱しうる基を表わすと
きは、式の化合物を酸加水分解剤と水素添加分
解剤とで処理する。 式の化合物に作用させうる酸加水分解剤とし
ては、ぎ酸、トリフルオル酢酸、または酢酸を挙
げることができる。これらの酸は無水の形でもま
た水溶液としても使用することができる。亜鉛−
酢酸系も使用することができる。 好ましくは、たとえば無水トリフルオル酢酸ま
たはぎ酸もしくは酢酸水溶液のような酸加水分解
剤は、基R′1が表わしうるtert−ブトキシカルボ
ニルもしくはトリチル基、またはA′が表わしう
るベンズヒドリル、tert−ブチルもしくはパラメ
トキシベンジル基を除去するのに用いられる。 好ましくは、亜鉛−酢酸系は、R′1およびA′が
表わしうるトリクロロエチル基を除去するのに用
いられる。 好ましくは、触媒の存在下におけるたとえば水
素のような水素添加分解剤は、R′1が表わしうる
ジベンジルおよびカルボベンジルオキシ基ならび
にR′1とA′とが表わしうるベンジル基を除去する
のに用いられる。 式′の化合物は、常法にしたがつて塩形成す
ることができる。塩形成は、たとえばこの酸に対
する無機塩基（たとえば水酸化ナトリウムもしく
はカリウムまたは重炭酸ナトリウム）の作用、或
いは置換もしくは非置換の脂肪族カルボン酸（た
とえばジエチル酢酸、エチルヘキサン酸、特に酢
酸）の塩の作用によつて達成することができる。 上記した酸の好適な塩はナトリウム塩である。 また、塩形成は、たとえばトリエチルアミンま
たはジエチルアミンのような有機塩基によつても
達成することができる。 塩を生成させるためには、出発物質として、遊
離酸の代りに遊離酸の溶媒和物を使用することも
できる。 この塩形成は、好ましくはたとえば水、エチル
エーテル、メタノール、エタノールまたはアセト
ンのような溶媒または溶媒混合物の中で行なわれ
る。 塩は、使用した反応条件に応じて、無定形また
は結晶形として得られる。 結晶性の塩は、好ましくは、遊離酸を上記した
カルボン酸の塩、好ましくは酢酸ナトリウムと反
応させて製造される。 ナトリウム塩の製造においては、反応をたとえ
ばメタノールのような適当な有機溶媒の中で行な
い、その溶媒は少量の水を含有することができ
る。 R′1が酸加水分解で容易に離脱しうる基を表わ
す式′の化合物の塩を加水分解するために使用
される酸は、好ましくはぎ酸である。しかし、ト
リフルオル酢酸または酢酸も使用することができ
る。これらの酸は無水の形または水溶液として使
用することができる。 R′1が水素添加分解で容易に離脱しうる基を表
わす式′の化合物の塩に作用させる水素添加分
解剤としては、接触水素添加を挙げることができ
る。 さらに、本発明の式′の化合物方法は、式 〔式中、Ｒは上記の意味を有し、そしてA′も
上記の意味を有する〕 の化合物を式A 〔式中、R2は上記の意味を有する〕 の酸、syn異性体または該酸の官能性誘導体で処
理して式 の化合物、syn異性体を得、この化合物をチオ尿
素および必換に応じA′基に従つて酸加水分解剤
もしくは水素添加分解剤で処理することによつて
得られる。 式の酸と式Aの酸との反応は、式の酸と
式の酸との反応におけると同じ条件の下で行な
われる。 式の化合物に対するチオ尿素の反応は好まし
くは中性もしくは酸性媒体中で行なわれる。この
種の反応はMASAKI氏によつて記載されている 〔TACS，90，4508（1968）〕。 さらにまた、本発明の式の化合物は、式 〔式中、R2は最初に示した意味を有する〕 の化合物を式 R′−SH （） 〔式中、R′は上記の意味を有する〕 の化合物で処理して式′ の化合物、syn異性体を得、この化合物を必要に
応じ塩形成せしめてＡが等価のアルカリ金属、ア
ルカリ土類金属、マグネシウムまたは有機アミノ
塩基を表わす式の化合物を得ることを特徴とす
る製造法により得られる。 式の化合物に対する式の化合物の作用は、
好ましくは水−アセトン混液中で行なわれるが、
たとえば水−ジオキサン、水−テトラヒドロフラ
ンまたは水−エチルアルコール混合物のような他
の水性溶媒も使用することができる。 反応は、好ましくはたとえば酸性燐酸ナトリウ
ム−重炭酸ナトリウム混合物のような僅か酸性の
PHを媒体中に維持する緩衝剤の存在下で行なわれ
るが、作業は緩衝剤なしに行なうこともできる。 式′の化合物の塩形成は、上記した常法にし
たがつて行なうことができる。 一般式の化合物は、一方において例えばぶど
う球菌属および連鎖球菌属のようなグラム陽性菌
および殊にペニシリン耐性ぶどう球菌に対して、
また他方においてはグラム陰性菌、殊に大腸菌型
細菌、クレブシエラ属（Klebsiella）、サルモネ
ラ属（Salmonella）およびプロテウス属
（Proteus）に対して、極めて良好な抗生物質活
性を有する。 これらの性質により、製薬上許容しうる化合物
は、感受性の細菌によつてひき起こされる病気の
処置、殊にたとえばぶどう球菌敗血症、悪性の顔
面もしくは皮膚のぶどう球菌感染、化膿性皮膚
炎、腐敗性もしくは化膿性潰瘍、炭疸、蜂窩織炎
性丹毒、急性一次もしくは後期インフレンザのぶ
どう球菌感染、気管支肺炎および肺化膿症のよう
なぶどう球菌感染の処置において、薬剤として使
用するに適している。 これらの製薬上許容しうる化合物は、大腸菌症
および関連感染の処置、プロテウス、クレブシエ
ラおよびサルモネラ属によつてひき起こされる感
染の処置およびグラム陰性細菌によつてひき起こ
されるその他の病気の治療においても薬剤として
使用することができる。 Ｒが基−CH2−Ｓ−R′を表わし、そしてその化
合物が未知である式の化合物は、７−アミノセ
フアロスポラン酸から出発する交換反応によつて
製造することができる。 そのような製造の例を後記の実験の部に示す。 式の化合物は、チオ尿素を式Ｂ 〔式中、R2は上記の意味を有し、そしてalkは
１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表わ
す〕 の化合物と反応させて、塩基との処理の後に式 の化合物を得、これを酸加水分解または水素添加
分解で容易に離脱しうる基の官能性誘導体で処理
して式 〔式中、R′1、R2およびalkは上記の意味を有
する〕 の化合物を得、この化合物を塩基で処理し、次い
で酸で処理して、求める式の化合物を得る。そ
のような製造の例をさらに実験の部に示す。 syn配置を有する式の化合物は、式Ｂの化合
物に対するチオ尿素の作用を、たとえば水性アセ
トンまたは水性エタノールのような水性溶媒の中
で、または実質的化学量論的量のチオ尿素を１〜
３時間程度のかなり短かい時間反応させることに
より周囲温度で、または全ての上記の条件を組合
せて行なう場合に得られる。 次いで、得られた化合物(C)のsyn配置は、化合
物(D)およびについて保持することができる。 式Ｂの化合物は、文献〔J.of Medicinal
Chemistry 1973、16（９）、978〕に記載されて
いるように、ジアゾメタンまたは対応するハロゲ
ン化または硫酸アルキルをγ−クロル−α−オキ
シイミノアセチル酢酸エチルに作用させて製造さ
れる。 式の化合物は、式 〔式中、R′1およびR2は上記の意味を有する〕 の酸を７−アミノ−セフアロスポラン酸に作用さ
せ、必要に応じこの反応に続いて酸加水分解もし
くは水素添加分解することによつて製造される。
そのような製造の例をさらに実験の部において示
す。 上記と同様にして、syn配置の式の化合物
は、上記のようにして得られたsyn配置の式の
化合物を７−アミノセフアロスポラン酸に作用さ
せて得られる。 式Aの化合物は、クロルアセチル基の官能性
誘導体、好ましくはクロル酢酸無水物またはハロ
ゲン化物を化合物(C)と反応させ、この反応に続い
て塩基で処理し、次いで酸で処理することにより
製造される。 以下の実施例によつて本発明を説明するが、本
発明はこれらによつて何ら制限されるものではな
い。 例 １ ７−〔〔２−（２−トリチルアミノ−４−チアゾ
リル）−２−メトキシイミノアセチル〕−アミ
ノ〕−３−〔（２−メチル−１，３，４−チアジ
