JPS6337798B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はプレグナン系の新規な21−アルキル化
ステロイド類、それらの製造方法及びそれらを含
有する抗炎症剤組成物に関する。 特に、本発明は一般式 （式中、R₁はアルキル基（C_1〜4）であり；R₂は
カルボキシアシル基（C_1〜18）であり；ＹはＯ、
Ｈ（OH）又はＨ（低級アシルオキシ）であり；点
線は二重結合が任意に存在することを示す。R₁
は好ましくはメチル基；R₂は好ましくはカルボ
キシアシル基（C_1〜10）；Ｙは好ましくはＨ
（βOH）である。）で表わされる新規な21−アル
キル化ステロイド類に係る。 この新規な化合物は局所的に用いた場合には強
い抗炎症性を有し、又全身的な作用、胸腺に対す
る作用、腎臓に対する作用、及び塩類保持作用が
僅かであるか、又は全く之等の作用を有しない。
更に、公知の抗炎症性を有するステロイド類の多
くが好ましくない副作用として皮膚薄化性をもつ
けれども、之等の化合物は皮膚薄化作用をもたな
いか、あつても低度のものである。この新規化合
物は極めて急速に作用し始め、抗炎症状態での治
療に有用であり、殊に皮膚及びアレルギー性反応
に関連する治療に有効である。之等の化合物は軟
膏、クリーム、洗滌液又は噴霧液の形態で局所的
に投与することが出来、或は注射によつて例えば
おそらくは他の活性成分と組合わせて炎症の局部
治療用に関節内に投与することが出来る。製剤配
合上でのこの新規化合物の利点は之等の化合物が
優れたものであり、又局部用の通常の基体に良く
溶解し、之等の基体が皮膚上で分散と皮膚への浸
透を促進して、之等の化合物の抗炎症作用を促進
する点にある。 本発明の範囲内の化合物はこの分野の専問家に
とつては公知の方法で製造することができる。 之等の化合物はプレグナン系の20−オキソ−
17α−オキシテロイド類から出発してプレグナン
系の20−オキソ−17α−ヒドロキシ（又は−アシ
ルオキシ）化合物をアミレ塩好ましくは低級アル
キルアミンでホルムアルデヒドの存在下で処理す
ることによりマンニツヒ反応（例えば米国特許第
3064017号及び第3069415号参照）を経由して得ら
れる21−アミノ−メチール化合物を第４級アンモ
ニウム誘導体に変換し、この第４級アンモニウム
誘導体を塩基で処理して21−メチレン化合物に変
換し、この21−メチレン誘導体を接触的に還元し
て所望の21−メチレン化合物とするか、この21−
メチレン誘導体を１，４−グリニヤ化反応によつ
て他の21−アルキル化合物に変換することによつ
て製造され得る。最後に、所望の17α−OR₂置換
基を得る為に標準的な手法によつて今問題として
いる17α−ヒドロキシ基がアシル化される。この
方法の欠点は収率が低いことである。 プレグナン系の20−オキソ−17α−オキシステ
ロイドに21−アルキル基を導入するもう１つの方
法は米国特許第3947478号に開示されて居る方法
である。この方法では、プレグナン系20−オキソ
−17α−オキシステロイドをトリチルリチウム、
リチウムジアルキルアミド、好ましくはリチウム
−ジ−イソプロピルアミド、又はグリニヤ試薬で
Δ²⁰−エノラート塩を生成させ次いでこのΔ²⁰−
エノラート塩と塩化アルキル（C_1〜4）、好ましく
は沃化アルキル（C_1〜4）例えば沃化メチールとを
反応させることによつて21位でアルキル化する。
この方法に於ては、17α−オキシ置換基は遊離の
ヒドロキシ基でないのが好ましい、それは反応継
続中にこの置換差がアルキル化を起すからであ
る。好ましくは、この17α−オキシ置換基が17α
−OR₂で示される17α−アシルオキシ基が良い、
ここでR₂は前記と同義のものである。 このアルキル化法に用いられる出発物質は次式
で示される20−オキソ−17α−オキシプレグナン
類である： 式中、R₃は水素、アルキル基又は前記のR₂、
好ましくはR₂；Ａは保護されたヒドロキシ基又
は保護されたオキソ基；Ｂは水素又は保護された
α−又はβ−ヒドロキシ基；点線は１つ以上の二
重結合の任意の存在を示す。 アルキル化反応中は、Ｃ−３位に酸素官能基が
存在するなら、３−ヒドロキシ基の場合にはテト
ラヒドロピラニルエーテル、Δ⁴−３−オキソ基
の場合にはΔ^3,5−エノールエーテル、の如き可逆
的なエーテル生成によつて、又３−オキソ基の場
合には21−アルキル化と同時にＯ−アルキル化が
起るような望ましくないアルキル化反応を避け、
若し、出発物質が遊離の３−ヒドロキシ基又は３
−アシルオキシ基を含む場合には遊離の３−オキ
ソ基があるなら３−オキソ基に対してα−位に生
起する望ましくないＣ−アルキル化反応を避ける
為にジメチルアセチルの如きアセチル生成によつ
て酸素官能基を保護するのが望ましい。遊離の３
−ヒドロキシ基又はそのアシル誘導体が存在する
とアルキル化反応中に生成される３−Ｏ−アルキ
ル化物は、本発明の最終生成物中で酸化によつて
３−オキソ基に変換するに必要な先駆体となる所
望の３−ヒドロキシ基に加水分解して戻すことが
非常に困難であることが既に判つている。 同様にして、11−ヒドロキシ置換基が出発物質
中にある場合には、遊離のヒドロキシ基に容易に
は変換されない11−Ｏ−アルキル化誘導体が同時
に生成するのを避ける為に、アルキル化を実施す
る前に11−ヒドロキシ置換置を保護する必要があ
る。11α−ヒドロキシ基がある場合には、テトラ
ヒドロピラニルエーテルの如き可逆的なエーテル
生成によつて11α−ヒドロキシ基を保護するのが
望ましい、然し乍ら、11β−ヒドロキシ置換基が
ある場合には、ステロイド分子中でそれが極めて
立体障害を起す位置にある為に、11β−ヒドロキ
シ置換基をアシル基自体がアルキル化されるよう
な酢酸エステルの如きエステルとして充分に保護
する必要がある。 本発明の化合物を製造するもう１つの方法は対
応する21−ヒドロキシ誘導体（例えば米国特許第
3064017号及び第3280159号参照）から出発してこ
の分野の専問家には既知の標準的な手法で21−ヒ
ドロキシ基を取り除く方法である（例えばドイツ
特許第1167829参照）。この21−ヒドロキシ基を例
えば塩化メタンスルホン酸の如きハロゲン化有機
スルホン酸と低温（０〜20℃）で、塩基好ましく
はピリジンの如き有機塩基の存在下で反応させ
て、例えばメシルエステルの如き21−スルホン酸
エステル基に変換する、その後で、この21−スル
ホン酸エステル基を無水酢酸中で加熱し乍ら沃化
ソーダーで処理して取り除く。次に、所望の17α
−OR₂基を得る為に、標準的な手法によつて今問
題としている17α−ヒドロキシ基をアシル化す
る。 本発明の化合物を製造する為の新規で極めて簡
易な方法は対応する21位にアルキル基を有しない
17α，21−ジヒドロキシ−20−オキソプレグナン
化合物（21−desalkyl−17α，21−dihydroxy−
20−oxopregnanecompound）から出発するもの
である。塩化メタンスルホン酸の如き適当なハロ
ゲン化スルホン酸と反応させて、21−ヒドロキシ
基をそのメシル化物の如き21−スルホン酸エステ
ル基に変換し、その後に、この21−スルホン酸エ
ステルをリチウム−ジアルキル銅化合物と反応さ
せて対応する21−アルキル−17α−ヒドロキシ−
20−オキソステロイドを得る。次にこの21−アル
キル−17α−ヒドロキシ−20−オキソステロイド
を例えばｐ−トルエンスルホン酸又は４−ジメチ
ルアミノピリジンの存在下で適当な酸無水物で処
理することによつて17α−位でアシル化する。 本発明の新規化合物を21−ヒドロキシプレグナ
ン類から得るこの方法は、径路が短く、３−オキ
ソ−Δ⁴系と３−オキソ−Δ^1,4系を含めて、環Ａ及
び／又はＣにあるオキソ−及び／又はヒドロキシ
基を保護する必要のある基がなく、出発物質がヒ
ドロコーチゾン、コーチゾン、プレドニソロン及
びプレドニソンの如き入手し易いものであるとい
