JPS62289593A - 新規な抗生物質レチノイン酸エステル、その製造法並びにそれを含有する皮膚病治療用組成物及び化粧料組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ３、発明の詳細な説明 本発明は抗生物質の新規なエステル、唇に工１１スロマ
イシンＡ１　リンコマイシン及びクリンダマイシンのレ
チノイン配エステル、それらの製造法及びそれらを有効
成分とする皮膚病処ポ用、符に座倫処置用の医薬又は化
社料組放別に関するものである。

サチニ本発明に従う新規レチノイン酸エステルは抗腫瘍
活性を示すことが認められ、抗！１！馬剤としても有用
である、 本発明は本質的にｔ′ｉ細菌、ミコバクテリウム属放巌
菌に基凶する及び／′又はある橿の病原性酵母菌の移植
に関連する感染性又は非感染性皮屑病の処置における前
記抗生物質のレチノイン酸エステルの便用を目的とする
ものである。

本発明Ｆｉ特に座逅の処置における該抗生物質のレチノ
イン酸エステルの１費用ｆｔ図するものであれ 座情は思春期に突発的に発症し、大部分は２０−Ｊよ才
の闇に自然に退行する多形の（１司−人において複数の
型の病害が存在する）皮膚病である、座体はそれに感架
した個々人において額、顔面、鼻翼・上半身、背中など
のような皮脂腺の多Ｘｆ−領域に発症しており、このこ
とはこの反Ｉミ病がＢＬ脂腺の合族生放物、すなわち皮
脂腺分子ｙ、　ｑｍに関係することを示してしへる。

脂痛のない座憶は存在しない。脂漏は思春期に突発する
急旅なホルモン排出現象の一つであるが、座倫は何らか
のホルモン障害に関連しているとは思われない。

座愉の病因論はまだ明確にこれてはいないが、特徴のあ
る障害である面范（ｃｏｒｎｅｄｏｎ）の形匠：て悟因
するものである。これは毛舖反；宿腺管う・１→〈の脱
角ｆヒに基づく管の閉塞の幼果として生ずる。

この閉塞？こよりも友らされる主たる影４は反量の粘度
及び媒体の′？Ｊ理−ｆヒ学的特住（ｐＨ，醪素蒸気三
など）のｆｒヒが生ずる点である。

この変ｆヒにより、皮膚内に存在する柴、特にブ著な増
殖先進が生起し得る。

座債はいかなる場合ｒｃ　ｙこの反油病が一逐定の病原
菌の移植（足着）Ｖｒ−関係するものでな（）１つ伝染
性でもなりという意味に２いて、感柔びをもたないもの
である。

最後に、−賄の増へ先進はその絽釆としてで４体内に戸
胞（ｓａｃ　ｆｏｌｌｉｃｕｌａｉｒ＋ｓ）のｇ　ｓ　
’ｉ−ｉ　ｇし、そｔＬｉてついで真皮内に灸症性比せ
吻テ遊口ぞしめかり組織の炎症型反応を生起させる細菌
起源のある注のプロテアーゼ又はヒアルウロニダーゼを
放出する。

か＼る炎症性化合物の種類が現在のところまだ実際上確
認されていないとしても、それらが細菌起源のものであ
ることはまず疑いがない。このことによって、抗生物質
を使用１〜た炎症性座億の治療が経口投与及び局所投与
のいずれにおいても良好に違反されることを説明できる
。

抗生物質のうち、エリスロマイシン及びクリンダマイシ
ンがきわめてしばしば推奨されるが、満足な作用を得る
ためには比較的高い濃度が（特にエリスロマイシンにつ
いて）必要である。

他方、最近の研究に示されるとおり、プロビオスロマイ
シン、リンコマイシン及ヒタリンダマイシンに対する抵
抗力を漸増し、これらの抗生物質による処置があまり効
果がないことが立証されている、 タリンダマイシ／及び特にエリスロマイシンの局所投与
はまた角°質層への浸通の問題を生起しており、これに
よりそれらの効果が制限されている。

本発明に従う新規な抗生物質レチノイン酸−エステル、
特にエリスロマイシンＡ１クリンダマイシン及びりンコ
マイシンのレチノイン酸エステルはこれらの抗生物質自
体が遭遇する問題点を満足に解決し得るものである。す
なわち、これらの新規エステルについて本発明者が行な
った炊死によれば、これらのエステルはスタフィロコッ
カス　エて低い活性を示すに過ぎないが、炎症の原因と
なアクネスに対して選択的作用を示し、したがって皮膚
の平衡を乱すことなしにこれらの皮層病を処置し得るこ
とが確認された、 またこれらの新規抗生物質レチノイン酸エステル、特に
エリスロマイシンＡ及びリンコマイシンの全トランス−
及び１３−シス−レチノイン酸エステルは親の抗生物質
に対して耐性を有する１二ることか立証された点に注目
すべきである本発明による新規抗生物質レチノイン酸エ
ステルはレチノイン酸の欠点を示すことなしに有効であ
ることが認められた。

かぐして不発明の新規エステルは抗生り實／レチノイン
酸の組合せよりも皮Ｉ腎により許容性でありかつ経口投
与において著しくより低い毒性を示すに過ぎないことが
判明した。

不発ｔ＃４′ＩＣ従う抗生物質レチノイン酸エステルは
、他の公知の抗生＊質エステルと対比して、全トランス
−レチノイン酸エステルの場合には角質溶解活性をもち
かつ１３−シス−レチノイン設工ステルの場合にＦｉ潜
在抗詣漏活性を示すという利点を与え、このことがこれ
らのエステルに”医薬前屋体（ｐｒｏｄｒｕｇ）”のイ
メージを与える。

本発明による新規仇生吻・ｉレチノインミニステルはよ
ジ高い″′ｉハ旨性を示し、これによって表皮浸う性の
改昏が１放される。

レチノイン酸と抗生物Ａとの組合せに関する現在の技術
水３はＬａｂｏｒａｔｏｉｒｅｓ　ＣＩＬＡＧ社から−
Ａｎはｂｉｏ−Ａｂｅｒｓｌ　”の名称で市販されて込
る央品によ、り溝底されるものである。

