JPS62289580A - テオフイリンおよびテオブロミンのピペラジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［発明の背景］ 本発明は、テオフィリンおよびテオブロミンのピペラジ
ン誘導体ならびに呼吸器およびアレルギー戻忠の処置化
合物としてのそれらの用途に関するものである。

テオフィリンおよびテオブロミンは、利尿剤、強心剤お
よび平滑筋弛緩剤としてよく知られている。置換基を有
するピペラジンの付加は、得られる化合物を喘息、枯草
熱および例えば感冒のごとき他の呼吸器疾患の症状の処
置に有用とする、一定の薬理活性を付与する。

テオフィリンおよびテオブロミンのピペラジン誘導体は
、米国特許第４３７４８３５号、４３７４８３７号、４
４００３８１号に開示されている。

本発明に係る化合物は、予想外に高度の抗ヒスタミン活
性および作用の長期維持を有することが明細書の浄書（
内容に変更なし） 発見された。

［発明の要約］ 本発明は、式（Ｉ）および（■）： および ［式中、 Ｍは、水素、モルホリノ、ベンジルアミノ、ジり置換さ
れていてよいフェニルである）より成る群から選ばれ、 Ｚ、およびＺ２は、各々独立して、ＣＩ−１２、Ｃｌ−
１ＯＢおよびＣ２０（式中、Ｂは水素およびアルカノイ
ルより成る群がち選ばれる）より成る群から選ば１ｔ、 Ｙは、酸素まｒ二は存在せず、 ｎは、０〜・１の整数であるが、ＺｌがＣＨＯＢでめろ
時は０となり得ず、 ７１：よ、０〜４の整数であるが、Ｚ２がＣ）Ｉ　ＯＢ
である時は０となり得ず、 Ｒ１、Ｒ２およびＲ８は、各々独立して水素、ハロゲン
、ヒドロキン、トリフルオロメチル、アルキルまｆ二は
アルコキノであり、 Ｒ４は低級アルキルであり、 Ｒ１は、水素または低級アルキルである：で示される新
規化合物ならびにその製薬上許容し得ろ酸付加塩および
光学異性体に関する。

他の局面によれば、不発明；よ、打効量の式ＣＩ）ま几
は（Ｕ）の化合セグを少なくとも１種９製渠」二諜容し
く７る賦形剤とヤ１み合わせて含何する医薬徂）」に吻
に関する。

１３０局面においては、本でζ明は、上記（ヒ会物また
はこれを含有する医薬組成物を用いる、呼吸器およびア
レルギー吹聴の症状を処置または軽減する方法に関する
。

第４の局面においては、本発明は（１）および（■）の
化合物の製造方法に関する。

［発明の詳細な記述］ 定義。

本明細書中、 「アルキル」は、１〜６個の炭素皇子を汀する分岐また
は非分枝飽和炭化水素鎖、例えばメチル、エチル、プロ
ピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ヘキノル等を包含する。

「低級アルキル、は、ｌ　〜、１個の炭素皇子を＜ｒす
る分岐または非分枝飽和炭化水素鎖、（′Ａ］えばメチ
ル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、イソブチル
、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等を包Ａ１“ろ。

１ｎ−低級アルキルアミノ−は、〉チレ、エチ゛し、ｎ
−プロピルおよびｎ−５゛千ルのよう’Ａ　、ｒＱ　Ｊ
：、　：ｆ、ｊ　：Ｙ、　敗１〜４個の非分枝ｆｉｄ和
炭化水素；（（に五りｌ置換されているアミノ基を包含
する。

「ジ−ｎ−低級アルキルアミノ」は、メチル、エチル、
ｎ−プロピルおよびｎ−ブチルから独立して選ばれる炭
素原子数１〜４個の非分枝飽和炭化水素鎖２個により２
置換されているアミノ基を包含する。

「アルコキシ」は−ＯＲ（式中、Ｒは本明細書中に定義
されるアルキルである）を意味する。

「アルカノイル」は−ＣＲ（式中、Ｒは本明細書中に定
義されるアルキルである）を意味する。

「ハロゲン」は、クロロ、ブロモま厚よヨードを（式中
、Ａｒは所望により置換されていてよいフェニルである
）で示される基である。

「所望による」ま１こは７所望により」とは、続いて記
載される事象または情況が起こっても起こらなくてもよ
い事、そしてその記述は当該事象または情況が起こって
いる例と起こっていない例とを包含する事を意味する。

例えば、［所望により置換されていてよいフェニル」は
、フェニルが置換されていてもいなくてもよく、この記
述が非置換フェニルおよび置換のあるフェニルの両者を
包含することを意味する。「所望により引き続き遊離塩
基を酸付加塩または光学異性体に変換する」とは、記載
された方法が本発明の範囲内にあるためには当該変換が
実施されてらされなくてもよく、本発明が、遊離塩基か
酸付加塩または光学異性体に変換される方法とそうでな
い方法とを包含することを意味する。

「置換フェニル」とは、フェニル環の１またはそれ以上
の水素が、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロおよび
トリフルオロメチルより成る群から選ばれろ基により置
き換わっていることを包含する。

本発明の内容においては、この置換はフェニル環の任意
の位置であってよく、最大３個の水素がこのように置換
されていてよい。

「製薬上許容し得る酸付加塩」とは、遊離塩基の明細書
の浄の（内容に１更なしン 生物学的有効性および性質を保持し、生物学的にまたは
それ以外の点でも不適当でなく、塩酸、臭化水素酸、硫
酸、硝酸、リン酸等のような無機酸、および酢酸、プロ
ピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リン
ゴ酸、マロナ酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒
石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタ
ンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホ
ン酸、サリチル酸等のような有機酸と共に形成される塩
をさす。

く製造方法〉 式（１）および（ＩＩ）の化合物は、式：および 明ｍ書の浄書（内容に１更なし） ［式中、Ｍ、ｍ、ｎ、Ｚｌｓ　Ｚｔ、ＲＩ、Ｒ３、Ｒ３
、Ｒ４およびＲ３は式（１）および（ＩＩ）の化合物に
つ０て定義の通りである］ で示される化合物を酸化することにより、または式（１
）もしくは（Ｉ［）の化合物の側鎖の腕の一方を有する
ピペラジンを式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の他方の
側鎖の腕の供給源と反応さ仕ることにより、または式（
１）もしくは（Ｉｆ）の化合物の遊離塩基を製薬上許容
し得る酸付加塩に変換することにより、または式（１）
もしくは（Ｉ［）の化合物の塩を遊離塩基に変換するこ
とにより、または式（１）もしくは（Ｉ））の化合物の
塩を他の塩に変喚することにより、または式（１）らし
くは（ｉＩ）の化合物のラセミ形を個々の光学異性体に
分割することにより生成できる。

好都合な反応式；ま、式（１）および（ＩＩ）の化合物
の製造方法を説明する反応式ｌ、２および３によって示
Ｓれる。

反応式中、「Ｒ，は、式： または Ｈ３ Ｃ式中、Ｓｌ、ｉ、ｎ、Ｚｌ、Ｚ２、Ｒ，およびＲ６；
よ前言己とｒＡ意義であるコ を有する式（１）、（２）、（１）および（ＩＩ）の化
合物の一部を表わす。

大口ｌ」および「２」で示される化合物は、各々対応す
る式（１）およびＣＩ［）の新規化合物の未酸化萌駆体
であり、下記に示ざころ式： ［式中、ＭＳｉ、ｎ、Ｚｌ、Ｚ２Ｒ１，Ｒ２、Ｒ３、Ｒ
４およびＲ３；ま太明細書中に示されろ意義を有する］
を宵する。

１、Ｙが存在しない本発明化合物 本発明に係るスルフィニル化合物（Ｙが存在しない化合
物）は、下記の反応式ｌに示されるように製造する： 反応式１ ％式％（） 反応式ｌに示すように、本発明に傑るスルフィニル化合
物゛よ、対応十ろ式（１）まｒ二：よ（２）、ン化と物
の酸化によって製造する。この酸１ヒ、土、水中Ｊ）過
酸化水素的１．１当量と反応５せろ二とによりて起二；
フ、約Ｏ℃〜４０℃、々子ましく；土杓２０℃の１変で
実施する。次いて反応混合物・−室、見て約１〜８時間
、好ましく：よ約４時間攪拌し、得ろ“−た式ＣＤま、
ｒ二：ま（ＩＩ）の化合物を常法に上り撹帷干ろ。式（
１）および（２）の出発化合物を製造する方１去、よ、
その詳細か米国特許第４３７４８３５号、４３７４８３
７’−号および４−１００３８１号に２政されている。

米国特許第、１３ｒ４ｓ３ｓ４は、Ｒ、Ｒ２およびＲ３
が各々メチルでありＭが水素である式（１）の化合物の
製造を記載している。米国特許第４４００３８１号は、
ＲいＲ３およびＭのうち１ｇか水素または様々な非水素
置換基である式（１）の化合物の製造を記載している。

米国特許第４３７−１８３７号は式（２）の化合物の製
造を記載している。

１１、Ｙが酸素である本発明化合物 本発明に係るスルフィニル化合物（Ｙが酸素分子である
化合物）は、下記の反応式（２）および（３）に示され
るように′Ａ造ずろ。これらの反応工程”（］、Ｘは、
例えばへ口基のような脱＠桟を表わす。

明ｍ書の浄書（内容に変更なし） 反応式２ ％式％ 明細書の浄書（内容に変更なし） 又広大３ ％式％（） 上記反応式２および３に示されるように、式（Ｉ）およ
び（ＩＩ）のスルフィニル化合物は、式（４）の化合物
と式（５）もしくは（６ンの化合物の縮合（反応式２）
または式（８）の化合物と式（９）らしくは（１０）の
化合物の縮合（反応式３）によって製造する。

