CA1300131C - Esters retinoiques d'antibiotiques, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant - Google Patents
Esters retinoiques d'antibiotiques, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenantInfo
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Abstract
L'invention concerne des esters d'acide rétinoîque all trans et 13-cis d'érythromycine A, de lincomycine et de clindamycine, et les mélanges et sels desdits esters. L'invention concerne également un procédé de préparation desdits esters de même que des compositions renfermant lesdits esters. Les esters sont utiles en thérapeutique et cosmétique dans le traitement de diverses dermatoses notamment dans le traitement de l'acné.
Description
130()131 La présente invention a pour objet de nouveaux esters rétinoiques d'antibiotiques plus précisément des esters rétinoiques d'érythromycine A, de lincomycine et de clindamycine, leur procédé de préparation et des compositions pharmaceutiques et cosmétiques les contenant dans le traitement de diverses dermatoses, notamment dans le traitement de l'acné.
Par ailleurs, les études en cours ont également montré que ces esters rétinoiques selon l'invention étaient doués d'une activité antitumo~ale.
La présente invention a essentiellement pour objet l'utilisation de nouveaux esters rétinoîques d'antibiotiques dans le traitement des dermatoses infectieuses ou non dont l'origine peut être bactérienne, mycobactérienne et/ou liées à l'implantation de certaines levures a caractère pathogène.
L'invention vise plus particulièrement l'utili-sation de nouveaux esters rétino~ques d'antibiotiques dans le traitement de l'acné.
L'acné est un désordre cutané, polymorphe, (plusieurs types de lésions existant chez un même individu), survenant à la puberté et régressant spontanément, dans la majorité des cas, vers 20-25 ans.
L'acné concerne, chez les individus touchés, les zones riches en glandes sébacées telles que front, face, ailes du nez, torse, dos, ce qui montre une certaine dépendance de cette dermatose vis-à-vis du sébum, produit de synthèse de la glande.
Il n'existe pas d'acné sans séborrhée.
Bien que la séborrhée soit une des traductions du brusque flux hormonal survenant à la puberté, l'acné ne semble pas être liée à un désordre hormonal quelconque.
L'étiopathogènie de l'acné, bien que mal définie, prend son origine dans la formation d'une lésion caractéristique, le comédon. ~elui-ci résulte de ~k 13~0~31 - la -l'obstruction du canal pilosébacé, par suite d'une diskératinisation de la zone de l'infundibilum du canal.
Cette obstruction a pour effet majeur de modifier la viscosité du sébum et les caractéristiques physico-chimiques du milieu (pH, tension de vapeur d'oxygène ...).
Cette modification permet l'hyperprolifération des souches residentes cutanées, principalement le propionibactérium acnes, souche anaerobie ou aero-tolérante.
t L'acné ne possède en aucun cas de caractéristique infectieuse dans le sens où cette dermatose ne correspond pas à l'implantation d'une souche pathogène particulière et qu'elle n'est pas transmissible.
Enfin, l'hyperprofilération bactérienne a pour conséquence de libérer dans le milieu certaines protéases ou hyaluronidases, d'origine bactérienne qui provoquent une lyse du sac folliculaire et ainsi la libéra-~300131 .
tlon de composés inflammatoires au sein du derme et déclenchent la réac-tion de type inflammatoire de l'organisme.
Si la nature des composés lnflammatoires est à l'heure actuelle non déterminée, leur origine bactérienne semble faire peu de doute, expli-quant, par là, le bon succès thérapeutique dans l'acné inflammatoire, de composés antibiotiques tant par voie orale que par vole topique.
Parmi les antibiotiques, l'érythromycine et la clindamycine sont très souvent préconisées mais nécessitent (notamment pour l'érythromycine) des concentrations relativement élevées en vue d'obtenir une action satis-faisante.
Par ailleurs, comme l'ont montré des études récentes, certaines souches de propionibacterium acnes présentent une résistance progressive à l'érythromycine, à la lincomycine et à la clindamycine, de telle sorte que le traitement par ces antibiotiques peut s'avérer peu efficace.
L'application topique de clindamycine et plus particulièrement d'érythromycine se heurte également à un problème de pénétratlon à travers le stratum corneum limitant de ce fait leur efficacité.
Les nouveaux esters rétinoIques d'antibiotiques, plus particuliè-rement d'érythromycine A, de clindamycine et de lincomycine, selon l'inven-tion, apportent une solution satisfaisante aux problèmes rencontrés par l'utilisation de ces antibiotiques, dans la mesure où les études réalisées ont permis de mettre en évidence que ces nouveaux esters ont une action sélective sur le principal germe responsable de l'inflammation, à savoir propionibacterium acnes, tout en ayant une très faible activité vis-à-vis des germes cutanés, comme le staphylococcus epidermidis, ce qui permet de traiter les affections de la peau sans que son équilibre en soit perturbé.
On doit aussi remarquer que ces nouveaux esters rétino~ques d'antibiotiques, notamment les esters rétinoIques all trans et 13-cis d'érythromycine A et de lincomycine se sont avérés être actifs vis-à-vis de souches de propionibacterium acnes résistantes à l'antiblotique pa-rent.
Les nouveaux esters rétinoIques d'antibiotiques selon l'inven-tion, se sont avérés être actifs sans présenter les inconvénients de l'acide rétinoIque.
Ainsi, les nouveaux esters sont mieux tolérés par la peau et se sont révélés être beaucoup moins toxiques par voie orale que l'association antibiotique / acide rétinoIque.
Les esters rétinoIques d'antibiotiques selon l'invention, par rapport aux autres esters connus d'antibiotiques, présentent l'avantage de posséder une activité kératolytique dans le cas des esters de l'acide BSB/JD/LP - BR.75012 130~131 rétino~que all trans et une activité anti-séborrhé~que potentielles dans le cas de l'acide 13-cis rétino~que, ce qui confère à ces esters une i~age de "prodrug1'.
Les nouveaux esters rétinoIques d'antibiotiques selon l'lnven-tion sont plus lipophiles, ce qui permet d'améliorer la pénétration à
travers l'épiderme.
L'état de la technique relatif à l'association d'acide rétino~que et d'érythromycine est constitué par le produit vendu par les Laboratoires CILAG sous la dénomination d"'Antibio-Abere~".
L'état de la technique relatif aux esters d'érythromycine A est représenté par le brevet U.S. 2.862.921 qui se rapporte à la préparation d'esters gras saturés et mono-insaturés d'érythromycine A tels que le monostéarate d'érythromycine A et le monooléate d'érythromycine A.
L'état de la technique relatif aux esters de clindamycine et de lincomycine est représenté notamment par le brevet allemand 2.017.003 qui décrit la préparation d'esters de lincomycine et de clindamycine dont la cha~ne acyle est comprise entre 1 et 18 atomes de carbone.
La présente invention a pour ob~et des esters rétinolques d'anti-biotiques et plus particulièrement des esters d'acide rétinoIque all trans et 13-cis d'erythromycine A, de lincomycine et de clindamycine, et les sels desdits esters.
Les esters rétino~ques d'antibiotiques selon l'invention, peu-vent éventuellement se présenter sous forme de mélanges mais, de préfé-rence, ceux-ci sont d'une part les esters rétinoIques en position 2' d'érythromycine A et d'autre part les esters rétino;ques en position 3 de lincomycine et de la clindamycine.
