JPS6228158B2 - - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】
［産業上の利用分野］
本発明は式
のアレンスルホキシド及びその製法に関する。
コルチコイド類は、ＡからＤの４つの環に21個
の炭素原子を含む次の基本的炭素骨格の式をもつ
た特定の型のステロイドである。 相対的に平板状であるステロイド核のＡ−Ｄ環
は、例えばＣ−11に、シクロペンテノフエナント
レン核の面より上（β）に位置し−Ｒで指定され
る基と、面より下（α）に位置して…Ｒで指定さ
れる、幾らかの基をもつであろう。 コルチコイド類のよく知られた例はハイドロコ
ルチゾン又はコルチゾルであつて、次式で表わ
されるものである。 コルチコイド類の薬学的有用性は当業者によく
知られている。これらは、炎症の発現、内分泌障
害、副腎皮質不全、リユーマチ性障害、皮膚病、
アレルギー状態、眼疾、呼吸病、血液障害、新成
形疾患、水腫状態等の軽減のため使用される。 コルチコイド類は、当業者によく知られた適量
で経口的、局所的又は非経口的に投与される。 ［従来の技術］ 大豆油の一成分であつて、ステロイド核の容易
に入手できる給源でもあるシトステロールは、発
酵によつてアンドロステンジオンへ転化できる。
ケミカル・アンド・エンジニアリング・ニユース
（Chemical and Engineering News）53巻27頁
（1975年）を参照。アンドロステンジオンはエチ
ステロン（17α−エチニルテストステロン）へ転
化できる。エイチ・エイチ・インホツフエン
（H.H.lnhoffen）及びエイチ・ケステル（H.
koster）、Ber.723巻595頁（1939年）を参照。本
明細書で用いられる時は、アンドロステンジオン
はアンドロスト−４−エン−３，20−ジオンを意
味する。 エチステロンは当業者によく知られている。
「ザ・メルク・インデツクス」（The Merck
lndex）メルク社、ニユージヤージー洲ラーウエ
イ、第８版1968年、428頁、及び「ステロイド
類」フイーザー・アンド・フイーザー（Fieser
and Fieser）レインホールド出版社、ニユーヨ
ーク、1959年、557頁を参照。Δ9(11)−エチステ
ロンも知られている。合衆国特許第3441559号を
参照。 ［本発明が解決しようとする問題点］ 本発明はアンドロステンジオン型化合物類を対
応する17α−ヒドロキシプロゲステロン型化合物
類又はコルチコイド型化合物類へ転化する全体的
合成法を記載している。種々の置換基をもつアン
ドロステンジオン型化合物に対しては化学合成が
使用できる。アンドロステンジオン型化合物類は
Ｃ−16にメチル置換基（α又はβ）、Ｃ−９αに
弗素、塩素、臭素原子又はヒドロキシル基、Ｃ−
６αにメチル基又は弗素原子、炭素原子の１と２
及び／又は９と11の間に二重結合、及び／又はＣ
−11にヒドロキシル基（α又はベータ）又は酸素
原子をもちうる。アンドロステンジオン型化合物
類は当業者によく知られた方法でつくられる。本
発明の方法は、適当に置換されたアンドロステン
ジオン型化合物から出発して、対応して置換され
た17α−ヒドロキシプロゲステロン型化合物又
は、コルチコイド型化合物をつくる。その代わり
に、未置換アンドロステンジオン型化合物すなわ
ちアンドロステンジオンから出発して、対応する
未置換コルチコイド型化合物のコルテキソロン
（17α−ヒドロキシデスオキシコルチコステロ
ン）をつくりうる。未置換コルチコイド型化合物
の合成後、当業者によく知られた方法によつて、
望む置換基を付加することができる。これによつ
て、商業的に望ましいコルチコイド型化合物類を
つくるために本発明の方法を使用する上で大巾な
柔軟性を許容する。コルチコイド型化合物の多く
は、医学上治療上大きな意義をもつものであるか
ら、本発明は、短期の経済的に有利な合成によつ
て望んでいるコルチコイド型化合物の製造を可能
としている。 アンドロステンジオン又はアンドロステンジオ
ン型化合物類に言及する時には、これらは同等の
ものと見なし、また対応するデヒドロエピアンド
ロステノン（３β−ヒドロキシアンドロスト−５
−エン−17−オン）型の化合物を包合する意図が
ある。19個の炭素原子を含むΔ５−３−ヒドロキ
システロイド類は同等のものと考えられ、またア
ンドロステンジオン型化合物と共に包含される意
図がある。なぜならばアンドロステンジオン型の
Δ４−３−ケトステロイドは、当業者によく知ら
れた方法により、対応するΔ５−３−ヒドロキシ
ステロイド類から容易につくられるからである。 ［問題を解決する手段］ 本発明は以下の(1)〜(4)の段階を経て式 のステロイドを得る方法に於ける段階(1)の方法及
び段階(1)の生成物に関するものである。 即ち、 式 のステロイダルプロパルギルアルコールから出発
し、該ステロイダルプロパルギルアルコールを (1) 式R17−Ｓ−Ｍの置換スルフエニル化剤によ
つてスルフエニル化して、 式 のアレンスルホキシドをつくることからなる。 (2) 上記式Ｘの化合物の製造のため、更に、本発
明の段階(1)のアレンスルホキシドにアルコキシ
ド、メルカプチド、又はジアルキルアミンをマ
イクル付加して、 式 のスルホキシドをつくり、 (3) 段階(2)の生成物をチオフイルと反応させて、 式 の化合物をつくり、 (4) 触媒的に有効量の酸の存在下に段階(3)の生成
物をの加水分解する。 更に本発明は上記(1)〜(3)の段階及び下記(4)の
段階を経て式 のステロイドを製造する方法に於ける上記段階
(1)の方法及び段階(1)の生成物に関するものであ
る。このの製造方法はステロイダルプロパ
ルギルアルコールから出発し、このステロイ
ダルプロパルギルアルコールを上に略述した
合成法の始めの３反応にかけ、 (4) 上記段階(3)の生成物に過酸を加えることから
なる。 更にステロイドを製造する代わりの方法
が明らかにされているが、この方法は、ステロ
イダルプロパルギルアルコールから出発し、
このステロイダルプロパルギルアルコールを
上にあげた合成法の始めの３つの反応にかけ、
また(4)段階(3)の生成物にハロゲンを付加して 式 の化合物をつくり、また (5) 段階(4)の生成物中におけるＹを式OR21の陰
イオンで置き換えることからなる。 即ち、本発明は 式 のアレンスルホキシドの製法に関するが、この
方法は、 式 のステロイダルプロパルギルアルコールから出
発して、このステロイダルプロパルギルアルコ
ールを式R17−Ｓ−Ｍの置換スルフエニル化
剤によつてスルフエニル化することからなる。 更に本発明はまた式アレンスルホキシド自体
に関する。式と共に式スルホキシド、式17
α−ヒドロキシステロイド及び式21−ハロス
テロイドの構成式を図Ａ，Ｂ、及びＣに記載す
る。 本発明の方法と化合物類に関して、R3，R6，
R9，R11，R16，R17，R21、〜、……，Ｚ，Ｙ、及
びＭは下に定義されるとおりである。 図Ａ，Ｂ及びＣは本発明の方法段階をより完全
に明らかにしている。 式化合物（図Ａ）はＣ−11位置にR11基をも
つている。R11は（Ｈ），（Ｈ，Ｈ），（Ｈ，α
OH），（Ｈ，βOH）、又は（Ｏ）である。記号…
…は一重又は二重結合を表わす。この一重又は二
重結合は環Ａの炭素原子１と２の間、及び炭素原
子４と５の間に、環Ｃでは炭素原子９と11の間、
及びR3とC3の間並びにR11とC11の間に見られ
る。R11が（Ｏ）の時には、R11基、（Ｏ）及びＣ
−11炭素原子の間に二重結合がある。Ｃ環中の
R11と二重結合の種種の組合せは、Ｃ−11位置に
おいてＣ環への次の置換を与える。 又は Ｃ−11が位置されている時に、Ｃ−11でR11の
置換が11−ケト化合物を与える酸素、又はベータ
位置でのヒドロキシル基のいずれかとするのが好
ましい。式化合物は６α位置にR6基をもつて
いる。R6は水素又は弗素原子又はメチル基であ
る。式化合物は16−位置にR16基をもつてい
る。R16は水素原子又はメチル基である。〜はR16
基がα又はβ位置にあることを示す。９位置の置
換はアルフアであり、置換基C9は水素、弗素、
塩素、又は臭素原子のいずれか、又はヒドロキシ
ル基である。ステロイド類及びでこの位置
が置換されている時には置換基を弗素原子とする
のが好ましい。R3は酸素原子（Ｏ）又はヒドロ
キシル基（HO）であるが、但しR3が（Ｏ）の時
には、C3とR3の間及びC4とC5の間に二重結合が
あり、R3が（HO）の時にはC3とR3の間に一重結
合、C5とC6の間に二重結合があることを条件と
している。 式のアンドロステンジオン型化合物類は、当
業者によく知られた方法によつて式のプロパル
ギルアルコール型化合物類に容易に転化される。
例えば式の17−ケトステロイドはＡ環ではケタ
ール、エノールエーテル又はエナミンとして保護
できる。次にLiC≡CHのようなアセチライド塩
を加える。最後にＡ環中で保護されたステロイド
は式アルコールへ加水分解される。エノールエ
ーテル保護基についてはエイチ・エイチ・インハ
ツフエン（H.H.lnhaffen）及びエイチ・ケステル
（H.Koster）、Ber.723巻595頁（1939年）を参
照。その代わりに式17−ケトステロイドを
THFのような有機溶媒中に溶解し、カリウムｔ
−プトキシド及びアセチレンを添加できる。ケミ
カル・アブストラクト（Chem.Abs.）55巻27440
頁（1961年）を参照。 ステロイダルプロパルギルアルコール（式）
は、置換スルフエニル化剤（R17−Ｓ−Ｍ）との
スルフエニル化反応を行なつて、アレンスルホキ
シド（式）を生ずる。置換スルフエニル化剤中
のＭは塩素又は臭素原子、フエニルスルホン、フ
タルイミド又はイミダゾール基である。Ｍを臭素
又は塩素原子とするのが好ましい。Ｍを塩素原子
とするのが更に好ましい。R17は低級アルキル、
フエニル又は１〜４個の炭素原子のアルキルで置
換されているフエニルである。１〜10個の炭素原
子のアルキルの例は、メチル、エチル、プロピ
ル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オ
クチル、ノニル、デシル及びそれらの異性体型で
ある１〜４個の炭素原子のアルキル基で置換され
たフエニルの例は、（Ｏ−、ｍ−、又はｐ−）ト
リル、（Ｏ−、ｍ−、又はｐ−）エチルフエニ
ル、ｐ−第三ブチルフエニル、２，５−ジメチル
フエニル、２，６−ジメチルフエニル、２，４−
ジメチルフエニル、（２，３，４−、２，３，５
−、２，３，６−、又は２，４，５−）トリメチ
ルフエニルである。置換スルフエニル化剤中の
R17は芳香族の基とするのが好ましい。R17をフエ
ニル又はトリルとするのが更に好ましい。R17を
フエニルとするのは最も好ましい。従つて、置換
スルフエニル化剤を芳香族スルフエニルクロライ
ドとするのが好ましい。それをフエニルスルフエ
ニルクロライド又はトリルスルフエニルクロライ
ドとするのが更に好ましい。それをフエニルスル
フエニルクロライドとするのが最も好ましい。 適当に置換されたスルフエニル化剤は、当業者
に知られた方法によつてつくられる。例えばスル
フエニルクロライドを、四塩化炭素のような有機
溶媒中に予め溶解されたチオールへ加える。
Chem.Reviews.39巻269頁（1946年）、279頁及び
合衆国特許第2929820号を参照。 スルフエニル化反応は、トルエン、クロロホル
ム、エーテル、又は塩化メチレンのような非極性
で非プロトン性溶媒中で実施される。反応はトリ
エチルアミン又はピリジンのような第三級アミン
塩基の少なくとも同じモル量の存在下に実施され
る。任意過剰の塩基は反応に対する追加の溶媒と
して働く。反応を約−70゜で実施するのが好まし
いが、約−80゜ないし約25℃の温度範囲で妥当に
進行する。窒素、アルゴン、又は二酸化炭素のよ
うな不活性乾燥ガス下に反応を実施するのが好ま
しい。置換スルフエニルハライドはやや過剰のモ
ル量で反応混合物に滴加される。しかしながら、
もしモル量よりもはるかに過剰量を使用する場合
には、反応は進行するが副反応が起り始める。反
応混合物へ置換スルフエニル化剤を添加に続いて
冷却浴を除き、温度を約20℃まで上昇させるが、
約−30゜ないし約25℃の温度範囲とされるべきで
ある。次で過剰の置換スルフエニル化剤を水、シ
クロヘキセン、又はメタノールとエタノールのよ
うな種々のアルコール類のような適当な反応停止
剤で停止させる。次に1N塩酸、硫酸、燐酸、酢
酸等のような希酸で反応物を洗う。酸濃度は臨界
的ではない。重炭酸ナトリウムのようなこの技術
に知られた薬剤によつて、過剰の酸を除去する。
次に溶媒を除去し、結晶化したい場合には生成物
をこの技術によく知られた方法によつて結晶化さ
せる。しかし、それ以上の精製をせずに反応生成
物に対し次の反応を実施してよい。 アレンスルホキシド（式）をつくるためのス
テロイダルプロパルギルアルコール（式）と置
換スルフエニル化剤（R17−Ｓ−Ｍ）との反応
は、中間体（式）を経て進むものと信ぜられ
る。この中間体の化学構造は、図Ａの式として
示されるスルフエネートエステルの構造であると
考えられる。スルフエネートエステル中間体は、
自然発生的に２，３−シグマ結合の再配置を受け
て式のアレンスルホキシドをつくるため単離で
きない。 式（図Ｂ）スルホキシドは、式アレンスル
ホキシドへのマイクル付加によつて生ずる。式
では、Ｚは−Ｏ−R20，−Ｓ−R120又は−Ｎ−
（R120）2であつて、ここでR20は１〜５個の炭素原
子のアルキル、フエニル又は１〜４個の炭素原子
のアルキルで置換されたフエニル又は７〜12個の
炭素原子のアラルキルであり、またR120は１〜５
個の炭素原子のアルキルである。１〜５個の炭素
原子のアルキル、１〜４個の炭素原子のアルキル
で置換されたフエニル、及び７〜12個の炭素原子
のアラルキルの例は上に見られる。マイクル付加
反応は、アルコキシド、メルカプチド又は二置換
アミンを使用して行なわれる。アルコキシドを反
応に用いる時には、溶媒は対応するアルコールで
ある。反応体がアルコキシドの時には、これをメ
トキシド又はエトキシドとするのが好ましく、こ
れをメトキシドとするのが特に好ましい。塩基が
ジアルキルアミンの時には、これはそれ自体の溶
媒として働きうる。マイクル反応は、好ましくは
窒素のような不活性気体の下で行なわれる。反応
がTLCで測定されるとおりに終了する時は、反
応混合物をこの技術によく知られた方法によつて
中和する。式生成物の単離を望む時には、当業
者によく知られた仕上げ手順に従つて、これを精
製し結晶化する。 式マイクル付加生成物は、式スルフエネー
トエステルと平衡関係にある。しかしこの反応の
平衡は左に片寄つている。従つて存在する材料の
ほとんどは、式のマイクル付加生成物の形にあ
る。スルフエネートエステルの化学構造は、図
Ｂに示された構造であると信ぜられる。 式スルフエネートエステルを開裂すると、チ
オフイルによつて式エノール誘導体をつくる。
しかし水酸化物、アルコキシド類のようなチオフ
イル類の幾くかは、多くの望ましくない副反応を
もたらす。ジエチルアミンとトリメチルホスフア
イトのようなその他のチオフイル類はスルフエネ
ートエステルを開裂して、より少ない副反応でエ
ノール誘導体をつくる。トリメチルホスフアイト
は好ましいチオフイルである。トリメチルホスフ
アイトはチオフイルとして知られている。デイ
−・エイ・エバンス（D.A.Evans）及びジー・シ
ー・アンドリユース（G.C.Andrews），Acct.of
chem・Res・７ 147（1974年）150頁を参照。
式スルフエネートエステルを開裂すると式エ
ノール誘導体を生じ、式スルホキシドと式ス
ルフエネートエステルとの間の平衡は右に移る。
式スルフエネートエステルは単離できない。な
ぜならば式スルフエネートエステルをつくる反
応の平衡ははかるに左にあり、これが式スルホ
キシドから生成するにつれて、チオフイルによつ
て開裂され、式エノール誘導体をつくるからで
ある。 式エノール誘導体をつくる代わりの方法は、
生成物をつくつた先の反応中に（チオフイルと
して）存在するアルコキシドを使用し、この反応
混合物を加熱し及び／又は反応をより長時間続け
ることである。この方法は、収率もより低く、望
ましくない副反応もより多いためあまり望ましく
ない。 ステロイドを含有する反応混合物ヘチオフイ
ル（トリメチルホスフアイト）を加え、TLCに
よつて決定されるとおりに反応が終了するまでこ
れを還流させる。これは普通には約１〜２時間を
要する。 TLCで測定されるとおりに反応が終了した
ら、酸の不存在を確実にするため水酸化ナトリウ
ムのような塩基水溶液の少量を加える。式エノ
ール誘導体の酸加水分解は、式17α−ヒドロキ
シプロゲステロン型化合物を生ずる。コルチコイ
ドをつくるための反応系列を続けたい場合に式
エノール誘導体の酸加水分解が起らないように、
塩基を加える。式エノール誘導体は安定であ
り、酸が存在しない場合には単離してよい。 つくられるアレンスルホキシドは硫黄原子で
異性型となつた二つのジアステレオマーからな
る。異性体混合物を分解しようとするのは不要で
あり、しない方が有利でさえある。というのは、
各異性体はほぼ同じように順調に反応して対応す
るスルホキシドのジアステレオマーをつくるか
らである。スルホキシドジアステレオマーの各々
を開裂すると、単一の化合物エノール誘導体を
つくる。なぜならば、開裂によつて異性型の硫黄
原子が失われるからである。アレンスルホキシド
、スルホキシド及びスルフエネートエステル
の式と化学名は、両異性体を包含する意味があ
る。 図Ｃは、式エノール誘導体から式X17α−ヒ
ドロキシプロゲステロン型化合物及び式コル
チコイド型化合物の製造の概略を示している。 式エノール誘導体は酸水溶液加水分解によつ
て、式17α−ヒドロキシプロゲステロン型化合
物へ容易に転化される。この目的にはｐ−TSA
のような酸の触媒量を使用するのが好都合であ
る。THF、クロロホルム、エノール及びアセト
ンのようなほとんどの有機溶媒はこの反応に適し
ている。有機溶媒が水と混ざるものであるのが好
ましい。反応を実施する温度は臨界的ではない。
反応終了までTLCによつて追跡する。普通には
約15分ないし約１時間を要する。 エル・ホーナー（L.Horner）及びヴイー・バ
インダー（V.Binder）はLiebigs，Ann.
Chem.757巻33頁（1972年）において、簡単な脂
肪族及び単環式プロパルギルアルコールヘスルフ
エニルクロライドを添加してアレンスルホキシド
を生成し、その後アレンスルホキシドをα−ヒド
ロキシケトン類へ転化することを報告している。
本発明は17−ケトステロイド類を生物学的に活性
のある17α−ヒドロキシプロゲステロン類及び皮
質ステロイド類へ転化するのに同様な化学を使用
している。本発明の段階の幾つかはホーナー及び
バインダーで報告されたものと同様であるが、本
発明が立体選択的に、また良好な収率で望んでい
る生成物を生ずる事実は、幾つかの理由から予想
外で驚異的なことである。 ホーナーとバインダーは、出発材料として簡単
な脂肪族及び未置換単環式プロパルギルアルコー
ルを使用した。本発明の出発材料は二つの点で違
つている。本発明の反応体は単環式ではなくて、
むしろ四環式であり、そのうえ種々の官能基で置
換されている。ステロイド核のある種の位置は、
立体障害のため反応的でないことがよく知られて
いる。これは、角度をなしたメチル基C18とC19の
立体障害のため、C11とC17の置換基についてはと
くに当てはまる。例えば、トランスジヒドロアン
ドロステロンのアセチル化は、室温で３−アセテ
ートを生ずるが、C17での第二級アルコールのア
シル化を行なうには、115゜で20時間かかる。エ
ル・ルジツク（L.Rudzick）及びケイ・ホフマン
（K.Hoffman）、Helv.20巻1280頁（1937年）を参
照。エチステロン及びΔ9(11)−エチステロン中
の17β−アルコール基は、トランスジヒドロアン
ドロステロン中におけるよりもなおいつそう障害
を受ける。というのは、それが第三級アルコール
基であるからである。従つて、かさばつたスルフ
エニル化剤のフエニルスルフエニルクロライドが
エチステロン及びΔ9(11)−エチステロン中の障
害された第三級17β−アルコールと反応すること
は、驚異的かつ予想外である。障害されていない
脂肪族の場合にはよく進行する幾つかのその他の
反応は、ステロイド中の立体障害されたＣ−17位
置へ応用するとうまくいかない。例えば、
（C6H5）3P＝CHCOOC2H5とのウイテイヒ反応及
び（C2H5O）2POCH2COOC2H5とのホーナー反応
は、恐らくは立体障害のため17−ケトステロイド
類では進行しない。但しこれらの反応は障害され
ないアルデヒド類とケトン類では普通のものであ
る。エイ・ケイ・ボース（A.K.Bose）及びデイ
ー・テイー・ダヒル（D.T.Dahill）、Tet.lett.959
（1963年）及びJ.Org.Chem.30巻505号（1964年）
を参照。従つて、簡単な未置換脂肪族及び単環式
プロパルギルアルコール類に対してホーナーとバ
インダーが報告した反応が、ステロイダル反応体
によつて有意な程度に進むということは驚異的で
あり、まつたく予想外である。 また、エチステロン及びΔ9(11)−エチステロ
ン分子中のその他の官能基からみて、この反応が
このように高度の選択性をもつて進むことは、驚
異的かつ予想外である。ホーナーとバインダーに
よつて用いられた反応体のプロパルギルアルコー
ルは、反応性位置以外に官能基をもたなかつた。
フエニルスルフエニルクロライドがオレフイン類
と反応することが知られている事実からみて［ビ
ー・テイー・ランズバリ（P.T.Landsbury）、J.