アゾール−５−イル）チオメチル〕セフ−３−
エム−４−カルボン酸 ２−（２−トリチルアミノ−４−チアゾリル）−
２−メトキシイミノ酢酸のナトリウム塩2.5ｇを
塩化メチレン40mlおよび2N塩酸５mlと混合した。
これをデカンテーシヨンし、水洗し、脱水し、そ
して濃縮した。 粗製の酸を乾燥テトラヒドロフラン30ml中に溶
解させた。ジシクロヘキシルカルボジイミド0.7
ｇを加え、室温で45分間撹拌し、生成したジシク
ロヘキシル尿素を減圧過し、−５℃まで冷却し
そして水10mlおよびトリエチルアミン0.9ml中の
７−アミノ−３−〔（２−メチル１，３，４−チア
ジアゾール−５−イル）チオメチル〕セフ−３−
エム−４−カルボン配0.895ｇの予め０℃に冷却
させた溶液を加えた。１時間30分かけて室温まで
戻し、テトラヒドロフランを除去し、塩化メチレ
ン40mlを加え、希塩酸および次に水で洗浄し、脱
水しそして濃縮乾固させた。 残留物をジオキサン８ml中に溶解し、重炭酸ナ
トリウムの飽和溶液３mlを滴加し、30分間撹拌
し、過し、エーテルで洗浄し、ナトリウム塩の
形の出発物質0.554ｇを回収し、ジオキサンを除
去し、塩化メチレンで溶解させ、1N塩酸、次に
水で洗浄し、脱水し、そして濃縮乾固させた。エ
ーテル中で研和し、減圧過し、エーテルで洗浄
して粗生成物1.9ｇを得た。 この生成物を酢酸エチル５mlと一緒に撹拌し、
エーテル５mlを加え、撹拌し、減圧過しそして
洗浄する。部分的に精製された化合物1.47ｇを
得、これを塩化メチレン２ml中に溶解し、そして
エーテル25mlによつて沈殿させた。減圧過し、
そして洗浄して期待の化合物1.4ｇを得た。 かくして、syn配置を有する７−〔〔２−（２−
トリチルアミノ−４−チアゾリル）−２−メトキ
シイミノアセチル〕アミノ〕−３−〔（２−メチル
−１，３，４−チアジアゾール−５−イル）チオ
メチル〕セフ−３−エム−４−カルボン酸を得
た。 例１の始めに使用した２−（２−トリチルアミ
ノ−４−チアゾリル）−２−メトキシイミノ酢酸
のナトリウム塩、syn異性体は次のようにして製
造した。 段階Ａ：γ−クロル−α−メトキシイミノアセチ
チル酢酸エチル γ−クロル−α−オキシイミノアセチル酢酸エ
チル22.5ｇを塩化メチレン100ml中に入れた。 これを氷浴上に置き、撹拌下にジアゾメタンの
新らしい溶液（21.6ｇ／ｌ含有）275mlをゆつく
り加えた。５分間接触を維持し、そして少量のア
ルミナにより過剰のジアゾメタンを破壊した。濃
縮し、次いでシリカでのクロマトカラムを塩化メ
チレンで溶離させて精製した。期待の化合物
11.93ｇを得た。 段階Ｂ：２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２
−メトキシイミノ酢酸エチル γ−クロル−α−メトキシイミノアセチル酢酸
エチル１ｇ、無水エタノール３mlおよび粉砕チオ
尿素0.42ｇを混合し、周囲温度で約２時間撹拌し
た。エーテル60mlで希釈すると、得られた塩酸塩
が晶出し、これを撹拌し、減圧過し、洗浄し、
乾燥して、塩酸塩685mgを得た。これを50℃の水
４mlに溶解させ、酢酸カリウムを加えてPH６にす
ると、遊離したアミンが晶出した。冷却し、減圧
過し、水洗し、乾燥して期待の化合物270mgを
得た。融点161℃。 得られた化合物はsyn配置を有した。NMR
（CDCl3，60MHz）ppm：4.0（Ｎ−OCH3）；6.7
（チアゾール環のプロトン）。 段階Ｃ：２−（２−トリチルアミノ−４−チアゾ
リル）−２−メトキシイミノ酢酸エチル 前段階において製造した化合物4.6ｇを30℃に
おいて塩化メチレン92ml中に溶解させた。 −10℃に冷却し、トリエチルアミン2.9mlを加
え、再び−35℃に冷却し、塩化トリチル6.1ｇを
15分かけて加え、そして室温に戻した。全部で２
時間30分かかつた。水洗し、次いで0.5N塩酸お
よび水中の酢酸ナトリウムで洗浄した。脱水し、
濃縮し、エーテルで溶解させ、再び濃縮し、メタ
ノール中に溶解させ、水およびエーテルを加え、
結晶化させ、減圧過し、エーテルで洗浄して期
待の化合物6.15ｇを得た。融点120℃。 得られた化合物はsyn配置を有した。 段階Ｄ：２−（２−トリチルアミノ−４−チアゾ
リル）−２−メトキシイミノ酢酸のナト
リウム塩 段階Ｂで得られたエステル7.01ｇをジオキサン
35ml中に溶解させた。油浴中で110℃となし、2N
水酸化ナトリウム９mlを５分間かけて加え、次い
で撹拌下に30分間還流させた。ナトリウム塩が晶
出した。冷却し、減圧過し、ジオキサンおよび
次いでエーテルで洗浄して最初の収量5.767ｇの
塩を得た。母液を濃縮し、第２の収量1.017ｇを
得た。全部でナトリウム塩6.784ｇであつた。 得られた化合物はsyn配置を有した。 例 ２ ７−〔〔２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２
−メトキシイミノアセチル〕アミノ〕−３−
〔（２−メチル−１，３，４−チアジアゾール−
５−イル）チオメチル〕セフ−３−エム−４−
カルボン酸 例１で得た化合物1.4ｇを50％ぎ酸水溶液５ml
中に撹拌下に入れ、15分間57℃にした。水５mlを
加え、室温まで冷却し、減圧過し、エタノール
５mlを加え、濃縮乾固させ、残留物をエタノール
５ml中で研和し、減圧過し、エタノールおよび
エーテルで洗浄して粗化合物0.687mgを得た。 化合物を水７mlおよびトリエチルアミン0.2ml
の中に溶解させ、減圧過し、ゆきすぎそして50
％ぎ酸0.2mlで酸性にした。撹拌し、減圧過し、
アルコールおよびエーテルで洗浄した。最初の収
量0.275ｇを得た。 分析：C17H17O5N7S4（0.5 EtOH） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値： 39.25 3.66 17.80 23.28 実測値： 39.3 3.5 17.9 23.1 得られた生成物はsyn配置を有した。NMR
（DMSO，60MHz）ppm：3.85（Ｎ−OCH3）；6.76
（チアゾール環のプロトン）。 例 ３ ３−アセチルチオメチル−７−〔〔２−（２−ト
リチルアミノ−４−チアゾリル）−２−メトキ
シイミノ〕アセチルアミノ〕セフ−３−エム−
４−カルボン酸 塩化メチレン40mlおよび2N塩酸6.5ml中の２−
〔（２−トリチルアミノ−４−チアゾリル）−２−
メトキシイミノ〕酢酸のナトリウム塩3.1ｇから
出発し、例１のようにして対応する酸を作つた。
この酸を塩化メチレン30ml中の溶解させた。ジシ
クロヘキシルカルボジイミド0.8ｇを加え、そし
て水浴中で１時間30分撹拌して冷却させた。生成
したジシクロヘキシル尿素を減圧過し、−５℃
に冷却し、そして塩化メチレン13mlおよびトリエ
チルアミン0.9ml中の７−アミノ−３−アセチル
チオメチルセフ−３−エム−４−カルボン酸1.1
ｇの溶液（０℃）を一度に加えた。室温に戻し、
酢酸１mlを加え、不溶物質を減圧過し、塩酸が
加えられている水で洗浄し、次いで水洗し、濃縮
し、残留物をジオキサン中で処理し、重炭酸ナト
リウムの飽和溶液3.5mlを加え、30分後に減圧
過し、ジオキサン−エーテル混液で洗浄し、そし
て最初の研和した酸のナトリウム塩0.64ｇを回収
した。ジオキサンを除去し、塩化メチレン30mlで
溶解させ、塩酸が加えられている水（水10mlおよ
び2N塩酸10ml）で洗浄し、次いで水洗し、そし
て濃縮した。エーテル25mlを用いてすり砕き、減
圧過し、洗浄して粗化合物1.89ｇを得た。 酢酸エチル３ml中に溶解させ、そしてエーテル
25mlを加えることにより、２回再沈殿させた。期
待の化合物0.89ｇを得た。 得られた化合物はsyn配置を有した。 例３の始めに使用した７−アミノ−３−アセチ
ルチオメチルセフ−３−エム−４−カルボン酸は
次のようにして作つた。 ７−アミノセフアロスポラン酸5.44ｇおよびヒ
ドロキノン１％含有の水50mlを不活性ガスの下で