Les esters rétinolques en position 2' d'érythromycine A peuvent être représentés par la formule suivante :
o H3C~",CH3 H ~ OH ~ OH ",CH3 ~ H3C~ ~ ` O ~ ~ CH3 CH3 ¦ CH3 o:~/ ~ .
\O ~ OH
*(marque de commerce) R BSB/JD/LP - BR.75012 I ~
dans laquelle R représente le radical rétinoyle all trans ou le radical rétinoyle 13 Cis, le radical rétinoyle a~ant pour formule :
1l3 ~ ~
~ ~ ~ ~C S
~ ~9U
Les esters rétino~ques en position 3 de lincomycine et de clindamycine peuvent être représentés par les formules suivantes :
~H3 C~3 ~O~ C1 ~OU ~il III IV
dans lesquelles R a la même signification que celle donnée ci-dessus.
La présente invention a également pour ob;et le procédé de prépa-ration des esters rétino~ques all trans et 13-cis d'érythromycine A, de lincomycine et de clindamycine.
Différents procédés d'estérification peuvent être utilisés mais de préférence cette estérification est réalisée en milieu solvant organi-que anhydre, de préférence dans le tétrahydrofuranne seul ou en mélange avec un autre solvant organique comme la pyridine, en faisant réagir un excès d'anhydride mixte des acides rétino~[ue all trans ou 13-cis (préparé in situ, par exemple,à partir de chloroformiate d'éthyle et d'acide all trans ou 13-cis) avec l'érythromycine A, la lincomycine ou la clindamycine sous forme de base en présence d'une base organique ou miné-rale comme la pyridine et/ou l'hydrogénocarbonate de sodium.
Cette méthode à l'anhydride mixte permet d'obtenir les esters rétinoiques en position 2' de l'érythromycine A et en position 3 de la lincomycine et de la clindamycine, sans lsomérisation du radical rétinoyle.
Les autres procédés d'estérification. notamment de lincomycine et de clindamycine par la méthode utilisant les imidazolides des acides rétinoiques dans un solvant anhydre comme Le N,N diméthylformamide, en présence d'une base comme le tertiobutylate de sodium ou de potassium, conduisent à un mélange d'esters rétino~ques de ces antibiotiques.
BSB/JD/LP - BR.750L2 .
., Ainsi, par cette dernière méthode, l'ester en 7 de la lincomycine est obtenu majoritairement avec les esters en
Par ailleurs, les études en cours ont également montré que ces esters rétinoiques selon l'invention étaient doués d'une activité antitumo~ale.
La présente invention a essentiellement pour objet l'utilisation de nouveaux esters rétinoîques d'antibiotiques dans le traitement des dermatoses infectieuses ou non dont l'origine peut être bactérienne, mycobactérienne et/ou liées à l'implantation de certaines levures a caractère pathogène.
L'invention vise plus particulièrement l'utili-sation de nouveaux esters rétino~ques d'antibiotiques dans le traitement de l'acné.
L'acné est un désordre cutané, polymorphe, (plusieurs types de lésions existant chez un même individu), survenant à la puberté et régressant spontanément, dans la majorité des cas, vers 20-25 ans.
L'acné concerne, chez les individus touchés, les zones riches en glandes sébacées telles que front, face, ailes du nez, torse, dos, ce qui montre une certaine dépendance de cette dermatose vis-à-vis du sébum, produit de synthèse de la glande.
Il n'existe pas d'acné sans séborrhée.
Bien que la séborrhée soit une des traductions du brusque flux hormonal survenant à la puberté, l'acné ne semble pas être liée à un désordre hormonal quelconque.
L'étiopathogènie de l'acné, bien que mal définie, prend son origine dans la formation d'une lésion caractéristique, le comédon. ~elui-ci résulte de ~k 13~0~31 - la -l'obstruction du canal pilosébacé, par suite d'une diskératinisation de la zone de l'infundibilum du canal.
Cette obstruction a pour effet majeur de modifier la viscosité du sébum et les caractéristiques physico-chimiques du milieu (pH, tension de vapeur d'oxygène ...).
Cette modification permet l'hyperprolifération des souches residentes cutanées, principalement le propionibactérium acnes, souche anaerobie ou aero-tolérante.
t L'acné ne possède en aucun cas de caractéristique infectieuse dans le sens où cette dermatose ne correspond pas à l'implantation d'une souche pathogène particulière et qu'elle n'est pas transmissible.
Enfin, l'hyperprofilération bactérienne a pour conséquence de libérer dans le milieu certaines protéases ou hyaluronidases, d'origine bactérienne qui provoquent une lyse du sac folliculaire et ainsi la libéra-~300131 .
tlon de composés inflammatoires au sein du derme et déclenchent la réac-tion de type inflammatoire de l'organisme.
Si la nature des composés lnflammatoires est à l'heure actuelle non déterminée, leur origine bactérienne semble faire peu de doute, expli-quant, par là, le bon succès thérapeutique dans l'acné inflammatoire, de composés antibiotiques tant par voie orale que par vole topique.
Parmi les antibiotiques, l'érythromycine et la clindamycine sont très souvent préconisées mais nécessitent (notamment pour l'érythromycine) des concentrations relativement élevées en vue d'obtenir une action satis-faisante.
Par ailleurs, comme l'ont montré des études récentes, certaines souches de propionibacterium acnes présentent une résistance progressive à l'érythromycine, à la lincomycine et à la clindamycine, de telle sorte que le traitement par ces antibiotiques peut s'avérer peu efficace.
L'application topique de clindamycine et plus particulièrement d'érythromycine se heurte également à un problème de pénétratlon à travers le stratum corneum limitant de ce fait leur efficacité.
Les nouveaux esters rétinoIques d'antibiotiques, plus particuliè-rement d'érythromycine A, de clindamycine et de lincomycine, selon l'inven-tion, apportent une solution satisfaisante aux problèmes rencontrés par l'utilisation de ces antibiotiques, dans la mesure où les études réalisées ont permis de mettre en évidence que ces nouveaux esters ont une action sélective sur le principal germe responsable de l'inflammation, à savoir propionibacterium acnes, tout en ayant une très faible activité vis-à-vis des germes cutanés, comme le staphylococcus epidermidis, ce qui permet de traiter les affections de la peau sans que son équilibre en soit perturbé.
On doit aussi remarquer que ces nouveaux esters rétino~ques d'antibiotiques, notamment les esters rétinoIques all trans et 13-cis d'érythromycine A et de lincomycine se sont avérés être actifs vis-à-vis de souches de propionibacterium acnes résistantes à l'antiblotique pa-rent.
Les nouveaux esters rétinoIques d'antibiotiques selon l'inven-tion, se sont avérés être actifs sans présenter les inconvénients de l'acide rétinoIque.
Ainsi, les nouveaux esters sont mieux tolérés par la peau et se sont révélés être beaucoup moins toxiques par voie orale que l'association antibiotique / acide rétinoIque.
Les esters rétinoIques d'antibiotiques selon l'invention, par rapport aux autres esters connus d'antibiotiques, présentent l'avantage de posséder une activité kératolytique dans le cas des esters de l'acide BSB/JD/LP - BR.75012 130~131 rétino~que all trans et une activité anti-séborrhé~que potentielles dans le cas de l'acide 13-cis rétino~que, ce qui confère à ces esters une i~age de "prodrug1'.