う利点がある。 21−ヒドロキシ基のスルホン酸エステル基への
変換は21−アルキル−21−ヒドロキシプレグナン
類を得る為に前記のように実施される。リチウム
−ジアルキル銅との反応はジエチルエーテル又は
テトラヒドロフラン及び好ましくはジメチルホル
ムアミドの如き不活性溶媒中で−75゜と０℃との
範囲の温度で行なわれる。 前述の方法のいずれかを実施した後に、得られ
たステロイド類が環Ａ及び／又は９，11−位に適
当な置換基を保有してない場合には之等の置換基
がこの分野の専問家に公知の方法によつて導入さ
れる。 保護基（エーテル、エノール−エーテル、エス
テル、エノール−エステル及び／又はアセチル
基）はこの分野で既知の方法で加水分解される。 ３−ヒドロキシ基は例えばΔ⁵−ステロイドの
場合にはオツペナウアー酸化によつて酸化されて
Δ⁴−３−オキソステロイドを与える、又5α−又
は5β−３−ヒドロキシ誘導体のいずれかである
場合にはクローム酸で酸化されて対応する飽和の
３−ケトンを与える。 出発物質中の３−オキソ基がそのアセタール誘
導体として、又Δ⁴−３−ケトンの場合にはアル
キル化反応の為にエノール−エーテルとして保護
される場合には、加水分解してオキソ基を再生す
ることのみが必要となる。 Δ⁴−３−オキソ基を含む化合物の場合には、
附加的な二重結合がC₁−C₂の位置に既知の化学
的方法によつて、例えば適当なキノン誘導体との
反応によつて又は適切な微生物で微生物学的に導
入される。 ３−オキソ−5α−ステロイドが二酸化セレン
によつて又はジクロロジシアノ−ベンゾキノンの
如きキノンとの反応によつてΔ¹⁴−３−オキソス
テロイドに変換されるか、又は２位と４位でハロ
ゲン化し、次いでこの分野で公知の方法で脱ハロ
ゲン化水素することによつてΔ¹⁴−３−オキソス
テロイドに変換される。 ３−オキソ−5β−ステロイドが二酸化セレン
によつてΔ⁴−３−オキソステロイドに変換され
るか、又は４位で１原子の臭素を入れ、次いで脱
臭化水素化してΔ⁴−３−オキソステロイドに変
換される。又かくして生成したΔ⁴−３−ケトン
は更に二酸化セレン又はジクロロ−ジシアノ−ベ
ンゾキノンと反応することによつてΔ¹⁴−３−ケ
トンに変換される。代替の方法として、３−オキ
ソ−5β−ステロイドが二酸セレンとの反応又は
ジクロロ−ジシアノベンゾキノンの如き適当なキ
ノンとの反応、又はジ−ハロゲン化例えば２位と
４位でジ−ブローム化し、次いでこの分野で既知
の方法によつて脱ハロゲン化水素することによつ
て、直接的にΔ^1,4−３−ケトンに変換される。 C₁−C₂の位置で二重結合を微生物学的に導入
するには、１，２−脱水素性微生物（１，２−
dehydrogenating micro−organism）例えばコ
リンバクテリウム−シンプレツクス
（Corynbacterium Simplex）、バシラス
（Bacillus）、スフエリキウス（Sphaericus）又は
バシラスサブリチリス（Bacillus subtilis）と共
に培養することによつて成される。 Δ^1,4−３−オキソステロイドをΔ¹−水素化例え
ばトリス−トリフエニルホスフイン塩化第１ロジ
ウムの均一触媒の存在下で接触水素化することに
よつてΔ⁴−３−オキソステロイドに変換するこ
とが出来る。 若し存在するならΔ⁹(11)−二重結合がこの分野
で既知の方法によつて9α−ブロモ−11β−ヒドロ
キシ化合物又はこれらのエステルに変換され、次
いで、対応する9αH−11β−OH化合物に還元さ
れるか、又は継いてハロゲン酸で開裂されて対応
する9α−ハロ−11β−ヒドロキシ誘導体を与える
9β，11p−エポオキサイドに塩基性の状態下で変
換される。 11−ヒドロキシ基は微生物学的に例えばカーブ
ラリア（Curvularia）或はリゾプアス
（Rhizopus）の如き11−ヒドロキシ化微生物と培
養することによつて導入される。 11−ヒドロキシ基は11−ケト−基に酸化され、
アシル化されるか脱水されてΔ⁹(11)−二重結合を
生成する。 Δ⁹(11)−二重結合は塩素の如きハロゲンの添加
によつて二塩化物の如き９，11−ジハロゲン誘導
体に変換される。 Δ^1,4−３−オキソ基を製造後、11β−アシルオ
キシ基（若しあるなら）をアルコール性アルカリ
で比較的温和な条件で加水分解して対応する11β
−ヒドロキシ誘導体とする、次にこのようにして
得られる11β−ヒドロキシ基を必要とあれば酸化
して対応する11−ケトンにする。 17α−ヒドロキシ基が尚も存在するなら、本発
明の化合物を得る為にアシル化しなければならな
い。今問題にしている11α−又は11β−ヒドロキ
シ置換基はテトラヒドロピラニルエーテルの如き
可逆的なエーテル生成によつて、又はこれらの酢
酸エステル、それらの三弗化酢酸エステル若しく
はそれらの三塩化エトオキシ蓚酸エステルの如き
可逆的エステル生成によつて、一時的に保護さ
れ、後にこの分野で既知の接触的加水分解によつ
て保護が除去される。例えばこの11−三弗化酢酸
エステルはメタノール中で蓚酸ソーダー又は炭酸
カリで接触的に加水分解され得る、特に３−オキ
ソ−Δ^1,4−ステロイドの場合にはこのようにして
接触的に加水分解される、又三塩化エトオキシ蓚
酸エステルはメタノール還流下で亜鉛で接触的に
加水分解される。問題の17α−カルボキシ−アシ
ルオキシ基は加水分解され必要なら再びアシル化
される。カルボキシ−アシルオキシ基の例は、飽
和又は不飽和の直鎖又は分枝鎖の、一塩基性、二
塩基性又は多塩基性の、非置換又は置換（例えば
ヒドロキシ、アミノ、又は１つ又はそれ以上のハ
ロゲン原子で置換）の有機カルボン酸から誘導さ
れる基である。脂環族カルボン酸、芳香族カルボ
ン酸、芳香族−脂肪族混合カルボン酸又は異節環
式カルボン酸も又適切であり、通常の方法で同様
にして置換される。カルボキシ−アシルオキシ基
の特殊な例は、アセトオキシ、プロピオンオキ
シ、カプロオキシ、オエナントオキシ、デカノイ
ルオキシ、デセノイルオキシ、パルミトオキシ、
トリメチル−アセトオキシ、クロロアセトオキ
シ、シクロヘキシルプロピオンオキシ、フエニル
プロピオンオキシ、フエノオキシアセトオキシ、
ベゾイルオキシ基である。好ましいカルボキシ−
アシルオキシ基はアセトオキシ、プロピオンオキ
シ、ブチロオキシ、イゾブチロキシ、トリメチル
アセトオキシ、パレロイルオキシ、フエニルプロ
ピオンオキシ、シクロヘキシルアセトオキシ基で
ある。 この新規化合物の驚くべき性質が種々のテスト
で示される。 人間の血管収縮試験

【表】 ａ：11β，17α−ジヒドロキシ−21−メチル−Δ⁴
−プレグネン−３，20−ジオン（公知） ｂ：11β，17α−ジヒドロキシ−21−メチル−Δ⁴
−プレグネン−３，20−ジオン−17−ｎ−ブチ
ルエステル ｃ：11β，17α−ジヒドロキシ−21−メチル−Δ^1,4
−プレグナジエン−３，20−ジオン−17−プロ
ピオンエステル ｄ：11β，17α−ジヒドロキシ−21−メチル−Δ^1,4
−プレグナジエン−３，20−ジオン−17−ペン
タンエステル ｅ：11β，17α−ジヒドロキシ−21−メチル−Δ^1,4
−プレグナジエン−３，20−ジオン−17−ピバ
ルエステル 上記データから、遊離の17α−ヒドロキシ基を
有する対応する公知化合物と比較すると、新規な
17位をエステル化した化合物が高い抗炎症の力価
を示すことが判る。 ネズミによる７日間の皮内皮膚薄化テスト CFHB種の雄ネズミで初期体重200±３ｇのも
のがこの実験に使われ、１グループを10匹として
７グループに分けられた。６グループが化合物ａ
〜ｆのテストに使用され第７番目のグループが対
照動物として使用された。 各グループのネズミは夫々麻酔をかけられ、背
部の毛を削つた皮膚４×４cmの領域に懸濁液0.05
ml中に0.5mgを懸濁して16回注射して、各化合物
８mgが投与された。 対照動物は懸濁液0.05mlのみが16回静脈に注射