混合した。撹拌し、重炭酸ナトリウム1.7ｇを加
え、次いで溶解させた後にチオ酢酸カリウム３ｇ
を加えた。60℃で３時間撹拌し、冷却しそして酢
酸で酸性にした。室温で撹拌し、減圧過し、洗
浄し、乾燥して期待の化合物4.9ｇを得た。 例 ４ ３−アセチルチオメチル−７−〔〔２−（２−ア
ミノ−４−チアゾリル）−２−メトキシイミノ
アセチル〕アミノ〕セフ−３−エム−４−カル
ボン酸 例３で得た化合物を55℃の浴中で50％ぎ酸水溶
液５mlと一緒に15分間撹拌した。水５mlを加え、
室温まで冷却し、減圧過し、液にアルコール
５mlを加え、そして濃縮乾固させた。アルコール
５ml中で崩壊させて、２回の収量で440mgの化合
物を得、これを50％水性アセトン６ml中に溶解さ
せた。カーボンブラツク20mgを加え、減圧過
し、そしてアセトンを一部除去した。減圧過し
て純粋な生成物0.265ｇを得た。 分析：C16H17O6N5S3 （0.25 CH3COCH3） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値： 41.39 3.83 14.41 19.78 実測値： 41.2 3.8 14.4 19.8 得られた化合物はsyn配置を有した。NMR
（DMSO，60MHz）3.83（Ｎ−OCH3）；6.73（チア
ゾール環のプロトン）。 例 ５ ３−アセチルチオメチル−７−〔〔２−（２−ア
ミノ−４−チアゾリル）−２−メトキシイミノ
アセチル〕アミノ〕セフ−３−エム−４−カル
ボン酸、syn異性体 ３−アセトキシメチル−７−〔〔２−（２−アミ
ノ−４−チアゾリル）−２−メトキシイミノアセ
チル〕アミノ〕セフ−３−エム−４−カルボン
酸、syn異性体、4.55ｇ、チオ酢酸カリウム1.7
ｇ、脱水した燐酸モノナトリウム２ｇ、酸性炭酸
ナトリウム1.05ｇおよび蒸留水20mlを溶解させ
た。１時間30分かけて70℃にした。 ぎ酸２mlによつて酸性となし、そして酢酸メチ
ル60mlで４回抽出した（不溶物質を減圧過し
た）。 有機溶液を水で洗浄し、脱水し、そして濃縮乾
固させた。得られた残留物を水10％含有のアセト
ン20ml中に溶解した。活性炭0.5ｇを加えた。５
分間撹拌し、活性炭を減圧過し、水10％含有の
アセトンで洗浄し、そして液を濃縮乾固させ
た。残留物を無水エタノールで処理し、減圧過
し、アルコールおよび次いでエーテルで洗浄し
た。薄層クロマトグラフイーにより純粋な化合物
1.9ｇを得た。NMR（DMSO，60MHz）3.85（Ｎ−
OCH3）；6.75（チアゾール環のプロトン）。 この化合物は、例４で得られたものと同一であ
つた。 例 ６ ７−〔〔２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２
−メトキシイミノアセチル〕アミノ〕−３−
〔（２−メチル−１，３，４−チアジアゾール−
５−イル）チオメチル〕セフ−３−エム−４−
カルボン酸のナトリウム塩、syn異性体 例２によつて製造された７−〔〔２−（２−アミ
ノ−４−チアゾリル）−２−メトキシイミノアセ
チル〕アミノ〕−３−〔（２−メチル−１，３，４
−チアジアゾール−５−イル）チオメチル〕セフ
−３−エム−４−カルボン酸、syn異性体2.3ｇを
アセトン５mlに溶解した溶液に、PH７になるよう
に酸性炭酸ナトリウムの水溶液を加えた。獣炭
0.4ｇを加え、５分間撹拌し、獣炭を減圧過し、
そして１：１の水−アセトンで洗浄した。 脱色された液にエタノール50mlを加え、そし
て30℃にて減圧下に濃縮乾固させた。残留物をエ
タノール５mlで処理し、結晶をすり砕き、減圧
過し、そしてエタノールおよび次いでエーテルで
洗浄した。期待の化合物1.3ｇを得た。 分析：Na 計算値：4.18％ 実測値：4.70％ 紫外（エノール中） Max.235nm E1 1＝360，ε＝19800 265nm E1 1＝322，ε＝17700 Infl.280nm E1 1＝295 （Ｎ／10塩酸含有のエタノール中） Infl.218nm E1 1＝244 Max.266〜267nm E1 1＝406，ε＝22300 Infl.280nm E1 1＝363 例 ７ ３−アセチルチオメチル−７−〔〔２−（２−ア
ミノ−４−チアゾリル）−２−メトキシイミノ
アセチル〕アミノ〕セフ−３−エム−４−カル
ボン酸のナトリウム塩、syn異性体 例４で製造した３−アセチルチオメチル−７−
〔〔２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−メト
キシイミノアセチル〕アミノ〕セフ−３−エム−
４−カルボン酸、syn異性体4.5ｇを室温でメタノ
ール９mlおよび水中の酸性炭酸ナトリウム１モル
溶液９mlの中に入れた。室温で５分間撹拌し、不
溶部分を減圧過し、そして１：１のメタノール
と水との混合物でゆすいだ。撹拌下にエタノール
110mlを加え、そしてナトリウム塩を晶出させた。
エチルエーテル220mlで希釈し、撹拌し、減圧
過し、そして１：１のエタノール−エーテル混合
物および次いでエーテルで洗浄した。乾燥させ
て、期待の化合物を得た。 得られたナトリウム塩は次のようにして精製し
た。 化合物を水40ml中に溶解し、そして数滴の酢酸
を加えてPH6.8〜７にした。エタノール100mlで希
釈し、次いで35℃以下の温度で減圧下に溶媒を除
去した。濃縮物を取り、エタノール50mlで２回す
り砕き、そして２回目に乾燥させた。残留物をメ
タノール15ml中に溶解し、不溶物を去し、次い
でメタノール溶液をアセトン150mlで希釈した。 ナトリウム塩が晶出し、５分間撹拌し、次いで
減圧過し、そしてアセトンおよび次いでエーテ
ルで洗浄した。減圧下に乾燥して期待の化合物
1.8ｇを得た。 〔α〕20 D＝−31゜±２（水中0.6％）。 分析：Na 計算値：4.65％ 実測値：4.9％ 紫外（エタノール中） Max.235nm E1 1＝419 Infl.260nm E1 1＝343 Infl.300nm E1 1＝122 （エタノール−Ｎ／10塩酸中） Infl.230nm E1 1＝280 Max.263nm E1 1＝391，ε＝19700 例 ８ ３−アセチルチオメチル−７−〔〔２−（２−ア
ミノ−４−チアゾリル）−２−メトキシイミノ
アセチル〕アミノ〕セフ−３−エム−４−カル
ボン酸の微結晶ナトリウム塩、syn異性体 例４で製造した３−アセチルチオメチル−７−
〔〔２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−メト
キシイミノアセチル〕アミノ〕セフ−３−エム−
４−カルボン酸、syn異性体471.5mgを無水メタノ
ール中の無水酢酸ナトリウムの１モル溶液1.5ml
と一緒に撹拌した。エタノール0.5mlを加え、僅
かに不溶性の物質を減圧過し、エタノール２ml
を加え、そしてナトリウム塩を晶出させた。減圧
過し、エタノールで洗浄し、次いで45℃のオー
ブン内で減圧下に乾燥させた。 非吸湿性の塩0.25ｇを得た。 分析：Na 計算値：4.66％ 実測値：4.6％ 例 ９ ３−アセチルチオメチル−７−〔〔２−（２−ア
ミノ−４−チアゾリル）−２−メトキシイミノ
アセチル〕アミノ〕セフ−３−エム−４−カル
ボン酸、syn異性体 段階Ａ：３−アセチルチオメチル−７−〔〔２−
（２−クロルアセトアミド−４−チアゾ
リル）−２−メトキシイミノアセチル〕
アミノ〕セフ−３−エム−４−カルボン
酸、syn異性体 ２−（２−クロルアセトアミド−４−チアゾリ
ル）−２−メトキシイミノ酢酸、syn異性体15.3ｇ
を塩化メチレン80ml中に入れた。５℃にてトリエ
チルアミン８mlを加えた。窒素下に０℃で、塩化
チオニル3.8mlと塩化メチレン26mlとを導入した。
０℃で15分間放置し、次いでトリエチルアミン７
mlを加えた。窒素下に０℃で、７−アミノ−３−
アセチルチオメチルセフ−３−エム−４−カルボ
ン酸14.4ｇを塩化メチレン100mlおよびトリエチ