Les nouveaux esters rétinoIques d'antibiotiques selon l'lnven-tion sont plus lipophiles, ce qui permet d'améliorer la pénétration à
travers l'épiderme.
L'état de la technique relatif à l'association d'acide rétino~que et d'érythromycine est constitué par le produit vendu par les Laboratoires CILAG sous la dénomination d"'Antibio-Abere~".
L'état de la technique relatif aux esters d'érythromycine A est représenté par le brevet U.S. 2.862.921 qui se rapporte à la préparation d'esters gras saturés et mono-insaturés d'érythromycine A tels que le monostéarate d'érythromycine A et le monooléate d'érythromycine A.
L'état de la technique relatif aux esters de clindamycine et de lincomycine est représenté notamment par le brevet allemand 2.017.003 qui décrit la préparation d'esters de lincomycine et de clindamycine dont la cha~ne acyle est comprise entre 1 et 18 atomes de carbone.
La présente invention a pour ob~et des esters rétinolques d'anti-biotiques et plus particulièrement des esters d'acide rétinoIque all trans et 13-cis d'erythromycine A, de lincomycine et de clindamycine, et les sels desdits esters.
Les esters rétino~ques d'antibiotiques selon l'invention, peu-vent éventuellement se présenter sous forme de mélanges mais, de préfé-rence, ceux-ci sont d'une part les esters rétinoIques en position 2' d'érythromycine A et d'autre part les esters rétino;ques en position 3 de lincomycine et de la clindamycine.
Les esters rétinolques en position 2' d'érythromycine A peuvent être représentés par la formule suivante :
o H3C~",CH3 H ~ OH ~ OH ",CH3 ~ H3C~ ~ ` O ~ ~ CH3 CH3 ¦ CH3 o:~/ ~ .
\O ~ OH
*(marque de commerce) R BSB/JD/LP - BR.75012 I ~
dans laquelle R représente le radical rétinoyle all trans ou le radical rétinoyle 13 Cis, le radical rétinoyle a~ant pour formule :
1l3 ~ ~
~ ~ ~ ~C S
~ ~9U
Les esters rétino~ques en position 3 de lincomycine et de clindamycine peuvent être représentés par les formules suivantes :
~H3 C~3 ~O~ C1 ~OU ~il III IV
dans lesquelles R a la même signification que celle donnée ci-dessus.
La présente invention a également pour ob;et le procédé de prépa-ration des esters rétino~ques all trans et 13-cis d'érythromycine A, de lincomycine et de clindamycine.
Différents procédés d'estérification peuvent être utilisés mais de préférence cette estérification est réalisée en milieu solvant organi-que anhydre, de préférence dans le tétrahydrofuranne seul ou en mélange avec un autre solvant organique comme la pyridine, en faisant réagir un excès d'anhydride mixte des acides rétino~[ue all trans ou 13-cis (préparé in situ, par exemple,à partir de chloroformiate d'éthyle et d'acide all trans ou 13-cis) avec l'érythromycine A, la lincomycine ou la clindamycine sous forme de base en présence d'une base organique ou miné-rale comme la pyridine et/ou l'hydrogénocarbonate de sodium.
Cette méthode à l'anhydride mixte permet d'obtenir les esters rétinoiques en position 2' de l'érythromycine A et en position 3 de la lincomycine et de la clindamycine, sans lsomérisation du radical rétinoyle.
Les autres procédés d'estérification. notamment de lincomycine et de clindamycine par la méthode utilisant les imidazolides des acides rétinoiques dans un solvant anhydre comme Le N,N diméthylformamide, en présence d'une base comme le tertiobutylate de sodium ou de potassium, conduisent à un mélange d'esters rétino~ques de ces antibiotiques.
BSB/JD/LP - BR.750L2 .
., Ainsi, par cette dernière méthode, l'ester en 7 de la lincomycine est obtenu majoritairement avec les esters en
2, 3 et 4.
De même, on obtient un mélange de monoesters en 2,
De même, on obtient un mélange de monoesters en 2,
3 et 4 de la cli~damycine.
`Par ailleurs, c~tte dernière méthode provoque parfois une isomérisation du radical rétinoyle.
La présente invention a pour objet des compositions pharmaceutiques ou cosmétiques pour le traitement de diverses dermatoses, notamment l'acné, caractérisées par le fait qu'elles contiennent dans un véhicule anhydre acceptable pour fins pharmaceutiques ou cosmétiques, en tant que composé actif au moins un ester d'acide rétinoique all trans ou 13-cis d'érythromycine A, de lincomycine ou de clindamycine tel que définis précédemment.
La présente invention a de préférence pour objet des compositions pharmaceutiques administrables par voie topique, orale, parentérale ou rectale ainsi que des compositions a caractère cosmétique pour le traitement de diverses dermatoses, notamment l'acné, cette composition se présentant sous forme anhydre et contenant au moins un ester d'acide rétino~que all trans ou 13-cis d'érythromycine A, de lincomycine ou de clindamycine selon l'invention, à une concentration comprise entre 0,01 et 10% mais de préférence entre 0,05 et 1~ en poids par rapport au poids total de la composition.
Pour la préparation des compositions selon l'invention contenant, comme constituant actif, au moins un ester rétinoique all trans ou 13-cis d'érythromycine A, de lincomycine ou de clindamycine, on peut faire appel ~ des véhicules et adjuvants décrits dans la littérature pour la pharmacie, la cosmétique et les domaines apparentés.
Pour la préparation des solutions, on peut utiliser par exemple un (ou des) solvant~s) organique(s) - 5a -acceptable(s) d'un point de vue physiologique.
Les solvants organiques acceptables sont pris notamment dans le groupe constitué par l'acetone, l'alcool isopropylique, les triglycérides d'acides gras, les éthers de glycol, les esters d'alkyle en Cl-C4 d'acides à courte chaine et les éthers du polytétrahydrofuranne.
Les compositions seLon l'invention peuvent également renfermer des épaississants tels que la cellulose ~ et/ou des dérivés de la cellulose à raison de 0,5 à 20% en poids par rapport au poids total de la composition.
Les compositions selon l'invention peuvent en outre contenir en association, avec au moins un ester rétino~que d'antibiotique selon l'invention, au moins un autre agent anti-acné~que connu.
On peut, si nécessaire, ajouter un adjuvant usuel pris dans le groupe formé par les agents anti-oxydants, les agents conservateurs, les parfums et les colorants.
Parmi les anti-oxydants utilisables, on citera par exemple la t-butylhydroxyquinone, le butylhydroxyanisole, le butylhydroxytoluène et l'a-tocophérol et ses derivés.
13~0131 Les transformations pharmacologiques et galéniques des composés selon l'invention s'effectuent de facon connue.
Les formes galéniques peuvent être pour la voie topique, des crèmes, des laits, des gels, des lotions plus ou moins épaissies, des lotions portées par des tampons, des pommades, des sticks ou bien des formulations aérosols se présentant sous forme de spray ou de mousses.
Les compositions par voie orale peuvent se présenter sous forme de comprimés, de gélules, de dragées, de sirops, de suspensions, d'émulsions, de poudres, de granulés ou de solutions.