された。 ７日後に解剖して、処置した皮膚の４×４cmの
領域のほかに脾臓、腎臓、胸腺及び体重が記録さ
れた。 表Ｂに結果の平均値をまとめて示す。

【表】 ｆ：ベーターメサゾン（betamethasone）17−吉
草酸エステル（公知） ｇ：ハイドロコーチゾン（hydrocortisone）17−
ｎ−ブチルエステル（公知） ｈ：トリアムシノロンアセトナイド
（triamcinolone acetonide）（公知） ｉ：11β，17α−ジヒドロキシ−プログステロン
17−ｎ−ブチルエステル（公知） ｂ：11β，17α−ジヒドロキシ−21−メチル−Δ⁴
−プレグネン−３，20−ジオンブチルエステル ｅ：11β，17α−ジヒドロキシ−21−メチル−Δ¹⁴
−プレグナジエン−３，20−ジオン 17−ピバ
ル酸エステル このデータから公知の化合物が皮膚薄化作用を
もち、又公知化合物ｆ、ｇ、及びｈが全身的作用
をもつが、一方新規化合物には皮膚薄化作用がな
く、又めつたに全身的作用をもたない事が判る。 本発明は更に次の実施例によつて具体的に説明
される、之等実施例の或るものは中間体の製造に
関するものである。 実施例 １ (a) 3β，11β，17α−トリヒドロキシ−21−メチ
ル−Δ⁵−プレグネン−20−オン 3β，11β，17α−トリヒドロキシ−Δ⁵−プレ
グネン−20−オン（25ｇ）、ジメチルアミン塩
酸塩（20ｇ）、パラホルムアルデヒド（６ｇ）
及び２規定塩酸（0.6ml）の混合物をイソアミ
ルアルコール（200ml）中で２ 1/2時間環流し、
次にパラホルムアルデヒド（６ｇ）を更に添加
した。一時間後溶液を冷却し、析出する結晶を
別し、エーテルで洗滌して乾燥すると、3β，
11β，17α−トリヒドロキシ−21−ジメチルア
ミノメチル−Δ⁵−プレグネン−20−オン塩酸
塩（3.0ｇ）が得られた。 液をブラインで洗滌して中性にし、イソア
ミルアルコールで洗滌液を逆抽出した。有機相
を濃縮して小容量にしエーテル／塩化メチレン
で稀釈して、一昼夜冷蔵庫に置いた。過後、
固体を塩化メチレンで洗滌し乾燥すると前記ア
ミン塩酸塩（0.4ｇ）が更に得られた。 3β，11β，17α−トリヒドロキシ−21−ジメ
チルアミノメチル−Δ⁵−プレグネン−20−オ
ン塩酸塩（3.4ｇ）を1.0規定可性カリ（180ml）
中に懸濁し、エーテル（360ml）及び塩化メチ
レン（60ml）を加えて数分間振盪した。有機相
を水洗して中性とし乾燥して蒸発させると固体
結晶として遊離のアミンを得た。これを塩化メ
チレン（36ml）及び臭化エチル（7.2ml）中に
溶解した。この溶液を一昼夜静置し、次いで第
４級臭化物（3.4ｇ）を別し塩化メチレンで
洗滌した。 この第４級臭化物塩を25％イソプロピルアル
コール水（760ml）中に溶解し、飽和炭酸水素
カリウム（46ml）を加えた。生成する細かい沈
澱をエーテル（200ml）で抽出し、この抽出液
を水で洗滌して中性とし、乾燥して蒸発させる
と固体（2.5ｇ）が得られた。この固体をイソ
プロピルアルコール（128ml）中に溶解して、
10％パラジウム／木炭（0.3ｇ）上で30分間水
素化した。過によりこの触媒を除去し、溶液
を水で稀釈すると細かい固体が得られた。この
固体を塩化メチレン（200ml）で抽出し、乾燥
し蒸発させてゴム状の固体（2.4ｇ）を得た。
アセトン／ヘキサン中から結晶を析出させて純
粋な3β，11β，17α−トリヒドロキシ−21−メ
チル−Δ⁵−プレグネン−20−オンを得た。 (b) 11β，17α−ジヒドロキシ−21−メチル−Δ⁴
−プレグネン−３，20−ジオン 乾燥したトルエン（20ml）とシクロヘキサン
（10ml）に3β，11β，17α−トリヒドロキシ−21
−メチル−Δ⁵−プレグネン−20−オン（２ｇ）
を溶解し、トルエン（10ml）中に溶解した酸化
イソプロピルアルミニウム（１ｇ）溶液で処理
した。この混合物を40分間環流下で加熱し、次
いで冷却し、水（10ml）に溶解したロツシエル
塩（４ｇ）の溶液で処理した。この混合物を溜
出物が透明になる迄水蒸気蒸溜した。この生成
物を過、乾燥し、アルミナ上で精製して、
11β，17α−ジヒドロキシ−21−メチル−Δ⁴−
プレグネン−３，20−ジオン（1.5ｇ）を得た。 実施例 ２ (a) 17α−ヒドロキシ−21−メチル−Δ⁹⁽¹¹⁾−5α
−プレグネン−３，20−ジオン−17−酢酸エス
テル ナトリウムで乾燥したテトラヒドロフラン
（50ml）中に17α−ヒドロキシ−Δ⁹⁽¹¹⁾−5α−プ
レグネン−３，20−ジオン−３−ジメチルケタ
ール−17−酢酸エステル（２ｇ）を溶かした溶
液が窒素気流下０℃に於てテトラヒドロフラン
（８ml）中にリチウム−イソプロピルアミド
（1.5モル当量；1.23mlのジイソプロピルアミン
から調製）を溶解した溶液中に撹拌し乍ら徐々
に加えられた。この溶液は30分間撹拌され、室
温まで温められ、次に再び０℃に冷却され、沃
化メチル（10ml）が強い撹拌下で急速に添加さ
れた。冷却浴を再び取り除き、30分間撹拌後、
この溶液を真空下で濃縮して沃化メチルを除去
した。80％酢酸（25ml）を添加し、この溶液を
一昼夜静置した。水を徐々に添加すると生成物
が結晶固体として沈澱した。この結晶固体を
別し、水洗して乾燥すると17α−ヒドロキシ−
21−メチル−Δ⁹⁽¹¹⁾−5α−プレグネン−３，20
−ジオン−17−酢酸エステル1.8ｇが得られた。 (b) 17α−ヒドロキシ−21−メチル−Δ^1,4.9(11)−
プレグネン−３，20−ジオン−17−酢酸エステ
ル トルエン（40ml）中に17α−ヒドロキシ−21
−メチル−Δ⁹⁽¹¹⁾−5α−プレグネン−３，20−
ジエン−17−酢酸エステル（3.1ｇ）を溶解し、
ジクロロジシアノベンゾキノン（4.5ｇ）と共
に18時間環流下で加熱した。反応混合物を冷却
後過し、液を水及び炭酸カリウム溶液で洗
滌し、硫酸ソーダー上で乾燥して、アルミナの
短い塔に通した。流出液及び洗滌液を蒸発して
乾燥し、10％酢酸を含有するエタノール（20
ml）中にこの残渣が溶解された。この溶液をグ
リニヤ試薬ｐ（0.6ｇ）と共に２時間環流した、
次に稀薄水酸化ナトリウム溶液に注ぎ、塩化メ
チレンで抽出した。通常の抽出物のカスとアセ
トン／エーテルからの残渣を晶出させると、
17α−ヒドロキシ−21−メチル−Δ^1,4,9(11)−プ
レグナトリエン−３，20−ジオン−17酢酸エス
テルが得られる、このエステルをメタノール環
流中で炭酸カリウムで加水分解して遊離の17α
−OH化合物（1.2ｇ）を得た。 (c) 9β，11β−エポキン−17α−ヒドロキシ−21
−メチル−Δ^1,4−プレグナジエン−３，20−ジ
オン 過塩素酸（0.2ml）を含有するジメチルホル
ムアミド（12ml）中に17α−ヒドロキシ−21−
メチル−Δ^1,4,9(11)−プレグナトリエン−３，20
−ジオン（１ｇ）を溶解した溶液を遮光下でＮ
−臭化コハク酸イミド（0.8ｇ）を加えて２時
間室温で撹拌した。重亜硫酸ソーダー過剰の試
薬を分解し、反応混合物が水中に注がれた。生
成物を別し乾燥して9α−ブロモ−11β，17α
−ジヒドロキシ−21−メチル−Δ^1,4−プレグナ
ジエン−３，20−ジオン−11−蓚酸エステル
（1.3ｇ）を得た。 この臭化蓚酸エステル（1.3ｇ）をメタノー
ル（15ml）に懸濁し、窒素気流中でメタノール
（３ml；1.1規定）中に溶解したナトリウムメト
オキサイドの溶液を加えて１時間半撹拌した。
この溶液を酢酸で中和し、水で稀釈した。ゴム
状の生成物をエーテルで抽出し、洗滌して中性
とし乾燥後、アルミナの短い塔上で精製して、
最後にエーテルから晶出させて9β，11β−エポ
キシ−17α−ヒドロキシ−21−メチル−Δ^1,4−
プレグナジエン−３，20−ジオン（0.7ｇ）を
得た。 (d) 9α−フロロ−11β，17α−ジヒドロキシ−21
−メチル−Δ^1,4−プレグナジエン−３，20−ジ