エリスロマイシン人のエステルに関する現在の技術水準
はモノステア１１ン酸エリスロマイシンＡ及びモノオレ
イン酸エリスロマイシンＡのようなエリスロマイシンＡ
の飽和及びモノ不飽和脂肪酸エステルの調製に関する米
国特許第２？６２り２１号明細書の記載によって代表さ
れる。

クリンダマイシン及びリンコマイシンのエステルに関す
る現在の技術水臨は炭素数ｔ、ｉｔ個のアシル鎖をもつ
リンコマイシン及びクリンダマイシンのエステルの調製
に関する西独特許出願公開第２０７７００３号公報の記
載によって代表される。

本発明は抗生物質のレチノイン酸エステル、特にエリス
ロマイシンＡ１　リンコマイシン及びクリンダマイシン
の全トランス−及び１３−シス−レチノイン酸エステル
及び該エステルの塩を対諏とする。

本発明による抗生物質レチノイン画ニスチルは、場合に
よっては混合物の形とすることができるが、望マシくは
エリスロマイシンＡの２′位のレチノイン酸エステル及
びリンコマイシン及ヒクリンダマイシンの３位のレチノ
イン酸エステルである。

エリスロマイシンＡの一２’位１７）レチノイン酸エス
テルは下記の式によって表わすことができる：（式中、
Ｒは全トラ／スーレチノイル基又は１３−シス−レチノ
イル基ｔ−［わし、レチノイル基は式： ％式％） リンコマイシン及びクリンダマイシンの３位のレチノイ
ン酸エステルは下記の式で表わすことができる： ＣＨ５ ０Ｈ ＣＨ。

（式中Ｒは前記と同じ意義を有する。）不発明はさらに
エリスロマイシンＡ１　リンコマイシン及びクリンダマ
イシンの全トランス−及び１３−シス−レチノイン設工
ステルの製造法全提供するものである。

不発明に従うリチノイン鹸エステルの農造には棟々のエ
ステル化法が利用できるが、好まし’ｌｈ　一方法は、
無水有様溶剤中で、Ａ１しくはテトラヒｒロフラン単独
又はテトラ上２０フランと他の有機溶剤、たとえばピリ
ジンとの混合物中で、全トランス−又は１３−シスーレ
チノイン澱の混合無水物（たとえばクロル蟻酸エチルと
全トラ／スー又は１３−シス−レチノインｙとから出発
してその場で裏道された）の過剰量を塩基の形のエリス
ロマイシン人、リンコマイシン又はクリンダマイシンと
、有機又は無機塩基、たとえばピリジン及び／又は炭酸
水素ナトリウム、の存在下で反厄させることからなる。

この混合無水物を使用する方法はレチノイル基の異性ｆ
ヒを生起することなしにエリスロマイシン人の２′位の
及びりンコマイシン及びクリンダマイシンの３位のレチ
ノイン酸エステルを生ｆＪ又しイ葬る。

別の好ましいエステル化法は％にリンコマイシン ン及びクトシマイシンのエステル化に好ましく適用でれ
るもので、ナトリウム又は力ｔ１ウムの１３級ブチラー
トのような塩基の存在下で、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムア
ミＰのような無水溶召中で、レチノイン酸イミダゾリＰ
を用いる方法である。この方法によれば通常これらの抗
生物ｊのりチノイン酸エステルの混合物が得られる。

したがって、後者の方法によると、大部分がリンコマイ
シンの７位のエステルでありかつ同時に２．３及Ｕμ位
のエステルを含むリンコマイシンのエステルの混合物が
得られる。

同様にして、クリンダマイシンの２．ｊ及ヒ１４位のモ
ノエステルの混合物が得られる。

もつとも、この後者の方法はしばしばレチノイル基の異
性比を惹き起こす。

不発明はさらに、有効灰分としてエリスロマイシンＡい
　リンコマイシン又はクリンダマイシンの全トランス−
又？′１１３−シスーレチノイン酸エステル又はその塩
の少なくとも一種を、＠放物の全重量に対して０．０／
、１０重量釜、より好ましくはｏ、ｏｓ、ｉ重量鴫の濃
度で含有してなる種々の皮膚病、牲に座癒の処置用の局
所、経口、非経口又は直腸投与し得る医薬組ｄ物又はｆ
ヒ粧料組成物を提供するものである。

有効医分としてエリスロマイシンＡ１　リンコマイシン
、又はクリンダマイシンの全トランス−又は／３−シス
−レチノイン酸エステルの少すくトも一種を含有してな
る本発明の医薬又は化粧料組成物の調製のためには、医
薬、化粧料及び類似の分野の文献記載の基剤及び添加物
を使用することができる。

溶液型裂開の調製の之めにはたとえば生理学的観点から
許容できる一稿又はそれ以上の有機溶剤を利用し得る、 許容できる有機溶剤は％にアセトン、イソプロピルアル
コール、脂！７１にリグリセリｒ１　グリコ−Ａ／　ｘ
　−チル、短ｈｏｓのＣ１〜Ｃ４アルモルエステル及び
ポリテトラヒＰロフランのエーテルからなる群から選ば
れる。

本発明による医薬又は化粧料組成物はまた組成物の全重
量に対してＱ、５〜２Ｑ重ｉｌ−鴫の割付のセルロース
及び／又は七ルロース誘導体のような溌比剤を含有し得
る。

ζらに本発明によるか＼る組反窃は少なくとも一種の他
の公知の抗座倹剤を少なくとも一種の本発明による抗生
物質のレチノイン酸エステルと組合せて含むことができ
る。

所要ならば、酸化防止剤、防腐剤、香料及び着色料から
なる詳から選んだ慣用の添加剤を添加することができる
。

使用し得る酸化防止剤の代表的なものとしては、まとえ
ばｔ−ブチルヒ？ロキシキノン、ブチルヒ？ロキシアニ
ソール、ブチルヒｆロキシトルエン及ヒα−トコフェロ
ール及びそれらの誘導体があげらｆＬ机 本発明による１ヒ合りの薬理学的及び生薬的（ｇａ１６
ｎｉｑｕｅｓ）形質転換は既知の様式で行なわれる。