C.S.Chem.Comm.，21（1974年）］、エチステロ
ン中のC4二重結合、及びΔ9(11)−エチステロン
中のC4とＣ9(11)二重結合がフエニルスルフエニ
ルクロライド反応と干渉しないことは最も驚異的
で予想外である。 ホーナー及びバインダーのプロパルギルアルコ
ール反応体は対称的である。本発明の反応体プロ
パルギルアルコールは非対称的である。本発明の
化学の本質的な特徴は、反応体の17β−ヒドロキ
シ基から17α．ヒドロキシプロゲステロンと皮質
ステロイド生成物中に存在する17α−ヒドロキシ
基への反転である。この臨界的な立体化学的反転
は、ホーナー及びバインダーの記事からは予測で
きない。というのは、その物質がすべて対称的だ
からである。従つて、17α立体配置に対する高度
の立体特異性は驚異的で予想外である。更にこの
結果は、得られる生成物の高収量の点でいつそう
驚異的かつ予想外である。 本発明は、C17に特定的にα−位置で酸素官能
基をもち、C20とC21にも酸素官能基をもつた皮質
ステロイド側鎖の合成法を明らかにしている。こ
れらの酸素官能基はいずれも出発プロパルギルア
ルコール中には存在しない。ホーナーとバインダ
ーは、非ステロイダル反応体上にさえ皮質側鎖の
全構造をどのようにつくるかについて開示してお
らず、従つて明らかにステロイド核上の皮質側鎖
の合成法を示唆していない。従つてホーナー及び
バインダーの記事からは、皮質ステロイド側鎖が
本発明で明らかにされた方法によつて合成できる
ことは、明白ではない。ステロイドの皮質側鎖が
ステロイド核上で合成できることはいつそう明白
ではない。 式エノール誘導体は、過酸の添加によつて、
式XIIコルチコイドへ直接に転化しうる。式XIIで、
R21は水素原子又は２〜６個の炭素原子のアルキ
ルカルボキシレート又は７〜12個の炭素原子の芳
香族カルボキシレートである。２〜６個の炭素原
子のアルキルカルボキシレートの例は、アセチ
ル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、ヘキサ
ノイル及びその異性体である。７〜12個の炭素原
子の芳香族カルボキシレートの例は、ベンゾイ
ル、フエニルアセチル、フエニルプロピオニル、
フエニルブチリル、フエニルバレリル、フエニル
ヘキサノイル及びその異性体類である。ほとんど
の過酸は適当であり、過酸の対応するエステルが
コルチコイド生成物として得られる。例えば過酸
が過酢酸の時には、コルチコイドの12−アセテー
トが生成物である。過酸が過酢酸であるのが好ま
しい。反応はベンゼン、酢酸エチル、アセトン又
はクロロホルムのような有機溶媒又は溶媒混合物
中で実施される。本方法に使用される市販の過酸
中に存在する硫酸を中和するように、酢酸ナトリ
ウムのような塩基を有機溶媒に加える。−30゜な
いし25℃の温度で反応を実施してよい。反応温度
を約０゜ないし約５゜とするのが好ましい。窒素
のような不活性乾燥気体の下で反応を実施するの
が好ましい。TLCで測定されるとおりに反応が
終了する時にこれを亜硫酸ナトリウム又は亜硫酸
水素ナトリウムのような薬剤によつて停止させ
る。次に当業者によく知られた手段によつて反応
を仕上げる。 式エノール誘導体からの式XIIコルチコイドの
代わりの合成方法は、式XIの21−ハロ−17−ヒド
ロキシプロゲステロン類似体を経る。式XIでＹは
塩素、臭素、又は沃素原子である。Ｙが臭素原子
であるのが好ましい。ハロゲンは、アミン塩基を
含有する有機溶媒中における式エノール誘導体
の溶液に添加される。有機溶媒の例は、ベンゼ
ン、クロロホルム、トルエン、及び酢酸エチルで
ある。アミン塩基の例は、トリエチルアミンであ
り、これは少なくともモル量で存在すべきであ
る。ハロゲンはアミン塩基とほぼ同量で存在する
のが好ましく、アミン塩基よりやや少ないのが更
に好ましい。反応時間は臨界的ではなく、反応
は、TLCによつて終了まで追跡される。式の
21−ハロ−ケトンは酸加水分解によつて生成す
る。酸の性質は臨界的ではなく、硫酸、燐酸、又
はｐ−TSAのようなほとんどの酸がこの反応に
適している。 式XIの21−ハロ−17α−ヒドロキシプロゲステ
ロン類似体は、21−ハロゲン原子の代わりにアセ
テートのような陰イオンを使用することによつ
て、式XIIコルチコイドへ転化される。陰イオンは
負に荷電された酸素原子を含有せればならず、水
酸化物、アルキルカルボキシレート又は芳香族カ
ルボキシレートでありうる。別の陰イオンを使用
すると、対応してコルチコイドの21−位置に異な
るエステルを生ずる。陰イオンがアセテートの場
合には、つくられる式XIIコルチコイド生成物は21
−アセテートエステルである。陰イオンがベンゾ
エートの場合には、式XII生成物は21−ベンゾエー
トエステルであろう。陰イオンをアセテートとす
るのが好ましい。Ｙが塩素又は臭素の場合には、
アシレート転換には沃素を使うのが好ましい。必
要ではないが、それによつて反応が容易になる。
反応は種々の有機溶媒中で実施されうる。有機溶
媒がアセトン又はジメチルホルムアミド
（DMF）のような極性であるのが好ましいが、酢
酸エチルのような有機溶媒が適当である。 温度はすべて摂氏の度数である。 TLCとは薄層クロマトグラフイのことであ
る。 塩水とは塩化ナトリウム飽和水溶液のことであ
る。 SSBとはスケリソルブＢのことで、ヘキサン類
の異性体混合物である。 THFとはテトラヒドロフランのことである。 NMRとは核磁気共鳴のことである。 NMRスペクトルはバリアンＡ−60スペクトロ
フオトメーター上で、テトラメチルシラン
（TMS）を内部標準として記録されており、ケミ
カルシフトはTMS＝0.000δとしてこれに対する
ppm（δ）で報告されている。 融点は、トーマス・フーバー毛細管式融点装置
によつて決定された。 UVとは紫外線のことである。 UVスペクトルは、ベツクマンDVモデル2400ス
ペクトロフオトメーターによつて決定された。 ｐ−TSAとはｐ−トルエンスルホン酸のこと
である。 比旋光度はパーキン・エルマー・ポラリメータ
ーによつて決定された。 DMFとはジメチルホルムアミドのことであ
る。 アンドロステンジオンとは、アンドロスト−４
−エン−３，20−ジオンのことである。 以下の実施例によつて本発明はより完全に理解
できる。 調製例 １ エチステロン（17α−エチニルテストステロ
ン） Ａ アンドロステンジオンの３−エチルエノール
エーテル アンドロステンジオン229.12ｇ、トリエチル
オルトフオルメート157.64ml、及び無水エタノ
ール280mlを５分間かきまぜる。ピリジン塩酸
塩0.40ｇを加え、混合物を40゜で窒素下に、
TLCで測定されるとおりに反応終了まで４時
間かきまぜる。トリエチルアミン1.5mlを加
え、混合物を０〜５℃に冷却し、結晶性固体を
ろ過する。少量のトリエチルアミンを含有する
予め０゜に冷却されたエタノールにより、固体
をフイルター上で洗う。固体を真空下に乾燥さ
せると、アンドロステンジオンの３−エチルエ
ノールエーテル214.70ｇを生ずる。 Ｂ 17α−エチニルテストステロン−３−エチル
エノールエーテル 上の段階Ａのステロイド生成物をTHF1300
ml中に溶解する。この溶液を、窒素下に保持さ
れているリチウムアセチライドエチレンジアミ
ン144ｇに35分間に加える。80−20SSB−酢酸
エチル中におけるTLCで測定されるとおりに
終了時まで反応物を窒素下に4.5時間かきまぜ
る。脱イオン化水684mlを15分間にわたつて加
える。混合物を、51分離ろうとに移す。水層を
分離し、酢酸エチル300mlで抽出する。THF溶
液と酢酸エチル抽出液を一緒にして、塩化アン
モニウム飽和溶液684ml２回分と塩化アンモニ
ウム飽和溶液342ml１回分で洗う。次にステロ
イド−THF−酢酸エチル溶液を脱イオン化水
684mlで洗い、続いて塩水684mlで洗う。洗つた
有機溶媒を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過
し、減圧下に蒸気浴上で固体まで濃縮する。 Ｃ エチステロン（17α−エチニルテストステロ
ン） 上の段階Ｂの粗製固体にメタノール900mlを
加える。混合物を窒素下に35〜40℃でかきまぜ
る。ピリジン塩酸塩12.6ｇを含有する水244ml
を加える。混合物を蒸気浴上でかきまぜ、
TLCで測定されるとおりに反応終了まで40〜
45℃の温度に3.5時間保持する。反応混合物を
氷浴上で０〜５゜に冷却してろ過する。ろ過さ
れた固体を脱イオン水各150ml３回分で洗い、
50〜60゜で真空乾燥すると表題化合物189ｇを
生ずる。 調製例 ２ フエニルスルフエニルクロライド 四塩化炭素120ml中に窒素を10〜15分あわ立た
せてこの溶媒を脱酸素化する。四塩化炭素にピリ
ジン0.6mlを加え、生ずる溶液を60゜に暖める。
上の溶液にチオフエノール32.12ｇ（30.0ml）を
滴加する。上の混合物に、温度を60゜に保持しな
がらスルフエニルクロライド53.18ｇ（31.9ml）
を滴加する。次に反応混合物を60゜で30分かきま
ぜる。スルフエニルクロライドの添加中に反応混
合物の色が黄色からオレンジ色に変わり、最後に
深紅色となる。反応混合物を減圧下に赤い油まで
濃縮し、ろ過して真空下に蒸留すると、フエニル
スルフエニルクロライド33.77ｇ（0.2335モル）
を生ずる。沸点38゜（0.8mm）。 実施例 １ 21−フエニルスルフイニルプレグナ−４，17
（20），20−トリエン−３−オン（式：R3は
（０）、R11は（Ｈ，Ｈ）、R6，R9及びR16は水
素、及びＡ環のC1とC2の間の……は一重結
合） 図Ａを参照。エチステロン（70.0ｇ、調製例
１）塩化メチレン2100ml及びトリエチルアミン
90.0mlのスラリーを窒素下にかきまぜながら−70
゜に冷却する。このスラリーに、塩化メチレン83
ml中の新たに蒸留されたフエニルスルフエニルク
ロライド36.0ｇ（調製例２）の溶液を105分間に
わたつて滴加する。反応混合物をかきまぜながら
約２時間かけて−30゜まで暖まるようにさせる。
反応混合物をかきまぜながら−30゜で45分保持す
る。メタノール20mlを加え、２〜３分後シクロヘ
キセン５mlを加える。反応混合物に脱イオン水
200mlを加え、次に混合物を５゜まで暖める。塩
化メチレン層を水層から分離し、1N塩酸400ml、
2.5％重炭酸ナトリウム溶液100ml及び脱イオン化
水200mlで洗う。塩化メチレン溶液を無水硫酸マ
グネシウム上で乾燥させる。乾燥した塩化メチレ
ン溶液を大気圧で蒸気浴上で約125mlの容量まで
濃縮する。アセトン200mlを加え溶液を小容量ま
で濃縮する。アセトン200mlを加え、混合物を約
200mlの容量まで濃縮する。このスラリーを約０
゜ないし、５゜に冷却してろ過する。固体を０゜
に予冷されたアセトン−スケリソルブＢ（40：
60）で、次にスケリソルブB50mlで洗い、真空下
に乾燥させると表題化合物78.29ｇを生ずる。融
点169〜171.5゜。［α］D（CHCI3）＋214.2゜。UV
（メタノール） λ最大＝233mμ（ε＝31.843）。結晶の第二収
穫物6.0ｇも得られる。 実施例１の手順に従うが、エチステロンの代わ
りにＡ欄のプロパルギルアルコールを使用して、
Ｂ欄の対応するアレンスルホキシドが得られる。 【表】 Ａ欄の実施例２〜４の反応体は当業者に知られ
ているか、又は当業者によく知られた方法によつ
て既知化合物から容易につくられる。 参考例 １ 20−メトキシ−21−フエニルスルフイニルプレ
グナ−４，17（20）−ジエン−３−オン（式
：R3は（０）、R11は（Ｈ，Ｈ）、R6，R9、及
びR16は水素、R17はフエニル、ＺはＯ−R20、
R20はメチル、及びＡ環のC1とC2間の……は一
重結合） 図Ｂを参照。21−フエニルスルフイニルプレグ
ナ−４，17（20），20−トリエン−３−オン
（60.0ｇ、実施例１）、メタノール760ml及びナト
リウムメトキシド11.4ｇの混合物を約34〜35゜で
窒素下に６時間かきまぜる。反応混合物に氷酢酸
12mlを加え続いてピリジン４mlを加える。所望に
より表題化合物を単離するか、又は単離せずに図
Ｂに示すとおりに反応を更に進める。 NMR （CDCl3）0.5，0.67，0.79，1.13，1.16，
3.51，3.8，5.7，7.58 参考例１の手順に従うが、21−フエニルスルフ
イニルプレグナ−４，17（20），20−トリエン−
３−オンの代わりに実施例２〜４（Ｂ欄）のアレ
ンスルホキシドを使用して、Ｃ欄の対応するスル
ホキシドが得られる。 【表】 参考例 １ 20−メトキシ−21−フエニルスルフイニルプレ
グナ−４，17（20）−ジエン−３−オン（式
：R3は（０）、R11は（Ｈ，Ｈ）、R6，R9、及
びR16は水素、R17はフエニル、Ｚは０−R20、
R20はメチル、及びＡ環のC1とC2間の……は一
重結合） 図Ｂを参照。21−フエニルスルフイニルプレグ
ナ−４，17（20）−トリエン−３−オン（60.0
ｇ、実施例１）、メタノール760ml及びナトリウム
メトキシド11.4ｇの混合物を約34〜35゜で窒素下
に６時間かきまぜる。反応混合物に氷酢酸12mlを
加え続いてビリジン４mlを加える。所望により表
題化合物を単離するか、又は単離せずに図Ｂに示
すとおりに反応を更に進める。 参考例１の手順に従うが、21−フエニルスルフ
イニルプレグナ−４，17（20），20−トリエン−
３−オンの代わりに実施例２〜４（Ｂ欄）のアレ
ンスルホキシドを使用して、Ｃ欄の対応するスル
ホキシドが得られる。 【表】 参考例 ５ 17α−ヒドロキシ−20−メトキシプレグナ−
４，20−ジエン−３−オン（式：R3は
（０）、R11は（Ｈ，Ｈ）、R6，R9、及びR16は水
素、Ｚは０−R20，R20はメチル、及びＡ環の
C1とC2間の は一重結合） 図Ｂを参照。実施例５の反応生成物に、新たに
蒸留したトリメチルホスフアイト22mlを加え、混
合物を1.5時間還流させる。反応混合物を減圧下
に260mlの容量まで濃縮する。脱イオン水1200ml
中の1N水酸化ナトリウム水溶液８mlをスラリー
に徐々に加える。生ずるスラリーを約０〜５゜に
冷却してろ過する。固体をSSB300mlで洗い、最
後に、ピリジン２mlを含有するSSB300mlで洗
う。固体を真空中で65゜で乾燥させると、表題化
合物47.193ｇを生ずる。NMR（CDCl3）＝0.65、
1.18，3.54，5.71，4.08，及び4.25δ。 参考例５の手順に従うが、20−メトキシ−21−
フエニルスルフイニルプレグナ−４，17（20）−
ジエン−３−オンの代わりに参考例２〜４（Ｃ
欄）のスルホキシドを使用して、Ｄ欄の対応する
17α−ヒドロキシステロイド類が得られる。 【表】 参考例 ９ 17α−ヒドロキシプロゲステロン（式：R3
は（０）、R11は（Ｈ，Ｈ）、R6，R9、及びR16
は水素、及びＡ環のC1とC2の は一重結合） 図Ｃを参照。17α−ヒドロキシ−20−メトキシ
プレグナー４，20−ジエン−３−オン（1.0ｇ、
参考例５）、メタノール５ml、脱イオン化水１
ml、及びｐ−TSA0.1ｇの混合物を約25℃で30分
かきまぜる。反応混合物をろ過し、固体を脱イオ
ン化水で洗う。固体を真空下に約65℃で乾燥させ
ると、表題化合物0.85ｇを生ずる。NMR
（CDCI3）＝0.72，1.19，2.25、及び5.73δ。これ
は真正な試料と同一である。HLC（1.5％メタノ
ール−98.5％クロロホルム）のRf＝0.50。 実施例１、参考例１，５及び９の手順に従うが
エチステロンの代わりに下のＥ欄の反応体を使用
して、Ｆ欄の対応する生成物が得られる。 【表】 ン ロゲステロン
上のＥ欄の参考例10〜12の反応体は、当業者に
知られているか、又は当業者によく知られた方法
によつて既知化合物類から容易につくられる。調
製例１を参照。 参考例 13 17α，21−ジヒドロキシプレグナ−４−エン−
３，20−ジオン21−アセテート（式XII：R3は
（０）、R11は（Ｈ，Ｈ）、R6，R9、及びR16は水
素、R21はアセテート、Ａ環のC1とC2間は……
は一重結合） 図Ｃを参照。17α−ヒドロキシ−20−メトキシ
プレグナ−４，20−ジエン−３−オン（3.0ｇ、
実施例９）、塩化メチレン（45ml）、酢酸エチル75
ml、及び無水酢酸ナトリウム3.0ｇの混合物を窒
素下にかきまぜながら０〜５゜に冷却する。この
混合物に40％過酢酸2.26mlを加える。スラリーを
０〜５゜で２時間かきまぜる。チオ硫酸ナトリウ
ム水溶液の添加によつて反応を停止させる。層を
分離し、脱イオン化水30ml中の重炭酸ナトリウム
1.0ｇの溶液で有機層を洗う。次に有機層を脱イ
オン水30ml２回分と塩水30ml１回分で洗う。有機
層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥する。乾燥溶
液を減圧下に濃厚な結晶スラリーまで濃縮する。
メタノールを加え、生ずるスラリーを減圧下に少
容量まで濃縮してろ過する。約０゜に予冷したメ
タノール少量で固体を洗い、真空下に65゜で乾燥
すると表題化合物2.309ｇを生ずる。融点229〜
235.5゜。NMR（CDCl3）＝0.71，1.19，4.98、及
び5.73δであり、純粋試料と同じである。UV
（メタノール）λ最大＝242mμ（ε＝17.055）。
［α］Dアセトン＋107.8゜ 参考例 14 21−ブロモー17αヒドロキシプグナ−４−エン
−３，20−ジオン（式Ｘ：R3（０）、R11は
（Ｈ，Ｈ）、R6，R9、及びR16は水素、Ｙは臭
素、及びＡ環のC1とC2間の……は一重結合） 図Ｃを参照。塩化メチレン470ml中の17α−ヒ
ドロキシ−20−メトキシプレグナ−４，20−ジエ
ン−３−オン（47.55ｇ、実施例９）、及びピリジ
ン（12.656ｇ，12.94ml）の溶液を窒素下にかき
まぜながら０〜５゜に冷却する。この溶液に塩化
メチレン100mlの臭素（25.57ｇ，8.25ml）の溶液
を滴加する。０〜５゜で30分かきまぜてから、反
応混合物を分離ろうとに移し、1N塩酸70mlで洗
う。有機層を脱イオン水100ml中の亜硫酸ナトリ
ウム４ｇの溶液で、最後に脱イオン化水100mlで
洗う。有機溶液を無水硫酸マグネシウム上で乾燥
し、乾固するまで蒸発させると、表題化合物を生
ずる。NMR（CDCl3）＝0.72，1.18，4.3、及び
5.73δ。 参考例14の手順に従うが、17α−ヒドロキシ−
20−メトキシプレグナ−４，20−ジエン−３−オ
ンの代わりに参考例６〜８（Ｄ欄）の17α−ヒド
ロキシステロイド類を使用して、Ｇ欄の対応する
21−ハロステロイド類が得られる。 【表】 ジオン
参考例 18 17α，21−ジヒドロキシププレグナー４−エン
−３，20−ジオン21−アセテート（式XII：R3
は（０）、R11は（Ｈ，Ｈ）、R6，R9、及びR16
は水素、R21はアセテート、及びＡ環のC1とC2
間の……は一重結合） 図Ｃを参照。21−ブロモ−17α−ヒドロキシプ
レグナ−４−エン−３，20−ジオン（実施例18）
を還流下にアセトン670ml、酢酸カリウム81.9ｇ
氷酢酸25.3ml及び沃化カリウム43.3ｇと共に２時
間加熱する。スラリーを脱イオン水1.130mlで
徐々に希釈する。減圧下にアセトンを除去する。
生ずるスラリーを０〜５゜に冷却し、脱イオン化
水で洗い、固体を直空下に70゜で乾燥させると、
表題化合物52.604ｇを生ずる。 NMR（CDCl3）0.70，0.18，2.15，4.98，5.72
δ。 融点229〜235.5℃ 実施例１、参考例１，５及び12の手順及び実施
例１、参考例１，５、14及び18の手順に従うが、
エチステロンの代わりにＨ欄の反応体を使用して
Ｉ欄の対応する生成物が得られる。 【表】 〓△１〓エステロン
【表】 エチステロン
32 △１〓11〓ケト〓エチステ プレドニゾン
ロン
上の参考例19〜32のＨ欄の反応体は当業者に知
られているか、又は当業者によく知られた既知化
合物から容易につくられる。 実施例 ５ 21−フエニルスルフイニルプレグナ−４，９
（11），17（20），20−テトラエン−３−オン
（式：R3は（０）、R11は（Ｈ）、R6とR16は水
素、及びＡ環のC1とC2間の……は一重結合） 図Ａを参照。塩化メチレン600mlとトリエチル
アミン25mlの混合物にΔ9(11)−エチステロン
（20.0ｇ、合衆国特許第3441559号を参照）を加え
る。混合物を−70゜に冷却する。塩化メチレン25
ml中の新たに蒸留されたフエニルスルフエニルク
ロライド（調製例２、10.2ｇ）を窒素下に反応混
合物に滴加する。反応混合物を1.0時間に約−25
゜まで暖まるようにする。。反応混合物が約−25
℃達した後、メタノール５ml、シクロヘキサン１
ml及び脱イオン化水56mlを次々に加える。反応混
合物は約４℃に温まる。反応混合物は、塩化メチ
レン層を1N塩酸100ml、重炭酸ナトリウム（2.5
％）、及び最後に脱イオン水で洗うことによつて
仕上げる。次に塩化メチレンを乾燥して混合物を