ルアミン14mlの中に導入した。20℃に戻し、次い
で１時間撹拌した。この溶液を約30〜35℃で減圧
下に蒸留乾固させた。残留物を水250ml中に溶解
し、木炭上に通し、そして2N塩酸50mlを加えた。
沈殿を減圧過し、そして水洗した。得られた粗
化合物をエタノール80mlに懸濁させた。＋５℃に
てトリエチルアミン７mlを加えた。＋５℃で撹拌
下に4N硫酸15mlを一度に加え、そして15分後に
化合物が晶出した。減圧過し、エタノールでペ
ーストを作つて洗浄し、次いでエーテルで洗浄
し、減圧下に乾燥して期待の化合物を得た。 段階Ｂ：３−アセチルチオメチル−７−〔〔２−
（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−メ
トキシイミノアセチル〕アミノ〕セフ−
３−エム−４−カルボン酸、syn異性体 上記の段階Ａで得られた酸5.48ｇを水10.6mlお
よびチオ尿素912mgの中に入れた。20℃にて酸性
炭酸カリウム１ｇを加えた。溶解させた後、窒素
下約20℃にて６時間撹拌した。ゴム状の沈殿が約
１時間半後に生じ始めた。次いで、水30mlのぎ酸
３mlとを加えた。５℃に冷却した。減圧過し、
ぎ酸10％含有の水で洗浄した。残留物を約５℃に
て、トリメチルアミン含有の水30ml中に溶解させ
た。５℃で、ぎ酸３mlを加え、沈殿を減圧過
し、そしてぎ酸含有の水を用いてペーストを作る
ことにより洗浄した。暗褐色のガム状物を除去し
た。水相を集め、活性炭で処理した。淡黄色の溶
液を得、このものに硫酸アンモニウムを飽和させ
た。沈殿を減圧過し、水を用いてペーストとな
し、減圧過、水洗して沈殿Ａを得た。 母液を硫酸アンモニウムを飽和させて沈殿を与
え、これを減圧過し、３回水洗して沈殿Ｂを得
た。 沈殿ＡとＢとを一緒にした。エタノールで処理
し、20℃で１時間撹拌し、そして０℃で16時間放
置した。減圧過し、エタノールおよび次いでエ
ーテルで洗浄し、減圧乾燥して期待の化合物、
syn異性体を得た。この化合物は例４および５で
得られたものと同一である。 例９の始めに使用した２−（２−クロルアセト
アミド−４−チアゾリル）−２−メトキシイミノ
酢酸、syn異性体は次のようにして製造した。 ａ ２−（２−クロルアセトアミド−４−チアゾ
リル）−２−メトキシイミノ酢酸エチル、syn
異性体 ２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−メト
キシイミノ酢酸エチル、syn異性体45.8ｇを塩化
メチレン200ml中に入れた。その20mlを蒸留して
乾燥させ、10℃に冷却し、そしてピリジン50mlを
加えた。無水モノクロル酢酸41ｇを加え、そして
溶解するまで軽く加熱した。窒素下に20℃で６時
間放置し、水５mlを加え、撹拌し、そして冷却さ
れた2N塩酸300mlの中に注いだ。デカンテーシヨ
ンし、塩化メチレンで抽出し、水洗し、酸性炭酸
ナトリウムで洗浄し、水洗し、脱水し、活性炭上
に通し、濃縮し、そしてイソプロピルエーテル
300mlを加えた。化合物が晶出した。濃いペース
トが得られるまで濃縮し、冷却し、減圧過し、
イソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥して化合物
45.4ｇを得た。融点113℃。 塩化メチレンとイソプロピルエーテルとの混合
物から再結晶させて純粋な試料を得た。融点118
℃。 NMR（CDCI3、60MHz） (a) トリプレツト、1.38 ppmに中心、Ｊ＝７Hz (b) シングレツト 4.05 ppm (c) クワルテツト 4.44 ppmに中心、Ｊ＝７Hz (d) シングレツト 4.33 ppm (e) シングレツト 7.27 ppm (f) シングレツト 9.95 ppm ｂ ２−（２−クロルアセトアミド−４−チアゾ
リル）−２−メトキシイミノ酢酸エチル、syn
異性体 上記段階ａ）で得た化合物46ｇを無水エタノー
ル230ml中に入れた。窒素下20℃で、純粋な水酸
化ナトリウム溶液30mlを加えた。化合物は溶解
し、ナトリウム塩が晶出し始め、次いで媒体が見
えなくなつた。16時間後、減圧過し、そして洗
浄した。得られた塩を水中に溶解させ、冷却し、
2N塩酸100mlを加え、塩化ナトリウム塩で飽和さ
せ、そしてエタノール10％含有の酢酸エチルで抽
出した。脱水し、脱色炭上に通し、減圧蒸溜し、
水をベンゼンと同伴させ、塩化メチレンで処理
し、蒸留乾固させ、塩化メチレンで処理し、冷却
し、減圧過し、洗浄し、乾燥して期待の化合物
34.5ｇを得た。融点約200℃。化合物をアセトン
−イソプロピルエーテル混液から再結晶によつて
精製した。 分析：C8H8O4N3CIS＝277.68 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Cl％ Ｓ％ 計算値：34.60 2.90 15.13 12.77 11.55 実測値：34.8 2.8 14.8 12.6 11.5 NMR（DMSO，ＭHz） (a) シングレツト 3.92 ppm (b) シングレツト 4.38 ppm (c) シングレツト 約５ ppm (d) シングレツト 7.58 ppm (e) シングレツト 12.6 ppm 本発明の化合物の薬理学的検討 Ａ インビトロでの活性 液体培地における希釈方法 一連の試験管を用意し、これらに同量づつの無
菌栄養培地を分注する。それぞれの試験管に、試
験すべき化合物の量を増加させながら分配し、次
いでそれぞれの試験管に細菌株を接種する。 37℃のオーブン内で24時間または48時間培養し
た後、増殖抑止を徹照法によつて評価する。この
方法によれば、最少抑止濃度（M.I.C）（μｇ／
mlで表わす）を測定することができる。 以下の結果が得られた。
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】 Ｂ Escherichia coli TO26B6による実験的感染 マウスにおける大腸菌（Escherichia coli）の
実験的感染に対する例４の化合物の作用を調べ
た。平均体重22ｇの10匹の雄マウスの群にパツス
ール研究所から入手したEscherichia coli
TO26B6株の栄養肉汁中の24時間培養物を蒸留水
で5.5倍に希釈して、その0.5mlを腹腔内注射によ
り感染させた。 感染させてから１時間、５時間および24時間の
後、一定量の化合物を皮下注射によりまたは経口
的に投与した。８日間の死亡率を記録した。その
結果を下記に示す。
【表】 Ｃ Klebsiella pneumoniaeによる実験的感染 マウスにおける肺炎桿菌（Klebsiella pneumo
−niae）の実験的感染に対する例４の化合物の作
用を調べた。平均体重21ｇの10匹の雄マウスの群
に蒸留水で1000倍希釈されたKlebsiella
pneumoniae 52145株の栄養肉汁中の培養物0.5ml
を腹腔内注射により感染させた。 注射してから30分、４時間、８時間、24時間お
よび32時間の後、一定量の化合物を皮下経路で投
与した。10日間の死亡率を記録した。その結果は
下記の通りである。
【表】 Ｄ 肺炎桿菌による実験的感染 マウスにおける肺炎桿菌（Klebsiella pneumo
−niae）の実験的感染に対する、例６および７の
化合物の作用を調べた。平均体重21.5ｇの10匹の
雄マウスの群に、蒸留水で1000倍希釈された
Klebsiella pneumoniae52145株の栄養肉汁中の
24時間培養物0.5mlを腹腔内注射によつて感染さ
せた。 注射してから１時間、５時間および24時間の
後、一定量の化合物を皮下経路で投与した。10日
間の死亡率を記録した。その結果は下記の通りで
ある。
【表】
【表】 Ｅ 本発明の化合物と従来技術の化合物との薬理
学的活性の比較 同一量の無菌栄養媒質を配分してある一組の試
験管を用意する。各試験管に量を増加させて被検
化合物を分配し、次いで各試験管に菌株を接種す
る。インキユベーターで37℃において18時間イン