生薬Ｇ′５製剤の形は皮膚への局所投与のためＶＣはク
リーム、乳液、ゲル、多少ともヨ！＃なローション、ロ
ーションを含浸し穴パラ２（タンポン）、ポマーＰ％棒
戚剤父はスプレー又は発泡剤（ムース）の形態のエーロ
ゾル製品＋１とすることができる、経口投与用組ｖｉ、
匂は錠剤、ゼラチンカプセル、糖衣錠、シロップ、＠濁
液、乳濁液、ケ末、顆粒又は溶成の形態とすることかで
さる。経口投与における投与′ｊ！には約ｏ−ｉａｇ〜
ｊ岬／呻／日、好′ましくは約ｌ岬〜２．Ｊ岬／呻／日
である。これらの組成物はまた生薬の形とすることもで
きる。

本発明に従う局所用組成物を使用する浮防の処置は、毎
日２〜３回、処置すべき皮膚領域に十分な量を適用し、
これを６〜３０週間、好ましくは１２〜２４ｃ週間の期
間性なうことからなる。

本発明に従う組成物は″また予防のために、すなわち座
徐に冒され易い皮膚領域に用いることもできる。

試験 エリスロマイシンＡ１　リンコマイシン及ヒクリンダマ
イシンのレチノイン酸エステルの活性を、最小阻止浸度
（ＭＩＣ）を測定する目的に使用される希釈法、すなわ
ちＧ、Ａ、ＤＥＮＹＳら、Ａｎはｍｆｅｒｏｂ　−１ａ
ｌ　Ａｇｅｎｔｓ　ａｎｄ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ
　（／　５’　Ｊｒ　Ｊ　）　２　ｊ　。

３３！−３３７及びＪ−Ｊ、　ＬＥＹＤＥＮら，３　、
Ａｍ。

Ａｃａｄ、Ｄｅｒｍａｔｏｌ、　（／り１’３）１ｍ、
ｔｔ／−ｔｔ３に記載されかつ従来使用されてきた方法
に従って、ＣＵＮＬＩＦＦＥ及びＨＯＬＬＡＮＤにより
提供さｎｆｃｐ３７株を周込て試験しｔｏ このＰＪ７株は下記の刊行物に記載される試験の対象と
なったものである： Ｊ　、　ＧＲＥＥＮＭＡＮ　、　Ｋ　、　Ｔ　、ＨＯＬ
ＬＡＮＤ及びＷ，３−ＣＵＮＬＩＦＦＥ　、　Ｊｏｕｒ
ｎａｌ　ｏｆ　Ｇｅｎｅｒａｌ〜Ｉｉｃｒｏｂｉｏｌｏ
ｇｙ＜１ｙｒ３）ｉｉり、／３０／−１３０７：−Ｅ、
ＩＮＧＨＡＭ、に、Ｔ、ＨＯＬＬＡＮＤ、Ｇ、ＧＯＷＬ
ＡＮＤ及びｗ、　Ｊ　、　ＣＵＮＬ　Ｉ　Ｆ’Ｆ′に：
、同上文献（ｉｙｒｏ）ｉｉｒ。

！９−４３　：及び −Ｋ、Ｔ、ＨＯＬＬＡＮＤ，３、ＧＲＥＥＮＭＡＮ及び
Ｗ，３。

ＣＵＮＬＩＦＦＥ，３ｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ａｐｐｌｉ
ｅｄ　Ｂａｃｔｅｒｉｏｌｏｇｙ（１９７９）ｌＡ７，
３１３−３９４４゜ｐ３７株は最小阻止濃度（Ｍ　Ｉ　
Ｃ＝　０．７１ｒ　μｇ、ｙ’ゴ）の示すとおり工、リ
スロマイシンにＦＡ　受ｆｆである。

こｎに反して、同じ培地（ＲＣＭ　　／り／２０゜ＤＭ
ＳＯ／　　タ／λＯ容量比：＊ＲＣＭ＝強ｆヒクロスト
リジウム培地（ＯＸＯＩＤ））に対してこの菌株を徐々
に安定ｆヒさせる目的でこの培地中で連続ｒ回縫代二次
培養した後、下記のごとくエリスロマイシンに対する漸
進的耐性が発現さ−ｒＬｆｃニー　ペトリ皿内の寒天培
地（ＲＣＭ＋フラゾリｒン）上に標準化され７’（接種
菌（ｉｎｏｃｕｌｕｍ）（Ｄ　Ｏ＝　１．ｒ　：　４Ｃ
ｔ　Ｏｎｍにおいて）をｇはｔした後、このペトリ皿の
中央に直径？嘱の円板を［２し、この円板上にエリスロ
マイシンｊＯｇ９（ＤＭＳＯ中の溶液として）を置く。

−嫌気性環境（ＧＡＳ−ＰＡＫ系、Ｂ、Ｂ、Ｌ、）内で
３６℃において６日間培養し念後に菌株の生長阻止領域
は明確に視認可能であり（全直径＝≠２１）、コロニー
の圧倒的大部分は阻止領域の周縁部に存在してｈる。

他方、その内部には若干のコロニーが明らかに現われて
いる。

つぎにこれら二つの量のコロニーを（滅菌した白金耳で
）寒天培地を掻きとることによって採取する。

ｌ）阻止域内部ではｐ　３７ｐＱと合名しｔＳ床はエリ
スロマイシンに対して明らかな耐性を有するが故に保有
されている。

２）阻止域の周縁から！３離れた個所にはＰ７７Ｅ■と
命名した菌株が保有されている。

単離しかつ培養した後、菌株ＰＪ７Ｅ■及びＰＪ７Ｅθ
は下記のそれぞれのＭＩＣ値によって示されるごとくエ
リスロマイシンに対して著しく異々る感受性を示す。

Ｐ７７　　　Ｐ３７Ｅ■　ｐ７７ｇ■ ＞ＩＩＣ（ｐＷ／’ｍｔ）　　ｏ、ｙｇ　　　ｏ、ｑｒ
　　　　ｓ。

この現象は一定時間の培養において供試微生物群のうち
３０４の生存が認められたエリスロマイシンの濃度を表
わすＩＣ５ｏ（ｊ　Ｏ冬６艮止り度）の試験により確認
される。