反応は、例えば水性アルカノール、純粋な極性アルコー
ル、クロロアルカン、極性ケトン、水、または好ましく
はジメチルホルムアミドのような極性溶媒の存在下に、
はぼ等モル量の反応体で実施する。水酸化または炭酸ナ
トリウムまたはカリウム、好ましくは炭酸カリウムのよ
うな塩基性触媒を使用し、反応は約５０〜１２０℃の昇
温下、最も簡梗には溶媒の還流温度で行なう。反応を約
１２〜３６時間、好ましくは２０〜２５時間′ａ続し、
次いで得られた式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を当業
者に既知の常法により単離する。

式（３）、（５）、（６）、（７）、（９）オ、Ｊ−Ｃ
Ｆ（１０）の化合物は米国特許第４３７４８３５号、３
３７４８３７号および４４００３８１号に記載のごとく
製造する。式（３）および（７）の化合物は、適当な酸
化剤、例えばほぼ２モル当量のメタクロロ過安息香酸（
ＭＣＰＢＡ）で酸化することにより、それぞれ式（４）
および（８）の対応スルホンに変換する。反応は、極性
溶媒、例えば水性アルカノール、純粋な極性アルコール
、クロロアルカンまたはクロロケトン、好ましくはクロ
ロホルム中で約１〜５時間、好ましくは約２時間、室温
で実施する。

得られた式（４）または（８）のスルホン中間体を、次
いで常法によって単離し、各々式（５）らしくは（６）
または式（９）もしくは（１０）の適当な化合物と反応
させて式（１）または（ｉｌ）の対応スルホニル化合物
を得る。

反応式中に示されたまたは明細書本文もしくは実施例に
記載された最終化合物および中間体の単離および精製は
、例えば！！過、抽出、納品化、カラムクロマトグラフ
ィー、薄層クロマトグラフィーまたは厚層クロマトグラ
ブイ−のような任意の適当な分離もしくは精製方法また
はこれらの方法の組み合わせにより実施できる。適当な
分離および単離方法の個別的説明は下記の実施例を参照
することができる。しかしながら無論他の有効な分離ま
たは単離方法を用いることもできる。

塩の生成物もまた常套の手段により単離する。

例えば、反応混合物を蒸発乾固し、この塩をさらに常法
によって精製することができる。

ＺＩおよび／またはＺ、がＣＨＯＢである本発明化合物
は少なくとも１ｇのキラル中心を含み、これらの化合物
は光学活性形またはラセミ混合物のいずれかの形で製造
することができる。別途特定しない限り本明細古中に記
載の化合物は全てラセミ形である。しかしながらここに
記載され特許請求されている本発明の範囲には、式（１
）および（ＩＩ）の化合物のラセミ形と同時に個々の光
学異性体も包含される。

所望ならば本発明化合物は常套の分割手段、例えばこれ
らの化合物と光学活性な酸との反応により形成されるジ
アステレオマー塩の分離（例えば分別結晶化）によって
、その光学異性体に分割できる。かかる光学活性な酸の
例は、カンフ７−−１０−スルホン酸、２−プロモーカ
ンファースルホン酸、樟脳酸、メトキシ酢酸、酒石酸、
リンゴ酸、ジアセチル酒石酸、ピロリジン−５−カルボ
ン酸等の光学活性形である。分離した純粋なジアステレ
オマー塩は次いで標準的な手段によって開裂させて式（
１）および（ｌＩ）の化合物の各光学異性体を得ること
ができる。

示された反応式は本発明化合物の全てを製造する方法を
呈示している。加えてＺＩおよび／またはＺ、ｈ＜Ｃ＝
Ｏである式（１）および（ＩＩ）の化合物は、水性メタ
ノールのごとき極性溶媒中、Ｋ　Ｂ　Ｈ６またはＮａＢ
Ｈ，のような金属水素化物を用いて（■）の対応アルコ
ールに還元することができる。この還元は、選ばれた溶
媒に基質のカルボニル基を溶解し、過剰（過剰の量は溶
媒との副反応に依存する）の水素化物を少量ずつ攪拌し
ながら反応が完結するまで添加することによって行なう
。温度は約０°〜２５℃、好ましくは４°〜１５℃に維
持する。

逆に、ｚｌおよび／またはＺ、がＣＨＯＨ’Ｔ！　アル
式（１）および（ＩＩ）の化合物は、適当な緩和な条件
下で対応するカルボニルに酸化することができる。

適当な酸化剤には、例えば希釈した中性過マンガン酸塩
またはクロム酸、好ましくは過マンガン酸塩が包含され
る。基質のアルコールを水、アセトン、メチルエチルケ
トン、または酢酸といった極性溶媒に溶解し、酸化剤の
溶液を反応が完結するまで添加する。若干の例では、こ
の反応を、代わりにジクロロメタンのような非プロトン
性溶媒と共に行なうことができる。はぼ化学ｍ論的色の
酸化剤が必要である。温度は約５°〜３０℃、好ましく
はＩ５°〜２０℃に保つ。

Ｚ、および／またはＺ、がＣＨＯＨである式（１）およ
び（ＩＩ）の化合物はエステル化して対応するアルカノ
イル誘導体とすることができる。これは式ＣＤまたは（
ｆｌ）の化合物を、例えばピリジンのような第三級アミ
ン溶媒中で１モル過剰の適当なカルボン酸無水物または
塩化物と共に加熱することによって実施する。温度は約
２０°〜９０℃、好ましくは１５°〜３０℃に保つ。

逆に、２．および／またはＺ、がＣＩ−１０ＯＲである
式（１）および（Ｉｆ）の化合物は当業者に知られた常
套の方法を用いて対応するアルコールに加水分解するこ
とができる。エステルを水溶液中で酸または塩基性触媒
と共に加水分解が完結するまで加熱する。

Ｚ、がＣＨ，でありＹが酸素である式（１）および（Ｉ
Ｉ）の化合物は、式（１）または（２）の化合物を、水
性アルカノール、純粋な極性アルコール、クロロアルカ
ンまたはクロロケトン、好ましくはクロロホルムのよう
な極性溶媒中、適当な酸化剤、例えばほぼ２当ｍのメタ
クロロ過安息呑酸（ＭＣＰＢＡ）で、約１〜５時間、好
ましくは約２時間、室温で処理することによって直接得
ることができる。次いで得られた式（１）または（１１
）のスルホニル化合物を常法により単離する。

式（１）および（■）の化合物の塩は、対応する遊離塩
基を適当な酸または酸塩と００〜１００℃の間の温度で
反応させることによって製造する。逆に、遊離塩法は、
対応する酸付加塩を水酸化ナトリウムまたは同カリウム
のような適当なアルカリ性物質と０＠〜１００℃で反応
させることにより製造できる。

上に述べた任意の経路によって合成された式（Ｉ）の生
成物は、所望により、遊離塩基、もしくは製薬上許容し
得る酸付加塩を含む、しかしこれに限定されない任意の
塩、または光学異性体に変遷される。

く好ましい態様〉 本発明化合物の好ましい態様は、ｎおよびｍが１であり
、ＺｌおよびＺｔｈ＜ＣＨＯＩ［またはＣｌ１ｔであり
、Ｒｓが低級アルキルであり、Ｒ１、ＲｔおよびＲ３の
うち少なくとも１個が水素である化合物、ならびにその
製薬上許容し得る酸付加塩である。

より好ましいのは、ＺｌおよびＺ、が各々独立してＣＩ
（ｔまたはＣＨ０１１であり、Ｍが水素であり、Ｒ４お
よびＲ６の少なくとも一方がメチルであり、Ｒ，、Ｒ，
およびＲ３のうち少なくとも２個が水素である化合物で
ある。

これらのうち特に好ましいのは、ｎおよび雷が共にｌで
あり、Ｚ、およびＺ、がＣＨＯＩ−！またはＣＩ−１、
であり、Ｒ，、Ｒ１およびＲ３がそれぞれ水素であり、
Ｒ４およびＲ６が共にメチルである式（１）の化合物な
らびにその製薬上許容し得る酸付加塩である。

最も好ましいのは、 １−［３−（１，３−ジメチル−３，７−シヒドロー　
Ｉ　Ｈ−プリン−２，６−ジオン−７−イル）−２−ヒ
ドロキシプロピルコ−４−（３−フェニルスルフィニル
プロピル）ピペラジン、および、１−［３−（１，３−
ジメチル−３，７−シヒドロー　１　）！−プリンー２
，６−ジオン−７−イル）−２−ヒドロキシプロピル］
−４−（３−フェニルスルホニルプロピル）ピペラジン
である。

く用途および投与〉 本発明に係る化合物は極わめて有効な抗ヒスタミン薬で
ある。これらは、ラットにおけるアナフィラキシ−ショ
ックの防止、モルモットにおける気管支拡張、ラットに
おけるストレスに応答した筋肉の収縮の阻害、およびモ
ルモットにおける徐脈作用を含む、ヒスタミンの作用に
拮抗する活性に関連した多様な試験において、かかる活
性が立証された。さらに本発明化合物はインビボで長時
間作用が持続し、通例１６〜２４時間接続する。よって
本化合物は、喘息、枯草熱、および感冒を含む、しかし
ながらこれらに限定されない哺乳類の呼吸器疾患および
アレルギー反応の処置にとりわけ有用である。式（１）
および（Ｉ［）の化合物は局所への適用も可能であり、
したがって掻痒症のごときアレルギー性皮膚病の病態な
らび他のアレルギー性皮膚疾患の処置に有用である。