キユベーシヨンした後、増殖の抑止を光線透過に
より評価する。これは最小抑止濃度M.I.C.（μ
ｇ／cm3で表わされる）を決定せしめる。 比較のために用いた化合物は下記の通りであ
る。 Cefotiam：7β−〔２−（アミノチアゾール−４−
イル）アセトアミド〕−３−〔〔〔１−（２−ジ
メチルアミノエチル）−1H−テトラゾール−
５−イル〕チオ〕メチル〕セフ−３−エム−
４−カルボン酸 Cefuroxime：（6R，7R）−３−カルバモイルオキ
シメチル−７−〔２−（２−フリル）−２−（メ
トキシイミノ）アセトアミド〕セフ−３−エ
ム−４−カルボン酸 下記の結果が得られた。
【表】
【表】

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ［式中、Ｒは基−CH2−Ｓ−R′（ここでR′は２
    〜４個の炭素原子を有するアシル基または２−メ
    チル−１，３，４−チアジアゾリル基を表わす）
    を表わし、 R2は１〜４個の炭素原子を有する飽和アルキ
    ル基を表わし、 Ａは水素原子、等価のアルカリ金属、アルカリ
    土類金属、マグネシウムまたは有機アミノ塩基を
    表わし、そして波線は基OR2がsyn位置にあるこ
    とを示す］ を有する化合物。 ２ ７−［［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−
    ２−メトキシイミノアセチル］アミノ］−３−
    ［（２−メチル−１，３，４−チアジアゾール−５
    −イル）チオメチル］セフ−３−エム−４−カル
    ボン酸、syn異性体である特許請求の範囲第１項
    記載の化合物。 ３ ３−アセチルチオメチル−７−［［２−（２−
    アミノ−４−チアゾリル）−２−メトキシイミノ
    アセチル］アミノ］セフ−３−エム−４−カルボ
    ン酸、syn異性体である特許請求の範囲第１項記
    載の化合物。 ４ ７−［［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−
    ２−メトキシイミノアセチル］アミノ］−３−
    ［（２−メチル−１，３，４−チアジアゾール−５
    −イル）チオメチル］セフ−３−エム−４−カル
    ボン酸のナトリウム塩、syn異性体である特許請
    求の範囲第１項記載の化合物。 ５ ３−アセチルチオメチル−７−［［２−（２−
    アミノ−４−チアゾリル）−２−メトキシイミノ
    アセチル］アミノ］セフ−３−エム−４−カルボ
    ン酸のナトリウム塩、syn異性体である特許請求
    の範囲第１項記載の化合物。 ６ ３−アセチルチオメチル−７−［［２−（２−
    アミノ−４−チアゾリル）−２−メトキシイミノ
    アセチル］アミノ］セフ−３−エム−４−カルボ
    ン酸の結晶ナトリウム塩、syn異性体である特許
    請求の範囲第１項記載の化合物。
JP61154286A 1976-03-25 1986-07-02 新規な７−アミノチアゾリルアセタミドセフアロスポラン酸のアルキルオキシム誘導体 Granted JPS62174084A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR7608690A FR2345153A1 (fr) 1976-03-25 1976-03-25 Nouvelles alcoyloximes derivees de l'acide 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
FR76-08690 1976-03-25

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPS62174084A JPS62174084A (ja) 1987-07-30
JPH0257072B2 true JPH0257072B2 (ja) 1990-12-03

Family

ID=9170952

Family Applications (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP3232977A Granted JPS52116492A (en) 1976-03-25 1977-03-25 Alkyloxim derivative of novel 77aminothiazolylacetamide cephalospolanate process for preparing same and medical composition
JP3172580A Granted JPS568392A (en) 1976-03-25 1980-03-14 Novel alkyloxime derivative of 77aminothiazolylacetamidocephalosporanic acid* its manufacture and medicinal composition
JP57225116A Pending JPS58192890A (ja) 1976-03-25 1982-12-23 新規な７−アミノチアゾリルアセタミドセフアロスポラン酸のアルキルオキシム誘導体、その製造方法および医薬組成物
JP61154287A Granted JPS62174018A (ja) 1976-03-25 1986-07-02 細菌性感染症治療剤
JP61154286A Granted JPS62174084A (ja) 1976-03-25 1986-07-02 新規な７−アミノチアゾリルアセタミドセフアロスポラン酸のアルキルオキシム誘導体

Family Applications Before (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP3232977A Granted JPS52116492A (en) 1976-03-25 1977-03-25 Alkyloxim derivative of novel 77aminothiazolylacetamide cephalospolanate process for preparing same and medical composition
JP3172580A Granted JPS568392A (en) 1976-03-25 1980-03-14 Novel alkyloxime derivative of 77aminothiazolylacetamidocephalosporanic acid* its manufacture and medicinal composition
JP57225116A Pending JPS58192890A (ja) 1976-03-25 1982-12-23 新規な７−アミノチアゾリルアセタミドセフアロスポラン酸のアルキルオキシム誘導体、その製造方法および医薬組成物
JP61154287A Granted JPS62174018A (ja) 1976-03-25 1986-07-02 細菌性感染症治療剤

Country Status (33)

Country Link
US (2) US4476122A (ja)
JP (5) JPS52116492A (ja)
AR (2) AR219916A1 (ja)
AT (1) AT350182B (ja)
AU (1) AU509857B2 (ja)
BE (1) BE852860A (ja)
CA (1) CA1334407C (ja)
CH (2) CH622800A5 (ja)
CS (1) CS209878B2 (ja)
DD (2) DD134526A5 (ja)
DE (3) DE2760156C2 (ja)
DK (1) DK161253C (ja)
ES (2) ES457115A1 (ja)
FR (1) FR2345153A1 (ja)
GB (1) GB1581184A (ja)