La posologie par voie orale est d'environ 0,1 mg à
5 mg/Kg/jour et de préférence de 1 mg à 2,5 mg/Kg/jour.
Les compositions peuvent également se présenter sous forme de suppositoires.
Le traitement de l'acné à l'aide des compositions topiques selon l'invention consiste à appliquer deux ou trois fois par jour une quantité suffisante sur les zones de la peau à traiter et ceci pendant une période de temps de 6 à 30 semaines et de préférence de 12 à 24 semaines.
Les compositions selon l'invention peuvent également être utilisees à titre préventif, c'est-à-dire sur les ~ones de peau susceptibles d'être atteintes d'acné.
ETUDE COMPARATIVE SUR L'ACTIVITE DES ESTERS RETINOIQUES
D'ANTI~IOTIQUES
L'activité des esters rétinoîques d'érythromycine A, de lincomycine et de clindamycine a été étudiée par la méthode de dilution en vue de déterminer la Concentration Minimale Inhibitrice (CMI), méthode décrite et employée par G.A. DENYS et al, Antimicrobial Agents and Chemotherapy (1983) 23, 335-337 et J.J. LEYDEN et al, J. Am. Acad.
Dermatol. (1983) 8 (1) 41-5, en utilisant comme souche de propionibacterium acnes, la souche P37 fournie par CUNLIFFE
13~0~31 - 6a -et HOLLAND.
Cette souche P37 a fait l'objet des études decrites dans les publications suivantes:
- J. GREENMAN, K.T. HOLLAND et W.J. CUNLIFFE, Journal of General Microbiology (1983) 129, 1301-1307, - E. INGHAM, K.T. HOLLAND, G. GOWLAND et W.J.
CUNLIFFE, ibid (1980) 118, 59-65 et - K.T. HOLLAND, J. GREENMAN ET W.J. CUNLIFFE, t Journal of Applied bacteriology (1979) 47, 383-394.
Sélection et isolement des populations sensibles et résistantes La souche P37 est sensible à l'érythromycine comme le montre la Concentration minimale inhibitrice (CMI = 0,78~g/ml).
En revanche, après 8 sous-cultures successives dans le même milieu, (RCM*19/20, DMSO 19/20 en volume) en vue d'obtenir une stabilisation progressive de cette souche à ce milieu, une résistance progressive * Reinforced Clostridium Medium (OXOID(ma Ag~
` ` ~3~0131 _j_ l'érythromycine se manifeste sous la forme suivante :
- Après étalage d'un inoculum standardlsé (D0=1,8 à 450nm) sur milieu gélosé (RCM + furazolidone), en bo~te de Petri, un dlsque de 9 mm de diamètre est déposé au centre de celle-ci. Sur le disque, 50~g d'érythromycine (en solution dans le DMS0) sont deposés.
- Après 6 jours à 36C en milieu anaérobie (système GAS-PAK*
B.B.L) une zone d'inhibition de la pousse de la souche est nettement visi-ble (diamètre total = 42mm), l'immense majorité des colonies étant située à la périphérie de la zone d'inhibition.
En revanche à l'intérieur de celle-ci quelques colonles apparais-sent nettement.
Les deux types de colonies sont alors prélevés par arrachage du milieu gélosé (Anse de platine seérilisé):
1) à l'intérieur de la zone d'inhibition on préiève les souches dénommées P 37 E~ en raison de leur résistance apparente à
l'érythromycine.
2) à 1cm au-delà de la périphérie de la zone d'inhibitlon, on prélève les souches dénommées P 37 E~.
Après isolement et culture, les souches P 37 E~ et P 37 E
montrent effectivement des sensibilités très differentes à l'érythromycine illustrées par les valeurs suivantes des CMI respectives.
CMI (~g/ml) P 37 0,78 P 37 E~ 0,78 P 37 E ~ 50 Ce phénomène est confirmé par l'étude de la CI 50 (Concentration inhibitrice à 50%) qui représente la concentration d'érythromvcine où, à
un temps constant de culture, 502 de survivants parmi la population sont retrouvés.
CI 50 (~g/ml) P 37 E ~ 5 P 37 E e 100 La Concentration Minimale Inhibitrice (CMI) exprimée en ~g/ml *(marque de commerce) ~ -` .
BSB/JD/LP - BR.750L2 13~C~131 des esters rétino~ques d'érythromycine A, de lincomycine et de clindamycine testés vis-à-vis des souches P 37~ et p 37e est reportée dan~ le tableau suivant :
ESTERS RETINOIQUESP 37 E ~ P 37 E ~
D'ANTIBIOTIQUES(sensible)(résistante) 0-rétinoyl (all trans)-2'-érythromycine A 14 13 0-rétinoyl(13-cis)-2'-érythromycine A 20 34 0-rétinoyl(13-cis)-3-lincomycine 17,5 25 0-rétinoyl(all-trans)-3-clindamycine 18 50 0-rétinoyl(13-cis)-3-clindamycine 1.5 35 TEMOINS :
0-oleoyl-2'-érythromycine A (Z-9) 50 100 0-oléoyl-3-lincomycine 19 42 0-oléolyl-3-clindamycine 54 >138 Erythromycine A l > 50 Lincomycine 13 66 Clindamycine 1 10 BSB/JD/LP - BR.75012 ~3QQ~31 Le tableau ci-dessous montre les concentrations minimales inhibi-trices des esters rétinoiques d'antibiotiques vis-à-vis de deux souches de Staphylococcus Epidermidis :
ESTERS RETINOIQUESStaph. Epi.3Staph. Epi.6 D'ANTIBIOTIQUES
0-rétinoyl(all trans)-2'-érythromycine A 75 80 0-rétinoyl(13-cis)-2'-érythromycine A 110 110 0-rétinoyl(13-cis)-3-clindamycine 113 113 0-rétinoly(13-cis)-3-lincomycine 100 100 TEMOINS :
lS érythromycine A 13 30 Clindamycine 7 8 lincomycine 14 20 La souche "Staph. Epi. 3" est isolée d'un patient acnéique alors que la souche "Staph. Epi. 6" est isolée d'un patient non acnéIque. L'isole-ment de ces souches est effectué selon la méthode de WILLIAMSON-KLIGMAN
("A new method for the quantitative investigation of cutaneous bacteria"
P. WILLIAMSON et A. KLIGMAN, J.I.D., Vol. 45, n6, 1965). Des dilutions décimales du prélèvement sont réalisées et 0,1 ml de ces dilutions est ~5 ensemencé sur un milieu sélectif permettant l'isolement des staphylococcus.
Comme on peut le constater dans le premier tableau, les esters rétinoIques d'érythromycine A et de lincomycine sont plus actifs sur les souches de propionibacterium acnes résistantes que les antibiotiques parents. De plus, l'ester olé~que en 2' de l'érythromycine A (brevet U.S.
2.862.921) ainsi que l'ester oléIque en 3 de la clindamycine (DOS
2.017.003), pris comme esters de comparaison, se sont révélés être nette-ment moins actifs sur les souches sensibles (P 37 ~ et résistantes (P 37 E~ que les esters de l'invention renforçant ainsi l'intérêt notam-ment des esters rétinoIques d'érythromycine A et de clyndamycine. Le se-cond tableau, lui, montre l'intérêt de tous ces esters rétinoiques d'anti-biotiques vis-à-vis de "l'écologie cutanée" étant donné qu'ils sont beau-coup moins actifs sur les souches de staphylococcus epidermidis que les antibiotiques parents.