オン エタノールを含有しない乾燥クロロホルム
（１ml）とテトラヒドロフラン（2.5ml）の混合
物中に−40℃でガス状弗化水素を通して1.5ｇ
を吸収させた。9β，11β−エポキシ−17α−ヒ
ドロキシ−21−メチル−Δ^1,4−プレグナジエン
−３，20−ジオン（0.6ｇ）を乾燥クロロホル
ムに加え、これを弗化水素のクロロホルム／テ
トラヒドロフラン溶液に−40℃で加え更にクロ
ロホルム（3.5ml）で洗滌した。 この反応混合物を氷−浴中に４時間静置し、
次いで炭酸カリ（10ｇ）を含有する氷−水中に
注意し乍ら注ぎ入れた。溶媒が蒸発され、得ら
れた固体を別し、洗滌、乾燥した。粗生成物
をシリカ塔上で精製し、アセトン／エーテルか
ら晶出させて、9α−フロロ−11β，17α−ジヒ
ドロキシ−21−メチル−Δ^1,4−プレグナジエン
−３，20−ジオン（330mg）を得た。 実施例 ３ (a) 3β，17α−ジヒドロキシ−21−メチル−
Δ⁹⁽¹¹⁾−5α−プレグネン−20−オン−酢酸エス
テル 乾燥テトラヒドロフランのトリチルリチウム
溶液を窒素気流下で撹拌されている3β，17α−
ジヒドロキシ−Δ⁹⁽¹¹⁾−5α−プレグネン−20−
オン−３−テトラヒドロピラニルエーテル−17
−酢酸エステル（３ｇ）の乾燥テトラヒドロフ
ラン（55ml）溶液中に僅かに過剰になる迄添加
した。 次に乾燥沃化メチル（11ml）を急速撹拌下で
加え、30分後にこの溶液を蒸発させ真空下で乾
燥する。この残渣を80％酢酸（25ml）に入れ蒸
気浴上で30分間加水分解し、冷却し、生成物を
水で沈澱させエーテル／塩化メチレンで単離し
た。洗滌乾燥した抽出物が蒸発され、粗生成物
をシリカ塔上で精製して、アセトン／ヘキサン
から晶出させて、3β，17α−ジヒドロキシ−21
−メチル−Δ⁹⁽¹¹⁾−5α−プレグネン−20−オン
−17−酢酸エステル（1.5ｇ）を得た。 (b) 17α−ヒドロキシ−21−メチル−Δ⁹⁽¹¹⁾−5α
−プレグネン−３，20−ジオン−17−酢酸エス
テル 3β，17α−ジヒドロキシ−21−メチル−
Δ⁹⁽¹¹⁾−5α−プレグネン−20−オン−17−酢酸
エステル（1.3ｇ）のアセトン（12.5ml）溶液
を８規定クロム酸溶液（1.8ml）で外部冷却し
つつ10分以上処理した。過剰の試薬をイソプロ
ピルアルコールで分解し、水を加えて混合物を
過、洗滌し乾燥して17α−ヒドロキシ−21−
メチル−Δ⁹⁽¹¹⁾−5α−プレグネン−３，20−ジ
オン−17−酢酸エステル（1.2ｇ）を得た。 (c) 17α−ヒドロキシ−21−メチル−Δ^1,4,9(11)−
プレグナトリエン−３，20−ジオン−17−酢酸
エステル 実施例３(b)の生成物について実施例２(b)の手
順を実施すると17α−ヒドロキシ−21−メチル
−Δ^1,4,9(11)−プレグナトリエン−３，20−ジオ
ン−17−酢酸エステルが得られた。 (d) 11β，17α−ジヒドロキシ−21−メチル−Δ^1,4
−プレグナジエン−３，20−ジオン 17α−ヒドロキシ−21−メチル−Δ^1,4,9(11)−
プレグナトリエン−３，20−ジオン−17−酢酸
エステル（2.5ｇ）の過塩素酸を含むテトラヒ
ドロフラン（50ml）溶液をＮ−ブロモ−コハク
酸イミド（1.32ｇ）と共に室温で１時間撹拌し
た。過剰の試薬を重亜硫酸ソーダーで分解し、
反応混合物を水中に注いだ。生成物を別し、
乾燥して9α−ブロモ−11β，17α−ジヒドロキ
シ−21−メチル−Δ^1,4−プレグナジエン−３，
20−ジオン−17−酢酸エステル（3.15ｇ）を得
た。 ジメチルスルホキシド（80ml）中のブロモヒ
ドリン（3.15ｇ）を撹拌されているｎ−ブタン
チオール（4.7ml）及び酢酸第１クローム（9.5
ｇ）のジメチルスルホキシド（42ml）溶液中に
窒素気流下で加え、室温で一昼夜静置し、次い
で塩化ナトリウム溶液中に注入した。この生成
物を別、乾燥して、塩化メチレン／エタノー
ルから晶出させて11β，17α−ジヒドロキシ−
21−メチル−Δ^1,4−プレグナジエン−３，20−
ジオン−17−酢酸エステルを得た。 実施例 ４ (a) 3β，11β，17α−トリヒドロキシ−5α−プレ
グナン−20−オン−３−テトラヒドロピラニル
エーテル−11，17−ジ酢酸エステル（２ｇ）の
乾燥テトラヒドロフラン（20ml）溶液を撹拌さ
れているリチウムジイソプロピルアミド（1.1
モル当量）のテトラヒドロフラン（20ml）溶液
に窒素気流下−25℃で添加した。30分後に、こ
の溶液を−５℃まで温め、沃化メチル（10ml）
を加え、この反応混合物を室温まで温ゆた。そ
の後、この反応混合物を蒸発させ減圧下で乾燥
した。この残渣を80％酢酸に溶解し、一昼夜静
置した。水を加えて結晶固体を得、これを別
し、水洗し、乾燥して晶出させると3β，11β，
17α−トリヒドロキシ−21−メチル−5α−プレ
グナン−20−オン−11，17−ジ酢酸エステルを
得た。 (b) 11β，17α−ジヒドロキシ−21−メチル−5α
−プレグナン−３，20−ジオン−11，17−ジ酢
酸エステル 3β，11β，17α−トリヒドロキシ−21−メチ
ル−5α−プレグナン−20−オン−11，17−ジ
酢酸エステルについて実施例３(b)の手順に従つ
て実施して、11β，17α−ジヒドロキシ−21−
メチル−5α−プレグナン−３，20−ジオン−
11，17−ジ酢酸エステルを得た。 (c) 11β，17α−ジヒドロキシ−21−メチル−Δ^1,4
−プレグナジエン−３，20−ジオン−11，17−
ジ酢酸エステル 実施例４(b)の生成物について実施例２(b)の手
順に従つて実施して11β，17α−ジヒドロキシ
−21−メチル−Δ^1,4−プレグナジエン−３，20
−ジオン−11，17−ジ酢酸エステルが得られ
た。 実施例 ５ 17α−ヒドロキシ−21−メチル−△^1,4−プレグ
ナジエン−３，20−ジオン17−酢酸エステル 17α−ヒドロキシ−△^1,4−プレグナジエン３，
20−ジオン17−酢酸エステル（1.0ｇ）の乾燥テ
トラヒドロフラン（20ml）溶液が撹拌されている
リチウムジ−イソプロピルアミド（2.5モル当量）
のテトラヒドロフラン（20ml）中に窒素気流下０
℃で添加された。この溶液は30分にわたつて室温
に戻され、次いで沃化メチル（10ml）が加えられ
た。更に30分経過した後、この反応混合物を水で
稀釈し、生成物を別、洗滌、乾燥し、アルミナ
塔上で精製して17α−ヒドロキシ−21−メチル−
△^1,4−プレグナジエン−３，20−ジオン17−酢酸
エステルを得た。カルバラリヤ（Curvulavia）
で処理して対応する11β−ヒドロキシ化合物を得
た。 実施例 ６ 11β，17α−ジヒドロキシ−21−メチル−△⁴−
プレグネン−３，20−ジオン メタンスルホン酸−塩化物10mlとクロロホルム
10mlの混合物を11β，17α，21−トリヒドロキシ
−21−メチル−△⁴−プレグネン−３，20−ジオ
ン５ｇのピリジン75ml溶液に、０℃で撹拌し乍ら
滴下した。０℃３時間撹拌後に、反応混合物を氷
−水中に注ぎ入れた。20％硫酸140mlを添加し撹
拌した後、混合物をクロロホルムで抽出した。抽
出物を中性になる迄洗滌し、次に乾燥する迄真空
中で蒸発させた。 残渣を酢酸無水物300ml中に溶解した。この溶
液に沃化ナトリウム26ｇを加えた。この混合物が
30分間環流され、その後酢酸無水物を真空中で溜
去し、残渣をクロロホルムと水とに接触させた。
クロロホルム相を亜硫酸ソーダの溶液で洗滌し、
次いで水で洗滌し、乾燥し蒸発して乾燥状態とし
た。この残渣をエタノールから晶出して2.4ｇの
11β，17α−ジヒドロキシ−21−メチル−△⁴−プ
レグネン−３，20−ジオン（m.p234〜237℃）を
得た。 実施例 ７ 9α−クロロ−11β，17α−ジヒドロキシ−21−
メチル−△^1,4−−プレグナジエン−３，20−ジ