GR (1) GR63125B (ja)
HK (1) HK21582A (ja)
HR (1) HRP931392B1 (ja)
HU (1) HU173005B (ja)
IE (1) IE45130B1 (ja)
IL (1) IL51670A (ja)
IT (1) IT1077500B (ja)
LU (1) LU77014A1 (ja)
MX (1) MX5129E (ja)
NL (2) NL7703219A (ja)
NZ (1) NZ183692A (ja)
OA (1) OA05606A (ja)
PL (2) PL118475B1 (ja)
PT (1) PT66353B (ja)
SE (1) SE439485B (ja)
SU (2) SU791246A3 (ja)
YU (2) YU41573B (ja)
ZA (1) ZA771664B (ja)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2345153A1 (fr) * 1976-03-25 1977-10-21 Roussel Uclaf Nouvelles alcoyloximes derivees de l'acide 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
GB1576625A (en) * 1976-04-12 1980-10-08 Fujisawa Pharmaceutical Co Syn isomer 3,7 disubstituted 3 cephem 4 carboxylic acid compounds and processes for the preparation thereof
US4166115A (en) * 1976-04-12 1979-08-28 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Syn 7-oxoimino substituted derivatives of cephalosporanic acid
FR2367756B1 (fr) * 1976-04-12 1985-07-05 Fujisawa Pharmaceutical Co Derives 2-alcoxyamino-2-(amino-1,3-thiazolyl) acetiques et leur utilisation
DK162391C (da) * 1976-04-12 1992-03-09 Fujisawa Pharmaceutical Co Analogifremgangsmaade til fremstilling af syn-isomerer af 3,7-disubstituerede 3-cephem-4-carboxylsyreforbindelser
GR63088B (en) * 1976-04-14 1979-08-09 Takeda Chemical Industries Ltd Preparation process of novel cephalosporins
JPS53101393A (en) 1977-02-17 1978-09-04 Takeda Chem Ind Ltd Cephalosporin derivatives and process for their preparation
JPS6011714B2 (ja) 1977-02-17 1985-03-27 武田薬品工業株式会社 セフアロスポリン誘導体およびその製造法
JPS53103493A (en) 1977-02-18 1978-09-08 Takeda Chem Ind Ltd Cephalosporin derivatives and process for their preparation
PH17188A (en) * 1977-03-14 1984-06-14 Fujisawa Pharmaceutical Co New cephem and cepham compounds and their pharmaceutical compositions and method of use
DE2714880A1 (de) * 1977-04-02 1978-10-26 Hoechst Ag Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung
FR2410655A1 (fr) * 1977-12-05 1979-06-29 Roussel Uclaf Nouvelles oximes derivees de l'acide 3-substitue 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
US4200745A (en) 1977-12-20 1980-04-29 Eli Lilly And Company 7[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-alkoxyimino]acetamido 3[4-alkyl-5-oxo-6-hydroxy-3,4 dihydro 1,2,4-triazin 3-yl]thio methyl cephalosporins
JPS5498795A (en) * 1978-01-13 1979-08-03 Takeda Chem Ind Ltd Cephalosporin derivative and its preparation
FR2387235A1 (fr) * 1978-01-23 1978-11-10 Fujisawa Pharmaceutical Co Procede de preparation de composes d'acide 3,7-disubstitue-3-cephem-4-carboxylique et nouveaux produits ainsi obtenus, ayant une forte activite antibacterienne
FR2421907A1 (fr) * 1978-04-07 1979-11-02 Roussel Uclaf Nouvelles cephalosporines derivees de l'acide 7-/2-(2-amino 4-thiazolyl)2-(carboxymethoxyimino/acetamido 3-substitue cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
MC1259A1 (fr) * 1978-05-30 1980-01-14 Hoffmann La Roche Derives acyles
US4341775A (en) * 1978-09-11 1982-07-27 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds
DE2945248A1 (de) * 1978-11-13 1980-05-22 Fujisawa Pharmaceutical Co Cephem-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende antibakterielle pharmazeutische mittel
JPS5579393A (en) * 1978-12-11 1980-06-14 Takeda Chem Ind Ltd Cephalosporin derivative and its preparation
JPS55133385A (en) * 1979-04-03 1980-10-17 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd Novel cephem compound, its preparation, and remedy and preventive against microbism