ＰＪ７　　　ＰＪ７Ｅ■　　ｐｊ７）ｉ：θＩＣ５ｏ（
μ？７’Ｂメン　　　　　！ｒＯ！　　　　　　　　　
　　１００菌株ＰＪ７Ｅ■及びＰ３７Ｅ■に対して試験
す名たエリスロマイシンＡ１　リンコマイシン及ヒクリ
ンダマイシンのレチノイン酸エステルの最小阻止濃度（
ＭＩｃ）（μＰ／ｇ）を次表に示す。

（感受性）　（耐性） ２’　　−０−（全トランス）−レチノイル−エリスロ
マイシンＡ　　　　　　　　　　　　　　　／４ｃ１３
エリスロマイシンＡ ３−．０−（１３−シス）−レチノイル−リンコマイシ
ン　　　　　　　　　　　　　　　　　／２夕　　２ｊ
Ｊ−０−（全トランス）−レチノイル−クリンダマイシ
ン　　　　　　　　　　　　　　　ｉｔ　　　　ｔ。

３−Ｑ−（／３−シス）−レチノイル−クリンダマイシ
ン　　　　　　　　　　　　　　　　　ｌ−１３！対　
　照 Ｊ　−Ｑ−オレイル−エリスロマイシンＡ（Ｚ−タ）　
　　　　　　　！０　　　１００３−０−オレイル−リ
ンコマイシン　　　　　　　　　　　ｌタ　　　　４Ｌ
２ｊ−Ｑ−オレイル−クリンダマイシン　　　　　　　
　　　ｊｔＡ　”）／３１エリスロマイシンＡ　　　　
　　　　　　　　　　　　／　　＞　　６０リンコマイ
シン　　　　　　　　　　　　　　　　１３　　６６ク
リンダマイシン　　　　　　　　　　　　　　　　　／
　　　　／θ下記の表にブ？つ状球菌（スタフィロコッ
カスの二つの菌株に対する抗生物質レチノイン酸エステ
ルの最小阻止濃度を示す： 抗生物質レチノイン酸エステル　　　ブｒつ軟球ＣＭＩ
　（Ｓ　ｔａｐｈ、Ｅｏｉ　、）コ’−ｏ−（全トラン
ス）−レチノイル−エリスロマイシンＡ　　　　　　　
　　　　　７！ｒ　　　　　１０Ｊ’　　−０−（／Ｊ
−シス）−レチノイル−エリスロマイシンＡ　　　　　
　　　　　ｌｌＯ１１０３−０−（１３−シス）−レチ
ノイル−クリンダマイシン　　　　　　　　　　　　／
１３　　　　／１３ｊ−０−（／３−シス）−レチノイ
ル−リンコマイシン　　　　　　　　　　　　　１００
　　　１００対照 エリスロマイシンＡ　　　　　　　　　　　　　／３　
　　　３０クリンダマイシン　　　　　　　　　　　　
　　７ｔリンコマイシン　　　　　　　　　　　　　　
ｌμ　　　　２０ブｒつ状球菌の株３は座癒患者から採
取したものであり、一方ブＰつ状球菌の株６は非座癒患
者から採取したものである。これらの菌株の分離はＷＩ
ＬＬＩＡＭＳＯＮ−ＫＬＩＧＭＡＮの方法（”　Ａ　ｎ
ｅｗ　ｍｅｔｈｏｄｆｏｒ　ｔｈ＠ｑｕｉｎｔｌｔａは
ｖｅ　ｉｎｖｅｓはｇａはｏｎ　ｏｆ　ｃｕｔａ−ｎ＊
ｏｕｓ　ｂａｅｔ＊ｒｉａ　＠Ｐ、ＷＩＬＬＩＡＭＳＯ
Ｎ及びＡ。

ＫＬＩＧＭＡＮ　、　Ｊ、１．Ｄ、　、第弘ｊ巻、第６
号、（ｌり６よ）に従って行なった。採取試料の十進法
希釈を行ない、これらの希釈物０．／ゴをブｒつ状球菌
の分離のできる選択的培地に接種した。

第１の表において確かめ得るとおり、エリスロマイシン
人及びリンコマイシンのレチノイン（ｉｘスに対して親
の抗生物質よりも活性である。さらに、エリスロマイシ
ンＡの２２位のオレイルエステル（米国特許第２．ｒ　
Ａ　２．り２１号明細８）ならびにクリンダマイシンの
３位のオレイルエステル（西独特許出願公開第２，０７
７，０　Ｏ３号公報）が対照のエステルとして用いられ
ているが、感受性菌株（ＰＪ７Ｅ■）及び耐性菌株（Ｐ
ｊ７Ｅ■）に対して本発明のエステルよりも明らかに活
性が低く、シ友がって本発明のレチノイン酸エステル、
特にエリスロマイシンＡ及びクリンダマイシンのレチノ
イン酸エステルの利点が明示される。第２の表はこれら
抗生物質のレチノイン酸エステルはブＰつの菌株に対し
ては親の抗生物質よりかなり活性が劣っているけれども
、°皮膚の生態”Ｖこ対するこれらエステルすべての利
点を示して込る。

以下例証のために、不発明による抗生物質レチノイン酸
エステルの製造例及び皮膚病、特に座債の処置に使用さ
れる医薬又は化粧料組底物の処方例を示す。

実施例１ コ’−０−（／Ｊ−シス）−レチノイル−エリスロマイ
シンＡの製造 不活性２ＨＨ気下のフラスコ中で、無水テトラヒ？ロフ
ラン３ｊゴに７３−シス−レチノイン酸ｊｆ（／４．Ａ
ミＩＪモル）を溶解する。この反応混合物ｆＯ℃に冷却
し、つ論で無水ピリジン３ｒｄ（３１ミリモル）及びク
ロル蟻酸エチル／、Ａ　ｄ　（／　１４ミリモル）を江
別する。この溶液を３分間攪拌してから、炭酸水素ナト
リウムλ、よ？（３０ミリモル）を、ついで予めテトラ
ヒ？ロフラン１３Ｏｄに溶解しｔエリスロマイシンＡ≠
、？　？　（４，７ミリモル）を添加する。ついで反応
混合物をｉｏ時間撹拌しながら常温に戻す（シリカゲル
薄層クロマトグラフィー：メチレンクロリｙ７１ｏ憾メ
タノール）。この溶液を水ＡＯｍ１４、注入し、ついで
酢酸エチルで抽出する。有機相を伝酸マグネシウム上で
乾燥し、Ｐ、ＭＬ、ついで減圧下で濃縮する。