本明細書に記載の活性化合物、塩および光学異性体の投
与は、うっ血を軽減し、または他の作用によりアレルギ
ー性もしくは他の呼吸器の症状を抑制する抗ヒスタミン
薬に対して容認される任ひの投与方式で行なうことがで
きる。この方法には、経口、非経口およびその他全身性
またはエアロゾル形が含まれる。意図される方式により
、この組成物は、例えば錠剤、坐剤、丸剤、カプセル剤
、散剤、液剤、懸濁剤等のような固体、半固体または液
体の剤型とすることができ、好ましくは正確なｍｍの１
回投与に適した単位投薬形態とする。

この組成物は、常套の製薬用担体または賦形剤および式
ＣＩ）の活性化合物またはその製薬上許容し得る塩を含
み、さらに他の医薬物質、製薬用物質、担体、補薬等を
含んでいてよい。

投与される活性物質のｍは、勿論、処置される対象、罹
患の程度、投与方法および処方する医師の判断に依存し
て変わる。しかしながら有効用量はｌμｇ／　１１９７
ｋｇ１日の範囲であり、好ましくは５〜５００μｇ／ｋ
ｇ／日である。平均７０ｋｇの人間に対し、これは７０
１１ｇ〜７ｏｕ／口、または好ましくは３５０μｇ〜７
０スｇ／日となる。

典型的な組成物は、活性成分０，０１〜９５重量％を残
ｍとしての１またはそれ以上の許容し得る非毒性担体と
共に含仔する。活性成分の割合は無論、剤型および投与
方法によって変わる。

固体組成物のためには、常套の非毒性固体担体、例えば
製薬用マンニトール、乳糖、澱粉、ステアリン酸マグネ
シウム、サッカリンナトリウム、タルク、セルロース、
グルコース、シュクロース、炭酸マグネシウム等が使用
できる。上に定義される活性化合物は、例えばポリアル
キレングリコール類（例えばプロピレングリコール）を
担体として使用して坐剤に製剤化できる、薬学的に投与
可能な液体組成物は、例えば水、生理食塩水、水性デキ
ストロース、グリセロール、エタノール等のような担体
中に上記定義による活性化合物および所望により製薬用
補薬を溶解、分散等して、これにより溶液または懸濁液
とすることにより製造できる。所望ならば、投与すべき
医薬組成物はさらに、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤
等のごとき少量の非毒性補助物質、例えば酢酸ナトリウ
ム、ソルビタンモノラウレート、酢酸トリエタノールア
ミンナトリウム、オレイン酸トリエタノールアミン等を
含有させることができる。この上うな剤型を製造する実
際の方法は当業者に既知または明らかであり、例えばレ
ミントンズ・フ１−マシューティカル・サイエンシズ（
Ｒｅａｉｎｇｔｏｎ’ｓ　Ｐｈａｒｓａｃｅｕｔｉｃａ
ｔ　Ｓ　ｃｉｅｎｃｅｓ）、マッシ・パブリッシング・
カンパニー、イーストン、ペンシルバニア、第１５版、
１９７５年を参照されたい。いずれにせよ投与すべき組
成物または製剤は、処置される対象の症状を軽減させる
に有効な量で若干の活性化合物を含有する。

経口投与のためには、例えば製薬用マンニトール、乳糖
、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリ
ウム、タルク、セルロース、グルコース、シュクロース
、炭酸マグネシウム等のごとき通常使用される賦形剤の
いずれかを組み入れることにより、薬学的に許容し得る
非毒性組成物を生成させる。かかる組成物は、溶液、懸
濁液、錠剤、火剤、カプセル剤、散剤、徐放製剤等の形
をとる。このような組成物は２％〜９５％、好ましくは
５〜２５％の活性成分を含有させることができる。

非経口投与は通例、皮下、筋肉内または静脈内への注射
を特徴とする。注射剤は、液体の溶液または懸濁液、注
射前に液体の溶液または懸濁液とするに適した固体の形
、または乳液のいずれかとして常套の形に製剤化できる
。適当な賦形剤は、例えば水、生理食塩水、デキストロ
ース、グリセロール、エタノール等である。加えて、所
望ならば投与すべき医薬組成物はさらに、湿潤剤または
乳化剤、ｐｌ−１緩衝液等のごとき少量の非毒性補助物
質、例えば酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート
、オレイン酸トリエタノールアミン等を含有させること
ができる。

より最近に考案された非経口投与のための試みは、一定
の用量レベルが維持されるような放出制御性または徐放
性薬物デリバリ−システムを使用する。例としては、徐
放性埋め込み剤、液体注入ポンプ、経口徐放製剤等が含
まれる。

坐剤による全身投与用には、伝統的な結合剤および担体
は、例えばポリアルカレンゲリコール類またはトリグリ
セリド類を包含する。こうした坐剤は、活性成分を０．
１％〜１０％、好ましくは０．５〜２％の範囲で含有す
る混合物から製造することができる。

エアロゾル投与のためには、活性成分は好ましくは界面
活性剤および推進剤と共に微粉砕した形で供給する。活
性成分の典型的な割合は０．０１〜２０重量％、好まし
くは０．０４〜１．０％である。

界面活性剤は無論非毒性であり、かつ好ましくは推進剤
に可溶でなければならない。かかる物質の代表は、６〜
２２個の炭素原子を有する脂肪酸のエステルまたは部分
エステル、例えば脂肪族多価アルコールまたはその環状
無水物、例えばエチレングリコール、グリセロール、エ
リスリトール、アラビトール、マンニトール、ソルビト
ール、ソルビトールから誘導されるヘキシトール無水物
（商標「スパン」の下に市販されているソルビタンエス
テル類）を有するカプロン酸、オクタン酸、ラウリン酸
、パルミチン酸、ステアリン酸、リノール酸、リルン酸
、オレステアリン酸およびオレイン酸、ならびにこれら
のエステルのポリオキシエチレンおよびポリオキシプロ
ピレン誘導体である。

混合エステル類、例えば混合または天然グリセリドを使
用することができる。好ましい界面活性剤物質は、オレ
アートまたはソルビタン、例えば「アラ−セルＣＪ（ソ
ルビタンセスキオレアート）「スパン８０」（ソルビタ
ンモノオレＩ−ト）および「スパン８５」（ソルビクン
トリオレアート）の商標の下に市販されているものであ
る。界面活性剤は当組成物の０．１〜２０重量％、好ま
しくは０．２５〜５％を措成する。

組成物は残りは通常推進剤である。液化推進剤は典型的
には周囲条件で気体であり、加圧凝縮されている。好適
な液化推進剤には、ブタンおよびプロパンのような５個
までの炭素を存する低級アルカン、および好ましくは商
標「フレオン」で販売されている弗素化または弗素塩素
化アルカンがある。上記物質の混合物もまた使用するこ
とができる。

エアロゾルを製造する際には、適当なバルブを備え付け
た容器に、微粉砕した活性成分および界面活性剤を含む
適当な推進剤を満たす。このようなして成分は、バルブ
の働きにより放出されるまで加圧下に維持される。

〈製造例および実施例〉 以下の製造例および実施例は本発明を説明するものであ
って、限定するものと解してはならない。

製造例■　３−フェニルスルボニル−！−クロロプロパ
ンおよび式（４）の関連化合物Ａ、３−フェニルスルホ
ニル−１−クロロプロパン ３−フェニルチオ−１−クロロプロパン０．１モル（１
８，６ｇ）をクロロホルムに溶解し、メタクロロ過安息
呑酸（ＭＣＰＩ３Ａ）２モル当量と室温で２時間反応さ
せる。反応によって生成した安息香酸を濾去し、このク
ロロホルム溶液を水中の炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥
し、減圧で蒸発させると以下の特性を有する３−フェニ
ルスルホニル−１−クロロプロパンが油状物として得ら
れる。

ＣＣ１，中６０ＭＨｚのＲＭＮ（対照：テトラメチルシ
ラン）： ８　ｐｐｍ％　　多重線、２Ｈ，芳容性、３．５ニア　
、　６　ｐｐｍ　　多重線、３１−１．芳容性、２．４
．６；３　、５ｐｐｓ　　三重線、２Ｈ，ＣＨｔＣ（！
：３　、２　ＰＰ口　三重線　２　Ｈ，Ｐ　ｈ　　Ｓ　
０ｚＣＩ−Ｉｔ−Ｈｔ ３４代わりに式（３）で示される他の適当な化合物から
出発する外は同様の方法により、以下の式（４）の化合
物が製造できる。