濃縮すると固体を生ずる。表題化合物はアセトン
からの結晶化によつて得られる。融点165〜167
゜。NMR（CDCl3）＝0.89，1.33，5.53，5.75，
6.17及び7.58δ。結晶の第二収穫物も得られる。 実施例５の手順に従うが、Δ9(11)−エチステ
ロンの代わりにＪ欄のプロパルギルアルコール類
を使用して、Ｋ欄の対応するアレンスルホキシド
が得られる。 【表】 【表】 実施例６〜11のＪ欄の反応体は当業者に知られ
ているか、又は当業者によく知られた方法によつ
て既知化合物類から容易につくることができる。 参考例 33 20−メトキシ−21−フエニルスルフイニルプレ
グナ−４，９（11），17（20）−トリエン−３−
オン（式：R3は（Ｏ）、R11は（Ｈ）、R6と
R16は水素、R17はフエニル、ＺはＯ−R20，R20
はメチル、及びＡ環のC1とC2間の……は一重
結合） 図Ｂを参照。21−フエニルスルフイニルプレグ
ナ−４，９（11），17（20），20−テトラエン−３
−オン（実施例５、7.0ｇ）をメタノール50mlに
加える。この混合物にナトリウムメトキシド1.0
ｇを徐々に加える。TLCによつて測定されると
おりに反応が終了するまで冷却しながら反応混合
物を約25゜でかきまぜる。反応終了後、10％燐酸
緩衝液PH＝6.8）を滴加し、続いて脱イオン水50
mlを加える。沈澱物をろ過し、脱イオン水で完全
に洗い、真空下に乾燥すると、表題化合物7.3ｇ
を生ずる。融点156〜160゜。NMR（CDCl3）＝
0.47，1.30，3.54，3.78，5.5，５，73、及び7.52
δ。 参考例33の手順に従うが、21−フエニルスルフ
イニルプレグナ−4.9（11），17（20），20−テト
ラエン−３−オンの代わりに実施例６〜11（Ｋ
欄）のアレンスルホキシド類を使用して、Ｌ欄の
対応するスルホキシド類が得られる。 【表】 参考例 40 17α−ヒドロキシ−20−メトキシプレグナ−
４，９（11），20−トリエン−３−オン（式
：R3は（Ｏ），R11は（Ｈ），R6とR16は水
素、及びＡ環のC1とC2間の……は一重結合） 図Ｂを参照。20−メトキシ−21−フエニルスル
フイニルプレグナ−４，９（11），17（20）−トリ
エン−３−オン（2.0ｇ、実施例33）をメタノー
ル25ml中でかきまぜる。新しく蒸留したトリメチ
ルホスフアイト0.61mlを加え、反応を窒素下の還
流に移行させる。1.5時間の還流後、TLCは出発
化合物の痕跡量が残つていることを示した。反応
物を更に１時間還流させた。次に反応物を約1/2
の量まで真空下に濃縮し、その間に表題化合物が
よく生成した結晶として析出する。このスラリー
に５％重炭酸ナトリウム10mlを加える。スラリー
をろ過し、重炭酸ナトリウム−メタノール希混合
物（１：１）で洗い、空気乾燥し、SSB10mlで洗
い、真空中で乾燥させると、表題化合物1.4ｇを
生ずる。融点170〜175゜。 参考例40の手順に従うが、20−メトキシ−21−
フエニルスルフイニルプレグナ−４，９（11），
17（20）−トリエン−３−オンの代わりに参考例
34〜39（Ｌ欄）のスルホキシドを使用して、Ｍ欄
の対応する17α−ヒドロキシステロイド類が得ら
れる。 【表】 参考例 47 Δ9(11)−17α−ヒドロキシプロゲステロン
（式：R3は（Ｏ），R11は（Ｈ），R6とR16は水
素、及びＡ環のC1とC2間の は一重結合） 図Ｃを参照。17α−ヒドロキシ−20−メトキシ
プレグナ−４，９（11），20−トリエン−３−オ
ン（0.26ｇ、参考例40）脱イオン水（0.3ml）及
びｐ−TSA（0.030ｇ）の混合物を約25゜で１時
間かきまぜる。脱イオン水約２mlを加え、白色固
体をろ過し、脱イオン水で完全に洗い、真空乾燥
すると表題化合物０，24ｇを生ずる。融点＝206
〜211゜。 NMR（CDCl3）＝0.69，1.36，2.27，3.23，5.59及
び5.77δ。 参考例 48 21−ブロモ−17α−ヒドロキシプレグナ−４，
９（11）−ジエン−３，20−ジオン（式XI：R3
は（Ｏ），R11は（Ｈ），R6とR16は水素、Ｙは
臭素及び、Ａ環のC1とC2間の は一重結合） 図Ｃを参照。17α−ヒドロキシ−20−メトキシ
プレグナ−４，９（11），20−トリエン−３−オ
ン（0.475ｇ、参考例40）、塩化メチレン５ml、及
びピリジン0.13mlの溶液を窒素下にかきまぜなが
ら０〜５゜に冷却する。塩化メチレン１mlに溶解
された臭素0.256ｇ，0.082mlを冷却溶液に滴加す
る。TLCで測定されるとおりに終了まで（約１
時間）、反応混合物をかきまぜる。反応混合物を
1N塩酸水溶液で洗う。亜硫酸ナトリウム水溶液
によつて過剰の臭素を停止させる。有機層を分離
し脱イオン水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥
し、泡となるまで濃縮する。泡をアセトン６mlに
加えると、結晶型の表題化合物を生ずる。 NMR（CDCl3）0.62，1.37，4.35，5.58及び
5.75。 融点200〜201℃。 参考例48の手順に従うが、17α−ヒドロキシ−
20−メトキシプレグナ−4.9（11），20−トリエン
−３−オンの代わりに参考例41〜46（Ｍ欄）の17
α−ヒドロキシステロイド類を使用して、対応す
るＮ欄の21−ハロステロイド類を生ずる。 【表】 〓ジオン
参考例 55 17α，21−ジヒドロキシプレグナ−14.9（11）
−ジエン−３，20−ジオン21−アセテート（式
XII：R3は（Ｏ），R11は（Ｈ），R6とR16は水
素、R21はアセテート、及びＡ環のC1とC2間の
は一重結合） 図Ｃを参照。21−プロモ−17α−ヒドロキシプ
レグナ−４，９（11）−ジエン−３，20−ジオン
（参考例48）をアセトン６mlと混合すると、スラ
リーを生ずる。酢酸カリウム0.8ｇ酢酸0.2ml、及
び沃化カリウム0.1ｇをスラリーに加え、２時間
還流させる。追加のアセトンを加え、混合物を１
時間還流させる。脱イオン水10mlを加え、混合物
を冷却し、ろ過し、脱イオン水で洗い、真空下に
乾燥させると、結晶を生ずる。表題化合物は酢酸
エチルからの再結晶によつて得られる。融点230
〜232゜。NMR（CDCl3）＝0.67，1.37，2.17，
3.25，5.02，5.61及び5.77δ。 実施例 12 11β−ヒドロキシ−６α−メチル−21−フエニ
ルスルフイニルプレグナ−１，４，17（20），
20−テトラエン−３−オン（） 実施例５の一般的手順に従い、決定的でない変
更を行なうが、17α−エチニル−11β，17β−ジ
ヒドロキシ−６α−メチルアンドロスト−１，４
−ジエン−３−オン（6.88ｇ）から出発し、これ
を−６゜で１当量の塩化フエニルスルフエニルと
反応させると、表題化合物が得られる。融点182
−186゜；NMR（CDCl3）1.17，1.3，1.47，
4.39，6.00，6.10，6.22，7.28及び7.5δ；質量ス
ペクトル分析448，430，417，323及び305m／e. 参考例 56 11β−ヒドロキシ−20−メトキシ−６α−メチ
ル−21−フエニルスルフイニルプレグナ−１，
４，17（20）−トリエン−３−オン（） 11β−ヒドロキシ−６α−メチル−21−フエニ
ルスルフイニルプレグナ−１，４，17（20）−テ
トラエン−３−オン（、実施例12、3.98ｇ）を
メタノール（25％，1.4ml）中のナトリウムメト
キシドと20−25゜で43時間反応させる。表題化合
物は単離されない。 参考例 57 11β，17α−ジヒドロキシ−20−メトキシ−６
α−メチルプレグナ−１，４，20−トリエン−
３−オン（XI） 酢酸0.31mlとトリメチルホスフアイト1.2mlを
11β−ヒドロキシ−20−メトキシ−６α−メチル
−21−フエニルスルフイニルプレグナ−１，４，
17（20）−トリエン−３−オン（、参考例56）
に添加し、還流メタノール中で1.5時間加熱す
る。次にメタノールを減圧下に除去し、水酸化ナ
トリウム（10％、0.5ml）を含有する水10mlを
徐々に加えると油が生ずる。油を酢酸エチルで抽
出し、酢酸エチル相を洗い、乾燥し、除去する
と、表題化合物を生ずる。NMR（CDCl3）0.93，
1.11，1.47，4.11，6.0，6.22，及び7.31δ。質量
スペクトル分析372，354，297、及び255m／e. 参考例 58 21−プロモ−11β，17α−ジヒドロキシ−６α
−メトキシプレグナ−１，４−ジエン−３，20
−ジオン（XI） 塩化メチレン40mlとペリジン1.05ml中の11β，
17α−ジヒドロキシ−20−メトキシ−６α−メチ
ルプレグナ−１，４，20−トリエン−３−オン
（、実施例103、4.22ｇ）の混合物に、０゜で臭
素（塩化メチレン13ml、0.43ml）を滴加する。塩
酸（1N、12ml）を加え混合物を0.5時間かきまぜ
る。相を分離する。有機相を水洗、乾燥し、有機
希釈剤を減圧下に除去すると、表題化合物を生ず
る。融転202−238゜（ｄ）；NMR（CDCl3）
0.93，1.11，1.42，4.28，4.4，5.99，6.21及び
7.30δ；質量スペクトル分析424，422，378，
343、及び301m／e. 参考例 59 11β，17α，21−トリヒドロキシ−６α−メチ
ルプレグナ−１，４−ジエン−３，20−ジオン
21−アセテート（XII） 21−ブロモ−11β，17α−ジヒドロキシ−６α
−メチルプレグナ−１，４−ジエン−3.20−ジオ
ン（XI、参考例58）を無水酢酸カリウム1.33ｇと
還流アセトニトリル40ml中で2.5時間反応させ
る。水10mlを加え、アセトニトリルを蒸留によつ
て除去すると、結晶材料が得られ、これはメタノ
ールから再結晶後、表題化合物を与える。融点
202−204゜；NMR（CDCl3）0.97，1.11，1.43，
2.17，4.90，6.00，6.24、及び7.27δ；質量スペ
クトル分析416，356，338，315，297、及び
279m／e. 実施例 13 21−フエニルスルフイニルプレグナ−４，17
（20），20−トリエン−３，11−ジオン（） 塩化メチレン150mlとトリエチルアミン6.1ml中
の17α−エチニル−17β−ヒドロキシアンドロス
ト−４−エン−３，11−ジオン5.0ｇの混合物
に、塩化メチレン中の塩化フエニルスルフエニル
（31％、7.7ml）を1.5時間に滴加する。次にメタ
ノール１mlを加え、混合物を1N塩酸と水で洗
う。塩化メチレンを酢酸エチルと置き換える。酢
酸エチル混合物を濃縮し、冷却すると結晶型の表
題化合物を生ずる。融点174.3−175.5゜；NMR
（CDCl3）0.90，1.41，5.71，6.17及び7.5δ；質量
スペクトル分析434，416，405，401，325及び
309m／e. 参考例 60 20−メトキシ−21−フエニルスルフイニルプレ
グナ４，17（20）−ジエン−３，11−ジオン
（） 21−フエニルスルフイニルプレグナ４，17
（20），20−トリエン−３−11−ジオン（、実施
例13、1.2ｇ）の混合物にメタノール中のナトリ
ウムメトキシド（25％、0.45ml）を加え、20−25
゜で21時間かきまぜる。表題化合物を単離しな
い。 参考例 61 17α−ヒドロキシ−20−メトキシプレグナ−
４，20−ジエン−３，11−ジオン（） 20−メトキシ−21−フエニルスルフイニルプレ
グナ４，17（20）−ジエン−３，11−ジオン
（、参考例60）に酢酸0.1mlとトリフエニルホス
フアイト0.37mlを加え、65゜に1.5時間加熱す
る。混合物を冷却し、水酸化ナトリウム
（0.1N，４ml）を加える。幾分のメタノールを除
去すると、結晶型の表題化合物を生ずる。融点
177−182.5゜；NMR（CDCl3）0.63，1.41，
3.55，4.18及び5.71δ；質量スペクトル分析358，
343，259、及び257m／e. 参考例 62 21−ブロモ−17α−ヒドロキシプレグナ−４−
エン−３，11，20−トリオン（XI） 塩化メチレン５mlとピリジン0.06ml中の17α−
ヒドロキシ−20−メトキシプレグナ−４、20−ジ
エン−３，11−ジオン（、参考例61、230mg）
の混合物に、０゜で臭素（塩化メチレン1.5ml中
0.038ml）を滴加する。塩酸（1N、１ml）をかき
まぜならが滴加する。塩化メチレンを減圧下に除
去し、これを酢酸エチルと置き換えると表題化合
物を生ずる。融点238゜（ｄ）；NMR（CDCl3）
0.66，1.40，4.12及び5.70δ；質量スペクトル分
析424，422，378，343、及び301m／c. 参考例 63 17α，21−ジヒドロキシプレグナ−４−エン−
３，11，20−トリオン−21−アセテート 21−ブロモ−17α−ヒドロキシプレグナ−４−
エン−３，11，20−トリオン（XI参考例62、140
mg）を酢酸カリウムとともにアセトニトリル（５
ml）中で1.75時間還流した。アセトニトリルを減
圧下で除去し、水を混合物に加えて混合物をろ過
し、表題化合物を得た。これは乾燥後、融点241
〜230℃、NMR（CDCl3）067，1.40，2.15，4.83
及び5.70δ、マススペクトル402，342，301，及
び283m／ｅを与えた。 調製例 ３ 17β−カルボキシ−17α−ヒドロキシ−16β−
メチルアンドロスタ−４，９（11）−ジエン−
３−オン 酢酸320ml、アセトン320ml及び水80mlを含有す
るメタノール1600ml中の17α，21−ジヒドロキシ
−16β−メチルプレグナ−４，９（11）−ジエン
−３，20−ジオン（71.8ｇ、合衆国特許第
3725392号、実施例13の加水分解生成物）のかき
まぜた混合物に、窒素下に20−25゜でヨウ化ナト
リウム54.0ｇを加える。16時間後、水３リツトル
を1.5時間にわたつて添加する。生ずる沈澱物を
空気乾燥すると表題化合物を生ずる。 調製例 ４ 16β−メチルアンドロスト−４，９（11）−ジ
エン−３，17−ジオン 17β−カルボキシ−17α−ヒドロキシ−16β−
メチルアンドロスタ−４，９（11）−ジエン−３
−オン（調製例３）をアセトン750mlでスラリー
状にする。ジヨーンズ試薬65mlに窒素下に20−25
゜で1.5時間にわたりスラリーに加える。水200ml
を加え、反応混合物を酢酸エチル（３×500ml）
で抽出する。3N塩酸、３％水酸化ナトリウム及
び水をもちいて、一緒にした酢酸エチル抽出液を
中性まで洗い、酢酸エチル混合物を硫酸ナトリウ
ムで乾燥する。混合物をカーボン処理してから、
結晶化を誘発するために濃縮する。結晶を濾過に
よつて集め、冷たい酢酸エチルで洗う。 調製例 ５ ３−エトキシ−16β−メチルアンドロスタ−
３，５，９（11）−トリエン−17−オン エタノール30ml中の16β−メチルアンドロスト
−４，９（11）−ジエン−３，17−ジオン
（11.5G、調製例４）にトリエチオルトフオルメ
ート（TEOF，11.4ml）とピリジン塩酸塩88mgを
窒素下に20−25゜で加える。24時間後、追加
TEOF6mlを加え、88時間後更に１mlを加える。
90時間後、反応をトリエチルアミン（TEA）で
停止させる。生成物を水ノツクアウトで単離し、
TEAを含有するエタノール中で再結晶させる。
NMR（CDCl3）0.83，1.15，1.21，1.30，1.41，
1.65，1.74，1.80，1.90，5.12，5.2，5.3及び5.8
δ 調製例 ６ 17α−エチニル−17β−ヒドロキシ−16β−メ
チルアンドロスタ−４，９（11）−ジエン−３
−オン（） メチルマグネシウムプロマイド37.05mMを含
有する乾燥THF溶液にアセチレンを18時間吹込
む。過塩素酸リチウム100mgを加え、続いて３−
エトキシ−16β−メチルアンドロスト−３，５，
９（11）−トリエン−17−オン（調製例５、1.5
mg）を滴加する。混合物を窒素下に20−25゜で24
時間かまぜ、6N塩酸で酸性化し、更２時間かき
まぜる。水150mlを加え、THFを蒸発させると油
が残る。この油を塩化メチレンで抽出し、水で数
回洗い、硫残ナトリウムで乾燥する。塩化メチレ
ンを蒸発させ、粗生成物を酢酸エチルから結晶化
させる。結晶を濾過し、冷たい酢酸エチルで洗う
と表題化合物を生ずる。融点223.5−229.5゜；
NMR（CDCl3）0.84，1.06，1.14，1.34，2.58，
5.5及び5.72δ；質量スペクトル分析324m／e. 実施例 14 16β−メチル−21−フエニルスルフイニルプレ
グナ−４，９（11），17（20），20−テトラン−
３−オン（） 塩化メチレン22mlとトリエチルアミン1.46ml中
の17α−エチニル−17β−ヒドロキシ−16β−メ
チルアンドロスタ−４，９（11）−ジエン−３−
オン（，800mg調製例６）のかきまぜた均質溶
液に、塩化メチレン中の塩化ベンゼンスルフエニ
ル7.88mMを、−10゜で窒素下に４時間にわたつ
て添加する。全部の塩化ベンゼンスルフエニルを
加えてから混合物を更に15分かきまぜ、次にメタ
ノール３mlと水4.6mlの滴加によつて反応を停止
させる。水層と塩化メチレン層を分け、塩化メチ
レンを1N塩酸、５％重炭酸ナトリウム及び水で
中性まで洗う。塩化メチレン層を硫酸ナトリウム
で乾燥し、表題化合物をカラムクロマトグラフイ
で単離する。NMR（CDCl3）1.0，1.23，1.33，
5.53，5.73，6.13，6.17，7.50および7.6δ；質量
スペクトル分析432m／e. 参考例 64 20−メトキシ−16β−メチル−21−フエニルス
ルフイニルプレグナ−４，９（11）−17（20）−
トリエン−３−オン（） DMF5ml中の16β．メチル−21−フエニルスル
フイニルプレグナ−４，９（11），17（20），20−
テトラエン−３−オン（Ｖ、415mg、実施例14）
のかきまぜた溶液に、窒素下に15゜でメタノール
中のナトリウムメトキシド（24％、0.241ml）を
加える。２時間後、表題化合物のシス及びトラン
ス異性体混合物をクロマトグラフイによつて単離
する。シス異性体NMR（CDCl3）0.30，1.15，
1.27，3.52，4.7，5.4，5.79及び7.6δ；トランス
異性体NMR（CDCl3）0.85，0.87，1.33，3.52，
4.1，5.5，5.73、及び7.5δ。 参考例 65 17α−ヒドロキシ−20−メトキシ−16β−メチ
ルプレグナ−４，９（11），20−トリエン−３
−オン（） ２，６−ルチジン51mg、酢酸（120mg、最終PH
＝９）及びトリメチルホスフアイト166mgを20−
メトキシ−16β−メチル−21−フエニルスルフイ
ニルプレグナ−４，９（11），17（20）−トリエン
−３−オン（、参考例64）の異性体混合物と30
゜で136時間反応させる。このあと、反応混合物
に重炭酸ナトリウム（10％、10ml）を加え、生成
物を塩化メチレンで抽出する。塩化メチレンを水
で数回洗い、硫酸ナトリウムで乾燥する。表題化
合物をカラムクロマトグラフイで単離する。
NMR（CDCl3）0.80，1.10，1.17，1.37，3.53，
4.13，4.17，5.49，5.57，5.73δ；質量スペクト
ル分析356m／e. 参考例 66 21−ブロモ−17α−ヒドロキシ−16β−メチル
プレグナ−４，９（11）−ジエン−３，20−ジ
オン（XI） 17α−ヒドロキシ−20−メトキシ−16β−メチ
ルプレグナ−４，９（11），20−トリエン−３−
オン（XI，90mg、参考例65）、塩化メチレン１ml
及びピリジン23mgの溶液に塩化メチレン１ml中に
溶解された臭素43mgを０゜で加える。２時間後、
反応混合物を氷水浴から取り出し、塩酸（1N、
0.5ml）を加える。不均質な混合物を約５分かき
まぜ、層を分離する。塩化メチレン層を水洗し、
硫酸ナトリウムで乾燥する。塩化メチレンを減圧
下に除去すると表題生成物を生ずる。 参考例 67 17α，21−ジヒドロキシ−16β−メチルプレグ
ナ−４，９（11）−ジエン−３，20−ジオン−
21−アセテート（XI） 21−ブロモ−17α−ヒドロキシ−16β−メチル
プレグナ−４，９（11）−ジエン３，20−ジオン
（Ｉ，参考例66）のアセトニトリル２mlを加え
る。酢酸カリウム24.4mgを加え、混合物を16時間
かきまぜる。水10mlを加え、生成物を塩化メチレ
ンで抽出し、塩化メチレン層を水、塩酸及び５％
重炭酸ナトリウムで洗い、硫酸ナトリウムで塩化
メチレンを乾燥することによつて反応を仕上げ
る。表題化合物をクロマトグラフイで単離し、真
正試料と同一であることがわかる。融点208−212
゜；NMR（CDCl3）0.80，1.17，1.33，2.17，
4.93、及び5.73δ；質量スペクトル分析400m／e. 参考例 68 17α−ヒドロキシ−16β−メチルプレグナ−
4.9（11）−ジエン−３，20−ジオン（） 17α−ヒドロキシ−20−メトキシ−16β−メチ
ルプレグナ−４，９（11），20−トリエン−３−
オン（、参考例65）を希酸加水分解にかける
と、表題化合物を生ずる。NMR（CDCl3）0.87，