かく得られた粗生放物をシリカゲル　カラム上で酢酸エ
チル（７）／ヘキサン（３）を溶離剤としてクロマトグ
ラフィー（ＨＰＬＣ）処理して純粋なＪ’−０−（／Ｊ
−シス）−レチノイル−エリスロマイシンＡ　＜ｃ、Ｑ
Ｌ？　（収藁６３壬）を単溜する。

融点＝ｒ２℃（ヘキサン／昨にエチル）〔α）　　　ｚ
ｉ　７°（ｃ＝６：Ｉｇ／−ジクロルメタンン微量分析
”　Ｃ５７Ｈ９５ＮＯ１４”分子量＝　／　０　／　Ａ
、４’計算値：Ｃ，６７，３ｔ　　Ｈ，か１２　　Ｎ、
／Ｊｒ４実測値：　Ｃ、４７，ｕｌｒ　　Ｈ，９，３２
Ｎ、　／、３１％赤外線：１７３１閏　に吸収帯（エス
テル）”ＣＮＭＲ（ＣＤ０ｇ３　、内部標準Ｔ、ｂｘ、
ｓ、）／’　（−２，２ｐｐｍ　）及び３’　（−−Ｌ
、／　ｐｐｍ　）の負。

ｒ効果はλ′のエステル位置を示す。レチノイル鎖の炭
素Ｃ’、ｏ（２０，り４’　ｐｐｍ　）　、　Ｃ’１４
（／　／　７．、Ｚｌｐｐｎ）及びＣ１０（１３１，り
ｐｐｍ　）はレチノイル鎖の１３−シス立体構造に一致
する。

実施例２ 不活性雰囲気下のフラスコ中で、無水テトラヒＰロフラ
ンＪｅＩＰＬｔに（全トランス）レチノイン酸３　？　
（／　４．６ミリモル）を溶解し、この反応混合物を０
℃に冷却し、つ込で無水ピリジン３ｄ（３１ミリモルン
及びクロル蟻酸エチルへ６−（／１４ミリモル）を江別
する。この溶液をｊｆ＋間攪拌してから、炭酸水素ナト
リウムλ、夕？（３０ミリモル）ヲ、ついで予めテトラ
ヒ？ロフラン／！ＯＢ１４、溶解シたエリスロマイシン
Ａ　ＩＡ、りｆ（６，７ミリモル）を添加する、ついで
反厄混合梯を１０時間攪拌しつつ常温まで戻す（シリカ
ゲル薄層クロマトグラフィー：メチレンクロリｙ７１ｏ
４メタノール）。溶液をＡＯｍｔの水に注入し、ついで
酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウム上で
乾燥し、濾過し、ついで減圧下で濃縮すす、かぐ得られ
友徂生放物をシリカゲルカラム上で溶離剤として酢酸エ
チル（７）／ヘキサン（Ｊ）を用いてクロマトグラフィ
ー処理（ＨＰＬＣ）して純粋なλ’−０７（全トランス
）−レチノイル−エリスロマイシンＡ４ｃ、／？（収車
ｔ！；　０４　）を単離する。

融点ニア６℃（酢酸エチル／ヘキサン）（ａ）２２＝−
４７’（ｅ＝−２彎／’ｙ＋／ジクロルメタン）微量分
析：Ｃ５７Ｈ２３ＮＯ１４・μＨ２０：分子黛：ｌＯ了
ｇ、ｊ計算値：Ｃ，Ａｕ、ｆタ　Ｈ，９，３３Ｎ、／、
２り壬実測値：Ｃ，ｊ２．７１　Ｈ，ｔ、りＱ　Ｎ、／
、２り苗１５ＣＮＭＲ（ＣＤ　Ｃ／３　ｓ　　、内部標
準Ｔ、’ｖ１．Ｓ、）／’　（−２ｐｐｍ）及びｊ’（
−／、２ｐｐｍ）の負のｒ効果は２位のエステルを示す
。”２０　（／　ｔＡ−１ｐｐｍ　）ｓ　　Ｃ’１４　
（／　／　　タ、３　４　　ｐｐｍ　）　　及びＣ’１
□（／＃、／りｐｐｍ）の炭素はレチノイル鎖の全トラ
ンス立体構造と一致する。

実施例３ Ｊ−０−（全トランス）−レチノイル−クリンダマイシ
ンの製造 不活性雰囲気下のフラスコ中で、全トランスレチノイン
＠）９（／１．−Ａミリモル）を無水テトラヒドロフラ
ンＪ　Ｏａｔ　Ｋ　＃解する。反応混合物を０℃に冷却
し、ついで無水ビリジｙ　Ａ　ｍｌ　（７１，ミリモル
）及びクロル蟻酸エチルへＡｌｎ１（／　６．Ａ　ミｉ
１モル）を注力口する。＠故を５分間撹拌し７を後、炭
酸水素ナトリウムへｘｓｗ（ｉｓミリモル）ヲ、ついで
予めテトラヒρロフラン（ｆ）／ピリジン（２）の混合
物１００ばに溶解したり１１ンダマイシン２．Ｊ　ｊ　
？　（３３ミリモル）を通５カ目する。ついで反応混合
物を７０時間攪拌しながら常温に戻す（シリカゲル薄層
クロマトグラフィー、メチレンクロリ￥／！冬メタノー
ル）。溶液を水ざＯｍｊに注入し、ついで昨じンエチル
で抽出す０゜有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾
過し、ついで減圧下で濃縮する。かく得られた粗生成物
をシリカゲルカラム上で＃離削として酢酸エチル（り／
ヘキサン（−ｔ）？用いてクロマトグラフィー（ｆ（Ｐ
ＬＣ）処理して純粋な３〜ｏ−（全トランス）−レチノ
イル−クリンダマイシンλ、／　ｊ　９　（収率ｊｊ壬
）を単離する。