３−フェニルスルホニル−１−クロロ−２−ヒドロキシ
プロパン、　　　　□ ３−（４−クロロフェニル）スルホニル−１−クロロプ
ロパン、 ３−（４−クロロフェニル）スルホニル−１−クロロ−
２−ヒドロキシプロパン、 ３−（３−メチルフェニル）スルホニル−１−り四ロプ
ロパン、 ３−（３−メチルフェニル）スルホニル−１−クロロ−
２−ヒドロキシプロパン、 ３−（４−メトキシフェニル）スルホニル−１−クロロ
プロパン、 ３−（４−メトキシフェニル）スルホニル−１−クロロ
−２−ヒドロキシプロパン、 ３−（４−メチルフェニル）スルホニル−１−クロロプ
ロパン、 ３−（４−メチルフェニル）スルホニル−１−クロロ−
２−ヒドロキシプロパン、 ３−（４−クロロ−３，５−ジメチルフェニル）スルホ
ニル−１−クロロプロパン、 ３−（４−クロロ−３，５−ジメチルフェニル）スルホ
ニル−１−クロロ−２−ヒドロキシプロパン、 ３−（２，６−ジメチルフェニル）スルホニル−１−ク
ロロプロパン、 ３−（２，６−ジメチルフェニル）スルボニル−１−ク
ロロ−２−ヒドロキシプロペン、３−（３゜４．５−１
リメトキンフエニル）スルホニル−１−クロロプロパン
、 ３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）スル示ニル
ー１−クロロー２−ヒドロホシプロパン、３−（４−）
−リフルオロメチルフェニル）スルホニル−１−クロロ
プロパン、 ３−（４−）リフルオロメチルフェニル）スルホニル−
１−クロロ−２−ヒドロキシプロパン、３−（４−エチ
ルフェニル）スルホニル−！−クロロプロパン、 ３−（４−エチルフェニル）スルホニル−１−クロロ−
２−ヒドロキシプロパン、 ３−（４−ブロモフェニル）スルホニル−■−クロロプ
ロパン、 ３−（４−ブロモフェニル）スルホニル−１−クロロ−
２−ヒドロキシプロパン、 ４−（４−クロロフェニル）スルホニル−１−クロロブ
タン、 ４−（４−クロロフェニル）スルホニル−１−クロロ−
２−ヒドロキシブタン、 ２−（３−メチルフェニル）スルホニル−１−クロロエ
タン、 ５−（３−メチルフェニル）スルホニル−１−クロロ−
２−ヒドロキシペンクン、 ６−（４−メトキシフェニル）スルホニル−１−クロロ
ヘキサン、および、 ６−（４−メトキシフェニル）スルホニル−１−クロロ
−２−ヒドロキシヘキサン 実施例１　１−［３−（１，３−ジメチル−３゜７−ジ
ヒドロ−１Ｈ−プリン−２．６−ジオン−７−イル）−
２−ヒドロキシプロピル］−４−（３−フェニルスルフ
ィニルプロピル）ピペラジンならびに式（１）および（
ＩＩ）の関連化合物。

Ａ、ｌ−［３−（１，３−ジメチル−３，７−シヒドロ
ーＩ　Ｈ−プリン−２，６−ジオン−７−イル）−２−
ヒドロキシプロピル］−４−（３−フェニルチオ−プロ
ピル）ピペラジン塩酸塩０．１モルを脱ミネラル水２０
０ｍ１２に溶解し、２０℃に維持する。

水２５０ｍ１２（こ入れた過酸化水素１２０ａ＋１２を
滴下する。この混合物を室温で４時間攪拌する。溶離液
として８０／２０／ｌのＣＨｔ　Ｃ１２ｔ／メタノール
／ＮＨ４ＯＨの混合物を用いるＴＬＣにより、反応の完
結を確認する。反応が完結したならば反応混合物をアル
カリ性とし、塩化メチレンで抽出し、水洗し、乾燥し、
溶媒を減圧で蒸発させて遊離塩基形の１−［３−（１，
３−ジメチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２．
６−ジオン−７−イル）−２−ヒドロキシプロピル］−
４−（３−フェニルスルフィニルプロピル）ピペラジン
を得る。二塩酸塩を実施例■に示す方法によって製造し
た。ｍ。

９．２６０〜２６５℃。

３８代わりに他の適当な式（Ｉ）の化合物から出発する
外は同様の方法により、以下の式（１）の化合物が製造
できる： １−［３−（１，３−ジメチル−３，７−シヒドローｌ
１１−プリン−２，６−ジオン−７−イル）−２−ヒド
ロキシプロピル］−４−（３−フェニルスルフィニル−
２−ヒドロキシプロピル）ピペラジン、１−［３−（１
，３−ジメチル−３，７−シヒドロー　Ｉ　Ｈ−プリン
−２，６−ジオン−７−イル）−２−ヒドロキシプロピ
ル］−４−（３−（４−クロロフェニル）スルフィニル
プロピル）ピペラジン、１−［３−（１，３−ジメチル
−３，フーシヒドロー　ｌ　Ｈ−プリン−２，６−ジオ
ン−７−イル）−２−ヒトロキシプロピル］−４−（３
−（４−クロロフェニル）スルフィニル−２−ヒドロキ
シプロピル）ピペラジン、 １−［３−（１，３−ジメチル−３，フーシヒドロー　
Ｉ　Ｈ−プリン−２，６−ジオン−７−イル）−２＝ヒ
ドロキシプロピル］−４−（３−（３−メチルフェニル
）スルフィニルプロピル）ピペラジン、１−［３−（１
，３−ジメチル−３，７−シヒドロー　１　）Ｉ−プリ
ン−２，６−ジオン−７−イル）−２−ヒドロキシプロ
ピル］４−（３−＜３−メチルフェニル）スルフィニル
−２−ヒドロキシプロピル）ピペラジン、 １−［３−（１，３−ジメチル−３，７−シヒドロー　
Ｉ　Ｈ−プリン−２，６−ジオン−７−イル）−２−ヒ
ドロキシプロピル］−４−（３−（−１−メトキシフェ
ニル）スルフィニルプロピル）ピペラジン、１−［３−
（１，３−ジメチル−３，７−シヒドロー　Ｉ　Ｈ−プ
リン−２，６−ジオン−７−イル）−２＝ヒドロキシプ
ロピル］−４−（３−（４−メトキシフェニル）スルフ
ィニル−２−ヒドロキシブロピル）ピペラジン、 １−［３−（３−ミープロピル−１−メチル−３゜７−
シヒドローＩ　ＬＩ−プリン−２，６−ジオン−７−イ
ル）−２−ヒドロキシプロピル］−４−（３−（４−エ
チルフェニル）スルフィニルプロピル）ピペラジン、 １−１−３−（３−ｉ−プロピル−１−メチル−３゜７
−シヒドローＩ　Ｈ−プリン−２，６−ジオン−７−イ
ル）−２−ヒドロキシプロピル］−４−（３−（４−メ
チルフェニル）スルフィニル−２−ヒドロキシプロピル
）ピペラジン、 １−［３−（３−ｉ−ブチル−１−メチル−３，フーシ
ヒドローＩＨ−プリン−２，６−ジオン−７−イル）−
２−ヒドロキシプロピル］−４−（３−（４−クロロ−
３，５−ジエチルフェニル）スルフィニルプロピル）ピ
ペラジン、 １−［３−（３−ｉ−ブチル−！−メヂルー３．７−シ
ヒドローｌＦ■−プリン−２，６−ジオン−７−イル）
−２−ヒドロキシプロピル］−４−（３−（４−クロロ
−３，５−ジエチルフェニル）−スルフィニル−２−ヒ
ドロキシプロピル）ピペラジン、１−［３−（３−ｎ−
プロピル−１−メチル−３゜７−シヒドローＩ　Ｈ−プ
リン−２，６−ジオン−７−イル）−２−ヒドロキシプ
ロピル］−４−（３−（２，６−ジエチルフェニル）ス
ルフィニルプロピル）ピペラジン、 １−［３−（３−ｎ−プロピル−１−メチル−３゜７−
シヒドロー１Ｈ−プリン−２，６−ジオン−７−イル）
−２−ヒドロキシブチルコ−４−（３−（２，６−ジエ
チルフェニル）スルフィニル−２−ヒドロキシプロピル
）ピペラジン、 １−［３−（３−ｎ−ブチル−ｌ−メチル−３，フーシ
ヒドローＩＨ−プリン−２，６−ジオン−７−イル）−
２−ヒドロキシプロピル］−４−（３−（３，４，５−
トリメトキシフェニル）スルフィニルプロピル）ピペラ
ジン、 １−［３−（３−ｎ−ブチル−１−メチル−３，７−ジ
ヒドロ−１Ｈ−プリン−２．６−ジオン−７−イル）−
２−ヒドロキシプロピル１−４−（３−（３，４，５−
トリメトキシフェニル）スルフィニル−２−ヒドロキシ
プロピル）ピペラジン、１−［３−（１，３−ジメチル
−３，７−シヒドロー　１１．１−プリン−２，６−ジ
オン−７−イル）−２−ヒドロキシプロピル］−４−（
３−（４−）リフルオロエチルフェニル）スルフィニル
−プロピル）ピペラジン、 １−［３−（１，３−ジメチル−３，７−ジヒドロ−ｌ
ｌｌ−プリン−２，６−ジオン−７−イル）プロピル］
−４−（３−（４−）リフルオロメチルフェニル）スル
フィニル−２−ヒドロキシプロピル）ピペラジン、 ！−［３−（１，３−ジメチル−３，７−シヒドロー　
１１．（−プリン−２，６−ジオン−７−イル）−２−
ヒドロキシプロピル１−４−（３−（４−エチルフェニ
ル）スルフィニルプロピル）ピペラジン、１−［３−（
１，３−ジメチル−３，７−シヒドロー　Ｉ　Ｎ−プリ
ン−２，６−ジオン−７−イル）プロピル］−４−（３
−（４−エチルフェニル）スルフィニル−２−ヒドロキ
シプロピル）ピペラジン、！　−［３’−（１，３−ジ
メチル−３，７−ノヒドロー１）１−プリン−２，６−
ジオン−７−イル）−２−ヒドロキシプロピル］−４−
（３−（４−ブロモフェニル）スルフィニルプロピル）
ピペラジン、１−［３−（１，３−ジメチル−３，７−
シヒドロー１）１−プリン−２，６−ジオン−７−イル
）プロピル］−４−（３−（４−ブロモフェニル）スル
フィニル−２−ヒドロキシプロピル）ピペラジン、１−
［３−（１，３−ジメチル−３，７−シヒドローヒドロ
キシプロピルコー４−（４−クロロフエニ△ ル）スルフィニルブチル）ピペラジン、１−［３−（１
，３−ジメチル−３，７−シヒドロー　Ｉ　ＴＩ−プリ
ン−２，６−ジオン−７−イル）プロピル］−４−（４
−（／ｌ−クロロフェニル）スルフィニル−２−ヒドロ
キシブチル）ピペラジン、１−［３−（１，３−ジメチ
ル−３，７−シヒドロー　Ｉ　Ｈ−プリン−２，６−ジ
オン−７−イル）−２−ヒドロキシプロピル］−４−（
２−（３−メチルフェニル）スルフィニルエヂル）ピペ
ラジン、１−［３−（１，３−ジメチル−３，７−ジヒ
ドロ−１！■−プリン−２，６−ジオン−７−イル）プ
ロピル］−４−（５−（３−メチルフェニル）スルフィ
ニル−２−ヒドロキシペンデル）ピペラジン、１−（３
−（１，３−ジメチル−３，フーシヒドロー　１１．１
−プリン−２，６−ジオン−７−イル）−２−ヒドロキ
シプロピル］−４−（６−（４−メトキシフェニル）ス
ルフィニルヘキシル）ピペラジン、１−（３−（１，３
−ジメチル−３，７−シヒドロー　１１−１−プリン−
２，６−ジオン−７−イル）プロピル］−４−（６−（
４−メトキシフェニル）スルフィニル−２−ヒドロキシ
ヘキシル）ピペラジン、１−［３−（８−モルホリノ−
３−ｉ−ブチル−１−メチル−３，フーシヒドローＩＨ
−プリン−２，６−ジオン−７−イル）−２−ヒドロキ
シプロピル］−４−（３−フェニルスルフィニルプロピ
ル）ピペラジン、 １−［３−（８−モルホリノ−１，３−ジメチル−３，
フーシヒドローＩ　Ｈ−プリン−２，６−ジオン−７−
イル）−２−ヒドロキシプロピル］−４−（３−（４−
フェニルスルフィニルプロピル）ピペラジン、 １−［３−（８−モルホリノ−１，３−ジメチル−３，
７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２．６−ジオン−７−イ
ル）−２−ヒドロキシプロピル］−４−（３−（４−メ
チルフェニル）スルフィニルプロピル）ピペラジン、 １−［３−（８−モルホリノ−３−ｎ−ブチル−１−メ
チル−３，７−シヒドロー１１１−プリン−２，６−ジ
オン−７−イル）−２−ヒドロキシプロピル］−４−（
３−フェニルスルフィニルプロピル）ピペラジン、 １−［３−（８−ジ−ｎ−ブチルアミノ−３，フーシヒ
ドローＩＨ−プリン−２，６−ジオン−７−イル）−２
−ヒドロキシプロピル］−４＝（３−（４−メチルフェ
ニル）スルフィニルプロピル）ピペラジン、 １−［３−（８−ジーｎ−ブヂルアミノーｌ、３−ジメ
チル−３，７−シヒドローＩＨ−プリン−２゜６−ジオ
ン−７−イル）−２−ヒドロキシプロピル］−４−（３
−７エニルスルフイニルー２−ヒドロキシプロピル）ピ
ペラジン、 １−［３−（８−ベンジルアミノ−１，３−ジメチル−
３，７−シヒドロー１１−（−プリン−２，６−ジオン
−７−イル）プロピル］−４−（６−フェニルスルフィ
ニル−２−ヒドロキシヘキシル）ピペラジン、および １−［３−（８−（１−（２−メトキシフェニル）ピペ
ラジン−４−イル）−１，３−ジメチル−３゜７−ジヒ
ドロ−１Ｈ−プリン−２．６−ジオン−７−イル）−２
−ヒドロキシプロピル］−４−（３−フェニルスルフィ
ニルプロピル）ピペラジン。