On va maintenant donner à titre d'illustration plusieurs exem-ples de préparation des esters rétinoiques d'antibiotiques selon l'inven-BSB/JD~LP - BR.75012 1300~3~
tion ainsi que plusieurs exemples de compositions pharmaceutiques ou cosmé-tiques dans le traitement des dermatoses, notamment de l'acné.
5 Préparation du 0-rétinoyl(13 cis)-2' érythromycine A
Dans un ballon, sous atmosphère inerte, on dissout 5g (16,6 mmoles) d'acide rétinoIque (13-cis) dans 35 ml de tetrahydrofuranne anhydre ; le mélange réactionnel est refroidi à 0C puis on verse 3ml (38 mmoles) de pyrldine anhydre et 1,6ml (16,6 mmoles) de chloroformiate d'éthyle. La solution est agitée 5 minutes et on ajoute 2,5g (30 mmoles) d'hydrogénocarbonate de sodium puis 4,9g (6,7 mmoles) d'érythromycine A
préalablement dissous dans 150ml de tetrahydrofuranne. Le mélange réactionnel est alors laissé sous agitation pendant 10 heures en laissant remonter à température ambiante (chromatographie sur couche mince de gel de silice : chlorure de méthylène/méthanol 10%). La solution est versée sur 60ml d'eau puis extraite à l'acétate d'éthyle. La phase organique est sèchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous vide par-tiel. Le produit brut ainsi obtenu est chromatographié sur colonne de gel de silice (H.P.L.C) en utilisant l'éluant : acétate d'éthyle (7)/hexane (3) pour aboutir à l'isolement de 4,4g (65~ de rendement) de 0-rétinoyl(13 cis)-2'-érythromycine A pur.
F ~ 82C (hexane I acétate d'éthyle) [~¦22 ~ -17 (C = 6mg/ml dichlorométhane) D
Microanalyse : C57Hg3NO14; M-1016.4 C H N
Cal. % : 67,36 9,22 1,38 Trouv. % : 67,48 9,32 1,38 Infra-rouge : bande à 1735 cm1 (ester) R.M.N. du C (CDCl3, réf. interne T.M.S.) Effets ~ négatifs en 1'(-2,2 ppm) et 3'(-2,1ppm) indiquent la position de l'ester en 2'. Les carbones C"20 (20,94ppm), C 14 (117,28ppm) et C"12 (131,9ppm) de la cha~ne rétinoique sont en accord avec la stéréochimie 13 cis de la cha~ne rétinoique.
BSB/JD/LP - BR.75012 13~0~13~
--ll--Préparation du 0-rétinoyl(all trans)-2'-érythromycine A
Dans un ballon, sous atmosphère inerte on dissout 5g (16,6 mmoles) d'acide rétinoIque (all trans) dans 35 ml de tétrahydrofuranne anhydre le mélange réactionnel est refroidi à 0C puis on verse 3ml (38 mmoles) de pyridine anhydre et 1,6 ml (16,6 mmoles) de chloroformiate d'éthyle ; la solution est agitée 5 minutes et on ajoute 2,5g (30 mmoles) d'hydrogénocarbonate de sodium puis 4,9g (6,7 mmoles) d'érythromycine A préalablement dissous dans 150 ml de tetrahydrofuranne.
Le mélange réactionnel est alors laissé sous agitation pendant 10 heures en laissant remonter à température ambiante (chromatographie sur couche mince de gel de silice : chlorure de méthylène/méthanol 10%)~ La solution est versée sur 60 ml d'eau puis extraite à l'acétate d'éthyle. La phase organique est sèchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous vide partiel. Le produit brut ainsi obtenu est chromatographié sur colonne de gel de silice (H.P.L.C.) en utilisant l'éluant : acétate d'éthyle (7)/hexane (3) pour aboutir à l'isolement de 4,1g (60~ de rende-ment) de 0-rétinoyl (all trans)-2'-érythromycine A pur.
F = 76C (acétate éthyle / hexane) ~ 65 (C=2 mg/ml dichlorométhane) D
Microanalyse C57H93N14'4H2 ; M = 1088~5 C H N
Calc. % : 62,8~ 9,35 1,29 Trouv. ~ : 62,91 8,90 1,29 R.N.M. du C (CDCl3~ réf. interne T.M.S.) effets ~ négatifs en 1'(-2ppm) et 3'(-1,9ppm) indiquent la position de l'ester en 2'. Les carbones C"20 (14,1ppm), C"14 (119,36ppm) et C"12 (135,19ppm) sont en accord avec la stéréochimie all trans de la cha~ne rétinoIque.
Préparation du 0-rétinoyl(all trans)-3-clindamycine Dans un ballon, sous atmosphère inerte on dissout 5g (16,6 mmoles) d'acide rétinoIque (all trans) dans 30ml de tétrahydrofuranne anhydre ; le mélange réactionnel est refroidi à 0C puis on-verse 6ml (76 mmoles) de pyridine anhydre et 1,6ml (16,6 mmoles) de chloroformiate d'éthyle ; la soluticn est agitée 5 minutes et on ajoute 1.25g (15 mmoles) d'hydrogénocarbonate de sodium pUi8 2,35g (5,5 mmoles) de clindamycine préalablement dissous dans 100 ml d'un mélange 13~:)131 tétrahydrofuranne (8) / pyridine (2). Le mélange réactionnel est alors laissé sous agitation pendant 10 heures en laissant remonter à température ambiante (chromatographie sur couche mince de gel de silice : chlorure de méthylène / méthanol 5%). La solution est versée sur 80ml d'eau puis ex-traite à l'acétate d'éthyle. La phase organique est sèchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous vide partiel. Le produit brut ainsi obtenu est chromatographié sur colonne de gel de silice (H.P.L.C) en utilisant l'éluant : acétate d'éthyle (5) / hexane (5) pour aboutir à
l'isolement de 2.15g (55% de rendement) de 0-rétinoyl(all trans)-3 -clindamycine pur.
F = 62C
[~ 22 = +50o (C=100 mg/ml dichlorométhane) Microanalyse C3~H59N2S06Cl, 2,5H20 ; M = 752,5 C H N
Calc. % : 60,44 8,08 3,23 Trouv. % : 60,66 8,57 3,72 R.M.N. du C (CDC13, réf. interne T.M.S.) : effets ~ négatifs en position 4 (-2,8ppm) et en position 2 (-1,9ppm). Les déplacements chimi-ques du C"14 (117,84ppm) et du C"20 (14,11ppm) confirment la stéréochimie all trans de la cha~ne rétinoyle.