融点：６２℃ 〔“〕乙２＝−）−ｊＯｏ（ｅ＝１００η／ゴジクロル
メタン）微量分析：　Ｃ３ＢＨ５ｑＮ２ＳＯｂＣｂ１１
２．ｊＨ２０：分子量：　７　ｊ　２．よ 計算ＩＢ：　Ｃ，４０，ｔＡＩＡ　　Ｈ，ｌｒ、Ｏｒ　
　Ｎ、３．２３ｑｂ実測値：　Ｃ，６０，６６Ｈ，Ｌ１
２　　Ｎ、ｊ、７−２易”　ＣＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃ６
ｓ、内部ｓ潴Ｔ−Ｍ−８，）：頁のｒ効果μ位（−−Ｚ
Ｊ　ｐａｎ　）及び２位（−／、Ｙ　ｐｐｍ　）。

ｃｔ１４（ｌ１７１ｇμｐｐｍ　）及びＣうｏ　（／　
’Ａ、／　／　ｐｐｒｌ）の１ヒ字シフトはレチノイル
鎖の全トランス立体傳造を確認する。

実施例μ ダマイシ／の製造 不活性雰囲気下のフラスコ中で、１３−シス−レチノイ
ン酸６？（／Ａ、Ａミリモル）を無水テトラ上２０フラ
ン３０ゴに溶解する。反応混合物を０℃に冷却し、つい
で無水ピリジンＡｄ（７４ミリモル）及びクロル蟻酸エ
チル１．６　ｐｕｔ　（／　４．４８９モル）を注加す
る。溶液を５分間攪拌し念後、炭酸水素ナトリウム１．
２７　？　（／　ｊミリモル）を、ついで予めテトラヒ
？ロフラン（ｇ）／ピリジン（２）の混合物１００ｄに
溶解したクリンダマイシンλ、ｊ　ｊ　？　（ｊ、ｊミ
リモル）を添加する。ついで灰石混合物ｆｌＯ時間攪拌
しながら常温に戻す（シリカゲル４層クロマトグラフィ
ー：メチレンクロリ１′／　ｊ　４メタノール）。この
溶液を水ｔ。

−に注入し、ついで酢酸エチルで抽出する。有機相を硫
酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、ついで減圧下で漫
列する。かく得らｒした徂生灰物をシリカゲルカラム上
で溶離剤としてａｔｆエチル（ｊ）／ヘキサン＜ｊ）ｆ
周込てクロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）処理して純粋な
！−０−（／Ｊ−シス）−レチノイル−クリンダマイシ
ン２％Ｐ（収率ｊｌ繋）を単離する。

融点：５ｒ７℃（ヘキサン／゛酢酸エチル）〔α）２０
＝−）−／／／’（ｃ　＝／　ｊｌｑ／−ジクｏルメー
タン）微量分析：　Ｃ３ＢＨ５ｑＣ６Ｎ２ＳＯｂ　：分
子量ニア０７．μ計算値：Ｃ，Ａ４ｃＪ２　　）（、ｆ
Ｊ／１実測値：　Ｃ、４１ｑｌＡ７　　Ｈ、Ｉｒ、１４
ｊｑｂ”ＣＮＭＲ（ＣＤ（１，、内部標造Ｔ、Ｍ−８，
）エステルの位置は３位（−）−／、７７　ｐｐｍ　）
の正ｊ効果及び２位（−１，’Ａ　ｐｐｍ　）及びμ位
（−１，ｊｐｐｍ　）の負ｒ効果によって示される。、
／３−シスの配位はＣ，ｏ（，１０，りＪ　ｐｐｍ　）
及びｃ’、４（ｉｉｓ、ｙ４ｃｐｐｍ　）により確認さ
れる。

実施例よ マイシンの製造 不活性雰囲気下のフラスコ中で、１３−シスレチノイン
酸ｊ　ＩＦ　（／　４ｊミリモル）ｆ無水テトラヒｒＫ
２７ラン３０ｄに溶解する。反Ｙ６混合物を０℃に冷却
し、ついで無水ピリジンＡ　ｒｎｔ（７Ａ　ミＩＪモル
）及びクロル＠酸エチル１．６ｄ（ｌｔ、ｂミリモル）
を注加する。溶液を５分間攪拌した後、炭酸水素ナトリ
ウム八２７？（１３ミリモル）を、つめで予めテトラ上
２０フラン（７）／ビ１１ジン（３）の混合物１００ｄ
Ｋ溶瑯しｔリンコマイシンλｊ　？　（ｊ、ｔＡミリモ
ル）を添加する。ついで反応混合物をｉｏ時間攪拌しな
がら常温に戻す（シリカゲル薄層クロマトグラフィー：
メチレンクロリ′＃′７′１０４ｂメタノール）。この
溶液を水ｉｏ。

−中に注入し、ついでｌ！￥１１エチル−（’７ｍ出す
る。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、つ
いで減圧下で濃縮する。刀１〈得られ念粗生成物をシリ
カゲル・カラム上で溶離剤として酢酸エチル（ｒ）／ヘ
キサン（コ）ヲ用いてクロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）
処理して純粋な３−Ｑ−（／３−シス）−レチノイル−
リンコマイシンへ了より（収率ｊｏ壬）を単なする。