Ｃ０代わりに式（２）の適当な化合物から出発する外は
同様にして、以下の式（ＩＩ）の化合物が製造できる： ！−（３−テオブロミン−１−イル−２−ヒドロキシプ
ロピル）−４−（３−フェニルスルフィニルプロピル）
ピペラジン、 ！−（３−テオブロミン−１−イル−プロピル）−４−
（３−フェニルスルフィニルプロピル）ピペラジン、 １−（３−テオブロミン−１−イル−２−ヒドロキシフ
ロビル）−４−（３−（４−クロロフェニル）スルフィ
ニルプロピル）ピペラジン、１−（３−テオブロミン−
！−イループロピル）＝４−（３−（４１０ロフエニル
）スルフィニルプロピル）ピペラジン、 Ｉ−（３−テオブロミン−１−イル−２−ヒドロキシプ
ロピル）−４−（３−（４−メトキシフェニル）スルフ
ィニルプロピル）ピペラジン、１−（３−テオブロミン
−１−イル−プロピル）−４−（３−（４−メトキシフ
ェニル）スルフィニルプロピル）ピペラジン、 ！−（３−テオブロミン−１−イル−２−ヒドロキシプ
ロピル）−４−（３−（４−メチルフェニル）スルフィ
ニルプロピル）ピペラジン、■−（３−テオブロミン−
１−イル−プロピル）−４−（３−（４−メチルフェニ
ル）スルフィニルプロピル）ピペラジン、 ！−（３−テオブロミン−１−イル−２−ヒドロキシプ
ロピル）−４−（３−（４−クロロ−３，５−ジメチル
フェニル）スルフィニルプロピル）ピペラジン、 １−（３−テオブロミン−１−イル−プロピル）−４−
（３−（４−クロロ−３，５−ジメチルフェニル）スル
フィニルプロピル）ピペラジン、１−（３−テオブロミ
ン−■−イループロピル）−４−（３−（２，６−ジメ
チルフェニル）スルフィニルプロピル）ピペラジン、 １−（３−テオブロミン−１−イル−プロピル）−４−
（３−（２，６−ジメチルフェニル）スルフィニル−２
−ヒドロキシプロピル）ピペラジン、１−（３−テオブ
ロミン−１−イル−２−ヒドロキシプロピル）−４−（
３−（３，４，５−）リメトキシフェニル）スルフィニ
ルプロピル）ピペラジン、 １−（３−テオブロミン−１−イル−２−ヒドロキシプ
ロピル）−４−（３−（３，４，５−トリメトキシフェ
ニル）スルフィニル−２−ヒドロキシプロピル）ピペラ
ジン、 Ｉ−（３−テオブロミン−１−イル−２−ヒドロキシプ
ロピル）−，１−（３−（４−）リフルオロメチルフェ
ニル）スルフィニルプロピル）ピペラジン、 ！−（３−テオブロミン−１−イル−２−ヒドロキシプ
ロピル）−４−（３−（４−’　）リフルオロメチルフ
ェニル）スルフィニル−２−ヒドロキシプロピル）ピペ
ラジン、 １−（３−テオブロミン−１−イル−２−ヒドロキシプ
ロピル）−４−（３−（４−エチルフェニル）スルフィ
ニルプロピル）ピペラジン、１−（３−テオブロミン−
１−イル−２−ヒドロキシプロピル）−４−（３−（４
−エチルフェニル）スルフィニル−２−ヒドロキシプロ
ピル）ピペラジン、 １−（３−テオブロミン−１−イル−２−ヒドロキシプ
ロピル’）−４−（３−（４−ブロモフェニル）スルフ
ィニルプロピル）ピペラジン、１−（３−テオブロミン
−１−イル−２−ヒドロキシプロピル）−４−（３−（
４−ブロモフェニル）スルフィニル−２−ヒドロキシプ
ロピル）ピペラジン、 １−（３−テオブ凸ミンーｌ−イルー２−ヒドロキシプ
ロピル）−４−（４−（４−クロロフェニル）スルフィ
ニルブチル）ピペラジン、１−（３−テオブロミン−１
−イル−２−ヒドロキシフロヒル）−４（４（４９０ロ
フエニル）スルフィニル−２−ヒドロキシブチルピペラ
ジン、 １−（３−テオブロミン−１−イル−２−ヒドロキシプ
ロピル）−４−（２−３−メチルフェニル）スルフィニ
ルエチル）ピペラジン、 １−（３−テオブロミン−■−イルー２−ヒドロキシプ
ロピル）−／１−（５−（３−メチルフェニル）スルフ
ィニル−２−ヒドロキシペンチル）ピペラジン、 １−（３−テオブロミン−１−イル−２−ヒドロキシプ
ロピル）−４−（６−（４−メトキシフェニル）スルフ
ィニルヘキシル）ピペラジン。

実施例ｎ　　１−［３−（１，３−ジメチル−３，７−
ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２．６−ジオン−７−イル）
−２−ヒドロキシプロピル３−４−（３−フェニルスル
ホニルプロピル）ピペラジンならびに式（１）および（
ＩＩ）の関連化合物Ａ、製造例Ｉより得た３−フェニル
スルホニル−ｔ−クロロプロパン０．１３モルを、ジメ
チルホルムアミド６００ｇ中の炭酸カリウム０．３モル
および１−［３−（１，３−ジメチル−３，７−ジヒド
ロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン−７−イル）−２−
ヒをロキシブロピル］ピペラジンニ塩酸塩０．１４モル
と合わせる。混合物を６０℃で一夜攪拌する。冷後、反
応混合物を水に注ぎ、ｃ　ｒ−ｔ　ｔＣＱｔで抽出し、
水洗し、乾燥し、穏やかに加熱しながら蒸発させる。残
留物をエタノールから再結晶すると、遊離塩基形の１−
［３−（１，３−ジメチル−３，フーシヒドロー１Ｉｌ
−プリン−２，６−ジオン−７−イル）−２−ヒドロキ
シプロピル］−４−（３−フェニルスルホニルプロピル
）ピペラジン（Ｉ＋＋、ｐ、　１６８℃）が得られる。