US4331666A (en) * 1979-05-11 1982-05-25 Farmitalia Carlo Erba S.P.A. 3-[(8-Carboxy-6-tetrazolo[1,5-b]pyridazinyl)-thiomethyl]-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-acetamido]-3-cephem-4-carboxylic acid
IL61458A0 (en) * 1979-12-07 1980-12-31 Erba Farmitalia N-substituted thiazolyl derivatives of oximino-substituted cephalosporins, their preparation and pharmalceutical compositions containing them
DE3006888A1 (de) * 1980-02-23 1981-09-10 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
FR2479229B1 (fr) * 1980-03-26 1986-01-17 Clin Midy Nouveaux derives des cephalosporines, leur procede de preparation et les medicaments utilisables comme antibiotiques qui contiennent lesdits derives
EP0055465B1 (en) * 1980-12-31 1989-08-23 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 7-acylaminocephalosporanic acid derivatives and processes for the preparation thereof
JPS57163386A (en) * 1981-08-13 1982-10-07 Takeda Chem Ind Ltd Cephalosporin derivative and its production
US4576938A (en) * 1981-12-08 1986-03-18 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Cephalosporin compound and process for preparing the same
JPS60215690A (ja) * 1984-04-09 1985-10-29 Meiji Seika Kaisha Ltd セフアロスポリン化合物及びそれを有効成分とする抗菌剤
JPS60178891A (ja) * 1984-02-24 1985-09-12 Kureha Chem Ind Co Ltd セファロスポリン誘導体及び該誘導体を含有する医薬
US4874856A (en) * 1985-06-24 1989-10-17 Bristol-Myers Company 3-(substituted)propenyl-7-(aminothiazolylacetamido) ceph-3-em-4-carboxylic acids and esters thereof
US4708955A (en) * 1985-06-24 1987-11-24 Bristol-Myers Company 3-(substituted)propenyl-7-aminothiazol-ylcephalosporanic acids and esters thereof
EP0238060B1 (en) 1986-03-19 1992-01-08 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Cephalosporin derivatives, processes for their preparation and antibacterial agents
GB8819104D0 (en) * 1988-08-11 1988-09-14 Beecham Group Plc Novel compounds
JPH01265093A (ja) * 1988-10-12 1989-10-23 Sankyo Co Ltd 経口用セフアロスポリン化合物
US5261314A (en) * 1988-12-05 1993-11-16 Hirotaka Manufacturing Co., Ltd. Directional control valve for pneumatic cylinder
KR940000112B1 (ko) * 1990-07-05 1994-01-05 주식회사 대웅제약 신규의 3-치환 세펨화합물 및 그의 제조방법
WO2013109202A2 (en) 2012-01-18 2013-07-25 Mahmut Bilgic Pharmaceutical compounds comprising cefetamet
CN108586491B (zh) * 2017-12-26 2021-03-02 山东裕欣药业有限公司 一种盐酸头孢他美酯的制备方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4024137A (en) * 1971-05-14 1977-05-17 Glaxo Laboratories Limited 7β-[2-Etherified oximino-2-(phenyl- or naphthylacetamido)] cephalosporins
GB1399086A (en) * 1971-05-14 1975-06-25 Glaxo Lab Ltd Cephalosporin compounds
GB1453049A (en) * 1973-08-21 1976-10-20 Glaxo Lab Ltd Cephalosporing antibiotics
NZ176206A (en) * 1973-12-25 1978-03-06 Takeda Chemical Industries Ltd Cephalosporins
DK154939C (da) * 1974-12-19 1989-06-12 Takeda Chemical Industries Ltd Analogifremgangsmaade til fremstilling af thiazolylacetamido-cephemforbindelser eller farmaceutisk acceptable salte eller estere deraf
US4298606A (en) * 1974-12-19 1981-11-03 Takeda Chemical Industries, Ltd. Thiazolylacetamido compounds
DE2760123C2 (de) * 1976-01-23 1986-04-30 Roussel-Uclaf, Paris 7-Aminothiazolyl-syn-oxyiminoacetamidocephalosporansäuren, ihre Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
FR2345153A1 (fr) * 1976-03-25 1977-10-21 Roussel Uclaf Nouvelles alcoyloximes derivees de l'acide 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
US4166115A (en) * 1976-04-12 1979-08-28 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Syn 7-oxoimino substituted derivatives of cephalosporanic acid