融点：りｊｏ（ヘキサン／昨璽エチル）〔“〕　　工＋
／　Ｏｊ　（ｅ　＝７ｑ、、’ゴジクロルメタンン微量
分析：Ｃ５８Ｈ５ｏＮ２Ｓ０７・λ、ｊ１（２０：分子
７：７Ｊ４Ｃ，ｊ計算値：Ｃ，ｌ、２．／Ｉ　　Ｈ，？
、ＱＪ壬実測１直：　Ｃ、ＡｌＩ３　　Ｈ、Ｌ６４Ｌ４
”ＣＮＭＲ（ＣＤＣ＃６、内部標準Ｔ、Ｍ、Ｓ、）エス
テルの位置は３位（＋　／、４　ｐｐｍ　）の正β効来
及び２位（−２−’Ａ　ｐｐｍ　）及びμ位（−へ２ｐ
ｏｒｎ）の負ｒ効果により示される。１３−シスの配位
はＣ’２０　（−Ｚ　ｏ、２ｒ　ｏｐｍ　）及びＣ’、
４（／　／　ｔ、了Ｊ　ｐｐｍ）によって確認される一 実施例６ ７−０−　（全ト；ｙンス）−レチノイル−リンコマイ
シン、ｊ−０−（全トランス）−レチノイル−リン：マ
イシン及０２−０−　（全トランス）−レチノイル−リ
ンコマイシンのモノエステル不活性雰囲気下のフラスコ
中で、１）ンコマイシンｊＯ′？（７≠ミリモル）を無
水Ｎ　、　Ｎ−ジメチルホルムアミｙ３ｏｏ、１に溶解
し、ついでカリウム第３級ブチラートｒＪＯη（７，μ
ミリモル）−ｆ添加し、常温にお込て攪拌を５′θ分間
続ける。つぎに無水Ｎ　、　Ｎ−ジメチルホルムアミｙ
ｔｓｏゴ中ｔＪ）　／　−（全トランス）−レチノイル
ーイミダゾ−ル／　ｊ　Ｐ　（Ｊ　７８１７モル）の溶
液を注加し、得られる媒質を常温で１２時間攪拌する（
シリカゲル薄ノークロマトグラフイー：メチレンクロリ
Ｐ／７Ｊ％メタノール）。この溶液を水！００ｒ１４、
注入し、ついで酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、濾過し、つめで減圧゛　　下で
濃縮する。かく得られた粗生成物をシリカゲルカラム上
で溶離剤としてｌｉｄエチル（７）／ヘキサン（３）を
用いてクロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）処理してリンコ
マイシンの２．３及び７位の全トランスレチノイン酸モ
ノエステルの混合物３りｔ（７７４）６分塁する。

”　ＣＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃ／　ｓ　　、内部標準Ｔ、
Ｍ、Ｓ、＋−に位（−−２，−ｊ　ｐｐｍ　）及び６位
（−３−ｒ　ｐｐｍ　）の負ｒ効果はモノエステルの７
位のエステル化部位を示す。

一１位（−４’　ｐｐｒｎ　）の負ｒ効果は２位のモノ
エステルを、また２位（−−２ｐｐｍ　）及びμ位（−
２，４ｐｐｍ　）の負ｒ効来は３位のモノエステルの部
ＩＱヲ示す。Ｃ１の位置（複数）は２位のモノエステル
にっｂてｒ　Ｊ−０６ｐｐｍに、７位のモノエステルに
ついてｒ　、ｒ、μｍｔ　ｐｐｍに３位のモノエステル
につめて？？’、　６７　ｐｐｍ　Ｋある。

全トランスレチノイル鎖の立体配ａ　ａ　Ｃ’１４につ
いては／　／　７，７　ｒ　ｐｏｍに、また”２０につ
いてはｌ≠、ＯＩ　ｐｐｍに示される：１３−シス異注
体を示す／　／　ｊ、２　ｐｐｒｎ　（Ｃ’、４）のピ
ークの存在により痕跡の異性ｆヒが認められる。

実施例７ ダマイシン、３−０−Ｃ全トランス）−レチノエステル
混合物の製造 不活性雰囲気下のフラスコ中で、クリンダマイシン２０
？（μ７ミリモル）ｆ無水Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミ
？２ｚＯａＡＶＣＭ解し、ついでカリウム第３級ブチラ
ート第２７６Ｆ（４４，７ミリモルンをこの反応媒質に
加えて常温で２０５０＋間攪拌する。

つｂで無水Ｎ　、　Ｎ−ジメチル事ルムアミ♂１３０ｄ
中の／−（全トランス）−レチノイル−イミダゾールＬ
２ｊ０９（２Ｌｊミリモル）の溶液を注加し、生じた反
応媒体を常温で１２時間攪拌する（シリカゲル薄層クロ
マトグラフィー：メチレンクロリｙ／ｚ４メタノール）
。続いてこの溶液を水！００ｍ１に注加し、ついで酢酸
エチルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥
し、濾過し、ついで減圧下で殴縮する。かぐ得られた粗
生成物をシリカゲルカラム上で溶離剤として酢酸エチル
（ｊ）／ヘキサンＣｊ）？用いてクロマドグ５フイーＩ
ＰＬｃ）処理してクリンダマイシンの２．３及びμ位の
全にランスレチノイン傅モノエステルの混合＊−２ｒ９
（２５幅）を分店する。

”　ＣＮ〜ＩＲ（ＣＤＣＩ、、内部標準Ｔ、＆ｉ、Ｓ、
）−１位（−’３　ｐｐｒｎ　）の負ｒ効果は２立のエ
ステル化を示す。

一μ位（−２３ｐｐｒｌ　）及び２位（−八りｐｐｍ　
）の負ｒ効果は３位のモノエステルを、３泣の弱い負ｒ
効央ばη位のモノエステルをそれぞれ示す。

Ｃ１の位置（複数ンはλ立のモノエステルにつ込てはｊ
　４Ａ、ｔ　Ｊ　ｐｐｍに、３位のモノエステルについ
てはＩｒ　ｔ、７りｐａｎに、μ位のモノエステルにつ
いてはｒ７．りｒ　ｐｐｍにある。

レチノイル鎖の全トランス立体配置が大部分を占める（
Ｃ）４は／　／　７．！　ｐｐｍ　ｉｃ　、まりｃ”２
０は／’Ａ、Ｏｒｐｐｍ　Ｋ−）が、痕跡の異性化：ｒ
Ｅ　特’Ｉｃ　ｅ’２０　＆びｃ′、４において明らか
に認められる。

１、ヒｔロキシブロビルセルロース　　　／Ｗブチルヒ
ｒロキシトルエン　　　　　０．０３９３−０−（１３
−シス）レチノイル− リンコマイシン　　　　　　　　　　　　　　　　０．
よりインプロパツール　を加えて合計で　　１００９１
、ヒρコキシプロビルセルロース　　　ｉ、ｓｖブチル
ヒＰロギシトルエン　　　　　ｏ、ｏ　ｊｔｊ　−０−
（全トランス〕−レチノイルークリンダマイシン　　　
　　　　　　　　　　　　　０．３？インブロノぞノー
ル　を加えて合計で　　ＩＱＱＷ１、ブチルヒーロキシ
トルエン　　　ｏ、ｏｚｔ２’−０−Ｃ全トランス）−
レチノイル−エリスロマイシンＡ　　　　　　　　　　
Ｉｆｃ　ａ　−ｃ　仔旨肪賓トリグリセリド　を加えて
合計で　　　　　　　　　　　　１００ｆｉ！この処方
例において、活性ｆヒ合゛勿は等量の２′−Ｑ−（／Ｊ
−シスンーレチノイルーエリスロマイシンＡによって代
替できる。