１２Ｎ塩酸溶液の添加により、実施例■に記載の方法と
同様にして二塩酸塩が得られる。ｍ、ｐ、　！　９０℃
。

Ｂ、必要に応じて３−フェニルスルホニル−ｌ−クロロ
プロパンを、製造例１にその製造が記載されている他の
適当な式（４）の化合物に置き換え、所望によりｌ−［
３−（１，３−ジメチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プ
リン−２．６−ジオン−７−イル）−２−ヒドロキシプ
ロピルコピペラジンを他の適当な式（５）の化合物に置
き換えて、以下の式（１）の化合物が得られる： １−［３−（１，３−ジメチル−３，フーシヒドロー　
Ｉ　Ｈ−プリン−２，６−ジオン−７−イル）−２−ヒ
ドロキシプロピル］−４−（３−フェニルスルホニル−
２−ヒドロキシプロピル）ピペラジン、１−［３−（１
，３−ジメチル−３，７−シヒドロー　ｌ　１１−プリ
ン−２，６−ジオン−７−イル）−２−ヒドロキシプロ
ピル］−４−（３−（４−クロロフェニル）スルホニル
プロピル）ピペラジン、１−［３−（１，３−ジメチル
−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２．６−ジオン−
７−イル）−２−ヒドロキシプロピル］−４−（３−（
４−クロロフェニル）スルホニル−２−ヒドロキシプロ
ピル）ピペラジン、 １−［３−（１，３−ジメチル−３，７−シヒドロー　
１１４−プリン−２，６−ジオン−７−イル）−２−ヒ
ドロキシプロピル］−４−（３−（３−メチルフェニル
）スルホニルプロピル）ピペラジン、１−［３−（１，
３−ジメチル−３，７−シヒドローＩＩ（−プリン−２
，６−ジオン−７−イル）−２−ヒドロキシプロピル］
−４−（，３−（３−メチルフェニル）スルホニル−２
−ヒドロキシプロピル）ピペラジン、 １−［３−（１，３−ジメチル−３，７−ジヒドロ＝Ｉ
　Ｈ−プリン−２，６−ジオン−７−イル）−２−ヒド
ロキシブロピルコ−４−（３−（４−メトキシフェニル
）スルホニルプロピル）ピペラジン、１−［３−（１，
３−ジメチル−３，フーシヒドローＩＨ−プリン−２，
６−ジオン−７−イル）−２−ヒドロキシプロピル］−
４−（３−（４−メトキシフェニル）スルホニル−２−
ヒドロキシプロピル）ピペラジン、 １−［３−（３−ｉ−プロピル−１−メチル−３゜７−
シヒドローＩ　Ｈ−プリン−２，６−ジオン−７−イル
）−２−ヒドロキシプロピル］−４−（３−（４−メチ
ルフェニル）スルホニルプロピル）ピペラジン、 １−［３−（３−ｉ−プロピル−１−メチル−３゜７−
シヒドロー１ＩＩ−プリン−２，６−ジオン−７−イル
）−２−ヒドロキシプロピル］−４−（３−（４−メチ
ルフェニル）スルホニル−２−ヒドロキシプロピル）ピ
ペラジン、 １−［３−（３−ｉ−ブチル−１−メチル−３，フーシ
ヒドロー１１．１−プリン−２，６−ジオン−７−イル
）−２−ヒドロキシプロピル］−４−（３−（４−クロ
ロ−３，５−ジメチルフェニル）スルホニルプロピル）
ピペラジン、 ！−［３−（３−４−ブチル−１−メヂルー３．フーシ
ヒドロー１１４−プリン−２，６−ジオン−７−イル）
−２−ヒドロキシプロピルコー−１−（３−（４−クロ
ロ−３，５−ジメチルフェニル）スルホニル−２−ヒド
ロキシプロピル）ピペラジン、１−［３−（３−ｎ−プ
ロピル−１−メチル−３゜７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン
−２．６−ジオン−７−イル）−２−ヒドロキシプロピ
ル］−４−（３−（２，６−ジメチルフェニル）スルホ
ニルプロピル）ピペラジン、 １−［３−（３−ｎ−プロピル−１−メチル−３゜７−
ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２．６−ジオン−７−イル）
−２−ヒドロキシプロピル］−４−（３−（２，６−ジ
メチルフェニル）スルホニル−２−ヒドロキシプロピル
）ピペラジン、 １−［３−（３−ｎ−ブチル−１−メチル−３，７−シ
ヒドローＩ　Ｈ−プリン−２，６−ジオン−７−イル）
−２−ヒドロキシプロピル１−４−（３−（３，４，５
−トリメトキシフェニル）スルホニルプロピル）ピペラ
ジン、 １−［３−（３−ｎ−ブチル−１−メチル−３，フーシ
ヒドロー１１−１−プリン−２，６−ジオン−７−イル
）−２−ヒドロキシブロピルコ−４−（３−（３，４，
５−）リメトキシフェニル）スルホニル−２−ヒドロキ
シプロピル）ピペラジン、 １−［３−（１，３−ジメチル−３，７−ジヒドロ−１
１，１−プリン−２，６−ジオン−７−イル）−２−ヒ
ドロキシプロピルｉ　−４−（３−（４−トリフルオロ
メチルフェニル）スルホニルプロピル）ピペラジン、 ！−［３−（１，３−ジメチル−３，７−シヒドロー　
１１．１−プリン−２，６−ジオン−７−イル）プロピ
ルコー４−（３−（４−トリフルオロメチルフェニル）
スルホニル−２−ヒドロキシプロピル）ピペラジン、 １−［３−（１，３−ジメチル−３，７−シヒドロー　
Ｉ　ＩＩ−プリン−２，６−ジオン−７−イル）−２−
ヒドロキシプロピル］〜４−（３−（４−エチルフェニ
ル）スルホニルプロピル）ピペラジン、１−［３−（１
，３−ジメチル−３，７−シヒドロー　１１．１−プリ
ン−２，６−ジオン−７−イル）プロピル］−４−（３
−（４−エチルフェニル）スルホニル−２−ヒドロキシ
プロピル）ピペラジン、１−［３−（１，３−ジメチル
−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２．６−ジオン−
７−イル）−２−ヒドロキシヘキシルコ−４−（３−（
４−ブロモフェニル）スルホニルプロピル）ピペラジン
、１−［３−（１，３−ジメチル−３，７−シヒドロー
１）（−プリン−２，６−ジオン−７−イル）プロピル
］−４−（３−（４−ブロモフェニル）スルホニル−２
−ヒドロキシプロピル）ピペラジン、１−［３−（１，
３−ジメチル−３，７−シヒドロー　１　ｒ（−プリン
−２，６−ジオン−７−イル）−２−ヒドロキシプロピ
ル］−４−（４−（４−クロロフェニル）スルホニルエ
チル）ピペラジン、！　−［３−（１，３−ジメチル−
３，７−シヒドロー　Ｉ　Ｈ−プリン−２，６−ジオン
−７−イル）プロピル］−４−（４−（４−クロロフェ
ニル）スルホニル−２−ヒドロキシブチル）ピペラジン
、１−［３−（１，３−ジメチル−３，フーシヒドロー
　Ｉ　Ｈ−プリン−２，６−ジオン−７−イル）−２−
ヒドロキシプロピル］−４−（２−（３−メチルフェニ
ル）スルホニルエチル）ピペラジン、１−［３−（１，
３−ジメチル−３，フーシヒドローｌ！（−プリン−２
，６−ジオン−７−イル）プロピル］−４−（５−（３
−メチルフェニル）スルホニル−２−ヒドロキシペンチ
ル）ピペラジン、１−［３−（１，３−ジメチル−３，
７−シヒドロー　Ｉ　Ｈ−プリン−２，６−ジオン−７
−イル）−２−ヒドロキシプロピル］−４−（６−（４
−メトキシフェニル）スルボニルヘキシル）ピペラジン
、および、 １−［３−（１，３−ジメチル−３，７−シヒドロー　
Ｉ　Ｈ−プリン−２，６−ジオン−７−イル）プロピル
］−４−（６−（４−メトキシフェニル）スルホニル−
２−ヒドロキシヘキシル）ピペラジン。

！−［３−（８−モルホリノ−３−ｉ−ブチル−１−メ
チル−３，７−シヒドロー１１−１−プリン−２，６−
ジオン−７−イル）−２−ヒドロキシプロピル：１−＝
１−（３−フェニルスルホニルプロピル）ピペラジン、 １−［３−（８−モルポリノー１．３−ジメチ、ルー３
．７−シヒドローＩ　Ｈ−プリン−２，６−ジオン−７
−イル）−２−ヒドロ上ジプロピル］−４−（３−フェ
ニルスルホニルプロピル）ピペラジン、１−１−３−（
８−モルホリノ−１，３−ジメチル−３，７−ジヒドロ
−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン−７−イル）−２−ヒ
ドロキシプロピル］−４−（３−（４−メチルフェニル
）−スルホニルプロピル）ピペラジン、 １−［３−（８−モルホリノ−３−ｎ−ブチル−１−メ
チル−３，フーシヒドロー１　）１−プリン−２，６−
ジオン−７−イル）−２−ヒドロキシプロピル］−４−
（３−フェニルスルホニルプロピル）ピペラジン、 １−［３−（８−ジ−ｎ−ブチルアミノ−３，フーシヒ
ドロー１　）１−プリン−２，６−ジオン−７−イル）
−２−ヒドロキシプロピルコ−４−（３−（４−エチル
フェニル）スルボニルプロピル）ピペラジン、 １−［：３−（８−ジ−ｎ−ブチルアミノ−１，３−ジ
メチル−３，７−シヒドローＩ　Ｈ−プリン−２゜６−
ジオン−７−イル）−２−ヒドロキシプロピル］−４−
（３−フェニルスルホニル−２−ヒドロキシプロピル）
ピペラジン、 １−［３−（８−ベンジルアミノ−１，３−ジメデル−
３，７−シヒドローｌＩ■−プリン−２，６−ジオン−
７−イル）プロピル］−４−（ｔ３−フェニルスルホニ
ル−２−ヒドロキシヘキシル）ピペラジン、および、 １−［３−（，８−（１−（２−メトキシフェニル）ピ
ペラジン−４−イル）−１，３−ジメチル−３゜７−ジ
ヒドロ−１Ｈ−プリン−２．６−ジオン−７−イル）−
２−ヒドロキシプロピル］−４−（３−フェニルスルホ
ニルプロピル）ピペラジン。