オン17−酢酸エステル 17α−ヒドロキシ−21−メチル−△^1,4,9(11)−プ
レグナトリエン−３，20−ジオン17−酢酸（500
mg）を10℃に冷却した10％ジオキサン水溶液（20
ml）中に加え、72％過塩素酸（0.1ml）を加え、
次いでＮ−クロロコハク酸イミド（0.3ｇ）を加
え、この反応混合物を一昼夜撹拌した。生成物を
水中に入れ、過、乾燥し、塩化メチレンから晶
出して9α−クロロ−11β，17α−ジヒドロキシ−
21−メチル−△^1,4−プレグナジエン−３，20−ジ
オン17−酢酸エステル（350mg）を得た。 実施例 ８ 9α，11β−ジクロロ−17α−ヒドロキシ−21−
メチル−△^1,4−プレグナジエン−３，20−ジオ
ン17−酢酸エステル 17α−ヒドロキシ−21−メチル−△^1,4,9(11)−プ
レグナトリエン−３，20−ジオン17−酢酸エステ
ル（850mg）をクロロホルム（45ml）とピリジン
（５ml）の混合物中に溶解した。この溶液に乾燥
塩素を45秒間通し、次に反応混合物を室温で30分
間撹拌した。過剰の塩素を亜硫酸ソーダ溶液添加
により分解して、この混合物を過して硫黄を除
去した。有機相を水、２規定塩酸、水、飽和重炭
酸カリ溶液及び水で連続して洗滌して中性にし
た。乾燥された抽出物を蒸発して乾燥状態とし、
次いでこの残渣をシリカ塔上で精製し、メタノー
ルから晶出させて9α，11β−ジクロロ−17α−ヒ
ドロキシ−21−メチル−△^1,4−プレグナジエン−
３，20−ジオン17−酢酸エステル（500mg）を得
た。 実施例 ９ (a) ハイドロコーチゾン21−メシルエステルピリ
ジン（1.25）に懸濁したハイドロコーチゾン
（250ｇ）を０℃で撹拌し乍ら、35分に亘つてメ
タンスルホン酸塩化物（125ml）で処理して、
その温度を５〜10℃の間に保持した。この添加
の終り迄にこのステロイドの殆んど全部が溶液
に入れられた。この混合物は更に20分間５〜８
℃で撹拌され、次いで急速撹拌し乍ら氷−冷水
（５）を添加して反応物が急冷された。生成
する固体を別し、水洗して、乾燥してハイド
ロコーチゾン21−メシルエステル（279ｇ、m.
p.168〜172℃）を得た。 (b) 11β，17α−ジヒドロキシ−21−メチル−△⁴
−プレグネン−３，20−ジオン −25℃で撹拌されているエーテル（2.78）
中に懸濁した臭化第１銅（135.8ｇ）をエーテ
ル中の1.3規定メチルリチウム（1.456）の中
に温度を−10°〜０℃に保持しつつ加えた。生
成するリチウムメチル銅の溶液を−55℃まで冷
却し、ハイドロコーチゾン21−メシルエステル
（278ｇ）をジメチルホルムアミド（6.95）で
−50〜−45℃の間に温度を保ちつつ徐徐に処理
した。スラリーを−10℃まで15分間に亘つて温
め、10分間−10〜０℃で撹拌し、次いで塩化ア
ンモン（834ｇ）の水（4.17）溶液で温度を
０℃に保持しつつ徐々に処理した。冷却を続
け、混合物を15分間撹拌した。 水溶液相を分離し、塩化メチレン（３×4.17
）で抽出された。この抽出物はもとのエーテ
ル相に加えられ、一緒にされた有機抽出物を塩
化アンモン（556ｇ）の水（2.78）溶液で洗
滌し、次いで水（2.78）で洗滌し、乾燥、
過し、減圧下で蒸発して、生成物のジメチルホ
ルムアミド溶液を濃縮した。水（５）を添加
して、別して水洗、乾燥して11β，17α−ジ
ヒドロキシ−21−メチル−△⁴−プレグネン−
３，20−ジオン（191ｇ、m.p.220〜248℃）を
得た。 実施例 10 11β，17α−ジヒドロキシ−21−メチル−△^1,4
−プレグナジエン−３，20−ジオン プレトニソロン（prednisolone）について実施
する場合には実施例９の手順に従つて11β，17α
−ジヒドロキシ−21−メチル−△^1,4−プレグナジ
エン−３，20−ジオンを得た。 実施例 11 (a) 11β，17α−ジヒドロキシ−21−メチル−△⁴
−プレグネン−３，20−ジオン 11−三弗化酢
酸エステル 11β，17α−ジヒドロキシ−21−メチル−△⁴
−プレグネン−３，20−ジオン（140ｇ）をジ
メチルホルムアミド（1.4）に35℃で溶解し、
溶液を撹拌し乍ら−５℃に冷却する。温度を−
5゜〜０℃の間に保ちつつ三弗化酢酸無水物
（87.8ml）を35分に亘つて滴加する。更に30分
間０℃に保持した後、この溶液を氷−冷水（７
）に注ぎ、得られる固体を別、水洗、乾燥
して11β，17α−ジヒドロキシ−21−メチル−
△⁴−プレグネン−３，20−ジオン 11−三弗
化酢酸エステル（172.4ｇ、m.p.171〜180℃）
を得た。 (b) 11β，17α−ジヒドロキシ−21−メチル−△⁴
−プレグネン−３，20−ジオン 11−三弗化酢
酸エステル 17−ｎ−ブチルエステル ピリジン（340ml）中の11β，17α−ジヒドロ
キシ−21−メチル−△⁴−プレグネン−３，20
−ジオン11−三弗化酢酸エステル（170ｇ）を
ｎ−酪酸無水物（680ml）と４−ジメチルアミ
ノピリジン（8.5）で処理し、反応混合物を撹
拌して50℃の水浴中に21時間浸漬した。更に４
−ジメチルアミノピリジン（8.5ｇ）を添加し、
前と同じように反応を続けた。全体で44時間後
に、この溶液を冷却し水（5.1）中に注ぎ、
得られる混合物を２時間撹拌した。炭酸カリ
（550ｇ）を沸騰が止むまで何回かに分けて添加
し、生成物を塩化メチレン（1200ml）で抽出し
た。有機抽出物を２規定塩酸（２×200ml）、水
（200ml）、５％炭酸ソーダー溶液（200ml）及び
水（２×200ml）で連続して洗滌し、硫酸ソー
ダー上で乾燥し、蒸発させて11β，17α−ジヒ
ドロキシ−21−メチル−△⁴−プレグネン−３，
20−ジオン11−三弗化酢酸エステル17−ｎ−ブ
チルエステル（204.8ｇ）を得た。 (c) 11β，17α−ジヒドロキシ−21−メチル−△⁴
−プレグネン−３，20−ジオン17−ｎ−ブチル
エステルメタノール（１）中の11β，17α−
ジヒドロキシ−21−メチル−△⁴−プレグネン
−３，20−ジオン 11−三弗化酢酸エステル17
−ｎ−ブチルエステル（204.8ｇ）を炭酸カリ
粉末（100ｇ）で処理し、得られる懸濁液を室
温で１時間撹拌した。酢酸（100ml）を含む水
（５）を添加し、混合物を１時間撹拌し、次
いで一昼夜放置するとゴム状生成物が析出し
た。 固形物を別し、水洗して塩化メチレン（１
）に溶解した。この溶液を硫酸ソーダ上で乾
燥し、アルミナ（500ｇ、グレードＨ）の塔に
注ぎ、塩化メチレン（0.5）、１：１塩化メチ
レン／エーテル（１）、及びエーテル（1.5
）で連続して溶出した。 溶出物を合せて固体（123.7ｇ）を得る迄蒸
発させシリカのクロマトグラフイで精製し、ア
セトン／エーテルから再結晶させて11β，17α
−ジヒドロキシ−21−メチル−△⁴−プレグネ
ン−３，20−ジオン17−ｎ−ブチルエステル
（76.3ｇ、m.p.192〜196℃）を得た。 実施例 12 11β，17α−ジヒドロキシ−21−メチル−△⁴−
プレグネン−３，20−ジオン17−アシルエステ
ル類 11β，17α−ジヒドロキシ−21−メチル−△⁴−
プレグネン−３，20−ジオンについて実施例11の
ステツプ(b)を用いる手順に従つて実施して、酢酸
無水物、プロピオン酸無水物、吉草酸無水物、フ
エニルプロピオン酸無水物、ピバル酸無水物から
それぞれ11β，17α−ジヒドロキシ−21−メチル
−△⁴−プレグネン−３，20−ジオンの17−酢酸
エステル、17−プロピオン酸エステル（m.p.198
〜203℃）、17−吉草酸エステル（m.p.175〜178
℃）、17−フエニルプロピオン酸エステル、17−
ピバル酸エステルを得た。 実施例 13 11β，17α−ジヒドロキシ−21−メチル−△^1,4
−プレグナジエン−３，20−ジオン 17−アシ
ルエステル類 11β，17α−ジヒドロキシ−21−メチル−△^1,4
−プレグナジエン−３，20−オンについて実施例