２、ブチルヒＰロキシトルエン　　　　　０．０！？Ｊ
−０−（１３−シス）−レチノイル−クリ７ダマイシン
　　　　　　　　　　０．７ｖ（た’ｉ　ｌ、ｎ＝！　
）の ポリテトラヒ？ロフラン・ジメチルエーテル（粘度２２
センチボイズ）　　ｆ７ＪＯえて合計で　　　　　　　
　　　　　１００９白色ワセリン　　　　　　　　　　
１２ｖワセリン油　　　　　　　　　　　ｉｊｔ精製パ
ラフィン　　　　　　　　　３コＶλ／　−０−（全ト
ランス）−レチノイル−エリスロマイシンＡ　　　　　
　　　　　　　　　　　Ｉ９Ｊ’−０−（全トランス）
−レチノイル−エリスロマイシンＡ　　　　　　　　　
　　　　　　Ｏ，Ｏｊ？Ｃ８−Ｃｌ２ｍ肪酸トリグリセ
リド　　　０．２７　１１半合匠トリグリセリｔを加え
て合計で　２９ｇ、！００ｑカプセル カプセルの壁面はグリセリン、フルビット及びゼラチン
から形匠する。

１、活性化合物１０ｍｇを含有するカプセル２’　−０
−（／Ｊ−シス）−レチノイル−エリスロマイシンＡ　
　　　　　　　　　　　　　３０〜ワセリン油　　　　
　　　　　　　２００７８９濃稠ワセリン油　　　　　
　　　　２６０キ２、活性化合物１ｏａｐを含有するカ
プセル２１−０−（／Ｊ−シス）レチノイル−エリスロ
マイシンＡ　　　　　　　　１０ｍｇブチルヒｆロギシ
アミノース　　　　０．Ｑ　ｊ　９プチルヒ２０ギシト
ルエン　　　　　０．０　ｊ　９トリベヘン酸グリセリ
ｙ　　　　　　１ｏｏｔＣ６−Ｃ１２脂肪コトリグリセ
リ　− を加えて合計で　　　　　　　　１００〜カプセルの壁
面はゼラチン及び二［ｆヒチタンから形氏する。

２’−０−（全トランス）−レチノイル−エリスロマイ
シンＡ　　　　　　　　　　　　　　２０ｑコロイ？状
シ１１力　　　　　　　　　２η−２η マグネシウムステアレート　。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、エリスロマイシンＡ、リンコマイシン及びクリンダ
   マイシンの全トランス−及び１３−シス−レチノイン酸
   エステル及び該エステルの混合物及び塩。 ２、エリスロマイシンＡのレチノイン酸エステルは２′
   位にあるものである特許請求の範囲第１項記載の化合物
   。 ３、リンコマイシン及びクリンダマイシンのレチノイン
   酸エステルは３位にあるものである特許請求の範囲第１
   項記載の化合物。 ４、２′−Ｏ−（全トランス）−レチノイルエリスロマ
   イシンＡ，２′−Ｏ−（１３−シス）−レチノイルエリ
   スロマイシンＡ，３−Ｏ−（１３−シス）−レチノイル
   リンコマイシン、３−Ｏ−（全トランス）−レチノイル
   クリンダマイシン及び３−Ｏ−（１３−シス）−レチノ
   イルクリンダマイシンからなる群から選んだ化合物であ
   る特許請求の範囲第１項ないし第３項のいずれかに記載
   の化合物。 ５、無水有機溶剤中で、過剰量の全トランス−又は１３
   −シス−レチノイン酸の混合酸無水物と塩基の形のエリ
   スロマイシンＡ、リンコマイシン又はクリンダマイシン
   とを有機又は無機塩基の存在下で反応させることからな
   るエリスロマイシンＡ、リンコマイシン又はクリンダマ
   イシンの全トランス−及び１３−シス−レチノイン酸エ
   ステル、該エステルの混合物又はそれらの塩の製造法。 ６、無水有機溶剤はテトラヒドロフラン単独又はそれと
   ピリジンとの混合物である特許請求の範囲第５項記載の
   製造法。 ７、有機又は無機塩基はピリジン及び／又は炭酸水素ナ
   トリウムである特許請求の範囲第５項記載の製造法。 ８、無水溶剤中で、塩基の存在において全トランス−又
   は１３−シス−レチノイン酸イミダゾリドと塩基の形の
   リンコマイシン又はクリンダマイシンとを反応させるこ
   とからなるリンコマイシン又はクリンダマイシンの全ト
   ランス−及び１３−シス−レチノイン酸エステル、それ
   らの混合物又はそれらの塩の製造法。 ９、無水溶剤はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり、
   塩基はナトリウム又はカリウムの第３級ブチラートであ
   る特許請求の範囲第８項記載の方法。 １０、無水基剤中に有効成分としてエリスロマイシンＡ
   、リンコマイシン又はクリンダマイシンの全トランス−
   又は１３−シス−レチノイン酸エステル又はその塩の少
   なくとも一種を含有せしめてなる皮膚病、特に座瘡の処
   置用の医薬又は化粧料組成物。 １１、有効成分化合物を０．０１〜１０重量％含有する
   特許請求の範囲第１０項記載の組成物。 １２、基剤はアセトン、イソプロピルアルコール、脂肪
   酸トリグリセリド、グリコールエーテル、短鎖の酸のＣ
   ＿１〜Ｃ＿４アルキルエステル、ポリテトラヒドロフラ
   ンのエーテル又びそれらの混合物である特許請求の範囲
   第１０項又は第１１項記載の組成物。 １３、さらにセルロース及び／又はセルロース誘導体な
   どの濃化剤を組成物の全重量に基づいて０．５〜２０重
   量％の量で含有する特許請求の範囲第１０項ないし第１
   ２項のいずれかに記載の組成物。 １４、さらに酸化防止剤、防腐剤、香料、着色料又は他
   の抗座瘡剤を含有する特許請求の範囲第１０項ないし第
   １３項のいずれかに記載の組成物。