Préparation du 0-rétinoyl(13 cls)-3-clindamycine Dans un ballon, sous atmosphère inerte on dissout 5g (16,6 mmoles) d'acide rétinolque (13cis) dans 30ml de tétrahydrofuranne anhydre ; le mélange réactionnel est refroidi à 0C puis l'on verse 6ml (76 mmoles) de pyridlne anhydre et 1,6 ml (16,6 mmoles) de chloroformiate d'éthyle ; la solution est agitée 5 minutes et on a~oute 1,25g (15 mmoles) d'hydrogénocarbonate de sodium puis 2,35g (5,5 mmoles) de clindamycine préalablement dissous dans lOOml d'un mélange tétrahydrofuranne (8) /
pyridine (2). I.e mélange réactionnel est alors laissé sous agitation pen-dant 10 heures en laissant remonter à température ambiante (chromatographie sur couche mince de gel de silice ; chlorure de méthy-lène / méthanol 5%). I,a solution est versée sur 80ml d'eau puis extraite à
l'acétate d'éthyle. La phase organique est sèchée sur sulfate de magné-sium, filtrée puis concentrée sous vide partiel. Le produit brut ainsi obtenu est chromaeographié sur colonne de gel de silice (H.P.L.C) en utili-sant l'éluant : acétate d'éthyle ~5) / hexane (5) pour aboutir à l'isole-ment de 2g (51% de rendement) de 0-rétinoyl(13cls)-3-clindamycine pur.
BSB/JD/LP - BR.75012 13~ 31 F = 95C (Hexane / acétate d'éthyle) [al 20 = +111 (C= 15 mg/ml dichlorométhane) D
Microanaly9e C38H59ClN2S6 ; M - 707~4 C H
Calc. % :64,52 8,41 Trouv. % : 64,47 8,45 R.M.N. du C (CDC13, réf. interne T.M.S.) La po~.ition de l'ester est indiquée par l'effet ~ positif en 3 (+1,77ppm) et les effets y négatifs en 2 ( 1,4ppm) et 4(-2,5ppm). La confi-guration 13cis est confirmée par le C"20 (20,93ppm) et le C"14 (115,94ppm).
Préparation du 0-rétinoyl(13cis)-3-lincomycine Dans un ballon, sous atmosphère inerte on dissout 5g (16,6 mmoles) d'acide rétino~que (13cis) dans 30ml de ~étrahydrofuranne anhydre ; le mélange réactionnel est refroidi à 0C puis l'on verse 6ml (76 mmoles) de pyridine anhydre et 1,6ml (16,6 mmoles) de chloroformiate d'éthyle ; la solution est agieée 5 minutes et on ajoute 1,25g (15 mmoles) d'hydrogénocarbonate de sodium puis 2,2g (5,4 mmoles) de lincomycine préala-blement dissous dans lOOml d'un mélange tétrahydrofuranne (7) / pyridine (3). Le mélange réactionnel est alors laissé sous agitation pendant 10 heures en laissant remonter à température ambiante (chromatographie sur couche mince de gel de silice : chlorure de méthylène / méthanol 10%). La solution est versée sur lOOml d'eau puis extraite à l'acétate d'éthyle. La phase organique est sèchée sur sulfate de ma~nésium, filtrée puis concen-trée sous vide partiel. Le produit brut ainsi obtenu est chromatographié
sur colonne de gel de silice (H,P.L.C.) en utilisant l'éluant : acétate d'éthyle (8) / hexane (2) pour aboutir à l'isolement de 1,85g (50~ de rende-ment) de 0-rétinoyl(13cis)-3-lincomycine pur.
F ~ 95 ~hexane / acetate d'éthyle) [~ 20 = +103 (C-7 mgjml dichlorométhane) Microanalyse C38H60N2S7' 2,5 2 C
Calc. % : 62,18 9,03 Trouv. % : 62,33 8,64 R.M.N, du C (CDC13, réf. interne T.M~S.~
BSB/~D/LP - BR.75012 13~0131 La position de l'ester est indiquée par l'effet 3 positif en 3 (~1,6ppm) et les effets ~ négatifs en position 2 (-2,4ppm) et 4(-1,9ppm).
La configuration 13cis est conflrmée par le C"20 (20,98ppm) et le C"14 (115,83ppm).
Préparation du mélange de monoesters de 0-rétinoyl(all trans)-7-linco-mycine, O-rétinoyl(all trans)-3 lincomycine et O-rétinoyl (all trans)-2 lincomycine Dans un ballon sous atmosphère inerte, on dissout 30g (74 mmoles) de lincomycine dans 300ml de N,N-diméthylformamide anhydre puis 830 mg (7,4 mmoles) de tertiobutylate de potassium sont a~outés et l'on poursuit l'agitation à température ambian~e pendant 9O minutes. On verse alors une solution de 13g (37 mmoles) de rétinoyl(all trans)-l lS imida~ole dans 150 ml de N,N-diméthylformamide et le milieu résultant est agité a température ambiante pendant 12 heures (chromatographie sur couche mince de gel de silice : chlorure de méthylène/méthanol 7,5%). La solution est versée sur 500 ml d'eau puis extraite à l'acétate d~éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée pUi9 concentrée sous vide partiel. Le produit brut ainsi obtenu est chromatographié sur colonne de gel de silice (H.P.L.C.) en utilisant l'éluant : acétate d'éthyle (7)/hexane (3) pour aboutir à l'isolement de 39g (77%) d'un mé-lange de monoesters rétinoiques (all trans) de lincomycine en positions 2, 3 et 7.
R.M.~. du C (CDC13, ref. interne T.M,S,).
- Effets ~ négatifs en 8(-2,5 ppm) et en 6(-3,8 ppm) indiquent le lieu d'estérification d'un monoester en position 7, - Effet y négatif en position 1(-4 ppm) indique le monoester en position 2 et les effets y négatifs en 2(-2 ppm) et 4(-2,6 ppm) indiquent la position du monoester en position 3. Les positions du Cl sont à 85,06 ppm pour le monoester en 2, à 88,45 ppm pour le monoester en 7 et à 89,67 ppm pour le monoester en position 3.
La configuration de la cha~ne rétinolque all trans est indiquée pour le C"14 à 117,78 ppm et pour le C"20 à 14,08 ppm ; on note une trace d'isomérisation par la présence d'un pic à 115,2 ppm (C"14) indi-quant l'isomère 13 cis.
BSB/JD/LP - BR.75012 ~.3~0131 Préparation du mélange des monoesters de O-rétinoyl(all trans)-2 cllnda-mycine, O-rétinoyl(all trans)-3 clindamyc:Lne et O-rétinoyl(all trans)-4 clindamycine Dans un ballon sous atmosphère Lnerte, on dissout 20g (47 mmoles) de clindamycine dans 250 ml de N,N-diméthylformamide anhydre puis 527mg (4,7 mmoles) de tertiobutylate de potassium sont a~outés au milieu réactionnel qui est alors agité à température ambiante pendant 90 minutes. On verse alors une solution de 8,250g (23,5 mmoles~ de rétinoyl(all trans)-1 imidazole dans 150 ml de N,N-diméthylformamide anhydre et le milieu résultant est agité à température ambiante pendant 12 heures (chromatographie sur couche mince de gel de silice : chlorure de méthylène/méthanol 5%). La solution est ensuite versée sur 500ml d'eau puis extraite à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous vide partiel. Le pro-duie brut ainsi obtenu est chromatographié sur colonne de gel de silice (H.P.L.C.) en utilisant l'éluant : acétate d'éthyle (5)/hexane (5) pour aboutir à l'isolement de 28g (85~) d'un mélange de monoesters rétinoiques (all trans) de clindamycine en positions 2, 3 et 4.
R.M~N. du 3C (CDCl3, ref. interne T.M.S.) - Effet ~ négatif en position 1(-3 ppm) indique la position de l'ester en 2.