Ｃ０所望ならば式（４）の適当な他の化合物から出発し
、１−［３−（１，３−ジメチル−３，７−ジヒドロ−
１夏−■−プリンー２．６−ジオン−７−イル）−２−
ヒドロキシプロピルコピペラジンを対応する式（６）の
化合物に置き換えて、同様にして以下の式（ＩＩ）の化
合物を製造する ：■−（３−テオブロミン−１−イル−２−ヒドロキシ
プロピル）−４−（３−フェニルスルホニルプロピル）
ピペラジン、 １−（３−テオブロミン−１−イルプロピル）−４−（
３−フェニルスルホニルプロピル）ピペラジ１−（３−
テオブロミン−１−イル−２−ヒドロキシプロピル）−
４−（３−（４−クロロフェニル）スルホニルプロピル
）ピペラジン、１−（３−テオブロミン−１−イル−プ
ロピル）−４−（３−（４−クロロフェニル）スルホニ
ルプロピル）ピペラジン、 １−（３−テオブロミン−１−イル−２−ヒドロキシプ
ロピル）−４−（３−（４−メトキシフェニル）スルホ
ニルプロピル）ピペラジン、１−（３−テオブロミン−
！−イループロピル）−４−（３−（４−メトキシフェ
ニル）スルホニルプロピル）ピペラジン、 １−（３−テオブロミン−１−イル−２−ヒドロキシプ
ロピル）−４−（３−（４−メチルフェニル）スルホニ
ルプロピル）ピペラジン、■−（３−テオブロミン−１
−イル−プロピル）−４−（３−（４−メチルフェニル
）スルホニルプロピル）ピペラジン、 ■−（３−テオブロミン−１−イル−２−ヒドロキシプ
ロピル）−４−（３−（４−クロロ−３，５−ジメチル
フェニル）スルホニルプロピル）ピペラジン、 １−（３−テオブロミン−！−イループロピル）−４−
（３−（４−クロロ−３，５−ジメチルフェニル）スル
ホニルプロピル）ピペラジン、１−（３−テオブロミン
−１−イル−プロピル）−４−（３−（２，６−ジメチ
ルフェニル）スルホニルプロピル）ピペラジン、 １−（３−テオブロミン−Ｉ−イル−プロピル）−４−
（３−（２，６−ジメチルフェニル）スルホニル−２−
ヒドロキシプロピル）ピペラジン、１−（３−テオブロ
ミン−１−イル−２−ヒドロキシプロピル）−４−（３
−（３，４，５−）リメトキシフェニル）スルホニルプ
ロピル）ピペラジン、１−（，３−テオブロミン−！−
イルー２−ヒドロキシプロピル）−４−（３−（３，４
，５−トリメトキシフェニル）スルホニル−２−ヒドロ
キシプロピル）ピペラジン、 ■−（３−テオブロミン−１−イル−２−ヒドロキシプ
ロピル）−４−（３−（４−）リフルオロメチルフェニ
ル）スルホニルプロピル）ピペラジン、！−（３−テオ
ブロミン−１−イル−２−ヒドロキシプロピル”）−４
−（３−（４−トリフルオロメチルフェニル）スルホニ
ル−２−ヒドロキシプロピル）ピペラジン、 １−（３−テオブロミン−１−イル−２−ヒドロキシプ
ロピル）−４−（３−（４−エチルフェニル）スルホニ
ルプロピル）ピペラジン、！−（３−テオブロミン−１
−イル−２−ヒドロキシプロピル）−４−（３−（４−
エチルフェニル）スルホニル−２−ヒドロキシプロピル
）ピペラジン、 １−（３−テオブロミン−１−イル−２−ヒドロキシプ
ロピル）−４−（３−（４−ブロモフェニル）スルホニ
ルプロピル）ピペラジン、１−（３−テオブロミン−１
−イル−２−ヒドロキシプロピル）−４−（３−（４−
ブロモフェニル）スルホニル−２−ヒドロキシプロピル
）ピペラジン、 １−（３−テオブロミン−１−イル−２−ヒドロキシプ
ロヒル）−４−（４−（４−’ロロフェニル）スルホニ
ルブチル）ピペラジン、 １−（３−テオブロミン−１−イル−２−ヒドロキシプ
ロピル）−４−（４−（４−クロロフェニル）スルホニ
ル−２−ヒドロキシブチル）ピペラジン、 １−（３−テオブロミン−１−イル−２−ヒドロキシプ
ロピル）−４−（２−（３−メチルフェニル）スルホニ
ルエチル）ピペラジン、 ！−（３−テオブロミン−１−イル−２−ヒドロキシプ
ロピル）−４−（５−（３−メチルフェニル）スルホニ
ル−２−ヒドロキシペンデル）ピペラジン、および、 １−（３−テオブロミン−１−イル−２−ヒドロキシプ
ロヒル）−４−（６−（４−メトキシフェニル）スルホ
ニルヘキシル）ピペラジン。

実施例■　遊離塩基から塩への変換 メタ／　−ｋ　２０　ｚ（ｌニ入れたｌ−［３−（１，
３−ジメチル−３，７−シヒドローＩＨ−プリン−２゜
６−ジオン−７−イル）−２−ヒドロキシプロピル］−
４−（３−フェニルスルフィニルプロピル）ピペラジン
１．Ｏｆの溶液に、過剰量のメタノール中３％塩化水素
を添加する。沈殿化が完了するまでジエチルエーテルを
加える。生成物の二塩酸塩を濾過し、エーテル洗浄し、
風乾し、再結晶する。

−、ｐ、２６　０〜２６５℃。

同様の方法により、遊離塩基の形の式（１）および（Ｉ
Ｉ）の全化合物を、適当な酸、例えば塩酸、臭化水素酸
、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、プロピオン酸、グリコー
ル酸、ピルビン酸、蓚酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ
酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息呑
酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンス
ルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との処理によって
酸付加塩に変換することができる。

実施例■　塩から遊離塩への変換 ｘ−チル５０ｘ（ｌニ懸濁した１　−［３−（１，３−
ジメチル−３，７−シヒドローＩ　Ｈ−プリン−２゜６
−ジオン−７−イル）−２−ヒドロキシプロピル］−４
−（３−フェニルスルフィニルプロピル）ビペラジンニ
塩酸塩１．０ｇを過剰の希炭酸カリウム水溶液と共に、
塩が完全に溶解するまで撹拌する。次いで有機層を分離
し、２回水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させ
て１−［３−（１゜３−ジメチル−３，７−ジヒドロ−
１Ｈ−プリン−２．６−ジオン−７−イル）−２−ヒド
ロキシプロピル］−４−（３−フェニルスルフィニルプ
ロピル）ピペラジンを遊離塩基として得る。

実施例■　アルコールからエステルへの変換Ａ、１−［
３−（１，３−ジメチル−３，７−シヒドローＩ　Ｈ−
プリン−２，６−ジオン−７−イル）−２−ヒドロキシ
プロピル］−４−（３−フェニルスルフィニルプロピル
）ピペラジン１．０９をピリジン３０ｘＱに溶解する。

次いで無水酢酸２ｘＱを加える。混合物を室温（９２０
時間保つ。溶媒を蒸発させて１−［３−（１，３−ジメ
チル−３，フーシヒドローＩ　Ｈ−プリン−２，６−ジ
オン−７−イル）−２−アセトキシプロピル］−４−３
−フェニルスルフィニルプロピル）ピペラジンのエステ
ルを次に単離し、常法により二塩酸塩として再結晶する
。

Ｂ８本実施例のＡ項に記載の方法と同様の方法により、
１−［３−（１，３−ジメチル−３，７−シヒドローＩ
　Ｈ−プリン−２，６−ジオン−７−イル）−２−ヒド
ロキシプロピル］−４−（３−フェニルスルフィニルプ
ロピル）ピペラジンから誘導される対応するｎ−プロピ
オニルオキシ、ｉ−ブチリルオキシ、バレリルオキシお
よびｎ−カプリルオキシ化合物を製造する。

実施例■　医薬組成物 この実施例における活性成分は１−［３−（１゜３−ジ
メチル−３，７−シヒドローＩ　１−１−プリン−２，
６−ジオン−７−イル）−２−ヒドロキシプロピル］−
４−（３−フェニルスルホニルプロピル）ピペラジンで
ある。本発明に係る他の化合物ら無論使用することがで
きる。

Ａ、カプセル剤 活性成分　　　　　　　　　　　　　３０．０１９乳Ｗ
（特級）　　　　　　　　　　　　　１６３．０Ｈ微結
品性セルロース　　　　　　　　　５．０ｉｙステアリ
ン酸マグネシウム　　　　　　２．ＯｘｇＢ、注射用ア
ンプル剤 活性成分　　　　　　　　　　　　　　１０．０ｉｙ塩
化ナトリウム　　　　　　　　　　　３５．０％ｇリン
酸−ナトリウムでｐＨ５，５〜６ とした蒸留水　　　　適量加えて５．ＯｚｔとするＣ１
錠剤 活性成分　　　　　　　　　　　　　　１０．０１乳結
　　　　　　　　　　　　　　　８０．Ｏｚｙセルロー
ス　　゛　　　　　　　　　　９７．５ＪＩ９シリカ　
　　　　　　　　　　　　　１．Ｓｘｇ澱粉　　　　　
　　　　　　　　　　　１０．０１９ステアリン酸マグ
ネシウム　　　　　　１．Ｏ。