GR63088B (en) * 1976-04-14 1979-08-09 Takeda Chemical Industries Ltd Preparation process of novel cephalosporins

Also Published As

Publication number Publication date
GR63125B (en) 1979-09-17
YU189382A (en) 1983-01-21
PT66353B (fr) 1979-01-18
SU795482A3 (ru) 1981-01-07
SU791246A3 (ru) 1980-12-23
OA05606A (fr) 1981-04-30
US4396618A (en) 1983-08-02
CH623590A5 (ja) 1981-06-15
AU2360877A (en) 1978-09-28
JPS568392A (en) 1981-01-28
IT1077500B (it) 1985-05-04
DE2759885C2 (de) 1985-06-27
CH622800A5 (ja) 1981-04-30
IL51670A0 (en) 1977-05-31
YU72577A (en) 1983-10-31
SE7702909L (sv) 1977-09-26
JPS52116492A (en) 1977-09-29
PT66353A (fr) 1977-04-01
JPS58192890A (ja) 1983-11-10
US4476122A (en) 1984-10-09
AR219916A1 (es) 1980-09-30
JPH0322849B2 (ja) 1991-03-27
DE2713272A1 (de) 1977-10-06
DK129477A (da) 1977-09-26
LU77014A1 (ja) 1977-10-03
YU41573B (en) 1987-10-31
ES469116A1 (es) 1978-11-16
JPS6229436B2 (ja) 1987-06-25
PL118475B1 (en) 1981-10-31
AR220333A1 (es) 1980-10-31
DD130788A5 (de) 1978-05-03
DD134526A5 (de) 1979-03-07
NL7703219A (nl) 1977-09-27
PL196886A1 (pl) 1979-07-16
IE45130B1 (en) 1982-06-30
NZ183692A (en) 1979-10-25
CS209878B2 (en) 1981-12-31
IE45130L (en) 1977-09-25
HU173005B (hu) 1979-01-28
DE2760156C2 (ja) 1987-08-27
JPS62174084A (ja) 1987-07-30
BE852860A (fr) 1977-09-26
HRP931392B1 (en) 1996-04-30
ATA211177A (de) 1978-10-15
DK161253C (da) 1991-12-09
AT350182B (de) 1979-05-10
ZA771664B (en) 1978-04-26
YU43087B (en) 1989-02-28
AU509857B2 (en) 1980-05-29
MX5129E (es) 1983-03-25
HK21582A (en) 1982-05-28
ES457115A1 (es) 1978-08-16
FR2345153B1 (ja) 1979-10-05
GB1581184A (en) 1980-12-10
PL124945B1 (en) 1983-03-31
JPS638116B2 (ja) 1988-02-19
CA1334407C (fr) 1995-02-14
SE439485B (sv) 1985-06-17
NL8004943A (nl) 1980-11-28
FR2345153A1 (fr) 1977-10-21
DE2713272C2 (de) 1983-01-20
IL51670A (en) 1981-07-31
JPS62174018A (ja) 1987-07-30
DK161253B (da) 1991-06-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH0257072B2 (ja)
JPS6228152B2 (ja)
NL192041C (nl) Geneesmiddel met antibacteriële werking, alsmede 7-£2-(2-aminothiazool-4-yl)-2-(veretherd oxyimino)-aceetamido|-3-cefem -4-carbonzuurderivaten.
US4202893A (en) Alkyloximes of 7-amino-thiazolyl-acetamido-cephalosporanic acids
JPH0246565B2 (ja)
US4260607A (en) Cephalosporin esters
JPS6337116B2 (ja)
US4988816A (en) Novel 3-acetoxymethyl-7-(iminoacetamido)-cephalosporanic acid derivatives
CA1132537A (fr) Procede de preparation de nouvelles oximes derivees de l'acide 3-thiadiazolyl thiomethyl 7-aminothiazolyl acetamido cephalosporanique
JPS62158290A (ja) 新規セフアロスポリン誘導体
JPH0185A (ja) 新規セフアロスポリン誘導体
JPS5953273B2 (ja) シアノメチルチオアセチルセフアロスポリン類の製造法
CS213385B2 (en) Method of making the new oxime derivatives of the 3-azidomethyl-7-aminothiazolylacetamidocephalospooran acid
US4328224A (en) Cephalosporin derivatives
KR810000980B1 (ko) 3-아세톡시메틸-7-(이미노아세트아미도)-세팔로스포란산 유도체의 제조방법
US5407930A (en) Cephalosporin derivatives
US3178426A (en) 1, 3, 4-dioxazolyl-cephalosporin derivatives
KR830000343B1 (ko) 세팔로스포린 유도체의 제법
KR830000342B1 (ko) 세팔로스포린 유도체의 제법
JPS5919553B2 (ja) セフアロスポリン
FR2475043A2 (fr) Nouvelles oximes derivees de l'acide 2-(2-amino protege 4-thiazolyl) acetique, leur procede de preparation et leur application
CS207576B2 (en) Method of preparation of the oxime derivatives of the 7-a-minothiazolylacetamidocephapsosporane acid
JPWO1991007411A1 (ja) セファロスポリン誘導体
BE652148A (ja)
CS209879B2 (cs) Způsob výroby nových alkyloximových derivátů kyseliny 7- [ 2- (2-amíno-4-thiazolyljacetamido] cefalosporanové