11のステツプ(b)の手順に従つて実施し、酢酸無水
物、プロピオン酸無水物、吉草酸無水物、フエニ
ルプロピオン酸無水物、及びピバル酸無水物をそ
れぞれ用いて、11β，17α−ジヒドロキシ−21−
メチル−△^1,4−プレグナジエン−３，20−ジオン
のそれぞれ17−ｎ−ブチルエステル（m.p.184〜
185℃）、17−酢酸エステル（m.p.270〜284℃）、
17−プロピオン酸エステル（m.p.205〜209℃）、
17−吉草酸エステル（121〜123℃）、17−フエニ
ルプロピオン酸エステル（170〜171℃）及び17−
ピバル酸エステルが得られた。 実施例 14 11β，17α−ジヒドロキシ−21−メチル−△⁴−
プレグネン−３，20−ジオン 11−三弗化酢酸
エステル 17−アシルエステル類 11β，17α−ジヒドロキシ−21−メチル−△⁴−
プレグネン−３，20−ジオン 11−三弗化酢酸エ
ステル（８ｇ）、ｎ−酪酸無水物（40ml）及びｐ
−トルエンスルホン酸（0.8ｇ）を室温で４時間
撹拌した。水（400ml）を加え、次いで過剰の炭
酸カリを加え、この混合物を１時間撹拌した。生
成物を塩化メチレン（３×75ml）で抽出し、抽出
物を合せて中性になる迄水洗し硫酸マグネシウム
上で乾燥し蒸発させて11β，17α−ジヒドロキシ
−21−メチル−△⁴−プレグネン−３，20−ジオ
ン 11−三弗化酢酸17−ｎ−ブチルエステル
（10.7ｇ）を得た。同様にして対応する17−酢酸
エステル、17−プロピオン酸エステル、17−吉草
酸エステル、17−フエニルプロピオン酸エステル
及び17−ピバル酸エステルを得た。 実施例 15 11β，17α−ジヒドロキシ−21−メチル−△^1,4
−プレグナジエン−３，20−ジオン 11−三弗
化酢酸エステル 17−アシルエステル類 11β，17α−ジヒドロキシ−21−メチル−△^1,4
−プレグナジエン−３，20−ジオン11−三弗化酢
酸エステル（７ｇ）、ｎ−酪酸無水物（35ml）及
びｐ−トルエンスルホン酸（0.7ｇ）を一緒にし
て40℃で16時間撹拌した。水（300ml）を加え、
続いて過剰の炭酸カリを加え、混合物を１時間撹
拌した。生成物を塩化メチレン（３×75ml）で抽
出し、抽出物を合せて、中性になる迄水洗し、硫
酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させて
油状の11β，17α−ジヒドロキシ−21−メチル−
△^1,4−プレグナジエン−３，20−ジオン11−三弗
化酢酸エステル17−ｎ−ブチルエステル（10.3
ｇ）を得た。 同様にして、対応する17−酢酸エステル、17−
プロピオン酸エステル、17−吉草酸エステル、17
−フエニルプロピオン酸エステル及び17−ピバル
酸エステルが製造された。 実施例 16 (a) 11β，17α−ジヒドロキシ−21−メチル−△⁴
−プレグネン−３，20−ジオン 11−三弗化エ
トオキシ蓚酸エステル ピリジン（60ml）中の11β，17α−ジヒドロ
キシ−21−メチル−△⁴−プレグネン−３，20
−ジオン（４ｇ）を温度が20℃以下に保たれる
ように冷却し乍らトリクロロエチルトリクロロ
蓚酸エステル（６ml）で15℃で処理する。18時
間後に、反応混合物を氷−浴中で冷却し、氷−
冷水（240ml）を急速に加える。 この混合物をエーテル（３×100ml）で抽出
し、抽出物を合せて、２規定塩酸（２×150
ml）、水（100ml）、５％炭酸カリ溶液（100ml）
及び水（２×100ml）で連続して洗滌し、硫酸
ソーダ上で乾燥し、蒸発させて粗生成物（10.0
ｇ）を得た。シリカクロマトグラフイによつて
精製11β，17α−ジヒドロキシ−21−メチル−
△⁴−プレグネン−３，20−ジオン 11−トリ
クロロエトオキシ蓚酸エステルを得た。 (b) 11β，17α−ジヒドロキシ−21−メチル−△⁴
−プレグネン−３，20−ジオン 11−三塩化エ
トオキシ蓚酸エステル 17−アシルエステル類 ピリジン（20ml）中の11β，17α−ジヒドロ
キシ−21−メチル−△⁴−プレグネン−３，20
−ジオン 11−三塩化エトオキシ蓚酸エステル
（８ｇ）をｎ−酪酸無水物（40ml）及び４−ジ
メチル−アミノピリジン（0.4ｇ）で処理し、
この反応混合物を撹拌し乍ら45℃で18時間加熱
した。更に触媒（0.4ｇ）を加え、反応混合物
を更に24時間加熱した。この溶液を冷却し水
（300ml）に加え、この混合物を２時間撹拌し、
次いで炭酸カリを注意深く添加してアルカリ性
にした。生成物を塩化メチレン中に抽出し、抽
出物を２規定塩酸（２×50ml）、水（50ml）、５
％炭酸カリ溶液（50ml）及び水（２×50ml）で
連続して洗滌し、硫酸ソーダ上で乾燥し、蒸発
させて11β，17α−ジヒドロキシ−21−メチル
−△⁴−プレグネン−３，20−ジオン 11−三
塩化エトオキシ蓚酸エステル 17−ｎ−ブチル
エステルを得た。 (c) 11β，17α−ジヒドロキシ−21−メチル−△⁴
−プレグネン−３，20−ジオン 17−アシルエ
ステル類 メタノール（70ml）中の11β，17α−ジヒド
ロキシ−21−メチル−△⁴−プレグネン−３，
20−ジオン 11−三塩化エトオキシ蓚酸エステ
ル 17−ｎ−ブチルエステル（3.5ｇ）を亜鉛
ダスト（3.5ｇ）で処理し、懸濁液を撹拌して
２時間沸騰させた。この亜鉛をジカライト
（dicalite）を通して過することにより除去さ
れ、液を蒸発させて乾燥状態にした。得られ
たゴム状物を炭酸カリ（２ｇ）のメタノール
（140ml）溶液中に溶解し、次いでこの溶液を冷
却し、室温で40分間放置した。この塩基を中和
するに充分な酢酸が加えられ、この溶液を真空
下で濃縮し、水を加えて生成物を沈澱させた。
この生成物を別し水洗乾燥した。シリカクロ
マトグラフイで精製し、アセトン／エーテルか
ら再結晶させると11β，17α−ジヒドロキシ−
21−メチル−△⁴−プレグネン−３，20−ジオ
ン 17−ｎ−ブチルエステル（0.71ｇ）を得
た。 同様にして、対応する11−三塩化エトオキシ
蓚酸エステル 17−酢酸エステルは11β，17α
−ジヒドロキシ 17−酢酸エステルを生成し、
11−三塩化エトオキシ蓚酸エステル 17−プロ
ピオン酸エステルは11β，17α−ジヒドロキシ
17−プロピオン酸エステルを生成し、11−三
塩化エトオキシ蓚酸エステル 17−吉草酸エス
テルは11β，17α−ジヒドロキシ 17−吉草酸
エステルを生成し；11−三塩化エトオキシ蓚酸
エステル17−フエニルプロピオン酸エステルは
11β，17α−ジヒドロキシ 17−フエニルプロ
ピオン酸エステルを生成し、11−三塩化エトオ
キシ蓚酸エステル17−ピバル酸エステルは
11β，17α−ジヒドロキシ17−ピバル酸エステ
ルを生成した。 実施例 17 11β，17α−ジヒドロキシ−21−メチル−△⁴−
プレグネン−３，20−ジオン 11−三塩化エト
オキシ蓚酸エステル 17−アシルエステル類 ｎ−酪酸無水物（15ml）中の11β，17α−ジヒ
ドロキシ−21−メチル−△⁴−プレグネン−３，
20−ジオン11−三塩化エトオキシ蓚酸エステル
（2.96ｇ）を入れ撹拌し、これにｐ−トルエンス
ルホン酸（300mg）を加え、４時間撹拌し続けた。
水（150ml）中に加えて生成物を沈澱させ、ピリ
ジンを加えて混合物を１時間撹拌し、次いで塩化
メチレン（４×50ml）で抽出した。抽出物を合せ
て、２規定塩酸（100ml）、水（50ml）、５％炭酸
ソーダ溶液（３×100ml）及び水（２×50ml）で
洗滌し、硫酸ソーダ上で乾燥し、蒸発させて
11β，17α−ジヒドロキシ−21−メチル−△⁴−プ
レグネン−３，20−ジオン 11−三塩化エトオキ
シ蓚酸エステル17−ｎ−ブチルエステル（3.5ｇ）
を得た。 同様にして、対応する17−酢酸エステル、17−
プロピオン酸エステル、17−吉草酸エステル、17
−フエニルプロピオン酸エステル及び17−ピバル