- Effets Y négatifs en position 4(-2,8 ppm) et 2(-1,9 ppm) indiquent le monoester en posltion 3 et effet ~ négatif faible en position 3 indique le monoester en position 4.
Les positions du C1 sont à 84,63 ppm pour le monoester en 2, à
88,79 ppm pour le monoester en 3 et à 87,98 ppm pour le monoester en 4.
La configuration all trans de la cha~ne rétinoIque est majori-taire (C"l4 à 117,5 ppm et C"20 à 14,08 ppm) mais des traces d'isomérisation sont nettes, notamment en C"20 et en C"14.
COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES ET COSMETIQUES
A- GELS POUR LE TRAITEMENT TOPIQUE DE L'ACNE
1. Hydroxypropyl cellulose............................... lg Butylhydroxytoluène............................... 0.05g O-rétinoyl(13cis)-3-lincomycine................... 0.5g Isopropanol q.s.p........ ..................... ~................ 100g BSB/J~/LP - BR.75012 130~L3~
2. Hydroxypropyl cellulose.............................. .1.5g Butylhydroxytoluène.. ,.,................................ 0.05g O-retinoyl(all trans)-3-clindamycine............... Ø3g Isopropanol q.s.p.................................. .100g B- LOTIONS POUR LE TRAITEMENT TOPIOUE DE L'ACNE
1. Butylhydroxytoluène..................................... 0.05g O-rétinoyl(all trans)-2' érythromycine A.......................................... lg Trlglycérides d'acides gras en C 8 -C 12 q.s.p....................... .,..... ,.... 100g Dans cet exemple, le composé actif peut être remplacé par la même quantité de O-rétinoyl (13-cis)-2' érythromycine A.
2. Butylhydroxytoluène................................. ... . 0.05g O-rétinoyl(13cis)-3-clindamycine.................. ... .. 0.7g Dlméthyl éeher du polytétrahydrofuranne (viscosité 22Cpo) de formule :
CH 3 0 ~(CH 2 ) 2 -CH 2 -CH 2 ~ C 3........ q.s.p..... .. lOOg C - STICK POUR LE TRAITEMENT TOPIQUE DE L'ACNE
Vaseline blanche.................................. ... ... 52g Huile de vaseline................................. ... ... 15g Paraffine raffinée................................ ... ... 32g O-rétinoyl(all trans)-2' érythromycine A................................... ... .... lg D - SUPPOSITOIRE (COMPOSITION POUR 1 UNITE) O-rétinoyl(all trans)-2'-érythromycine A.............. 0.05g Triglycérides d'acides gras C 8 -C 12 ................ 0.25g Glycérides semi-synthétiques q.s.p....................... 2g BSB/JD/LP - BR.75012 ~3~33 - 16a -E - CAPSULES DE 500 mg Les parois des capsules sont constituées de glycérine, de sorbitol et de gélatine.
1. Capsule à 50 mg de composé actif.
0-rétinoyl (13 cis)-2'-érythromycine A ................. 50 mg Huile de vaseline fluide ............................... 200 mg Huile de vaseline épaisse .............................. 250 mg 2. Capsule à 10 mg de composé actif.
0-rétinoyl (13 cis)-2'-érythromycine A ................. 10 mg Butylhydroxyaminose .................................... 0,05 mg Butylhydroxytoluène .................................... 0,05 mg Tribéhéna~e de glycérol ................................ 100 mg Triglycérides d'acides gras en C - C q.s.p. ........................................... 500 mg F - GELULES
Les parois des gélules sont constituées de gélatine et de bioxyde de titane.
0-rétinoyl (all trans)-2'-érythromycine A .............. 20 mg Silice colloidale ...................................... 2 mg Stéarate de magnéslum .................................. 2 mg Amidon de mais ......................................... 76 mg Lactose q.s.p. ......................................... 250 mg ___ .______ ___
`Par ailleurs, c~tte dernière méthode provoque parfois une isomérisation du radical rétinoyle.
La présente invention a pour objet des compositions pharmaceutiques ou cosmétiques pour le traitement de diverses dermatoses, notamment l'acné, caractérisées par le fait qu'elles contiennent dans un véhicule anhydre acceptable pour fins pharmaceutiques ou cosmétiques, en tant que composé actif au moins un ester d'acide rétinoique all trans ou 13-cis d'érythromycine A, de lincomycine ou de clindamycine tel que définis précédemment.
La présente invention a de préférence pour objet des compositions pharmaceutiques administrables par voie topique, orale, parentérale ou rectale ainsi que des compositions a caractère cosmétique pour le traitement de diverses dermatoses, notamment l'acné, cette composition se présentant sous forme anhydre et contenant au moins un ester d'acide rétino~que all trans ou 13-cis d'érythromycine A, de lincomycine ou de clindamycine selon l'invention, à une concentration comprise entre 0,01 et 10% mais de préférence entre 0,05 et 1~ en poids par rapport au poids total de la composition.
Pour la préparation des compositions selon l'invention contenant, comme constituant actif, au moins un ester rétinoique all trans ou 13-cis d'érythromycine A, de lincomycine ou de clindamycine, on peut faire appel ~ des véhicules et adjuvants décrits dans la littérature pour la pharmacie, la cosmétique et les domaines apparentés.
Pour la préparation des solutions, on peut utiliser par exemple un (ou des) solvant~s) organique(s) - 5a -acceptable(s) d'un point de vue physiologique.
Les solvants organiques acceptables sont pris notamment dans le groupe constitué par l'acetone, l'alcool isopropylique, les triglycérides d'acides gras, les éthers de glycol, les esters d'alkyle en Cl-C4 d'acides à courte chaine et les éthers du polytétrahydrofuranne.
Les compositions seLon l'invention peuvent également renfermer des épaississants tels que la cellulose ~ et/ou des dérivés de la cellulose à raison de 0,5 à 20% en poids par rapport au poids total de la composition.
Les compositions selon l'invention peuvent en outre contenir en association, avec au moins un ester rétino~que d'antibiotique selon l'invention, au moins un autre agent anti-acné~que connu.
On peut, si nécessaire, ajouter un adjuvant usuel pris dans le groupe formé par les agents anti-oxydants, les agents conservateurs, les parfums et les colorants.
Parmi les anti-oxydants utilisables, on citera par exemple la t-butylhydroxyquinone, le butylhydroxyanisole, le butylhydroxytoluène et l'a-tocophérol et ses derivés.
13~0131 Les transformations pharmacologiques et galéniques des composés selon l'invention s'effectuent de facon connue.
Les formes galéniques peuvent être pour la voie topique, des crèmes, des laits, des gels, des lotions plus ou moins épaissies, des lotions portées par des tampons, des pommades, des sticks ou bien des formulations aérosols se présentant sous forme de spray ou de mousses.
Les compositions par voie orale peuvent se présenter sous forme de comprimés, de gélules, de dragées, de sirops, de suspensions, d'émulsions, de poudres, de granulés ou de solutions.
La posologie par voie orale est d'environ 0,1 mg à
5 mg/Kg/jour et de préférence de 1 mg à 2,5 mg/Kg/jour.
Les compositions peuvent également se présenter sous forme de suppositoires.