1.20，1.32，2.27，5.5及び5.70δ。 参考例 69 20−フエノキシ−21−フエニルスルフイニルプ
レグナ−４，９（11），17（20）−トリエン−３
−オン（） 水酸化ナトリウム0.150ｇ、フエノール3.71ｇ
及びトルエン67.5mlを混合し、減圧下に加熱す
る。共沸蒸留による水分除去は１時間にわたつて
生ずる。21−フエニルスルフイニルプレグナ−
４，９（11），17（20），20−テトラエン−３−オ
ン（、実施例５，15.0ｇ）を加え、トルエンで
ゆすぐ。反応混合物を約60−65゜に6.5時間加熱
すると、TLCとNMRは表題化合物が得られるこ
とを示す。 参考例 70 17α−ヒドロキシ−20−フエノキシプレグナ−
４，６（11），20−トリエン−３−オン（） トリエチルアミン2.50ｇ、メタノール21.75ml
及びトリメチルホスフアイト5.93mlを20フエノキ
シ−21−フエニルスルフイニルプレグナ−４，９
（11），17（20）−トリエン−３−オン（、参考
例69）に加え、混合物を約60−65゜に7.5時間保
持すると、TLCは表題化合物が得られることを
示す。トルエンを除くために混合物を減圧下に濃
縮する。メタノール30ml及びトリエチルアミン１
mlを加え、混合物を48mlに濃縮し一夜−５ないし
０゜に保つ。混合物を濾過し、結晶を冷いメタノ
ールで洗い、乾燥すると表題化合物を生ずる。融
点184.5−186.5゜。NMR（CDCl3）0.83，0.34，
4.00，4.41，5.54，5.73，及び7.2δ。 参考例 71 21−ブロモ−17α−ヒドロキシプレグナ−４，
９（11）−ジエン−３，20−ジオン（XI） 17α−ヒドロキシ−20−フエノキシプレグナ−
４，９（11），20−トリエン−３−オン（、参
考例70、5.0ｇ）、メタノール12.5ml、塩化メチレ
ン50ml、水2.0ml及びトリエチルアミン3.8mlの混
合物に０゜で塩化メチレン13ml中の臭素1.25mlを
滴加する。反応混合物を０゜に保ち、TLCで監
視する。TLCで測定されるとおりに反応が終了
したら、水25mlを加え、相を分離する。有機相を
水12mlで洗う。 有機相にメタノール25mlと、水5.0ml中の硫酸
1.7mlを加えて加水分解を行なう。混合物を20−
25゜で約18時間かきまぜる。窒素を使用しなが
ら、減圧下に混合物を濃縮する。塩化メチレン75
mlとメタノール25mlを加える。混合物を水10mlで
抽出し、水相を塩化メチレン５mlで逆抽出する。
有機相を一緒にし、水酸化ナトリウム（2N，9.4
ml）と31mlを有機相に加える。相を分離し、水相
を塩化メチレン7.5mlで逆抽出する。有機層を乾
燥し濃縮すると表題化合物を生ずる。 参考例 72 17α，21−ジヒドロキシプレグナ−４，９
（11）−ジエン−３，20−ジオン21−アセテート
（XII） 21−ブロモ−17α−ヒドロキシプレグナ−４，
９（11）−ジエン−３，20−ジオン（XI、参考例
71）から表題化合物への転化は参考例55で行なつ
た。 実施例 15 21−メチルスルフイニルプレグナ−４，９
（11）−ジエン−３−オン（） 乾燥塩化メチレン20ml中の塩化スルフイニル
7.84mlを−15゜で乾燥塩化メチレン10ml中のジメ
チルサルフアイド10.4mlの溶液に徐々に添加する
ことによつて、塩化メチルスルフエニルはつくら
れる。 ０゜で真空下に、乾燥塩化メチレン1600ml中の
17α−エチニル−17β−アンドロスト−４−エン
（、合衆国特許第2409798号、57.07ｇ）とトリ
エチルアミン72mlの混合物に塩化メチルスルフエ
ニル溶液を徐々に加える。反応混合物を濾過し、
ろ液を水洗し、続いて燐酸緩衝液と再び水で洗
う。有機混合物を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧
下に油まで濃縮し、これをクロマトグラフイにか
けると固体を生じ、これを酢酸エチルから結晶化
させると表題化合物を生ずる。IR（CHCl3）
1660，1032、及び1952cm-1；質量スペクトル分析
ｍ＋356，341，340，325，309，293、及び
251m／ｅ；NMR（CDCl3）0.97，1.0，1.35，
2.67，5.56，5.75、及び6.17δ。 参考例 73 20−メトキシ−21−メチルスルフイニルプレグ
ナ−４，９（11），17（20）−トリエン−３−オ
ン（） 参考例33の一般手順に従い、決定的でない変更
を行なうが、21−メチルスルフイニルプレグナ−
４，９（11），17（20），20−テトラエン−３−オ
ン（実施例15）から出発し、２異性体の表題化合
物類が得られる。NMR（CDCl3及びトルエン）
0.67及び1.02δ；及び0.07，0.82，1.02，5.25及び
567δ。 参考例 74 17α−ヒドロキシ−20−メトキシプレブナ−
４，９（11），20−トリエン−３−オン（） 参考例40の一般手順に従い、決定的でない変更
を行なうが、20−メトキシ−21−メチルスルフイ
ニルプレグナ−４，９（11），17（20）−トリエン
−３−オン（参考例73）から出発して、表題化合
物が得られる。これは、LTC Rf＝0.49（酢酸エ
チル／トルエン：30/70）で比較すると、既知標
準と同一である。 実施例 16 21−ｐ−メチルフエニルスルフイニルプレグナ
−４，９（11），17（20），20−テトラエン−３
−オン（） 実施例15の一般手順に従い、決定的でない変更
を行なうが、塩化ｐ−メチルフエニルスルフイニ
ルから出発して、表題化合物が得られる。質量ス
ペクトル分析432，414，403，401，384，309及び
293m／ｅ；NMR（CDCl3）0.90，０・93，
1.33，2.40，5.51，5.71，6.09，7.30、及び7.50
δ。 参考例 75 20−メトキシ−21−（ｐ−メチルフエニル）ス
ルフイニルプレグナ−４，９（11），17（20）−
トリエン−３−オン（） 参考例33の一般手順に従い、決定的でない変更
を行なうが、21−（ｐ−メチルフエニル）スルフ
イニルプレグナ−４，９（11），17（20），20−テ
トラエン−３−オン（参考例79）から出発して、
表題化合物の２異性体類が得られる。NMR
（CDCl3及びトルエン）0.47δ；及び0.75，0.81及
び1.09δ。 参考例 76 17α−ヒドロキシ−20−メトキシプレグナ−
４，９（11），20−トリエン−３−オン（） 参考例40の一般手順に従い、決定的でない変更
を行なうが、20−メトキシ−21−（ｐ−メチルフ
エニル）スルフイニルプレグナ−４，９（11），
17（20）−トリエン−３−オン（参考例80）から
出発して、表題化合物が得られ、これは、TLC
Rf＝0.49（酢酸エチル／トルエン：30/70）で比
較すると、既知標準と同一である。 調製例 ７ 17α−エチニル−11β，７α−ジヒドロキシア
ンドロスト−４−エン−３−オン（） 11β−ヒドロキシアンドロスト−４−エン−
３，17−ジオン（、合衆国特許第4325881号、
実施例５、45ｇ）を25゜でTHF700mlに溶解す
る。THF中のカリウム第三ブトキシド（1.62M，
239ml）を加え、スラリーを20分かきまぜてから
０゜に冷却する。TLC測定によつて反応が終了
するまで、アセチレンガスを０゜でスラリーに吹
込む。アセチレン添加を止め、スラリーを−10゜
に冷却する。硫酸（50％、62ml）を加え、温度を
−５゜に保つ。冷却浴を除き、スラリーを40゜ま
で１時間に暖め、次にTHFを常圧蒸留によつて
除きながら、水と置き換える。最終スラリーを濾
過し、固体を水洗し、最後に−10゜に予冷された
アセトンで洗う。固体を減圧下に50゜で乾燥する
と、表題化合物（46.4ｇ、化学収率95％）を生ず
る。NMR（CDCl3／CO3OD）1.12，1.47，2.57，
4.35及び5.62δ。 実施例 17 11β−ヒドロキシ−21−フエニルスルフイニル
プレグナ−４，17（20），20−トリエン−３−
オン（） 17α−エチニル−11β，17β−ジヒドロキシア
ンドロスト−４−エン−３−オン（、調製例
７、70ｇ）を乾燥塩化メチレン875ml中でスラリ
ー状にし、トリエチルアミン60mlを加える。スラ
リーを、−20゜に冷却し、塩化フエニルスルフイ
ニルと塩化メチレン（1.2M，240ml）を−20ない
し−25゜で２時間に能率的にかきまぜながら添加
する。過反応を避けるためにTLCで反応をよく
監視する。反応が終了したら、濃塩酸24mlと水
100mlを加え、相を分離する。水相を塩化メチレ
ンで抽出し、有機層を一緒にし、水、希重炭酸ナ
トリウム、及び最後に水で次々に洗う。有機混合
物を炭水化物の濾過助剤に通して透明にする。常
圧蒸留によつて塩化メチレンを酢酸エチルと置き
換えると、スラリーが得られ、これを320mlの最
終容量まで濃縮する。次にスラリーを還流下に保
ちながら熱いヘプタン480mlを徐々に添加して結
晶化を完了させる。スラリーを１時間に５゜まで
冷却した後、固体を濾過によつて集め、酢酸エチ
ル／ヘプタン（１：１、50ml）で４回ゆすぎ、50
゜で減圧下に乾燥すると表題化合物が生ずる
（85.8ｇ、化学収率92％）。これは薄層クロマトグ
ラフイで純度98％であることがわかつた。80゜乾
燥時の損失は0.06％であり、点火による残留物は
０％である。NMR（CDCl3）1.15，1.23，1.45，
1.47，4.32，4.33，5.60，6.03、及び6.07δ。 参考例 77 11β−ヒドロキシ−20−フエノキシ−21−フエ
ニルスルフイニルプレグナ−４，17（20）−ジ
エン−３−オン（） フエノール5.2ｇとトルエン20mlを混合し、窒
素で脱気する。ナトリウムメトキシドとメタノー
ル（25％、2.1ml）をフエノール混合物に加え
る。この混合物を減圧下に100mlまで濃縮する
と、この間に固体が沈殿する。窒素で真空を開放
し、11β−ヒドロキシ−21−フエニルスルフイニ
ルプレグナ−４，17（20），20−トリエン−３−
オン（、実施例18，20ｇ）と追加トルエン50ml
を加える。スラリーを65゜で４時間かきまぜる。 参考例 78 11β，17α−ジヒドロキシ−20−フエノキシシ
プレグナ−４，20−ジエン−３−オン（） 参考例77のステロイドトルエン混合物にトリエ
チルアミン1.6ml、メタノール28ml及びトリメチ
ルホスフアイトを次々に加える。反応混合物を65
゜で18時間かきまぜ、次に減圧下に容量を、100
mlに減らすと、スラリーが得られる。スラリーを
65゜に暖め、熱いヘプタン50mlを加え、続いて水
酸化カリウム水溶液（10％、50ml）を加える。三
相スラリーを５゜に冷却し濾過する。固体を５％
水酸化ナトリウム、水及びヘプタン／トルエン
（２：１）で次々にゆすぐ。固体を集め乾燥する
と、表題化合物を生ずる（17.9ｇ、化学収率93
％）。NMR（CDCl3）1.10，1.45，3.9，4.39、及
び5.63δ。 参考例 79 21−ブロモ−11β，17α−ジヒドロキシプレグ
ナ−４−エン−３，20−ジオン（Ｉ） 11β，17α−ジヒドロキシ−20−フエノキシプ
レグナ−４，20−ジエン−３−オン（、参考例
78、１ｇ）をメタノール／水（９：１、２ml）中
で10゜でスラリー状にし、メタノール中のトリエ
チルアミン（4M、1.5ml）を加える。メタノール
中の臭素（0.52M）を滴加し、エノールエーテル
出発材料の消費をTLCで監視する。反応が完了
（約５ml臭素溶液）したら、水10mlと臭化メチレ
ン20mlを加え、反応を25゜に暖める。相を分離
し、水相を塩化メチレンで抽出する。有機層を一
緒にし、１％水酸化ナトリウム水溶液で３回洗
う。硫酸（0.35ml、水1.7ml）を有機層に加え、
十分なメタノールを加えると溶液が得られ、これ
をTLCで監視する。これが終了したら、反応混
合物を30％水酸化カリウムでPH７に中和し、有機
溶媒を減圧下に除去すると、水性スラリーが得ら
れる。固体を濾過によつて集め、トルエンに再ス
ラリー化する。トルエンスラリーを減圧下の共沸
蒸留によつて乾燥し、濃いスラリーを形成し、暖
かいヘプタン９ml／ｇの添加によつて固体を単離
する。スラリーを20゜に冷却し、濾過する。固体
を減圧下に50゜未満で乾燥する。粗製臭化物（化
学収率87％）をそれ以上精製せずに次段階に使用
できる。NMR（CDCl3＋D3OD）0.19，1.46，
4.28，4.40、及び5.62δ。 参考例 80 11β，17α，21−トリヒドロキシプレグン−４
−エン−３，20−ジオン21−アセテート（XII） 21−ブロモ−11β，17α−ジヒドロキシプレグ
ン−４−エン−３，20−ジオン（XI、参考例79）
をDMF10mlに溶解し、酢酸0.07mlと酢酸カリウ
ム0.33ｇを加え、溶液を５゜で３時間かきまぜて
から、水30mlを加える。固体を集め、減圧下に70
゜で乾燥すると、表題化合物（0.75ｇ、化学収率
90％）を生ずる。 調製例 ８ 17α−エチニル−11β，17β−ジヒドロキシア
ンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン（） 11β−ヒドロキシアンドロスタ−１，４−ジエ
ン−３，17−ジオン（、100ｇ）をTHF1mlに
溶解する。混合物を氷水浴（３−５゜）中でかき
まぜ、冷却しながら、THF中のカリウム第三ブ
トキシド（1.6M、1.56リツトル）を加える。添
加終了後、混合物を１時間かきまぜる。３−５゜
で混合物にアセチレンを６時間吹込み、一夜かき
まぜる。混合物を−50゜に冷却し、PHメーターで
測定しながらPH0.5まで硫酸（9M、160ml）を加
える。混合物を40゜で4.5時間かきまぜ、次に20
−25゜で一夜かきまぜる。減圧下にTHFを除去
しながら水1.8リツトルを加える。混合物を５゜
にかきまぜながら冷却し、濾過する。固体を水
1.5リツトルでスラリー状にし、濾過して、水
（1.5リツトル）で洗う。次に固体を減圧下に50゜
で乾燥しすると、表題化合物が得られる（101.5
ｇ、化学収率93.4％）。MS326m／ｅ；NMR
（CDCl3＋メタノール−d4）0.8−2.8，4.37，597
−7.32δ。 実施例 18 11β−ヒドロキシ−21−フエニルスルフイニル
プレグナ−１，４，17（20），20−テトラエン
−３−オン（） 塩化メチレン296ml中の11β，17β−ジヒドロ
キシアンドロスト−１，４−ジエン−３−オン
（、調製例８、24ｇ）をスラリー状にする。ト
リエチルアミン14.9ｇを加え、かきまぜた混合物
を−28゜に冷却する。塩化フエニルスルフイニル
（塩化メチレン中1.25M、100ml）を−28ないし−
20゜でスラリーに加える。濃塩酸8.5mlを水40ml
で希釈し、混合物に加える。温度が20゜に達する
まで混合物をかきまぜる。相を分離し、水相を塩
化メチレン50mlで逆抽出し、塩化メチレン抽出液
を一緒にし、水各48mlで２回、飽和重炭酸ナトリ
ウム20ml、更に水各48mlで２回抽出する。塩化メ
チレン混合物を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下
に約200mlに濃縮する。酢酸エチル160mlを加え、
混合物を濃縮し、冷蔵し濾過すると固体を生じ、
これを減圧下に70゜で乾燥する表題化合物を生ず
る（22.9ｇ、化学収率72％）。MS435m／ｅ；
NMR（CDCl3＋メタノール−d4）0.8−2.8，
4.31，5.8−6.3，7.2−7.7δ。 参考例 81 11β−ヒドロキシ−20−フエノキシ−21−フエ
ニルスルフイニルプレグナ−１，４，17（20）
−トリエン−３−オン（） 交互に３回の排気と窒素フラツシングでパージ
したフラスコにトルエン414mlを加える。水酸化
ナトリウムペレツト0.2ｇとフエノール5.1ｇを加
え、混合物を2.8時間、水酸化ナトリウムペレツ
トが消費されトルエンが除去されるまで還流す
る。11β−ヒドロキシ−21−フエニルスルフイニ
ルプレグナ−１，４，17（20），20−テトラエン
−３−オン（実施例19、20ｇ）を加え、混合物を
75゜で15時間かきまぜる。 参考例 82 11β，17α−ジヒドロキシ−20−フエノキシプ
レグナ−１，４，20−トリエン−３−オン
（） 参考例81からの混合物に20−25゜でトリエチル
アミン1.6ml、無水メタノール28ml及びトリメチ
ルホスフアイト8.1ｇを加える。混合物を65゜で
10.5時間かきまぜる。反応混合物を60゜で減圧下
に約30mlの容量のスラリーまで濃縮する。次にト
リエチルアミン1.1mlとメタノール38mlを加え、
混合物を再び約30mlに濃縮する。混合物を濾過
し、固体を予め−20゜に冷却されたメタノールで
洗い、減圧下に乾燥すると表題化合物13.6ｇを生
ずる。生成物の第二、第三の収穫物が、エノール
エーテル全収率86.5％で得られる。NMR
（CDCl3）0.7，−2.7，3.93，4.27−4.47，5.8−
6.3，6.8−7.4δ。 参考例 83 21−ブロモ−11β，17α−ジヒドロキシプレグ
ナ−１，４−ジエン−３，20−ジオン（XI） 11β，17α−ジヒドロキシ−20−フエノキシプ
レグナ−１，４，20−トリエン−３−オン（、
参考例87、4.4ｇ）を、トリエチルアミン3.3mlを
含有する塩化メチレン40mlに懸濁する。メタノー
ル2.5mlと水1.6mlを加え、混合物を３゜に冷却す
る。塩化メチレン10.4ml中の臭素溶液（1.1ml，
20.8mM）を35分間に、TLCで測定されるとおり
にエノールエーテル（）の全部が消費されるま
で添加する。混合物を分液ろうとに移し、水を加
える。混合物を酢酸エチルで完全に抽出する。酢
酸エチル抽出液を40゜で減圧下に約50mlの量まで
濃縮する。メタノール30ml、濃硫酸1.5ml及び水
４mlを加える。混合物を40゜で１時間かきまぜ
る。混合物に水32mlを加え、有機溶媒を減圧下に
除去する。混合物を濾過し、固体を酢酸エチルで
洗い、減圧下に乾燥すると表題化合物（3.7ｇ、
化学収率83％）を生ずる。ろ液は乾燥後、追加の
表題化合物（0.2ｇ、化学収率4.5％）を与えた。
NMR（CDCl3＋DMSO−d6）0.7−2.9，4.2−
4.7，5.8−6.3、及び7.33δ。 参考例 89 11β，17α，21−トリヒドロキシプレグナ−
１，４−ジエン−３，20−ジオン−21−アセテ
ート（XII） 方法 Ａ 21−ブロモ−11β，17α−ジヒドロキシプレグ
ナ−１，４−ジエン−３，20−ジオン（XI、参考
例88、1.5ｇ）、酢酸カリウム0.43ｇ、及びDMF10
mlの混合物を20−25゜で2.25時間かきまぜる。次
に氷を含有する水に混合物を注ぎ、２時間かきま
ぜる。混合物を濾過し、固体を50゜で乾燥する
と、表題化合物1.35ｇ、化学収率94.7％）を生ず
る。これは、TLCとNMRにより、プレドニソロ
ン21−アセテートの真正試料と同一であり、重ね
合わすことができる。 方法 Ｂ アセトン２ml中の21−ブロモ−11β，17α−ジ
ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，20−
ジオン0.1ｇと酢酸カリウム0.04ｇの混合物を53
゜で、41bの圧力下に９時間かきまぜる。混合物
を更に15時間20−25゜でかきまぜる。懸濁液をア
セトン4.5mlと水11mlで希釈する。混合物を73゜
で４時間かきまぜる。混合物を冷却し、一夜冷蔵
し、混合物を濾過し、固体を減圧下に乾燥する
と、表題化合物を生ずる。生成物のNMR及び
TLCデータはプレドニソロン21−アセテートの
真正試料のデータと重ね合せることができる。
の炭素原子を含む次の基本的炭素骨格の式をもつ
た特定の型のステロイドである。 相対的に平板状であるステロイド核のＡ−Ｄ環
は、例えばＣ−11に、シクロペンテノフエナント
レン核の面より上（β）に位置し−Ｒで指定され
る基と、面より下（α）に位置して…Ｒで指定さ
れる、幾らかの基をもつであろう。 コルチコイド類のよく知られた例はハイドロコ
ルチゾン又はコルチゾルであつて、次式で表わ
されるものである。 コルチコイド類の薬学的有用性は当業者によく
知られている。これらは、炎症の発現、内分泌障
害、副腎皮質不全、リユーマチ性障害、皮膚病、
アレルギー状態、眼疾、呼吸病、血液障害、新成
形疾患、水腫状態等の軽減のため使用される。 コルチコイド類は、当業者によく知られた適量
で経口的、局所的又は非経口的に投与される。 ［従来の技術］ 大豆油の一成分であつて、ステロイド核の容易
に入手できる給源でもあるシトステロールは、発
酵によつてアンドロステンジオンへ転化できる。
ケミカル・アンド・エンジニアリング・ニユース
（Chemical and Engineering News）53巻27頁
（1975年）を参照。アンドロステンジオンはエチ
ステロン（17α−エチニルテストステロン）へ転
化できる。エイチ・エイチ・インホツフエン
（H.H.lnhoffen）及びエイチ・ケステル（H.