酸エステルを製造した。 実施例 18 11β，17α−ジヒドロキシ−21−メチル−△^1,4
−プレグナジエン−３，20−ジオン 11−三塩
化エトオキシ蓚酸エステル 17−アシルエステ
ル類 11β，17α−ジヒドロキシ−21−メチル−△^1,4
−プレグナジエン−３，20−ジオン 11−三塩化
エトオキシ蓚酸エステルについて実施例17の手順
に従うと、それぞれ対応する17−ｎ−ブチルエス
テル、17−酢酸エステル、17−プロピオン酸エス
テル、17−吉草酸エステル、17−フエニルプロピ
オン酸エステル及び17−ピバル酸エステルが得ら
れた。 実施例 19 11β，17α−ジヒドロキシ−21−メチル−△^1,4
−プレグナジエン−３，20−ジオン 17−アシ
ルエステル類 メタノール（250ml）中の11β，17α−ジヒドロ
キシ−21−メチル−△^1,4−プレグナジエン−３，
20−ジオン 11−三弗化酢酸エステル 17−吉草
酸エステル（10ｇ）を蓚酸ソーダ（70ｇ）と水
（５ml）で処理し、撹拌した混合物を６時間環流
加熱する。水（1.5）を加え、沈澱した生成物
を酢酸エチル中に抽出した。有機抽出物を合わせ
て水洗し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発し
て乾燥状態とした。シリカクロマトグラフイにか
け、アセトン／エーテルから晶出させて11β，
17α−ジヒドロキシ−21−メチル−△^1,4−プレグ
ナジエン−３，20−ジオン17−ピバレート（2.64
ｇ、m.p.240〜248℃）を得た。 同様にして、対応する11−三弗化酢酸エステル
17−酢酸エステルは11β，17α−ジヒドロキシ
17−酢酸エステルを生成し；11−三弗化酢酸エ
ステル17−プロピオン酸エステルは11β，17α−
ジヒドロキシ 17−プロピオン酸エステルを生成
し、11−三弗化酢酸エステル 17−ｎ−ブチルエ
ステルは11β，17α−ジヒドロキシ 17−ｎ−ブ
チルエステルを生成し；11−三弗化酢酸エステル
17−吉草酸エステルは11β，17α−ジヒドロキシ
17−吉草酸エステルを生成し；11−三弗化酢酸
エステル17−フエニルプロピオン酸エステルは
11β，17α−ジヒドロキシ 17−フエニルプロピ
オン酸エステルを生成した。 実施例 20 11β，17α−ジヒドロキシ−21−メチル−△⁴−
プレグネン−３，20−ジオン 17−アシルエス
テル類 エタノール（190ml）とベンゼン（190ml）中の
11β，17α−ジヒドロキシ−21−メチル−△^1,4−
プレグナジエン−３，20−ジオン 17−ｎ−ブチ
ルエステル（1.9ｇ）をトリス（トリフエニルホ
スフイン）塩化第１ロジウム（0.95ｇ）で窒素気
流下で処理した。フラスコ中に水素雰囲気が導入
され、この溶液は室温で24時間撹拌された。更に
触媒（0.95ｇ）が加えられ更に24時間水素気流下
で撹拌が行われた。溶媒が減圧下で蒸発され乾燥
状態にされ、残渣が塩化メチレンに溶解された。
この溶液を短いシリカ塔に通し、生成物を塩化メ
チレンで溶出し、溶出物を乾燥状態になる迄蒸発
させた。クロマトグラフイを用い、又アセトン／
エーテルから晶出させて11β，17α−ジヒドロキ
シ−21−メチル−△⁴−プレグネン−３，20−ジ
オン 17−ｎ−ブチルエステル（0.7ｇ）を得た。 同様にして、△^1,4−プレグナジエン 17−酢酸
エステルはΔ⁴−プレグネン 17−酢酸エステル
を生成し；△^1,4−プレグナジエン 17−プロピオ
ン酸エステルは△⁴−プレグネン 17−プロピオ
ン酸エステルを生成し；△^1,4−プレグナジエン
17−吉草酸エステルは△⁴−プレグネン17−吉草
酸エステルを生成し；△^1,4−プレグナジエン 17
−ピバル酸エステルは△⁴−プレグネン17−ピバ
ル酸エステルを生成し；△^1,4−プレグナジエン17
−フエニルプロピオン酸エステルは△⁴−プレグ
ネン17−フエニルプロピオン酸エステルを生成し
た。 実施例 21 (a) 11β，17α−ジヒドロキシ−21−エチル−△^1,
４−プレグナジエン−３，20−ジオン 窒素気流下−30℃で撹拌されているエーテル
中の粉末沃化第１銅懸濁液に1.25規定のエチル
リチウム（エーテル10.9ml中）が徐々に加えら
れ、反応温度が−30゜〜−25℃に保持された。 この混合物を−30℃で５分間撹拌し、次いで
−55℃まで冷却し、プレドニソロン21−メシル
エステル（２ｇ）のジメチルホルムアミド（50
ml）溶液で10分間処理され、この混合物の温度
は−50゜〜−45゜に保持された。この混合物は−
10℃に温められ、−10℃〜０℃で10分間撹拌さ
れ、次いで塩化アンモン（６ｇ）の水（30ml）
溶液で徐々に処理して温度を−10゜〜０℃に保
持した。 冷却を中止し、混合物を１時間撹拌し、次い
で水溶液相を分離し、塩化メチレン（３×20
ml）で抽出した。之等の抽出物をもとの有機相
と一緒にし、この混合有機溶液を塩化アンモニ
ウム溶液（20ml）で洗滌し、過し、亜硫酸ソ
ーダ溶液（20ml）で洗滌し、次に水（20ml）で
洗滌し、硫酸ソーダ上で乾燥して、減圧下で蒸
発して固体（1.63ｇ）を得た。 シリカクロマトグラフイにかけ、塩化メチレ
ン−メタノール／酢酸エチルから晶出させて
11β，17α−ジヒドロキシ−21−エチル−△^1,4
−プレグナジエン−３，20−ジオン（m.p.245
〜262℃）を得た。 (b) 11β，17α−ジヒドロキシ−21−エチル−△^1,
４−プレグナジエン−３，20−ジオン 17−ア
シルエステル類 実施例11の手順に従つて次の17−アシルエス
テル類が製造された：17−プロピオン酸エステ
ル、17−ｎ−ブチルエステル、17−吉草酸エス
テル及び17−ピバル酸エステル。 実施例 22 11β，17α−ヒドロキシ−21−エチル−△⁴−プ
レグネン−３，20−ジオン17−アシルエステル
類 実施例21の手順をハイドロコーチゾン21−メシ
ルエステルについて実施すると、11β，17α−ヒ
ドロキシ−21−エチル−Δ⁴−プレグネン−３，
20−ジオン 17−プロピオン酸エステル、11β，
17α−ヒドロキシ−21−エチル−△⁴−プレグネン
−３，20−ジオン 17−ｎ−ブチルエステル、
11β，17α−ヒドロキシ−21−エチル−△⁴−プレ
グネン−３，20−ジオン 17−吉草酸エステル及
び11β，17α−ヒドロキシ−21−エチル−△⁴−プ
レグネン−３，20−ジオン 17−ピバル酸エステ
ルがそれぞれ得られた。 実施例 23 17α−ヒドロキシ−21−メチル−△^1,4−プレグ
ナジエン−３，11，20−トリオン 17−アシル
エステル類 窒素気流下、−25℃で撹拌されている臭化第１
銅（0.99ｇ）のエーテル（20ml）の懸濁液に、
1.7規定のメチルリチウムエーテル（8.1ml）溶液
が徐々に添加され、反応温度は−10°〜０℃の間
に保たれた。 生成するリチウムジメチル銅の溶液が−55℃に
冷却され、プレドニソン21−メシルエステル
（2.0ｇ）のジメチルホルムアミド（50ml）溶液で
８分間に亘つて処理され、この混合物の反応温度
は−50℃〜−45℃に保たれた。 生成するスラリーを10分間に亘つて−10℃に温
め、10分間−10゜〜０℃で撹拌し、次いで塩化ア
ンモン（６ｇ）の水（30ml）溶液で徐々に処理
し、その温度を−10℃〜０℃に保持した。冷却を
中止し、混合物を１時間撹拌した。 水溶液相を分離し、塩化メチレン（３×20ml）
で抽出した。この抽出物がもとの有機相に加えら
れ、この混合有機溶液を塩化アンモニウム溶液
（20ml）で洗滌し、次に水（２×20ml）で洗滌し、
硫酸ソーダ上で乾燥して、減圧下で蒸発させて固
体（1.54ｇ）とした。シリカクロマトグラフイー
にかけ、アセトン−エーテルから晶出させて17α
−ヒドロキシ−21−メチル−△^1,4−プレグナジエ
ン−３，11，20−トリオン（m.p.212〜220℃）を