Ｄ、内服懸濁液 活性成分　　　　　　　　　　　　　２００．Ｏｚｙ安
息呑酸　　　　　　　　　　　　２５０．０所ポリオキ
シエチレングリコールおよび水１１ｍ加エテ２００．Ｏ
ｘＱト１−ロ Ｅ、エアロゾルＩ 活性成分　　　　　　　　　　　　　０．６％ス′ゝン
８５　　　　　　　　　　　　０．５％フレオン１１　
　　　　　　　　　　２０．０％フレオン１２／フレオ
ン１１４（２０／８０）　　７８．９％エアロゾル「 活性成分　　　　　　　　　　　　　０．８８％硫酸ナ
トリウム（無水、微粉化）ｏ、銘％スパン８５　　　　
　　　　　　　　１．００％５０％のフレオン１２．２
５％のフレオン１１、および２５％のフレオン１１４か
ら成る推進剤　　　　　　　　　　　　　　９７．２４
％エアロゾル■ 活性成分　　　　　　　　　　　　　０．５０％ス″ン
ｓ　ｏ　　　　　　　　　　　　　　ｏ、ｓｏ％３０％
のフレオン１１および７０％のフレオンＷから成る推進
剤（Ｃ）　　　　　　９９．０％エアロゾル■ 活性成分　　　　　　　　　　　　　３．０％スパン８
５（ソルビタントリオレアート）１，０％フレオン１１
（トリクロロモノフルオロメタン＞　　　　　　　　　
　　　　　ａＯ，Ｏ％フレオン１１４（ジクロロテトラ
フルオロメタン）　　　　　　　　　　　　　　４１．
０％フレオン＋２（ジクロロジフルオロメタン）２５．
０％ 実施例■　気管支拡張作用 体ｆｆｆ３００〜ａｓｏｙの三色の雄のモルモット（Ｃ
ＯＩ３０−　Ｌ　Ａ　Ｉ３０−　Ｌ　Ａ　Ｐ−フランス
）をこの試験に使用する。動物はエチルカルバメート（
Ｉ　、５ｙ／ｋｇ／ｉ、ｐ、）で麻酔する。気管カニユ
ーレを装若し、小動物用の呼吸ポンプに接続する。ポリ
レコードに接続した圧力変換器を空気流通シャントに挿
入する。

動物は、定められた速度および頻度レベルの強制呼吸の
下に維持する。

塩酸ヒスタミン（１０μｇ／　ｋｙ）の静脈注射により
気管支の孝縮を誘起する。一定の気管支狭窄が得られた
後に、被験化合物または媒質を１８２５および２５ｘｇ
／ｋｇの間の量で静脈経路により注射する。再びヒスタ
ミンを、被験化合物の注射の１１６、Ｉｎよび１６分後
に静脈内注射する。

被験化合物の抗ヒスタミン作用を、対照動物と比較した
処Ｒ動物のＥＤＳＯ（誘発された気管支堵縮の５０％が
観察される宵効用ｍ）として表現した。

被験化合物は気管支拡張の阻害において以下の活性を示
す（被験化合物の注射の１１分後に測定）：化合物　　
　　ＥＤ　ｓ。ＣＲ９／に９）１−［３−（１，３−ジ
メチル−３，７−０，００２ジヒドロ−ＩＨ−プリン−
２，６−ジ オン−７−イル）−２−ヒドロキシプ ロピル］−４−（３−フェニルスルフィニルプロピル）
ピペラジン １−［３−（１，３−ジメチル−３，７−０，０１０ジ
ヒドロ−Ｉ　Ｍ−プリン−２，６−ジオン−７−イル）
−２−ヒドロキシプ ロピル］−４−（３−フェニルスルホニルプロピル）ピ
ペラジン 実施例■　毒性 上に報告した試験において毒性は認めら机ながっ特許出
願人　ラボラドワール・サンテックス・ソシエテ・アノ
ニム

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ［式中、Ｍは、水素、モルホリノ、ベンジルアミノ、ジ
   −ｎ−低級アルキルアミノ、ｎ−低級アルキルアミノお
   よび▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ａｒは
   所望によ り置換されていてよいフェニルである）より成る群から
   選ばれ、 Ｚ＿１およびＺ＿２は、各々独立して、ＣＨ＿２、ＣＨ
   ＯＢおよびＣ＝０（式中、Ｂは水素およびアルカノイル
   より成る群から選ばれる）より成る群から選ばれ、 Ｙは、酸素または存在せず、 ｎは、０〜４の整数であるが、Ｚ＿１がＣＨＯＢである
   時は０となり得ず、 ｍは、０〜４の整数であるが、Ｚ＿２がＣＨＯＢである
   時は０となり得ず、 Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿３は、各々独立して水素、ハ
   ロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アルキルま
   たはアルコキシであり、 Ｒ＿４は低級アルキルであり、 Ｒ＿５は、水素または低級アルキルである］で示される
   化合物ならびにその製薬上許容し得る酸付加塩および光
   学異性体。 ２、Ｍが水素であり、Ｚ＿１がＣＨ＿２またはＣＨＯＨ
   であり、Ｚ＿２がＣＨ＿２である、特許請求の範囲第１
   項記載の化合物およびその製薬上許容し得る酸付加塩。 ３、Ｚ＿１およびＺ＿２が各々独立してＣＨ＿２または
   ＣＨＯＨであり、ｍおよびｎが共に１であり、Ｒ＿１、
   Ｒ＿２およびＲ＿３のうち少なくとも１個が水素である
   、特許請求の範囲第１項記載の化合物、式（ I ）の化
   合物およびその製薬上許容し得る酸付加塩。 ４、Ｍが水素であり、Ｒ＿４およびＲ＿５のうち少なく
   とも１個がメチルであり、Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿３
   のうち少なくとも２個が水素である、特許請求の範囲第
   ３項記載の化合物およびその製薬上許容し得る酸付加塩
   。 ５、Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿３が水素である、特許請
   求の範囲第４項記載の化合物およびその製薬上許容し得
   る酸付加塩。 ６、Ｚ＿１がＣＨＯＨであり、Ｚ＿２がＣＨ＿２であり
   、Ｙが存在せず、Ｒ＿４およびＲ＿５がメチルである化
   合物、即ち１−［３−（１，３−ジメチル−３，７−ジ
   ヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン−７−イル）−
   ２−ヒドロキシプロピル］−４−（３−フェニルスルフ
   ィニルプロピル）ピペラジンである特許請求の範囲第５
   項記載の化合物およびその製薬上許容し得る酸付加塩。 ７、Ｚ＿１がＣＨＯＨであり、Ｚ＿２がＣＨ＿２であり
   、Ｙが酸素であり、Ｒ＿４およびＲ＿５が共にメチルで
   ある化合物、即ち１−［３−（１，３−ジメチル−３，
   ７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン−７−イ
   ル）−２−ヒドロキシプロピル］−４−（３−フェニル
   スルホニルプロピル）ピペラジンである特許請求の範囲
   第５項記載の化合物および製薬上許容し得る酸付加塩。 ８、Ｚ＿１およびＺ＿２が各々独立してＣＨ＿２または
   ＣＨＯＨであり、ｍおよびｎが共に１であり、Ｒ＿１、
   Ｒ＿２およびＲ＿３のうち少なくとも１個が水素である
   、特許請求の範囲第１項記載の化合物、式（II）の化合
   物、およびその製薬上許容し得る酸付加塩。 ９、Ｍが水素であり、Ｒ＿４およびＲ＿５のうち少なく
   とも１個がメチルであり、Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿３
   のうち少なくとも２個が水素である、特許請求の範囲第
   ８項記載の化合物およびその製薬上許容し得る酸付加塩
   。 １０、Ｒ＿４およびＲ＿５が共にメチルであり、Ｒ＿１
   、Ｒ＿２およびＲ＿３が水素である。特許請求の範囲第
   ９項記載の化合物およびその製薬上許容し得る酸付加塩
   。 １１、特許請求の範囲第１項記載の化合物を少なくとも
   １種の製薬上許容し得る賦形剤と組み合わせて含有する
   医薬組成物。 １２、呼吸器およびアレルギー疾患の症状を処置または
   軽減する際の使用のための、特許請求の範囲第１項〜第
   １０項のいずれか１項に記載の化合物。 １３、特許請求の範囲第１項記載の化合物の製造方法で
   あって、 （ａ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼（１） または ▲数式、化学式、表等があります▼（２） ［式中、Ｍ、ｍ、Ｚ＿１、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ
   ＿４およびＲ＿５は特許請求の範囲第１項に定義の通り
   である］で示される化合物を酸化し、または、 （ｂ）式（ I ）または（II）の化合物の一方の側鎖の
   腕を有するピペラジンを、式（ I ）または（II）の化
   合物の他方の側鎖の腕の供給源と反応させ、または、 （ｃ）式（ I ）または（II）の化合物の遊離塩基を製
   薬上許容し得る酸付加塩に変換し、または、（ｄ）式（
   I ）または（II）の化合物の塩を遊離塩基に変換し、
   または、 （ｅ）式（ I ）または（II）の化合物の塩を他の塩に
   変換し、または、 （ｆ）式（ I ）または（II）の化合物のラセミ形を個
   々の光学異性体に分割する、 ことからなる方法。