koster）、Ber.723巻595頁（1939年）を参照。本
明細書で用いられる時は、アンドロステンジオン
はアンドロスト−４−エン−３，20−ジオンを意
味する。 エチステロンは当業者によく知られている。
「ザ・メルク・インデツクス」（The Merck
lndex）メルク社、ニユージヤージー洲ラーウエ
イ、第８版1968年、428頁、及び「ステロイド
類」フイーザー・アンド・フイーザー（Fieser
and Fieser）レインホールド出版社、ニユーヨ
ーク、1959年、557頁を参照。Δ9(11)−エチステ
ロンも知られている。合衆国特許第3441559号を
参照。 ［本発明が解決しようとする問題点］ 本発明はアンドロステンジオン型化合物類を対
応する17α−ヒドロキシプロゲステロン型化合物
類又はコルチコイド型化合物類へ転化する全体的
合成法を記載している。種々の置換基をもつアン
ドロステンジオン型化合物に対しては化学合成が
使用できる。アンドロステンジオン型化合物類は
Ｃ−16にメチル置換基（α又はβ）、Ｃ−９αに
弗素、塩素、臭素原子又はヒドロキシル基、Ｃ−
６αにメチル基又は弗素原子、炭素原子の１と２
及び／又は９と11の間に二重結合、及び／又はＣ
−11にヒドロキシル基（α又はベータ）又は酸素
原子をもちうる。アンドロステンジオン型化合物
類は当業者によく知られた方法でつくられる。本
発明の方法は、適当に置換されたアンドロステン
ジオン型化合物から出発して、対応して置換され
た17α−ヒドロキシプロゲステロン型化合物又
は、コルチコイド型化合物をつくる。その代わり
に、未置換アンドロステンジオン型化合物すなわ
ちアンドロステンジオンから出発して、対応する
未置換コルチコイド型化合物のコルテキソロン
（17α−ヒドロキシデスオキシコルチコステロ
ン）をつくりうる。未置換コルチコイド型化合物
の合成後、当業者によく知られた方法によつて、
望む置換基を付加することができる。これによつ
て、商業的に望ましいコルチコイド型化合物類を
つくるために本発明の方法を使用する上で大巾な
柔軟性を許容する。コルチコイド型化合物の多く
は、医学上治療上大きな意義をもつものであるか
ら、本発明は、短期の経済的に有利な合成によつ
て望んでいるコルチコイド型化合物の製造を可能
としている。 アンドロステンジオン又はアンドロステンジオ
ン型化合物類に言及する時には、これらは同等の
ものと見なし、また対応するデヒドロエピアンド
ロステノン（３β−ヒドロキシアンドロスト−５
−エン−17−オン）型の化合物を包合する意図が
ある。19個の炭素原子を含むΔ５−３−ヒドロキ
システロイド類は同等のものと考えられ、またア
ンドロステンジオン型化合物と共に包含される意
図がある。なぜならばアンドロステンジオン型の
Δ４−３−ケトステロイドは、当業者によく知ら
れた方法により、対応するΔ５−３−ヒドロキシ
ステロイド類から容易につくられるからである。 ［問題を解決する手段］ 本発明は以下の(1)〜(4)の段階を経て式 のステロイドを得る方法に於ける段階(1)の方法及
び段階(1)の生成物に関するものである。 即ち、 式 のステロイダルプロパルギルアルコールから出発
し、該ステロイダルプロパルギルアルコールを (1) 式R17−Ｓ−Ｍの置換スルフエニル化剤によ
つてスルフエニル化して、 式 のアレンスルホキシドをつくることからなる。 (2) 上記式Ｘの化合物の製造のため、更に、本発
明の段階(1)のアレンスルホキシドにアルコキシ
ド、メルカプチド、又はジアルキルアミンをマ
イクル付加して、 式 のスルホキシドをつくり、 (3) 段階(2)の生成物をチオフイルと反応させて、 式 の化合物をつくり、 (4) 触媒的に有効量の酸の存在下に段階(3)の生成
物をの加水分解する。 更に本発明は上記(1)〜(3)の段階及び下記(4)の
段階を経て式 のステロイドを製造する方法に於ける上記段階
(1)の方法及び段階(1)の生成物に関するものであ
る。このの製造方法はステロイダルプロパ
ルギルアルコールから出発し、このステロイ
ダルプロパルギルアルコールを上に略述した
合成法の始めの３反応にかけ、 (4) 上記段階(3)の生成物に過酸を加えることから
なる。 更にステロイドを製造する代わりの方法
が明らかにされているが、この方法は、ステロ
イダルプロパルギルアルコールから出発し、
このステロイダルプロパルギルアルコールを
上にあげた合成法の始めの３つの反応にかけ、
また(4)段階(3)の生成物にハロゲンを付加して 式 の化合物をつくり、また (5) 段階(4)の生成物中におけるＹを式OR21の陰
イオンで置き換えることからなる。 即ち、本発明は 式 のアレンスルホキシドの製法に関するが、この
方法は、 式 のステロイダルプロパルギルアルコールから出
発して、このステロイダルプロパルギルアルコ
ールを式R17−Ｓ−Ｍの置換スルフエニル化
剤によつてスルフエニル化することからなる。 更に本発明はまた式アレンスルホキシド自体
に関する。式と共に式スルホキシド、式17
α−ヒドロキシステロイド及び式21−ハロス
テロイドの構成式を図Ａ，Ｂ、及びＣに記載す
る。 本発明の方法と化合物類に関して、R3，R6，
R9，R11，R16，R17，R21、〜、……，Ｚ，Ｙ、及
びＭは下に定義されるとおりである。 図Ａ，Ｂ及びＣは本発明の方法段階をより完全
に明らかにしている。 式化合物（図Ａ）はＣ−11位置にR11基をも
つている。R11は（Ｈ），（Ｈ，Ｈ），（Ｈ，α
OH），（Ｈ，βOH）、又は（Ｏ）である。記号…
…は一重又は二重結合を表わす。この一重又は二
重結合は環Ａの炭素原子１と２の間、及び炭素原
子４と５の間に、環Ｃでは炭素原子９と11の間、
及びR3とC3の間並びにR11とC11の間に見られ
る。R11が（Ｏ）の時には、R11基、（Ｏ）及びＣ
−11炭素原子の間に二重結合がある。Ｃ環中の
R11と二重結合の種種の組合せは、Ｃ−11位置に
おいてＣ環への次の置換を与える。 又は Ｃ−11が位置されている時に、Ｃ−11でR11の
置換が11−ケト化合物を与える酸素、又はベータ
位置でのヒドロキシル基のいずれかとするのが好
ましい。式化合物は６α位置にR6基をもつて
いる。R6は水素又は弗素原子又はメチル基であ
る。式化合物は16−位置にR16基をもつてい
る。R16は水素原子又はメチル基である。〜はR16
基がα又はβ位置にあることを示す。９位置の置
換はアルフアであり、置換基C9は水素、弗素、
塩素、又は臭素原子のいずれか、又はヒドロキシ
ル基である。ステロイド類及びでこの位置
が置換されている時には置換基を弗素原子とする
のが好ましい。R3は酸素原子（Ｏ）又はヒドロ
キシル基（HO）であるが、但しR3が（Ｏ）の時
には、C3とR3の間及びC4とC5の間に二重結合が
あり、R3が（HO）の時にはC3とR3の間に一重結
合、C5とC6の間に二重結合があることを条件と
している。 式のアンドロステンジオン型化合物類は、当
業者によく知られた方法によつて式のプロパル
ギルアルコール型化合物類に容易に転化される。
例えば式の17−ケトステロイドはＡ環ではケタ
ール、エノールエーテル又はエナミンとして保護
できる。次にLiC≡CHのようなアセチライド塩
を加える。最後にＡ環中で保護されたステロイド
は式アルコールへ加水分解される。エノールエ
ーテル保護基についてはエイチ・エイチ・インハ
ツフエン（H.H.lnhaffen）及びエイチ・ケステル
（H.Koster）、Ber.723巻595頁（1939年）を参
照。その代わりに式17−ケトステロイドを
THFのような有機溶媒中に溶解し、カリウムｔ
−プトキシド及びアセチレンを添加できる。ケミ
カル・アブストラクト（Chem.Abs.）55巻27440
頁（1961年）を参照。 ステロイダルプロパルギルアルコール（式）
は、置換スルフエニル化剤（R17−Ｓ−Ｍ）との
スルフエニル化反応を行なつて、アレンスルホキ
シド（式）を生ずる。置換スルフエニル化剤中
のＭは塩素又は臭素原子、フエニルスルホン、フ
タルイミド又はイミダゾール基である。Ｍを臭素
又は塩素原子とするのが好ましい。Ｍを塩素原子
とするのが更に好ましい。R17は低級アルキル、
フエニル又は１〜４個の炭素原子のアルキルで置
換されているフエニルである。１〜10個の炭素原
子のアルキルの例は、メチル、エチル、プロピ
ル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オ
クチル、ノニル、デシル及びそれらの異性体型で
ある１〜４個の炭素原子のアルキル基で置換され
たフエニルの例は、（Ｏ−、ｍ−、又はｐ−）ト
リル、（Ｏ−、ｍ−、又はｐ−）エチルフエニ
ル、ｐ−第三ブチルフエニル、２，５−ジメチル
フエニル、２，６−ジメチルフエニル、２，４−
ジメチルフエニル、（２，３，４−、２，３，５
−、２，３，６−、又は２，４，５−）トリメチ
ルフエニルである。置換スルフエニル化剤中の
R17は芳香族の基とするのが好ましい。R17をフエ
ニル又はトリルとするのが更に好ましい。R17を
フエニルとするのは最も好ましい。従つて、置換
スルフエニル化剤を芳香族スルフエニルクロライ
ドとするのが好ましい。それをフエニルスルフエ
ニルクロライド又はトリルスルフエニルクロライ
ドとするのが更に好ましい。それをフエニルスル
フエニルクロライドとするのが最も好ましい。 適当に置換されたスルフエニル化剤は、当業者
に知られた方法によつてつくられる。例えばスル
フエニルクロライドを、四塩化炭素のような有機
溶媒中に予め溶解されたチオールへ加える。
Chem.Reviews.39巻269頁（1946年）、279頁及び
合衆国特許第2929820号を参照。 スルフエニル化反応は、トルエン、クロロホル
ム、エーテル、又は塩化メチレンのような非極性
で非プロトン性溶媒中で実施される。反応はトリ
エチルアミン又はピリジンのような第三級アミン
塩基の少なくとも同じモル量の存在下に実施され
る。任意過剰の塩基は反応に対する追加の溶媒と
して働く。反応を約−70゜で実施するのが好まし
いが、約−80゜ないし約25℃の温度範囲で妥当に
進行する。窒素、アルゴン、又は二酸化炭素のよ
うな不活性乾燥ガス下に反応を実施するのが好ま
しい。置換スルフエニルハライドはやや過剰のモ
ル量で反応混合物に滴加される。しかしながら、
もしモル量よりもはるかに過剰量を使用する場合
には、反応は進行するが副反応が起り始める。反
応混合物へ置換スルフエニル化剤を添加に続いて
冷却浴を除き、温度を約20℃まで上昇させるが、
約−30゜ないし約25℃の温度範囲とされるべきで
ある。次で過剰の置換スルフエニル化剤を水、シ
クロヘキセン、又はメタノールとエタノールのよ
うな種々のアルコール類のような適当な反応停止
剤で停止させる。次に1N塩酸、硫酸、燐酸、酢
酸等のような希酸で反応物を洗う。酸濃度は臨界
的ではない。重炭酸ナトリウムのようなこの技術
に知られた薬剤によつて、過剰の酸を除去する。
次に溶媒を除去し、結晶化したい場合には生成物
をこの技術によく知られた方法によつて結晶化さ
せる。しかし、それ以上の精製をせずに反応生成
物に対し次の反応を実施してよい。 アレンスルホキシド（式）をつくるためのス
テロイダルプロパルギルアルコール（式）と置
換スルフエニル化剤（R17−Ｓ−Ｍ）との反応
は、中間体（式）を経て進むものと信ぜられ
る。この中間体の化学構造は、図Ａの式として
示されるスルフエネートエステルの構造であると
考えられる。スルフエネートエステル中間体は、
自然発生的に２，３−シグマ結合の再配置を受け
て式のアレンスルホキシドをつくるため単離で
きない。 式（図Ｂ）スルホキシドは、式アレンスル
ホキシドへのマイクル付加によつて生ずる。式
では、Ｚは−Ｏ−R20，−Ｓ−R120又は−Ｎ−
（R120）2であつて、ここでR20は１〜５個の炭素原
子のアルキル、フエニル又は１〜４個の炭素原子
のアルキルで置換されたフエニル又は７〜12個の
炭素原子のアラルキルであり、またR120は１〜５
個の炭素原子のアルキルである。１〜５個の炭素
原子のアルキル、１〜４個の炭素原子のアルキル
で置換されたフエニル、及び７〜12個の炭素原子
のアラルキルの例は上に見られる。マイクル付加
反応は、アルコキシド、メルカプチド又は二置換
アミンを使用して行なわれる。アルコキシドを反
応に用いる時には、溶媒は対応するアルコールで
ある。反応体がアルコキシドの時には、これをメ
トキシド又はエトキシドとするのが好ましく、こ
れをメトキシドとするのが特に好ましい。塩基が
ジアルキルアミンの時には、これはそれ自体の溶
媒として働きうる。マイクル反応は、好ましくは
窒素のような不活性気体の下で行なわれる。反応
がTLCで測定されるとおりに終了する時は、反
応混合物をこの技術によく知られた方法によつて
中和する。式生成物の単離を望む時には、当業
者によく知られた仕上げ手順に従つて、これを精
製し結晶化する。 式マイクル付加生成物は、式スルフエネー
トエステルと平衡関係にある。しかしこの反応の
平衡は左に片寄つている。従つて存在する材料の
ほとんどは、式のマイクル付加生成物の形にあ
る。スルフエネートエステルの化学構造は、図
Ｂに示された構造であると信ぜられる。 式スルフエネートエステルを開裂すると、チ
オフイルによつて式エノール誘導体をつくる。
しかし水酸化物、アルコキシド類のようなチオフ
イル類の幾くかは、多くの望ましくない副反応を
もたらす。ジエチルアミンとトリメチルホスフア
イトのようなその他のチオフイル類はスルフエネ
ートエステルを開裂して、より少ない副反応でエ
ノール誘導体をつくる。トリメチルホスフアイト
は好ましいチオフイルである。トリメチルホスフ
アイトはチオフイルとして知られている。デイ
−・エイ・エバンス（D.A.Evans）及びジー・シ
ー・アンドリユース（G.C.Andrews），Acct.of
chem・Res・７ 147（1974年）150頁を参照。
式スルフエネートエステルを開裂すると式エ
ノール誘導体を生じ、式スルホキシドと式ス
ルフエネートエステルとの間の平衡は右に移る。
式スルフエネートエステルは単離できない。な
ぜならば式スルフエネートエステルをつくる反
応の平衡ははかるに左にあり、これが式スルホ
キシドから生成するにつれて、チオフイルによつ
て開裂され、式エノール誘導体をつくるからで
ある。 式エノール誘導体をつくる代わりの方法は、
生成物をつくつた先の反応中に（チオフイルと
して）存在するアルコキシドを使用し、この反応
混合物を加熱し及び／又は反応をより長時間続け
ることである。この方法は、収率もより低く、望
ましくない副反応もより多いためあまり望ましく
ない。 ステロイドを含有する反応混合物ヘチオフイ
ル（トリメチルホスフアイト）を加え、TLCに
よつて決定されるとおりに反応が終了するまでこ
れを還流させる。これは普通には約１〜２時間を
要する。 TLCで測定されるとおりに反応が終了した
ら、酸の不存在を確実にするため水酸化ナトリウ
ムのような塩基水溶液の少量を加える。式エノ
ール誘導体の酸加水分解は、式17α−ヒドロキ
シプロゲステロン型化合物を生ずる。コルチコイ
ドをつくるための反応系列を続けたい場合に式
エノール誘導体の酸加水分解が起らないように、
塩基を加える。式エノール誘導体は安定であ
り、酸が存在しない場合には単離してよい。 つくられるアレンスルホキシドは硫黄原子で
異性型となつた二つのジアステレオマーからな
る。異性体混合物を分解しようとするのは不要で
あり、しない方が有利でさえある。というのは、
各異性体はほぼ同じように順調に反応して対応す
るスルホキシドのジアステレオマーをつくるか
らである。スルホキシドジアステレオマーの各々
を開裂すると、単一の化合物エノール誘導体を
つくる。なぜならば、開裂によつて異性型の硫黄
原子が失われるからである。アレンスルホキシド
、スルホキシド及びスルフエネートエステル
の式と化学名は、両異性体を包含する意味があ
る。 図Ｃは、式エノール誘導体から式X17α−ヒ
ドロキシプロゲステロン型化合物及び式コル
チコイド型化合物の製造の概略を示している。 式エノール誘導体は酸水溶液加水分解によつ
て、式17α−ヒドロキシプロゲステロン型化合
物へ容易に転化される。この目的にはｐ−TSA
のような酸の触媒量を使用するのが好都合であ
る。THF、クロロホルム、エノール及びアセト
ンのようなほとんどの有機溶媒はこの反応に適し
ている。有機溶媒が水と混ざるものであるのが好
ましい。反応を実施する温度は臨界的ではない。
反応終了までTLCによつて追跡する。普通には
約15分ないし約１時間を要する。 エル・ホーナー（L.Horner）及びヴイー・バ
インダー（V.Binder）はLiebigs，Ann.
Chem.757巻33頁（1972年）において、簡単な脂
肪族及び単環式プロパルギルアルコールヘスルフ
エニルクロライドを添加してアレンスルホキシド
を生成し、その後アレンスルホキシドをα−ヒド
ロキシケトン類へ転化することを報告している。
本発明は17−ケトステロイド類を生物学的に活性
のある17α−ヒドロキシプロゲステロン類及び皮
質ステロイド類へ転化するのに同様な化学を使用
している。本発明の段階の幾つかはホーナー及び
バインダーで報告されたものと同様であるが、本
発明が立体選択的に、また良好な収率で望んでい
る生成物を生ずる事実は、幾つかの理由から予想
外で驚異的なことである。 ホーナーとバインダーは、出発材料として簡単
な脂肪族及び未置換単環式プロパルギルアルコー
ルを使用した。本発明の出発材料は二つの点で違
つている。本発明の反応体は単環式ではなくて、
むしろ四環式であり、そのうえ種々の官能基で置
換されている。ステロイド核のある種の位置は、
立体障害のため反応的でないことがよく知られて
いる。これは、角度をなしたメチル基C18とC19の
立体障害のため、C11とC17の置換基についてはと
くに当てはまる。例えば、トランスジヒドロアン
ドロステロンのアセチル化は、室温で３−アセテ
ートを生ずるが、C17での第二級アルコールのア
シル化を行なうには、115゜で20時間かかる。エ
ル・ルジツク（L.Rudzick）及びケイ・ホフマン
（K.Hoffman）、Helv.20巻1280頁（1937年）を参
照。エチステロン及びΔ9(11)−エチステロン中
の17β−アルコール基は、トランスジヒドロアン
ドロステロン中におけるよりもなおいつそう障害
を受ける。というのは、それが第三級アルコール
基であるからである。従つて、かさばつたスルフ
エニル化剤のフエニルスルフエニルクロライドが
エチステロン及びΔ9(11)−エチステロン中の障
害された第三級17β−アルコールと反応すること
は、驚異的かつ予想外である。障害されていない
脂肪族の場合にはよく進行する幾つかのその他の
反応は、ステロイド中の立体障害されたＣ−17位
置へ応用するとうまくいかない。例えば、
（C6H5）3P＝CHCOOC2H5とのウイテイヒ反応及
び（C2H5O）2POCH2COOC2H5とのホーナー反応
は、恐らくは立体障害のため17−ケトステロイド
類では進行しない。但しこれらの反応は障害され
ないアルデヒド類とケトン類では普通のものであ
る。エイ・ケイ・ボース（A.K.Bose）及びデイ
ー・テイー・ダヒル（D.T.Dahill）、Tet.lett.959
（1963年）及びJ.Org.Chem.30巻505号（1964年）
を参照。従つて、簡単な未置換脂肪族及び単環式
プロパルギルアルコール類に対してホーナーとバ
インダーが報告した反応が、ステロイダル反応体
によつて有意な程度に進むということは驚異的で
あり、まつたく予想外である。 また、エチステロン及びΔ9(11)−エチステロ
ン分子中のその他の官能基からみて、この反応が
このように高度の選択性をもつて進むことは、驚
異的かつ予想外である。ホーナーとバインダーに
よつて用いられた反応体のプロパルギルアルコー
ルは、反応性位置以外に官能基をもたなかつた。
フエニルスルフエニルクロライドがオレフイン類
と反応することが知られている事実からみて［ビ
ー・テイー・ランズバリ（P.T.Landsbury）、J.