得た。次に17α−ヒドロキシ−21−メチル−△^1,4
−プレグナジエン−３，11，20−トリオンを実施
例16(b)に記載した手順に従つてその17−アシルエ
ステルに変換した。 実施例 24 17α−ヒドロキシ−21−メチル−Δ⁴−プレグネ
ン−３，11，20−トリオン 17−アシルエステ
ル類 実施例23の手順をコーチゾン21−メシルエステ
ルについて実施して、17α−ヒドロキシ−21−メ
チル−Δ⁴−プレグネン−３，11，20−トリオン
17−アシルエステル類が得られた。 実施例 25 9α，−フロロ−11β，17α−ジヒドロキシ−21−
メチル−△^1,4−プレグナジエン−３，20−ジオ
ン 17−ｎ−ブチルエステル 窒素気流下−25℃で撹拌されている臭化第１銅
（0.91ｇ）のエーテル（20ml）懸濁液に、0.83規
定メチルリチウムのエーテル（15.4ml）溶液が
徐々に添加され、反応温度は−10℃〜０℃に保た
れた。 得られたリチウムジメチル銅の溶液を−55℃に
冷却し、9α−フロロ−11β，17α，21−トリヒド
ロキシ−△^1,4−プレグナジエン−３，20−ジオン
21−メシルエステル（2.0ｇ）のジメチルホルム
アミド（50ml）溶液で混合物の温度を−50℃〜−
45℃に保ち乍ら10分間に亘つて処理した。得られ
たスラリーは10分間に亘つて−10℃に温められ、
10分間−10℃〜０℃で撹拌され、次に塩化アンモ
ン（６ｇ）の水（30ml）溶液で徐々に処理され、
温度は−10℃〜０℃の間に保持された。冷却が中
止され、混合物が15分間撹拌された。水溶液相が
分離され、塩化メチレン（３×20ml）で抽出され
た。抽出物がもとの有機相に加えられ、一緒にさ
れた有機溶液を塩化アンモン溶液（20ml）で洗滌
し、次に水（２×20ml）で洗滌し、硫酸ソーダ上
で乾燥して、減圧下で蒸発させてゴム状の固体
（1.31ｇ）を得た。 塩化メチレン／メタノールから晶出させると
9α−フロロ−11β，17α−ジヒドロキシ−21−メ
チル−△^1,4−プレグナジエン−３，20−ジオンが
得られ、次にこれがその17−ｎ−ブチルエステル
（実施例11参照）に変換された。 実施例 26 9α−フロロ−11β，17α−ジヒドロキシ−21−
メチル−△⁴−プレグネン−３，20−ジオン
17−ピバル酸エステル 実施例25に記載したと類似の方法で9α−フロ
ロ−11β，17α，21−トリヒドロキシ−Δ⁴−プレ
グネン−３，20−ジオン 21−メシルエステルが
9α−フロロ−11β，17α−ジヒドロキシ−21−メ
チル−△⁴−プレグネン−３，20−ジオン 17−
ピバル酸エステルに変換された。 実施例 27 9α−フロロ−17α−ヒドロキシ−21−メチル−
△^1,4−プレグナジエン−３，11，20−トリオン
17−吉草酸エステル 窒素気流下−25℃で撹拌されている臭化第１銅
（2.76ｇ）のエーテル（60ml）懸濁液に1.7規定メ
チルリチウムのエーテル（22.6ml）溶液が徐々に
加えられ、反応温度は−10℃〜０℃に保持され
た。得られたリチウムジメチル銅の溶液が−55℃
に冷却され、9α−フロロ−17α，21−ジヒドロキ
シ−△^1,4−プレグナジエン−３，11，20−トリオ
ン 21−メシルエステル（6.0ｇ）のジメチルホ
ルムアミド（210ml）溶液で７分間に亘つて処理
され、この混合物の温度が−50℃〜−45℃に保た
れた。 得られたスラリーが−10℃で５分間に亘つて温
められ、−10℃〜０℃で10分間撹拌され、次に塩
化アンモン（18ｇ）の水（90ml）溶液で徐々に処
理され、温度は−10℃〜０℃に保たれた。冷却が
中止され、この混合物が15分間撹拌された。 水溶液相が分離され、塩化メチレン（３×100
ml）で抽出された。この抽出物はもとの有機相に
加えられ、この混合有機溶液を塩化アンモン（40
ｇ）の水（200ml）溶液で洗滌し、次に水（100
ml）で洗滌し、過して、減圧下で蒸発させて生
成物のジメチルホルムアミドの溶液（50ml）を得
た。 この溶液を撹拌されている水（250ml）中に注
ぎ、生成する固体を別し、水洗し、乾燥した
（4.68ｇ）。 シリカのクロマトグラフイーにかけ、アセトン
−エーテルから晶出して9α−フロロ−21−メチ
ル−17α−ヒドロキシ−△^1,4−プレグナジエン−
３，11，20−トリオンを得、これをその17−吉草
酸エステルに変換した。（実施例11参照） 実施例 28 9α−フロロ−17α−ヒドロキシ−21−メチル−
Δ⁴−プレグネン−３，11，20−トリオン17−
プロピオン酸エステル 実施例27に記載したと類似の方法で9α−フロ
ロ−17α，20−ジヒドロキシ−Δ⁴−プレグネン−
３，11，20−トリオン 21−メシルエステルが
9α−フロロ−17α−ヒドロキシ−21−メチル−Δ⁴
−プレグネン−３，11，20−トリオン 17−プロ
ピオン酸エステルに変換された。 実施例 29 11β，17α−ジヒドロキシ−21−メチル−△^1,4
−プレグナジエン−３，20−ジオン 17−アシ
ルエステル類 実施例16の手順が11β，17α−ジヒドロキシ−
21−メチル−△^1,4−プレグナジエン−３，20−ジ
オンについて実施して、対応する17−ｎ−ブチル
エステル、17−酢酸エステル、17−プロピオン酸
エステル、17−吉草酸エステル、17−フエニルプ
ロピオン酸エステル及び17−ピバル酸エステルが
それぞれ得られた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、R₁はアルキル基（C_1〜4）であり；R₂は
   カルボキシアシル基（C_1〜18）であり；ＹはＯ、
   Ｈ（OH）又はＨ（低級アシルオキシ）であり；点
   線は二重結合が任意に存在することを示す。）で
   表わされる新規な21−アルキル化ステロイド。 ２ R₁がメチル基であることを特徴とする特許
   請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ R₁がメチル基でありR₂がカルボキシアシル
   基（C_1〜10）であることを特徴とする特許請求の
   範囲第１項記載の化合物。 ４ R₁がメチル基であり、R₂がカルボキシアシ
   ル基（C_1〜10）であり、ＹがＨ（βOH）であるこ
   とを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。 ５ R₂がプロピオニル、ブチリル、ペンタノイ
   ル及びピバノイル基から成る群から選ばれた基で
   あることを特徴とする特許請求の範囲第４項記載
   の化合物。 ６ 対応する21位にアルキル基を有しない17α，
   21−ジヒドロキシ化合物を有機スルホン酸塩化物
   と反応させ、かくして得られる21−スルホン酸エ
   ステルをリチウムジアルキル銅化合物と反応さ
   せ、その後で必要に応じて11位にあるヒドロキシ
   基を一時的に保護しつつ17α−ヒドロキシ基をア
   シル化することを特徴とする 一般式 （式中、R₁はアルキル基（C_1〜4）であり；R₂は
   カルボキシアシル基（C_1〜18）であり；ＹはＯ、
   Ｈ（OH）又はＨ（低級アシルオキシ）であり；点
   線は二重結合が任意に存在することを示す。）で
   表わされる新規な21−アルキル化ステロイドの製
   造方法。 ７ 一般式 （式中、R₁はアルキル基（C_1〜4）であり；R₂は
   カルボキシアシル基（C_1〜18）であり；ＹはＯ、
   Ｈ（OH）又はＨ（低級アシルオキシ）であり；点
   線は二重結合が任意に存在することを示す。）で
   表わされる新規な21−アルキル化ステロイドの製
   剤上有効な量と、製剤上有効な担体とからなる抗
   炎症剤組成物。 ８ R₁がメチル基であり、R₂がカルボキシアシ
   ル基（C_1〜10）であることを特徴とする特許請求
   の範囲第７項記載の抗炎症剤組成物。