C.S.Chem.Comm.，21（1974年）］、エチステロ
ン中のC4二重結合、及びΔ9(11)−エチステロン
中のC4とＣ9(11)二重結合がフエニルスルフエニ
ルクロライド反応と干渉しないことは最も驚異的
で予想外である。 ホーナー及びバインダーのプロパルギルアルコ
ール反応体は対称的である。本発明の反応体プロ
パルギルアルコールは非対称的である。本発明の
化学の本質的な特徴は、反応体の17β−ヒドロキ
シ基から17α．ヒドロキシプロゲステロンと皮質
ステロイド生成物中に存在する17α−ヒドロキシ
基への反転である。この臨界的な立体化学的反転
は、ホーナー及びバインダーの記事からは予測で
きない。というのは、その物質がすべて対称的だ
からである。従つて、17α立体配置に対する高度
の立体特異性は驚異的で予想外である。更にこの
結果は、得られる生成物の高収量の点でいつそう
驚異的かつ予想外である。 本発明は、C17に特定的にα−位置で酸素官能
基をもち、C20とC21にも酸素官能基をもつた皮質
ステロイド側鎖の合成法を明らかにしている。こ
れらの酸素官能基はいずれも出発プロパルギルア
ルコール中には存在しない。ホーナーとバインダ
ーは、非ステロイダル反応体上にさえ皮質側鎖の
全構造をどのようにつくるかについて開示してお
らず、従つて明らかにステロイド核上の皮質側鎖
の合成法を示唆していない。従つてホーナー及び
バインダーの記事からは、皮質ステロイド側鎖が
本発明で明らかにされた方法によつて合成できる
ことは、明白ではない。ステロイドの皮質側鎖が
ステロイド核上で合成できることはいつそう明白
ではない。 式エノール誘導体は、過酸の添加によつて、
式XIIコルチコイドへ直接に転化しうる。式XIIで、
R21は水素原子又は２〜６個の炭素原子のアルキ
ルカルボキシレート又は７〜12個の炭素原子の芳
香族カルボキシレートである。２〜６個の炭素原
子のアルキルカルボキシレートの例は、アセチ
ル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、ヘキサ
ノイル及びその異性体である。７〜12個の炭素原
子の芳香族カルボキシレートの例は、ベンゾイ
ル、フエニルアセチル、フエニルプロピオニル、
フエニルブチリル、フエニルバレリル、フエニル
ヘキサノイル及びその異性体類である。ほとんど
の過酸は適当であり、過酸の対応するエステルが
コルチコイド生成物として得られる。例えば過酸
が過酢酸の時には、コルチコイドの12−アセテー
トが生成物である。過酸が過酢酸であるのが好ま
しい。反応はベンゼン、酢酸エチル、アセトン又
はクロロホルムのような有機溶媒又は溶媒混合物
中で実施される。本方法に使用される市販の過酸
中に存在する硫酸を中和するように、酢酸ナトリ
ウムのような塩基を有機溶媒に加える。−30゜な
いし25℃の温度で反応を実施してよい。反応温度
を約０゜ないし約５゜とするのが好ましい。窒素
のような不活性乾燥気体の下で反応を実施するの
が好ましい。TLCで測定されるとおりに反応が
終了する時にこれを亜硫酸ナトリウム又は亜硫酸
水素ナトリウムのような薬剤によつて停止させ
る。次に当業者によく知られた手段によつて反応
を仕上げる。 式エノール誘導体からの式XIIコルチコイドの
代わりの合成方法は、式XIの21−ハロ−17−ヒド
ロキシプロゲステロン類似体を経る。式XIでＹは
塩素、臭素、又は沃素原子である。Ｙが臭素原子
であるのが好ましい。ハロゲンは、アミン塩基を
含有する有機溶媒中における式エノール誘導体
の溶液に添加される。有機溶媒の例は、ベンゼ
ン、クロロホルム、トルエン、及び酢酸エチルで
ある。アミン塩基の例は、トリエチルアミンであ
り、これは少なくともモル量で存在すべきであ
る。ハロゲンはアミン塩基とほぼ同量で存在する
のが好ましく、アミン塩基よりやや少ないのが更
に好ましい。反応時間は臨界的ではなく、反応
は、TLCによつて終了まで追跡される。式の
21−ハロ−ケトンは酸加水分解によつて生成す
る。酸の性質は臨界的ではなく、硫酸、燐酸、又
はｐ−TSAのようなほとんどの酸がこの反応に
適している。 式XIの21−ハロ−17α−ヒドロキシプロゲステ
ロン類似体は、21−ハロゲン原子の代わりにアセ
テートのような陰イオンを使用することによつ
て、式XIIコルチコイドへ転化される。陰イオンは
負に荷電された酸素原子を含有せればならず、水
酸化物、アルキルカルボキシレート又は芳香族カ
ルボキシレートでありうる。別の陰イオンを使用
すると、対応してコルチコイドの21−位置に異な
るエステルを生ずる。陰イオンがアセテートの場
合には、つくられる式XIIコルチコイド生成物は21
−アセテートエステルである。陰イオンがベンゾ
エートの場合には、式XII生成物は21−ベンゾエー
トエステルであろう。陰イオンをアセテートとす
るのが好ましい。Ｙが塩素又は臭素の場合には、
アシレート転換には沃素を使うのが好ましい。必
要ではないが、それによつて反応が容易になる。
反応は種々の有機溶媒中で実施されうる。有機溶
媒がアセトン又はジメチルホルムアミド
（DMF）のような極性であるのが好ましいが、酢
酸エチルのような有機溶媒が適当である。 温度はすべて摂氏の度数である。 TLCとは薄層クロマトグラフイのことであ
る。 塩水とは塩化ナトリウム飽和水溶液のことであ
る。 SSBとはスケリソルブＢのことで、ヘキサン類
の異性体混合物である。 THFとはテトラヒドロフランのことである。 NMRとは核磁気共鳴のことである。 NMRスペクトルはバリアンＡ−60スペクトロ
フオトメーター上で、テトラメチルシラン
（TMS）を内部標準として記録されており、ケミ
カルシフトはTMS＝0.000δとしてこれに対する
ppm（δ）で報告されている。 融点は、トーマス・フーバー毛細管式融点装置
によつて決定された。 UVとは紫外線のことである。 UVスペクトルは、ベツクマンDVモデル2400ス
ペクトロフオトメーターによつて決定された。 ｐ−TSAとはｐ−トルエンスルホン酸のこと
である。 比旋光度はパーキン・エルマー・ポラリメータ
ーによつて決定された。 DMFとはジメチルホルムアミドのことであ
る。 アンドロステンジオンとは、アンドロスト−４
−エン−３，20−ジオンのことである。 以下の実施例によつて本発明はより完全に理解
できる。 調製例 １ エチステロン（17α−エチニルテストステロ
ン） Ａ アンドロステンジオンの３−エチルエノール
エーテル アンドロステンジオン229.12ｇ、トリエチル
オルトフオルメート157.64ml、及び無水エタノ
ール280mlを５分間かきまぜる。ピリジン塩酸
塩0.40ｇを加え、混合物を40゜で窒素下に、
TLCで測定されるとおりに反応終了まで４時
間かきまぜる。トリエチルアミン1.5mlを加
え、混合物を０〜５℃に冷却し、結晶性固体を
ろ過する。少量のトリエチルアミンを含有する
予め０゜に冷却されたエタノールにより、固体
をフイルター上で洗う。固体を真空下に乾燥さ
せると、アンドロステンジオンの３−エチルエ
ノールエーテル214.70ｇを生ずる。 Ｂ 17α−エチニルテストステロン−３−エチル
エノールエーテル 上の段階Ａのステロイド生成物をTHF1300
ml中に溶解する。この溶液を、窒素下に保持さ
れているリチウムアセチライドエチレンジアミ
ン144ｇに35分間に加える。80−20SSB−酢酸
エチル中におけるTLCで測定されるとおりに
終了時まで反応物を窒素下に4.5時間かきまぜ
る。脱イオン化水684mlを15分間にわたつて加
える。混合物を、51分離ろうとに移す。水層を
分離し、酢酸エチル300mlで抽出する。THF溶
液と酢酸エチル抽出液を一緒にして、塩化アン
モニウム飽和溶液684ml２回分と塩化アンモニ
ウム飽和溶液342ml１回分で洗う。次にステロ
イド−THF−酢酸エチル溶液を脱イオン化水
684mlで洗い、続いて塩水684mlで洗う。洗つた
有機溶媒を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過
し、減圧下に蒸気浴上で固体まで濃縮する。 Ｃ エチステロン（17α−エチニルテストステロ
ン） 上の段階Ｂの粗製固体にメタノール900mlを
加える。混合物を窒素下に35〜40℃でかきまぜ
る。ピリジン塩酸塩12.6ｇを含有する水244ml
を加える。混合物を蒸気浴上でかきまぜ、
TLCで測定されるとおりに反応終了まで40〜
45℃の温度に3.5時間保持する。反応混合物を
氷浴上で０〜５゜に冷却してろ過する。ろ過さ
れた固体を脱イオン水各150ml３回分で洗い、
50〜60゜で真空乾燥すると表題化合物189ｇを
生ずる。 調製例 ２ フエニルスルフエニルクロライド 四塩化炭素120ml中に窒素を10〜15分あわ立た
せてこの溶媒を脱酸素化する。四塩化炭素にピリ
ジン0.6mlを加え、生ずる溶液を60゜に暖める。
上の溶液にチオフエノール32.12ｇ（30.0ml）を
滴加する。上の混合物に、温度を60゜に保持しな
がらスルフエニルクロライド53.18ｇ（31.9ml）
を滴加する。次に反応混合物を60゜で30分かきま
ぜる。スルフエニルクロライドの添加中に反応混
合物の色が黄色からオレンジ色に変わり、最後に
深紅色となる。反応混合物を減圧下に赤い油まで
濃縮し、ろ過して真空下に蒸留すると、フエニル
スルフエニルクロライド33.77ｇ（0.2335モル）
を生ずる。沸点38゜（0.8mm）。 実施例 １ 21−フエニルスルフイニルプレグナ−４，17
（20），20−トリエン−３−オン（式：R3は
（０）、R11は（Ｈ，Ｈ）、R6，R9及びR16は水
素、及びＡ環のC1とC2の間の……は一重結
合） 図Ａを参照。エチステロン（70.0ｇ、調製例
１）塩化メチレン2100ml及びトリエチルアミン
90.0mlのスラリーを窒素下にかきまぜながら−70
゜に冷却する。このスラリーに、塩化メチレン83
ml中の新たに蒸留されたフエニルスルフエニルク
ロライド36.0ｇ（調製例２）の溶液を105分間に
わたつて滴加する。反応混合物をかきまぜながら
約２時間かけて−30゜まで暖まるようにさせる。
反応混合物をかきまぜながら−30゜で45分保持す
る。メタノール20mlを加え、２〜３分後シクロヘ
キセン５mlを加える。反応混合物に脱イオン水
200mlを加え、次に混合物を５゜まで暖める。塩
化メチレン層を水層から分離し、1N塩酸400ml、
2.5％重炭酸ナトリウム溶液100ml及び脱イオン化
水200mlで洗う。塩化メチレン溶液を無水硫酸マ
グネシウム上で乾燥させる。乾燥した塩化メチレ
ン溶液を大気圧で蒸気浴上で約125mlの容量まで
濃縮する。アセトン200mlを加え溶液を小容量ま
で濃縮する。アセトン200mlを加え、混合物を約
200mlの容量まで濃縮する。このスラリーを約０
゜ないし、５゜に冷却してろ過する。固体を０゜
に予冷されたアセトン−スケリソルブＢ（40：
60）で、次にスケリソルブB50mlで洗い、真空下
に乾燥させると表題化合物78.29ｇを生ずる。融
点169〜171.5゜。［α］D（CHCI3）＋214.2゜。UV
（メタノール） λ最大＝233mμ（ε＝31.843）。結晶の第二収
穫物6.0ｇも得られる。 実施例１の手順に従うが、エチステロンの代わ
りにＡ欄のプロパルギルアルコールを使用して、
Ｂ欄の対応するアレンスルホキシドが得られる。 【表】 Ａ欄の実施例２〜４の反応体は当業者に知られ
ているか、又は当業者によく知られた方法によつ
て既知化合物から容易につくられる。 参考例 １ 20−メトキシ−21−フエニルスルフイニルプレ
グナ−４，17（20）−ジエン−３−オン（式
：R3は（０）、R11は（Ｈ，Ｈ）、R6，R9、及
びR16は水素、R17はフエニル、ＺはＯ−R20、
R20はメチル、及びＡ環のC1とC2間の……は一
重結合） 図Ｂを参照。21−フエニルスルフイニルプレグ
ナ−４，17（20），20−トリエン−３−オン
（60.0ｇ、実施例１）、メタノール760ml及びナト
リウムメトキシド11.4ｇの混合物を約34〜35゜で
窒素下に６時間かきまぜる。反応混合物に氷酢酸
12mlを加え続いてピリジン４mlを加える。所望に
より表題化合物を単離するか、又は単離せずに図
Ｂに示すとおりに反応を更に進める。 NMR （CDCl3）0.5，0.67，0.79，1.13，1.16，
3.51，3.8，5.7，7.58 参考例１の手順に従うが、21−フエニルスルフ
イニルプレグナ−４，17（20），20−トリエン−
３−オンの代わりに実施例２〜４（Ｂ欄）のアレ
ンスルホキシドを使用して、Ｃ欄の対応するスル
ホキシドが得られる。 【表】 参考例 １ 20−メトキシ−21−フエニルスルフイニルプレ
グナ−４，17（20）−ジエン−３−オン（式
：R3は（０）、R11は（Ｈ，Ｈ）、R6，R9、及
びR16は水素、R17はフエニル、Ｚは０−R20、
R20はメチル、及びＡ環のC1とC2間の……は一
重結合） 図Ｂを参照。21−フエニルスルフイニルプレグ
ナ−４，17（20）−トリエン−３−オン（60.0
ｇ、実施例１）、メタノール760ml及びナトリウム
メトキシド11.4ｇの混合物を約34〜35゜で窒素下
に６時間かきまぜる。反応混合物に氷酢酸12mlを
加え続いてビリジン４mlを加える。所望により表
題化合物を単離するか、又は単離せずに図Ｂに示
すとおりに反応を更に進める。 参考例１の手順に従うが、21−フエニルスルフ
イニルプレグナ−４，17（20），20−トリエン−
３−オンの代わりに実施例２〜４（Ｂ欄）のアレ
ンスルホキシドを使用して、Ｃ欄の対応するスル
ホキシドが得られる。 【表】 参考例 ５ 17α−ヒドロキシ−20−メトキシプレグナ−
４，20−ジエン−３−オン（式：R3は
（０）、R11は（Ｈ，Ｈ）、R6，R9、及びR16は水
素、Ｚは０−R20，R20はメチル、及びＡ環の
C1とC2間の は一重結合） 図Ｂを参照。実施例５の反応生成物に、新たに
蒸留したトリメチルホスフアイト22mlを加え、混
合物を1.5時間還流させる。反応混合物を減圧下
に260mlの容量まで濃縮する。脱イオン水1200ml
中の1N水酸化ナトリウム水溶液８mlをスラリー
に徐々に加える。生ずるスラリーを約０〜５゜に
冷却してろ過する。固体をSSB300mlで洗い、最
後に、ピリジン２mlを含有するSSB300mlで洗
う。固体を真空中で65゜で乾燥させると、表題化
合物47.193ｇを生ずる。NMR（CDCl3）＝0.65、
1.18，3.54，5.71，4.08，及び4.25δ。 参考例５の手順に従うが、20−メトキシ−21−
フエニルスルフイニルプレグナ−４，17（20）−
ジエン−３−オンの代わりに参考例２〜４（Ｃ
欄）のスルホキシドを使用して、Ｄ欄の対応する
17α−ヒドロキシステロイド類が得られる。 【表】 参考例 ９ 17α−ヒドロキシプロゲステロン（式：R3
は（０）、R11は（Ｈ，Ｈ）、R6，R9、及びR16
は水素、及びＡ環のC1とC2の は一重結合） 図Ｃを参照。17α−ヒドロキシ−20−メトキシ
プレグナー４，20−ジエン−３−オン（1.0ｇ、
参考例５）、メタノール５ml、脱イオン化水１
ml、及びｐ−TSA0.1ｇの混合物を約25℃で30分
かきまぜる。反応混合物をろ過し、固体を脱イオ
ン化水で洗う。固体を真空下に約65℃で乾燥させ
ると、表題化合物0.85ｇを生ずる。NMR
（CDCI3）＝0.72，1.19，2.25、及び5.73δ。これ
は真正な試料と同一である。HLC（1.5％メタノ
ール−98.5％クロロホルム）のRf＝0.50。 実施例１、参考例１，５及び９の手順に従うが
エチステロンの代わりに下のＥ欄の反応体を使用
して、Ｆ欄の対応する生成物が得られる。 【表】 ン ロゲステロン
上のＥ欄の参考例10〜12の反応体は、当業者に
知られているか、又は当業者によく知られた方法
によつて既知化合物類から容易につくられる。調
製例１を参照。 参考例 13 17α，21−ジヒドロキシプレグナ−４−エン−
３，20−ジオン21−アセテート（式XII：R3は
（０）、R11は（Ｈ，Ｈ）、R6，R9、及びR16は水
素、R21はアセテート、Ａ環のC1とC2間は……
は一重結合） 図Ｃを参照。17α−ヒドロキシ−20−メトキシ
プレグナ−４，20−ジエン−３−オン（3.0ｇ、
実施例９）、塩化メチレン（45ml）、酢酸エチル75
ml、及び無水酢酸ナトリウム3.0ｇの混合物を窒
素下にかきまぜながら０〜５゜に冷却する。この
混合物に40％過酢酸2.26mlを加える。スラリーを
０〜５゜で２時間かきまぜる。チオ硫酸ナトリウ
ム水溶液の添加によつて反応を停止させる。層を
分離し、脱イオン化水30ml中の重炭酸ナトリウム
1.0ｇの溶液で有機層を洗う。次に有機層を脱イ
オン水30ml２回分と塩水30ml１回分で洗う。有機
層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥する。乾燥溶
液を減圧下に濃厚な結晶スラリーまで濃縮する。
メタノールを加え、生ずるスラリーを減圧下に少
容量まで濃縮してろ過する。約０゜に予冷したメ
タノール少量で固体を洗い、真空下に65゜で乾燥
すると表題化合物2.309ｇを生ずる。融点229〜
235.5゜。NMR（CDCl3）＝0.71，1.19，4.98、及
び5.73δであり、純粋試料と同じである。UV
（メタノール）λ最大＝242mμ（ε＝17.055）。
［α］Dアセトン＋107.8゜ 参考例 14 21−ブロモー17αヒドロキシプグナ−４−エン
−３，20−ジオン（式Ｘ：R3（０）、R11は
（Ｈ，Ｈ）、R6，R9、及びR16は水素、Ｙは臭
素、及びＡ環のC1とC2間の……は一重結合） 図Ｃを参照。塩化メチレン470ml中の17α−ヒ
ドロキシ−20−メトキシプレグナ−４，20−ジエ
ン−３−オン（47.55ｇ、実施例９）、及びピリジ
ン（12.656ｇ，12.94ml）の溶液を窒素下にかき
まぜながら０〜５゜に冷却する。この溶液に塩化
メチレン100mlの臭素（25.57ｇ，8.25ml）の溶液
を滴加する。０〜５゜で30分かきまぜてから、反
応混合物を分離ろうとに移し、1N塩酸70mlで洗
う。有機層を脱イオン水100ml中の亜硫酸ナトリ
ウム４ｇの溶液で、最後に脱イオン化水100mlで
洗う。有機溶液を無水硫酸マグネシウム上で乾燥
し、乾固するまで蒸発させると、表題化合物を生
ずる。NMR（CDCl3）＝0.72，1.18，4.3、及び
5.73δ。 参考例14の手順に従うが、17α−ヒドロキシ−
20−メトキシプレグナ−４，20−ジエン−３−オ
ンの代わりに参考例６〜８（Ｄ欄）の17α−ヒド
ロキシステロイド類を使用して、Ｇ欄の対応する
21−ハロステロイド類が得られる。 【表】 ジオン
参考例 18 17α，21−ジヒドロキシププレグナー４−エン
−３，20−ジオン21−アセテート（式XII：R3
は（０）、R11は（Ｈ，Ｈ）、R6，R9、及びR16
は水素、R21はアセテート、及びＡ環のC1とC2
間の……は一重結合） 図Ｃを参照。21−ブロモ−17α−ヒドロキシプ
レグナ−４−エン−３，20−ジオン（実施例18）
を還流下にアセトン670ml、酢酸カリウム81.9ｇ
氷酢酸25.3ml及び沃化カリウム43.3ｇと共に２時
間加熱する。スラリーを脱イオン水1.130mlで
徐々に希釈する。減圧下にアセトンを除去する。
生ずるスラリーを０〜５゜に冷却し、脱イオン化
水で洗い、固体を直空下に70゜で乾燥させると、
表題化合物52.604ｇを生ずる。 NMR（CDCl3）0.70，0.18，2.15，4.98，5.72
δ。 融点229〜235.5℃ 実施例１、参考例１，５及び12の手順及び実施
例１、参考例１，５、14及び18の手順に従うが、
エチステロンの代わりにＨ欄の反応体を使用して
Ｉ欄の対応する生成物が得られる。 【表】 〓△１〓エステロン
【表】 エチステロン
32 △１〓11〓ケト〓エチステ プレドニゾン
ロン
上の参考例19〜32のＨ欄の反応体は当業者に知
られているか、又は当業者によく知られた既知化
合物から容易につくられる。 実施例 ５ 21−フエニルスルフイニルプレグナ−４，９
（11），17（20），20−テトラエン−３−オン
（式：R3は（０）、R11は（Ｈ）、R6とR16は水
素、及びＡ環のC1とC2間の……は一重結合） 図Ａを参照。塩化メチレン600mlとトリエチル
アミン25mlの混合物にΔ9(11)−エチステロン
（20.0ｇ、合衆国特許第3441559号を参照）を加え
る。混合物を−70゜に冷却する。塩化メチレン25
ml中の新たに蒸留されたフエニルスルフエニルク
ロライド（調製例２、10.2ｇ）を窒素下に反応混
合物に滴加する。反応混合物を1.0時間に約−25
゜まで暖まるようにする。。反応混合物が約−25
℃達した後、メタノール５ml、シクロヘキサン１
ml及び脱イオン化水56mlを次々に加える。反応混
合物は約４℃に温まる。反応混合物は、塩化メチ
レン層を1N塩酸100ml、重炭酸ナトリウム（2.5
％）、及び最後に脱イオン水で洗うことによつて
仕上げる。次に塩化メチレンを乾燥して混合物を
濃縮すると固体を生ずる。表題化合物はアセトン
からの結晶化によつて得られる。融点165〜167
゜。NMR（CDCl3）＝0.89，1.33，5.53，5.75，
6.17及び7.58δ。結晶の第二収穫物も得られる。 実施例５の手順に従うが、Δ9(11)−エチステ
ロンの代わりにＪ欄のプロパルギルアルコール類
を使用して、Ｋ欄の対応するアレンスルホキシド
が得られる。 【表】 【表】 実施例６〜11のＪ欄の反応体は当業者に知られ
ているか、又は当業者によく知られた方法によつ
て既知化合物類から容易につくることができる。 参考例 33 20−メトキシ−21−フエニルスルフイニルプレ
グナ−４，９（11），17（20）−トリエン−３−
オン（式：R3は（Ｏ）、R11は（Ｈ）、R6と
R16は水素、R17はフエニル、ＺはＯ−R20，R20
はメチル、及びＡ環のC1とC2間の……は一重
結合） 図Ｂを参照。21−フエニルスルフイニルプレグ
ナ−４，９（11），17（20），20−テトラエン−３
−オン（実施例５、7.0ｇ）をメタノール50mlに
加える。この混合物にナトリウムメトキシド1.0
ｇを徐々に加える。TLCによつて測定されると
おりに反応が終了するまで冷却しながら反応混合
物を約25゜でかきまぜる。反応終了後、10％燐酸
緩衝液PH＝6.8）を滴加し、続いて脱イオン水50
mlを加える。沈澱物をろ過し、脱イオン水で完全
に洗い、真空下に乾燥すると、表題化合物7.3ｇ
を生ずる。融点156〜160゜。NMR（CDCl3）＝
0.47，1.30，3.54，3.78，5.5，５，73、及び7.52
δ。 参考例33の手順に従うが、21−フエニルスルフ
イニルプレグナ−4.9（11），17（20），20−テト
ラエン−３−オンの代わりに実施例６〜11（Ｋ
欄）のアレンスルホキシド類を使用して、Ｌ欄の
対応するスルホキシド類が得られる。 【表】 参考例 40 17α−ヒドロキシ−20−メトキシプレグナ−
４，９（11），20−トリエン−３−オン（式
：R3は（Ｏ），R11は（Ｈ），R6とR16は水
素、及びＡ環のC1とC2間の……は一重結合） 図Ｂを参照。20−メトキシ−21−フエニルスル
フイニルプレグナ−４，９（11），17（20）−トリ
エン−３−オン（2.0ｇ、実施例33）をメタノー
ル25ml中でかきまぜる。新しく蒸留したトリメチ
ルホスフアイト0.61mlを加え、反応を窒素下の還
流に移行させる。1.5時間の還流後、TLCは出発
化合物の痕跡量が残つていることを示した。反応
物を更に１時間還流させた。次に反応物を約1/2
の量まで真空下に濃縮し、その間に表題化合物が
よく生成した結晶として析出する。このスラリー
に５％重炭酸ナトリウム10mlを加える。スラリー
をろ過し、重炭酸ナトリウム−メタノール希混合
物（１：１）で洗い、空気乾燥し、SSB10mlで洗
い、真空中で乾燥させると、表題化合物1.4ｇを
生ずる。融点170〜175゜。 参考例40の手順に従うが、20−メトキシ−21−
フエニルスルフイニルプレグナ−４，９（11），
17（20）−トリエン−３−オンの代わりに参考例
34〜39（Ｌ欄）のスルホキシドを使用して、Ｍ欄
の対応する17α−ヒドロキシステロイド類が得ら
れる。 【表】 参考例 47 Δ9(11)−17α−ヒドロキシプロゲステロン
（式：R3は（Ｏ），R11は（Ｈ），R6とR16は水
素、及びＡ環のC1とC2間の は一重結合） 図Ｃを参照。17α−ヒドロキシ−20−メトキシ
プレグナ−４，９（11），20−トリエン−３−オ
ン（0.26ｇ、参考例40）脱イオン水（0.3ml）及
びｐ−TSA（0.030ｇ）の混合物を約25゜で１時
間かきまぜる。脱イオン水約２mlを加え、白色固
体をろ過し、脱イオン水で完全に洗い、真空乾燥
すると表題化合物０，24ｇを生ずる。融点＝206
〜211゜。 NMR（CDCl3）＝0.69，1.36，2.27，3.23，5.59及
び5.77δ。 参考例 48 21−ブロモ−17α−ヒドロキシプレグナ−４，
９（11）−ジエン−３，20−ジオン（式XI：R3
は（Ｏ），R11は（Ｈ），R6とR16は水素、Ｙは
臭素及び、Ａ環のC1とC2間の は一重結合） 図Ｃを参照。17α−ヒドロキシ−20−メトキシ
プレグナ−４，９（11），20−トリエン−３−オ
ン（0.475ｇ、参考例40）、塩化メチレン５ml、及
びピリジン0.13mlの溶液を窒素下にかきまぜなが
ら０〜５゜に冷却する。塩化メチレン１mlに溶解
された臭素0.256ｇ，0.082mlを冷却溶液に滴加す
る。TLCで測定されるとおりに終了まで（約１
時間）、反応混合物をかきまぜる。反応混合物を
1N塩酸水溶液で洗う。亜硫酸ナトリウム水溶液
によつて過剰の臭素を停止させる。有機層を分離
し脱イオン水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥
し、泡となるまで濃縮する。泡をアセトン６mlに
加えると、結晶型の表題化合物を生ずる。 NMR（CDCl3）0.62，1.37，4.35，5.58及び
5.75。 融点200〜201℃。 参考例48の手順に従うが、17α−ヒドロキシ−
20−メトキシプレグナ−4.9（11），20−トリエン
−３−オンの代わりに参考例41〜46（Ｍ欄）の17
α−ヒドロキシステロイド類を使用して、対応す
るＮ欄の21−ハロステロイド類を生ずる。 【表】 〓ジオン
参考例 55 17α，21−ジヒドロキシプレグナ−14.9（11）
−ジエン−３，20−ジオン21−アセテート（式
XII：R3は（Ｏ），R11は（Ｈ），R6とR16は水
素、R21はアセテート、及びＡ環のC1とC2間の
は一重結合） 図Ｃを参照。21−プロモ−17α−ヒドロキシプ
レグナ−４，９（11）−ジエン−３，20−ジオン
（参考例48）をアセトン６mlと混合すると、スラ
リーを生ずる。酢酸カリウム0.8ｇ酢酸0.2ml、及
び沃化カリウム0.1ｇをスラリーに加え、２時間
還流させる。追加のアセトンを加え、混合物を１
時間還流させる。脱イオン水10mlを加え、混合物
を冷却し、ろ過し、脱イオン水で洗い、真空下に
乾燥させると、結晶を生ずる。表題化合物は酢酸
エチルからの再結晶によつて得られる。融点230
〜232゜。NMR（CDCl3）＝0.67，1.37，2.17，
3.25，5.02，5.61及び5.77δ。 実施例 12 11β−ヒドロキシ−６α−メチル−21−フエニ
ルスルフイニルプレグナ−１，４，17（20），
20−テトラエン−３−オン（） 実施例５の一般的手順に従い、決定的でない変
更を行なうが、17α−エチニル−11β，17β−ジ
ヒドロキシ−６α−メチルアンドロスト−１，４
−ジエン−３−オン（6.88ｇ）から出発し、これ
を−６゜で１当量の塩化フエニルスルフエニルと
反応させると、表題化合物が得られる。融点182
−186゜；NMR（CDCl3）1.17，1.3，1.47，
4.39，6.00，6.10，6.22，7.28及び7.5δ；質量ス
ペクトル分析448，430，417，323及び305m／e. 参考例 56 11β−ヒドロキシ−20−メトキシ−６α−メチ
ル−21−フエニルスルフイニルプレグナ−１，
４，17（20）−トリエン−３−オン（） 11β−ヒドロキシ−６α−メチル−21−フエニ
ルスルフイニルプレグナ−１，４，17（20）−テ
トラエン−３−オン（、実施例12、3.98ｇ）を
メタノール（25％，1.4ml）中のナトリウムメト
キシドと20−25゜で43時間反応させる。表題化合
物は単離されない。 参考例 57 11β，17α−ジヒドロキシ−20−メトキシ−６
α−メチルプレグナ−１，４，20−トリエン−
３−オン（XI） 酢酸0.31mlとトリメチルホスフアイト1.2mlを
11β−ヒドロキシ−20−メトキシ−６α−メチル
−21−フエニルスルフイニルプレグナ−１，４，
17（20）−トリエン−３−オン（、参考例56）
に添加し、還流メタノール中で1.5時間加熱す
る。次にメタノールを減圧下に除去し、水酸化ナ
トリウム（10％、0.5ml）を含有する水10mlを
徐々に加えると油が生ずる。油を酢酸エチルで抽
出し、酢酸エチル相を洗い、乾燥し、除去する
と、表題化合物を生ずる。NMR（CDCl3）0.93，
1.11，1.47，4.11，6.0，6.22，及び7.31δ。質量
スペクトル分析372，354，297、及び255m／e. 参考例 58 21−プロモ−11β，17α−ジヒドロキシ−６α
−メトキシプレグナ−１，４−ジエン−３，20
−ジオン（XI） 塩化メチレン40mlとペリジン1.05ml中の11β，
17α−ジヒドロキシ−20−メトキシ−６α−メチ
ルプレグナ−１，４，20−トリエン−３−オン
（、実施例103、4.22ｇ）の混合物に、０゜で臭
素（塩化メチレン13ml、0.43ml）を滴加する。塩
酸（1N、12ml）を加え混合物を0.5時間かきまぜ
る。相を分離する。有機相を水洗、乾燥し、有機
希釈剤を減圧下に除去すると、表題化合物を生ず
る。融転202−238゜（ｄ）；NMR（CDCl3）
0.93，1.11，1.42，4.28，4.4，5.99，6.21及び
7.30δ；質量スペクトル分析424，422，378，
343、及び301m／e. 参考例 59 11β，17α，21−トリヒドロキシ−６α−メチ
ルプレグナ−１，４−ジエン−３，20−ジオン
21−アセテート（XII） 21−ブロモ−11β，17α−ジヒドロキシ−６α
−メチルプレグナ−１，４−ジエン−3.20−ジオ
ン（XI、参考例58）を無水酢酸カリウム1.33ｇと
還流アセトニトリル40ml中で2.5時間反応させ
る。水10mlを加え、アセトニトリルを蒸留によつ
て除去すると、結晶材料が得られ、これはメタノ
ールから再結晶後、表題化合物を与える。融点
202−204゜；NMR（CDCl3）0.97，1.11，1.43，
2.17，4.90，6.00，6.24、及び7.27δ；質量スペ
クトル分析416，356，338，315，297、及び
279m／e. 実施例 13 21−フエニルスルフイニルプレグナ−４，17
（20），20−トリエン−３，11−ジオン（） 塩化メチレン150mlとトリエチルアミン6.1ml中
の17α−エチニル−17β−ヒドロキシアンドロス
ト−４−エン−３，11−ジオン5.0ｇの混合物
に、塩化メチレン中の塩化フエニルスルフエニル
（31％、7.7ml）を1.5時間に滴加する。次にメタ
ノール１mlを加え、混合物を1N塩酸と水で洗
う。塩化メチレンを酢酸エチルと置き換える。酢
酸エチル混合物を濃縮し、冷却すると結晶型の表
題化合物を生ずる。融点174.3−175.5゜；NMR
（CDCl3）0.90，1.41，5.71，6.17及び7.5δ；質量
スペクトル分析434，416，405，401，325及び
309m／e. 参考例 60 20−メトキシ−21−フエニルスルフイニルプレ
グナ４，17（20）−ジエン−３，11−ジオン
（） 21−フエニルスルフイニルプレグナ４，17
（20），20−トリエン−３−11−ジオン（、実施
例13、1.2ｇ）の混合物にメタノール中のナトリ
ウムメトキシド（25％、0.45ml）を加え、20−25
゜で21時間かきまぜる。表題化合物を単離しな
い。 参考例 61 17α−ヒドロキシ−20−メトキシプレグナ−
４，20−ジエン−３，11−ジオン（） 20−メトキシ−21−フエニルスルフイニルプレ
グナ４，17（20）−ジエン−３，11−ジオン
（、参考例60）に酢酸0.1mlとトリフエニルホス
フアイト0.37mlを加え、65゜に1.5時間加熱す
る。混合物を冷却し、水酸化ナトリウム
（0.1N，４ml）を加える。幾分のメタノールを除
去すると、結晶型の表題化合物を生ずる。融点
177−182.5゜；NMR（CDCl3）0.63，1.41，
3.55，4.18及び5.71δ；質量スペクトル分析358，
343，259、及び257m／e. 参考例 62 21−ブロモ−17α−ヒドロキシプレグナ−４−
エン−３，11，20−トリオン（XI） 塩化メチレン５mlとピリジン0.06ml中の17α−
ヒドロキシ−20−メトキシプレグナ−４、20−ジ
エン−３，11−ジオン（、参考例61、230mg）
の混合物に、０゜で臭素（塩化メチレン1.5ml中
0.038ml）を滴加する。塩酸（1N、１ml）をかき
まぜならが滴加する。塩化メチレンを減圧下に除
去し、これを酢酸エチルと置き換えると表題化合
物を生ずる。融点238゜（ｄ）；NMR（CDCl3）
0.66，1.40，4.12及び5.70δ；質量スペクトル分
析424，422，378，343、及び301m／c. 参考例 63 17α，21−ジヒドロキシプレグナ−４−エン−
３，11，20−トリオン−21−アセテート 21−ブロモ−17α−ヒドロキシプレグナ−４−
エン−３，11，20−トリオン（XI参考例62、140
mg）を酢酸カリウムとともにアセトニトリル（５
ml）中で1.75時間還流した。アセトニトリルを減
圧下で除去し、水を混合物に加えて混合物をろ過
し、表題化合物を得た。これは乾燥後、融点241
〜230℃、NMR（CDCl3）067，1.40，2.15，4.83
及び5.70δ、マススペクトル402，342，301，及
び283m／ｅを与えた。 調製例 ３ 17β−カルボキシ−17α−ヒドロキシ−16β−
メチルアンドロスタ−４，９（11）−ジエン−
３−オン 酢酸320ml、アセトン320ml及び水80mlを含有す
るメタノール1600ml中の17α，21−ジヒドロキシ
−16β−メチルプレグナ−４，９（11）−ジエン
−３，20−ジオン（71.8ｇ、合衆国特許第
3725392号、実施例13の加水分解生成物）のかき
まぜた混合物に、窒素下に20−25゜でヨウ化ナト
リウム54.0ｇを加える。16時間後、水３リツトル
を1.5時間にわたつて添加する。生ずる沈澱物を
空気乾燥すると表題化合物を生ずる。 調製例 ４ 16β−メチルアンドロスト−４，９（11）−ジ
エン−３，17−ジオン 17β−カルボキシ−17α−ヒドロキシ−16β−
メチルアンドロスタ−４，９（11）−ジエン−３
−オン（調製例３）をアセトン750mlでスラリー
状にする。ジヨーンズ試薬65mlに窒素下に20−25
゜で1.5時間にわたりスラリーに加える。水200ml
を加え、反応混合物を酢酸エチル（３×500ml）
で抽出する。3N塩酸、３％水酸化ナトリウム及
び水をもちいて、一緒にした酢酸エチル抽出液を
中性まで洗い、酢酸エチル混合物を硫酸ナトリウ
ムで乾燥する。混合物をカーボン処理してから、
結晶化を誘発するために濃縮する。結晶を濾過に
よつて集め、冷たい酢酸エチルで洗う。 調製例 ５ ３−エトキシ−16β−メチルアンドロスタ−
３，５，９（11）−トリエン−17−オン エタノール30ml中の16β−メチルアンドロスト
−４，９（11）−ジエン−３，17−ジオン
（11.5G、調製例４）にトリエチオルトフオルメ
ート（TEOF，11.4ml）とピリジン塩酸塩88mgを
窒素下に20−25゜で加える。24時間後、追加
TEOF6mlを加え、88時間後更に１mlを加える。
90時間後、反応をトリエチルアミン（TEA）で
停止させる。生成物を水ノツクアウトで単離し、
TEAを含有するエタノール中で再結晶させる。
NMR（CDCl3）0.83，1.15，1.21，1.30，1.41，
1.65，1.74，1.80，1.90，5.12，5.2，5.3及び5.8
δ 調製例 ６ 17α−エチニル−17β−ヒドロキシ−16β−メ
チルアンドロスタ−４，９（11）−ジエン−３
−オン（） メチルマグネシウムプロマイド37.05mMを含
有する乾燥THF溶液にアセチレンを18時間吹込
む。過塩素酸リチウム100mgを加え、続いて３−
エトキシ−16β−メチルアンドロスト−３，５，
９（11）−トリエン−17−オン（調製例５、1.5
mg）を滴加する。混合物を窒素下に20−25゜で24
時間かまぜ、6N塩酸で酸性化し、更２時間かき
まぜる。水150mlを加え、THFを蒸発させると油
が残る。この油を塩化メチレンで抽出し、水で数
回洗い、硫残ナトリウムで乾燥する。塩化メチレ
ンを蒸発させ、粗生成物を酢酸エチルから結晶化
させる。結晶を濾過し、冷たい酢酸エチルで洗う
と表題化合物を生ずる。融点223.5−229.5゜；
NMR（CDCl3）0.84，1.06，1.14，1.34，2.58，
5.5及び5.72δ；質量スペクトル分析324m／e. 実施例 14 16β−メチル−21−フエニルスルフイニルプレ
グナ−４，９（11），17（20），20−テトラン−
３−オン（） 塩化メチレン22mlとトリエチルアミン1.46ml中
の17α−エチニル−17β−ヒドロキシ−16β−メ
チルアンドロスタ−４，９（11）−ジエン−３−
オン（，800mg調製例６）のかきまぜた均質溶
液に、塩化メチレン中の塩化ベンゼンスルフエニ
ル7.88mMを、−10゜で窒素下に４時間にわたつ
て添加する。全部の塩化ベンゼンスルフエニルを
加えてから混合物を更に15分かきまぜ、次にメタ
ノール３mlと水4.6mlの滴加によつて反応を停止
させる。水層と塩化メチレン層を分け、塩化メチ
レンを1N塩酸、５％重炭酸ナトリウム及び水で
中性まで洗う。塩化メチレン層を硫酸ナトリウム
で乾燥し、表題化合物をカラムクロマトグラフイ
で単離する。NMR（CDCl3）1.0，1.23，1.33，
5.53，5.73，6.13，6.17，7.50および7.6δ；質量
スペクトル分析432m／e. 参考例 64 20−メトキシ−16β−メチル−21−フエニルス
ルフイニルプレグナ−４，９（11）−17（20）−
トリエン−３−オン（） DMF5ml中の16β．メチル−21−フエニルスル
フイニルプレグナ−４，９（11），17（20），20−
テトラエン−３−オン（Ｖ、415mg、実施例14）
のかきまぜた溶液に、窒素下に15゜でメタノール
中のナトリウムメトキシド（24％、0.241ml）を
加える。２時間後、表題化合物のシス及びトラン
ス異性体混合物をクロマトグラフイによつて単離
する。シス異性体NMR（CDCl3）0.30，1.15，
1.27，3.52，4.7，5.4，5.79及び7.6δ；トランス
異性体NMR（CDCl3）0.85，0.87，1.33，3.52，
4.1，5.5，5.73、及び7.5δ。 参考例 65 17α−ヒドロキシ−20−メトキシ−16β−メチ
ルプレグナ−４，９（11），20−トリエン−３
−オン（） ２，６−ルチジン51mg、酢酸（120mg、最終PH
＝９）及びトリメチルホスフアイト166mgを20−
メトキシ−16β−メチル−21−フエニルスルフイ
ニルプレグナ−４，９（11），17（20）−トリエン
−３−オン（、参考例64）の異性体混合物と30
゜で136時間反応させる。このあと、反応混合物
に重炭酸ナトリウム（10％、10ml）を加え、生成
物を塩化メチレンで抽出する。塩化メチレンを水
で数回洗い、硫酸ナトリウムで乾燥する。表題化
合物をカラムクロマトグラフイで単離する。
NMR（CDCl3）0.80，1.10，1.17，1.37，3.53，
4.13，4.17，5.49，5.57，5.73δ；質量スペクト
ル分析356m／e. 参考例 66 21−ブロモ−17α−ヒドロキシ−16β−メチル
プレグナ−４，９（11）−ジエン−３，20−ジ
オン（XI） 17α−ヒドロキシ−20−メトキシ−16β−メチ
ルプレグナ−４，９（11），20−トリエン−３−
オン（XI，90mg、参考例65）、塩化メチレン１ml
及びピリジン23mgの溶液に塩化メチレン１ml中に
溶解された臭素43mgを０゜で加える。２時間後、
反応混合物を氷水浴から取り出し、塩酸（1N、
0.5ml）を加える。不均質な混合物を約５分かき
まぜ、層を分離する。塩化メチレン層を水洗し、
硫酸ナトリウムで乾燥する。塩化メチレンを減圧
下に除去すると表題生成物を生ずる。 参考例 67 17α，21−ジヒドロキシ−16β−メチルプレグ
ナ−４，９（11）−ジエン−３，20−ジオン−
21−アセテート（XI） 21−ブロモ−17α−ヒドロキシ−16β−メチル
プレグナ−４，９（11）−ジエン３，20−ジオン
（Ｉ，参考例66）のアセトニトリル２mlを加え
る。酢酸カリウム24.4mgを加え、混合物を16時間
かきまぜる。水10mlを加え、生成物を塩化メチレ
ンで抽出し、塩化メチレン層を水、塩酸及び５％
重炭酸ナトリウムで洗い、硫酸ナトリウムで塩化
メチレンを乾燥することによつて反応を仕上げ
る。表題化合物をクロマトグラフイで単離し、真
正試料と同一であることがわかる。融点208−212
゜；NMR（CDCl3）0.80，1.17，1.33，2.17，
4.93、及び5.73δ；質量スペクトル分析400m／e. 参考例 68 17α−ヒドロキシ−16β−メチルプレグナ−
4.9（11）−ジエン−３，20−ジオン（） 17α−ヒドロキシ−20−メトキシ−16β−メチ
ルプレグナ−４，９（11），20−トリエン−３−
オン（、参考例65）を希酸加水分解にかける
と、表題化合物を生ずる。NMR（CDCl3）0.87，
1.20，1.32，2.27，5.5及び5.70δ。 参考例 69 20−フエノキシ−21−フエニルスルフイニルプ
レグナ−４，９（11），17（20）−トリエン−３
−オン（） 水酸化ナトリウム0.150ｇ、フエノール3.71ｇ
及びトルエン67.5mlを混合し、減圧下に加熱す
る。共沸蒸留による水分除去は１時間にわたつて
生ずる。21−フエニルスルフイニルプレグナ−
４，９（11），17（20），20−テトラエン−３−オ
ン（、実施例５，15.0ｇ）を加え、トルエンで
ゆすぐ。反応混合物を約60−65゜に6.5時間加熱
すると、TLCとNMRは表題化合物が得られるこ
とを示す。 参考例 70 17α−ヒドロキシ−20−フエノキシプレグナ−
４，６（11），20−トリエン−３−オン（） トリエチルアミン2.50ｇ、メタノール21.75ml
及びトリメチルホスフアイト5.93mlを20フエノキ
シ−21−フエニルスルフイニルプレグナ−４，９
（11），17（20）−トリエン−３−オン（、参考
例69）に加え、混合物を約60−65゜に7.5時間保
持すると、TLCは表題化合物が得られることを
示す。トルエンを除くために混合物を減圧下に濃
縮する。メタノール30ml及びトリエチルアミン１
mlを加え、混合物を48mlに濃縮し一夜−５ないし
０゜に保つ。混合物を濾過し、結晶を冷いメタノ
ールで洗い、乾燥すると表題化合物を生ずる。融
点184.5−186.5゜。NMR（CDCl3）0.83，0.34，
4.00，4.41，5.54，5.73，及び7.2δ。 参考例 71 21−ブロモ−17α−ヒドロキシプレグナ−４，
９（11）−ジエン−３，20−ジオン（XI） 17α−ヒドロキシ−20−フエノキシプレグナ−
４，９（11），20−トリエン−３−オン（、参
考例70、5.0ｇ）、メタノール12.5ml、塩化メチレ
ン50ml、水2.0ml及びトリエチルアミン3.8mlの混
合物に０゜で塩化メチレン13ml中の臭素1.25mlを
滴加する。反応混合物を０゜に保ち、TLCで監
視する。TLCで測定されるとおりに反応が終了
したら、水25mlを加え、相を分離する。有機相を
水12mlで洗う。 有機相にメタノール25mlと、水5.0ml中の硫酸
1.7mlを加えて加水分解を行なう。混合物を20−
25゜で約18時間かきまぜる。窒素を使用しなが
ら、減圧下に混合物を濃縮する。塩化メチレン75
mlとメタノール25mlを加える。混合物を水10mlで
抽出し、水相を塩化メチレン５mlで逆抽出する。
有機相を一緒にし、水酸化ナトリウム（2N，9.4
ml）と31mlを有機相に加える。相を分離し、水相
を塩化メチレン7.5mlで逆抽出する。有機層を乾
燥し濃縮すると表題化合物を生ずる。 参考例 72 17α，21−ジヒドロキシプレグナ−４，９
（11）−ジエン−３，20−ジオン21−アセテート
（XII） 21−ブロモ−17α−ヒドロキシプレグナ−４，
９（11）−ジエン−３，20−ジオン（XI、参考例
71）から表題化合物への転化は参考例55で行なつ
た。 実施例 15 21−メチルスルフイニルプレグナ−４，９
（11）−ジエン−３−オン（） 乾燥塩化メチレン20ml中の塩化スルフイニル
7.84mlを−15゜で乾燥塩化メチレン10ml中のジメ
チルサルフアイド10.4mlの溶液に徐々に添加する
ことによつて、塩化メチルスルフエニルはつくら
れる。 ０゜で真空下に、乾燥塩化メチレン1600ml中の
17α−エチニル−17β−アンドロスト−４−エン
（、合衆国特許第2409798号、57.07ｇ）とトリ
エチルアミン72mlの混合物に塩化メチルスルフエ
ニル溶液を徐々に加える。反応混合物を濾過し、
ろ液を水洗し、続いて燐酸緩衝液と再び水で洗
う。有機混合物を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧
下に油まで濃縮し、これをクロマトグラフイにか
けると固体を生じ、これを酢酸エチルから結晶化
させると表題化合物を生ずる。IR（CHCl3）
1660，1032、及び1952cm-1；質量スペクトル分析
ｍ＋356，341，340，325，309，293、及び
251m／ｅ；NMR（CDCl3）0.97，1.0，1.35，
2.67，5.56，5.75、及び6.17δ。 参考例 73 20−メトキシ−21−メチルスルフイニルプレグ
ナ−４，９（11），17（20）−トリエン−３−オ
ン（） 参考例33の一般手順に従い、決定的でない変更
を行なうが、21−メチルスルフイニルプレグナ−
４，９（11），17（20），20−テトラエン−３−オ
ン（実施例15）から出発し、２異性体の表題化合
物類が得られる。NMR（CDCl3及びトルエン）
0.67及び1.02δ；及び0.07，0.82，1.02，5.25及び
567δ。 参考例 74 17α−ヒドロキシ−20−メトキシプレブナ−
４，９（11），20−トリエン−３−オン（） 参考例40の一般手順に従い、決定的でない変更
を行なうが、20−メトキシ−21−メチルスルフイ
ニルプレグナ−４，９（11），17（20）−トリエン
−３−オン（参考例73）から出発して、表題化合
物が得られる。これは、LTC Rf＝0.49（酢酸エ
チル／トルエン：30/70）で比較すると、既知標
準と同一である。 実施例 16 21−ｐ−メチルフエニルスルフイニルプレグナ
−４，９（11），17（20），20−テトラエン−３
−オン（） 実施例15の一般手順に従い、決定的でない変更
を行なうが、塩化ｐ−メチルフエニルスルフイニ
ルから出発して、表題化合物が得られる。質量ス
ペクトル分析432，414，403，401，384，309及び
293m／ｅ；NMR（CDCl3）0.90，０・93，
1.33，2.40，5.51，5.71，6.09，7.30、及び7.50
δ。 参考例 75 20−メトキシ−21−（ｐ−メチルフエニル）ス
ルフイニルプレグナ−４，９（11），17（20）−
トリエン−３−オン（） 参考例33の一般手順に従い、決定的でない変更
を行なうが、21−（ｐ−メチルフエニル）スルフ
イニルプレグナ−４，９（11），17（20），20−テ
トラエン−３−オン（参考例79）から出発して、
表題化合物の２異性体類が得られる。NMR
（CDCl3及びトルエン）0.47δ；及び0.75，0.81及
び1.09δ。 参考例 76 17α−ヒドロキシ−20−メトキシプレグナ−
４，９（11），20−トリエン−３−オン（） 参考例40の一般手順に従い、決定的でない変更
を行なうが、20−メトキシ−21−（ｐ−メチルフ
エニル）スルフイニルプレグナ−４，９（11），
17（20）−トリエン−３−オン（参考例80）から
出発して、表題化合物が得られ、これは、TLC
Rf＝0.49（酢酸エチル／トルエン：30/70）で比
較すると、既知標準と同一である。 調製例 ７ 17α−エチニル−11β，７α−ジヒドロキシア
ンドロスト−４−エン−３−オン（） 11β−ヒドロキシアンドロスト−４−エン−
３，17−ジオン（、合衆国特許第4325881号、
実施例５、45ｇ）を25゜でTHF700mlに溶解す
る。THF中のカリウム第三ブトキシド（1.62M，
239ml）を加え、スラリーを20分かきまぜてから
０゜に冷却する。TLC測定によつて反応が終了
するまで、アセチレンガスを０゜でスラリーに吹
込む。アセチレン添加を止め、スラリーを−10゜
に冷却する。硫酸（50％、62ml）を加え、温度を
−５゜に保つ。冷却浴を除き、スラリーを40゜ま
で１時間に暖め、次にTHFを常圧蒸留によつて
除きながら、水と置き換える。最終スラリーを濾
過し、固体を水洗し、最後に−10゜に予冷された
アセトンで洗う。固体を減圧下に50゜で乾燥する
と、表題化合物（46.4ｇ、化学収率95％）を生ず
る。NMR（CDCl3／CO3OD）1.12，1.47，2.57，
4.35及び5.62δ。 実施例 17 11β−ヒドロキシ−21−フエニルスルフイニル
プレグナ−４，17（20），20−トリエン−３−
オン（） 17α−エチニル−11β，17β−ジヒドロキシア
ンドロスト−４−エン−３−オン（、調製例
７、70ｇ）を乾燥塩化メチレン875ml中でスラリ
ー状にし、トリエチルアミン60mlを加える。スラ
リーを、−20゜に冷却し、塩化フエニルスルフイ
ニルと塩化メチレン（1.2M，240ml）を−20ない
し−25゜で２時間に能率的にかきまぜながら添加
する。過反応を避けるためにTLCで反応をよく
監視する。反応が終了したら、濃塩酸24mlと水
100mlを加え、相を分離する。水相を塩化メチレ
ンで抽出し、有機層を一緒にし、水、希重炭酸ナ
トリウム、及び最後に水で次々に洗う。有機混合
物を炭水化物の濾過助剤に通して透明にする。常
圧蒸留によつて塩化メチレンを酢酸エチルと置き
換えると、スラリーが得られ、これを320mlの最
終容量まで濃縮する。次にスラリーを還流下に保
ちながら熱いヘプタン480mlを徐々に添加して結
晶化を完了させる。スラリーを１時間に５゜まで
冷却した後、固体を濾過によつて集め、酢酸エチ
ル／ヘプタン（１：１、50ml）で４回ゆすぎ、50
゜で減圧下に乾燥すると表題化合物が生ずる
（85.8ｇ、化学収率92％）。これは薄層クロマトグ
ラフイで純度98％であることがわかつた。80゜乾
燥時の損失は0.06％であり、点火による残留物は
０％である。NMR（CDCl3）1.15，1.23，1.45，
1.47，4.32，4.33，5.60，6.03、及び6.07δ。 参考例 77 11β−ヒドロキシ−20−フエノキシ−21−フエ
ニルスルフイニルプレグナ−４，17（20）−ジ
エン−３−オン（） フエノール5.2ｇとトルエン20mlを混合し、窒
素で脱気する。ナトリウムメトキシドとメタノー
ル（25％、2.1ml）をフエノール混合物に加え
る。この混合物を減圧下に100mlまで濃縮する
と、この間に固体が沈殿する。窒素で真空を開放
し、11β−ヒドロキシ−21−フエニルスルフイニ
ルプレグナ−４，17（20），20−トリエン−３−
オン（、実施例18，20ｇ）と追加トルエン50ml
を加える。スラリーを65゜で４時間かきまぜる。 参考例 78 11β，17α−ジヒドロキシ−20−フエノキシシ
プレグナ−４，20−ジエン−３−オン（） 参考例77のステロイドトルエン混合物にトリエ
チルアミン1.6ml、メタノール28ml及びトリメチ
ルホスフアイトを次々に加える。反応混合物を65
゜で18時間かきまぜ、次に減圧下に容量を、100
mlに減らすと、スラリーが得られる。スラリーを
65゜に暖め、熱いヘプタン50mlを加え、続いて水
酸化カリウム水溶液（10％、50ml）を加える。三
相スラリーを５゜に冷却し濾過する。固体を５％
水酸化ナトリウム、水及びヘプタン／トルエン
（２：１）で次々にゆすぐ。固体を集め乾燥する
と、表題化合物を生ずる（17.9ｇ、化学収率93
％）。NMR（CDCl3）1.10，1.45，3.9，4.39、及
び5.63δ。 参考例 79 21−ブロモ−11β，17α−ジヒドロキシプレグ
ナ−４−エン−３，20−ジオン（Ｉ） 11β，17α−ジヒドロキシ−20−フエノキシプ
レグナ−４，20−ジエン−３−オン（、参考例
78、１ｇ）をメタノール／水（９：１、２ml）中
で10゜でスラリー状にし、メタノール中のトリエ
チルアミン（4M、1.5ml）を加える。メタノール
中の臭素（0.52M）を滴加し、エノールエーテル
出発材料の消費をTLCで監視する。反応が完了
（約５ml臭素溶液）したら、水10mlと臭化メチレ
ン20mlを加え、反応を25゜に暖める。相を分離
し、水相を塩化メチレンで抽出する。有機層を一
緒にし、１％水酸化ナトリウム水溶液で３回洗
う。硫酸（0.35ml、水1.7ml）を有機層に加え、
十分なメタノールを加えると溶液が得られ、これ
をTLCで監視する。これが終了したら、反応混
合物を30％水酸化カリウムでPH７に中和し、有機
溶媒を減圧下に除去すると、水性スラリーが得ら
れる。固体を濾過によつて集め、トルエンに再ス
ラリー化する。トルエンスラリーを減圧下の共沸
蒸留によつて乾燥し、濃いスラリーを形成し、暖
かいヘプタン９ml／ｇの添加によつて固体を単離
する。スラリーを20゜に冷却し、濾過する。固体
を減圧下に50゜未満で乾燥する。粗製臭化物（化
学収率87％）をそれ以上精製せずに次段階に使用
できる。NMR（CDCl3＋D3OD）0.19，1.46，
4.28，4.40、及び5.62δ。 参考例 80 11β，17α，21−トリヒドロキシプレグン−４
−エン−３，20−ジオン21−アセテート（XII） 21−ブロモ−11β，17α−ジヒドロキシプレグ
ン−４−エン−３，20−ジオン（XI、参考例79）
をDMF10mlに溶解し、酢酸0.07mlと酢酸カリウ
ム0.33ｇを加え、溶液を５゜で３時間かきまぜて
から、水30mlを加える。固体を集め、減圧下に70
゜で乾燥すると、表題化合物（0.75ｇ、化学収率
90％）を生ずる。 調製例 ８ 17α−エチニル−11β，17β−ジヒドロキシア
ンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン（） 11β−ヒドロキシアンドロスタ−１，４−ジエ
ン−３，17−ジオン（、100ｇ）をTHF1mlに
溶解する。混合物を氷水浴（３−５゜）中でかき
まぜ、冷却しながら、THF中のカリウム第三ブ
トキシド（1.6M、1.56リツトル）を加える。添
加終了後、混合物を１時間かきまぜる。３−５゜
で混合物にアセチレンを６時間吹込み、一夜かき
まぜる。混合物を−50゜に冷却し、PHメーターで
測定しながらPH0.5まで硫酸（9M、160ml）を加
える。混合物を40゜で4.5時間かきまぜ、次に20
−25゜で一夜かきまぜる。減圧下にTHFを除去
しながら水1.8リツトルを加える。混合物を５゜
にかきまぜながら冷却し、濾過する。固体を水
1.5リツトルでスラリー状にし、濾過して、水
（1.5リツトル）で洗う。次に固体を減圧下に50゜
で乾燥しすると、表題化合物が得られる（101.5
ｇ、化学収率93.4％）。MS326m／ｅ；NMR
（CDCl3＋メタノール−d4）0.8−2.8，4.37，597
−7.32δ。 実施例 18 11β−ヒドロキシ−21−フエニルスルフイニル
プレグナ−１，４，17（20），20−テトラエン
−３−オン（） 塩化メチレン296ml中の11β，17β−ジヒドロ
キシアンドロスト−１，４−ジエン−３−オン
（、調製例８、24ｇ）をスラリー状にする。ト
リエチルアミン14.9ｇを加え、かきまぜた混合物
を−28゜に冷却する。塩化フエニルスルフイニル
（塩化メチレン中1.25M、100ml）を−28ないし−
20゜でスラリーに加える。濃塩酸8.5mlを水40ml
で希釈し、混合物に加える。温度が20゜に達する
まで混合物をかきまぜる。相を分離し、水相を塩
化メチレン50mlで逆抽出し、塩化メチレン抽出液
を一緒にし、水各48mlで２回、飽和重炭酸ナトリ
ウム20ml、更に水各48mlで２回抽出する。塩化メ
チレン混合物を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下
に約200mlに濃縮する。酢酸エチル160mlを加え、
混合物を濃縮し、冷蔵し濾過すると固体を生じ、
これを減圧下に70゜で乾燥する表題化合物を生ず
る（22.9ｇ、化学収率72％）。MS435m／ｅ；
NMR（CDCl3＋メタノール−d4）0.8−2.8，
4.31，5.8−6.3，7.2−7.7δ。 参考例 81 11β−ヒドロキシ−20−フエノキシ−21−フエ
ニルスルフイニルプレグナ−１，４，17（20）
−トリエン−３−オン（） 交互に３回の排気と窒素フラツシングでパージ
したフラスコにトルエン414mlを加える。水酸化
ナトリウムペレツト0.2ｇとフエノール5.1ｇを加
え、混合物を2.8時間、水酸化ナトリウムペレツ
トが消費されトルエンが除去されるまで還流す
る。11β−ヒドロキシ−21−フエニルスルフイニ
ルプレグナ−１，４，17（20），20−テトラエン
−３−オン（実施例19、20ｇ）を加え、混合物を
75゜で15時間かきまぜる。 参考例 82 11β，17α−ジヒドロキシ−20−フエノキシプ
レグナ−１，４，20−トリエン−３−オン
（） 参考例81からの混合物に20−25゜でトリエチル
アミン1.6ml、無水メタノール28ml及びトリメチ
ルホスフアイト8.1ｇを加える。混合物を65゜で
10.5時間かきまぜる。反応混合物を60゜で減圧下
に約30mlの容量のスラリーまで濃縮する。次にト
リエチルアミン1.1mlとメタノール38mlを加え、
混合物を再び約30mlに濃縮する。混合物を濾過
し、固体を予め−20゜に冷却されたメタノールで
洗い、減圧下に乾燥すると表題化合物13.6ｇを生
ずる。生成物の第二、第三の収穫物が、エノール
エーテル全収率86.5％で得られる。NMR
（CDCl3）0.7，−2.7，3.93，4.27−4.47，5.8−
6.3，6.8−7.4δ。 参考例 83 21−ブロモ−11β，17α−ジヒドロキシプレグ
ナ−１，４−ジエン−３，20−ジオン（XI） 11β，17α−ジヒドロキシ−20−フエノキシプ
レグナ−１，４，20−トリエン−３−オン（、
参考例87、4.4ｇ）を、トリエチルアミン3.3mlを
含有する塩化メチレン40mlに懸濁する。メタノー
ル2.5mlと水1.6mlを加え、混合物を３゜に冷却す
る。塩化メチレン10.4ml中の臭素溶液（1.1ml，
20.8mM）を35分間に、TLCで測定されるとおり
にエノールエーテル（）の全部が消費されるま
で添加する。混合物を分液ろうとに移し、水を加
える。混合物を酢酸エチルで完全に抽出する。酢
酸エチル抽出液を40゜で減圧下に約50mlの量まで
濃縮する。メタノール30ml、濃硫酸1.5ml及び水
４mlを加える。混合物を40゜で１時間かきまぜ
る。混合物に水32mlを加え、有機溶媒を減圧下に
除去する。混合物を濾過し、固体を酢酸エチルで
洗い、減圧下に乾燥すると表題化合物（3.7ｇ、
化学収率83％）を生ずる。ろ液は乾燥後、追加の
表題化合物（0.2ｇ、化学収率4.5％）を与えた。
NMR（CDCl3＋DMSO−d6）0.7−2.9，4.2−
4.7，5.8−6.3、及び7.33δ。 参考例 89 11β，17α，21−トリヒドロキシプレグナ−
１，４−ジエン−３，20−ジオン−21−アセテ
ート（XII） 方法 Ａ 21−ブロモ−11β，17α−ジヒドロキシプレグ
ナ−１，４−ジエン−３，20−ジオン（XI、参考
例88、1.5ｇ）、酢酸カリウム0.43ｇ、及びDMF10
mlの混合物を20−25゜で2.25時間かきまぜる。次
に氷を含有する水に混合物を注ぎ、２時間かきま
ぜる。混合物を濾過し、固体を50゜で乾燥する
と、表題化合物1.35ｇ、化学収率94.7％）を生ず
る。これは、TLCとNMRにより、プレドニソロ
ン21−アセテートの真正試料と同一であり、重ね
合わすことができる。 方法 Ｂ アセトン２ml中の21−ブロモ−11β，17α−ジ
ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，20−
ジオン0.1ｇと酢酸カリウム0.04ｇの混合物を53
゜で、41bの圧力下に９時間かきまぜる。混合物
を更に15時間20−25゜でかきまぜる。懸濁液をア
セトン4.5mlと水11mlで希釈する。混合物を73゜
で４時間かきまぜる。混合物を冷却し、一夜冷蔵
し、混合物を濾過し、固体を減圧下に乾燥する
と、表題化合物を生ずる。生成物のNMR及び
TLCデータはプレドニソロン21−アセテートの
真正試料のデータと重ね合せることができる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 のアレンスルホキシド［式中R3は酸素原子
（Ｏ）又はヒドロキシル基（HO）であるが、但
しR3が（Ｏ）の時には、C3とR3との間及びC4と
C5の間に二重結合があり、またR3が（HO）の時
には、C3とR3の間に一重結合及びC5とC6の間に
二重結合があることを条件としておりR6は水素
又は弗素原子又はメチル基であり、R9は水素、
弗素、塩素又は臭素原子又はヒドロキシ基であ
り、R11は（Ｈ），（Ｈ，Ｈ），（Ｈ，αOH），（Ｈ，
βOH）又は（Ｏ）であり、R16は水素原子又はメ
チル基であり、R17は低級アルキル、フエニル、
又は１〜４個の炭素原子のアルキルで置換されて
いるフエニルであり、〜はアルフア又はベータ立
体配置におけるR16基の結合を示し、また……は
一重又は二重結合である。］。 ２ 特許請求の範囲第１項によるアレンスルホキ
シドである、21−フエニルスルフイニルプレグナ
−４，17（20），20−トリエン−３−オン。 ３ 特許請求の範囲第１項によるアレンスルホキ
シドである、６α−メチル−21−フエニルスルフ
イニルプレグナ−４，17（20），20−トリエン−
３−オン。 ４ 特許請求の範囲第１項によるアレンスルホキ
シドである、11β−ヒドロキシ−21−フエニルス
ルフイニルプレグナ−４，17（20），20−トリエ
ン−３−オン。 ５ 特許請求の範囲第１項によるアレンスルホキ
シドである、11β−ヒドロキシ−６α−メチル−
21−フエニルスルフイニルプレグナ−４，17
（20），20−トリエン−３−オン。 ６ 特許請求の範囲第１項によるアレンスルホキ
シドである、21−フエニルスルフイニルプレグナ
−４，９（11），17（20），20−テトラエン−３−
オン。 ７ 特許請求の範囲第１項によるアレンスルホキ
シドである、21−フエニルスルフイニルプレグナ
−１，４，９（11），17，（20），20−ペンタエン
−３−オン。 ８ 特許請求の範囲第１項によるアレンスルホキ
シドである、６α−メチル−21−フエニルスルフ
イニルプレグナ−４，９（11），17（20），20−テ
トラエン−３−オン。 ９ 特許請求の範囲第１項によるアレンスルホキ
シドである、６α−メチル−21−フエニルスルフ
イニルプレグナ−１，４，９（11），17（20），20
−ペンタエン−３−オン。 １０ 特許請求の範囲第１項によるアレンスルホ
キシドである、６α−フルオロ−21−フエニルス
ルフイニルプレグナ−４，９（11），17（20），20
−テトラエン−３−オン。 １１ 特許請求の範囲第１項によるアレンスルホ
キシドである６α−フルオロ−21−フエニルスル
フイニルプレグナ−１，４，９（11），17（20），
20−ペンタエン−３−オン。 １２ 特許請求の範囲第１項によるアレンスルホ
キシドである、16α−メチル−21−フエニルスル
フイニルプレグナ−４，９（11），17（20），20−
テトラエン−３−オン。 １３ 式 ［式中R3は酸素原子（Ｏ）又はヒドロキシル
基（HO）であるが、但しR3が（Ｏ）の時にはC3
とR3との間及びC4とC5との間に二重結合があ
り、またR3が（HO）の時にはC3とR3の間に一重
結合があり、C5とC6の間に二重結合があること
を条件としており、R6は水素又は弗素原子又は
メチル基であり、R9は水素、弗素、塩素、又は
臭素原子又はヒドロキシ基であり、R11は（Ｈ），
（Ｈ，Ｈ），（Ｈ，αOH），（Ｈ，βOH）又は
（Ｏ）であり、R16は水素原子又はメチル基であ
り、〜はアルフア又はベータ立体配置における
R16基の結合を示し、また……は一重又は二重結
合である］のステロイダルプロパルギルアルコー
ルから出発し、このステロイドブロパルギルアル
コールを式R17−Ｓ−Ｍ（ここでＭは塩素又は
臭素原子又はフエニルスルホン、フタルイミド、
又はイミダゾール基であり、R17は低級アルキ
ル、フエニル、又は１〜４個の炭素原子のアルキ
ルで置換されているフエニルである）置換スルフ
エニル化試薬でスルフエニル化することからな
る、 式 ［式中R3，R6，R9，R11，R16，R17、〜及び…
…は上に定義されたとおり］のアレンスルホキシ
ドの製法。
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