Le traitement de l'acné à l'aide des compositions topiques selon l'invention consiste à appliquer deux ou trois fois par jour une quantité suffisante sur les zones de la peau à traiter et ceci pendant une période de temps de 6 à 30 semaines et de préférence de 12 à 24 semaines.
Les compositions selon l'invention peuvent également être utilisees à titre préventif, c'est-à-dire sur les ~ones de peau susceptibles d'être atteintes d'acné.
ETUDE COMPARATIVE SUR L'ACTIVITE DES ESTERS RETINOIQUES
D'ANTI~IOTIQUES
L'activité des esters rétinoîques d'érythromycine A, de lincomycine et de clindamycine a été étudiée par la méthode de dilution en vue de déterminer la Concentration Minimale Inhibitrice (CMI), méthode décrite et employée par G.A. DENYS et al, Antimicrobial Agents and Chemotherapy (1983) 23, 335-337 et J.J. LEYDEN et al, J. Am. Acad.
Dermatol. (1983) 8 (1) 41-5, en utilisant comme souche de propionibacterium acnes, la souche P37 fournie par CUNLIFFE
13~0~31 - 6a -et HOLLAND.
Cette souche P37 a fait l'objet des études decrites dans les publications suivantes:
- J. GREENMAN, K.T. HOLLAND et W.J. CUNLIFFE, Journal of General Microbiology (1983) 129, 1301-1307, - E. INGHAM, K.T. HOLLAND, G. GOWLAND et W.J.
CUNLIFFE, ibid (1980) 118, 59-65 et - K.T. HOLLAND, J. GREENMAN ET W.J. CUNLIFFE, t Journal of Applied bacteriology (1979) 47, 383-394.
Sélection et isolement des populations sensibles et résistantes La souche P37 est sensible à l'érythromycine comme le montre la Concentration minimale inhibitrice (CMI = 0,78~g/ml).
En revanche, après 8 sous-cultures successives dans le même milieu, (RCM*19/20, DMSO 19/20 en volume) en vue d'obtenir une stabilisation progressive de cette souche à ce milieu, une résistance progressive * Reinforced Clostridium Medium (OXOID(ma Ag~
` ` ~3~0131 _j_ l'érythromycine se manifeste sous la forme suivante :
- Après étalage d'un inoculum standardlsé (D0=1,8 à 450nm) sur milieu gélosé (RCM + furazolidone), en bo~te de Petri, un dlsque de 9 mm de diamètre est déposé au centre de celle-ci. Sur le disque, 50~g d'érythromycine (en solution dans le DMS0) sont deposés.
- Après 6 jours à 36C en milieu anaérobie (système GAS-PAK*
B.B.L) une zone d'inhibition de la pousse de la souche est nettement visi-ble (diamètre total = 42mm), l'immense majorité des colonies étant située à la périphérie de la zone d'inhibition.
En revanche à l'intérieur de celle-ci quelques colonles apparais-sent nettement.
Les deux types de colonies sont alors prélevés par arrachage du milieu gélosé (Anse de platine seérilisé):
1) à l'intérieur de la zone d'inhibition on préiève les souches dénommées P 37 E~ en raison de leur résistance apparente à
l'érythromycine.
2) à 1cm au-delà de la périphérie de la zone d'inhibitlon, on prélève les souches dénommées P 37 E~.
Après isolement et culture, les souches P 37 E~ et P 37 E
montrent effectivement des sensibilités très differentes à l'érythromycine illustrées par les valeurs suivantes des CMI respectives.
CMI (~g/ml) P 37 0,78 P 37 E~ 0,78 P 37 E ~ 50 Ce phénomène est confirmé par l'étude de la CI 50 (Concentration inhibitrice à 50%) qui représente la concentration d'érythromvcine où, à
un temps constant de culture, 502 de survivants parmi la population sont retrouvés.
CI 50 (~g/ml) P 37 E ~ 5 P 37 E e 100 La Concentration Minimale Inhibitrice (CMI) exprimée en ~g/ml *(marque de commerce) ~ -` .
BSB/JD/LP - BR.750L2 13~C~131 des esters rétino~ques d'érythromycine A, de lincomycine et de clindamycine testés vis-à-vis des souches P 37~ et p 37e est reportée dan~ le tableau suivant :
ESTERS RETINOIQUESP 37 E ~ P 37 E ~
D'ANTIBIOTIQUES(sensible)(résistante) 0-rétinoyl (all trans)-2'-érythromycine A 14 13 0-rétinoyl(13-cis)-2'-érythromycine A 20 34 0-rétinoyl(13-cis)-3-lincomycine 17,5 25 0-rétinoyl(all-trans)-3-clindamycine 18 50 0-rétinoyl(13-cis)-3-clindamycine 1.5 35 TEMOINS :
0-oleoyl-2'-érythromycine A (Z-9) 50 100 0-oléoyl-3-lincomycine 19 42 0-oléolyl-3-clindamycine 54 >138 Erythromycine A l > 50 Lincomycine 13 66 Clindamycine 1 10 BSB/JD/LP - BR.75012 ~3QQ~31 Le tableau ci-dessous montre les concentrations minimales inhibi-trices des esters rétinoiques d'antibiotiques vis-à-vis de deux souches de Staphylococcus Epidermidis :
ESTERS RETINOIQUESStaph. Epi.3Staph. Epi.6 D'ANTIBIOTIQUES
0-rétinoyl(all trans)-2'-érythromycine A 75 80 0-rétinoyl(13-cis)-2'-érythromycine A 110 110 0-rétinoyl(13-cis)-3-clindamycine 113 113 0-rétinoly(13-cis)-3-lincomycine 100 100 TEMOINS :
lS érythromycine A 13 30 Clindamycine 7 8 lincomycine 14 20 La souche "Staph. Epi. 3" est isolée d'un patient acnéique alors que la souche "Staph. Epi. 6" est isolée d'un patient non acnéIque. L'isole-ment de ces souches est effectué selon la méthode de WILLIAMSON-KLIGMAN
("A new method for the quantitative investigation of cutaneous bacteria"
P. WILLIAMSON et A. KLIGMAN, J.I.D., Vol. 45, n6, 1965). Des dilutions décimales du prélèvement sont réalisées et 0,1 ml de ces dilutions est ~5 ensemencé sur un milieu sélectif permettant l'isolement des staphylococcus.
Comme on peut le constater dans le premier tableau, les esters rétinoIques d'érythromycine A et de lincomycine sont plus actifs sur les souches de propionibacterium acnes résistantes que les antibiotiques parents. De plus, l'ester olé~que en 2' de l'érythromycine A (brevet U.S.
2.862.921) ainsi que l'ester oléIque en 3 de la clindamycine (DOS
2.017.003), pris comme esters de comparaison, se sont révélés être nette-ment moins actifs sur les souches sensibles (P 37 ~ et résistantes (P 37 E~ que les esters de l'invention renforçant ainsi l'intérêt notam-ment des esters rétinoIques d'érythromycine A et de clyndamycine. Le se-cond tableau, lui, montre l'intérêt de tous ces esters rétinoiques d'anti-biotiques vis-à-vis de "l'écologie cutanée" étant donné qu'ils sont beau-coup moins actifs sur les souches de staphylococcus epidermidis que les antibiotiques parents.
On va maintenant donner à titre d'illustration plusieurs exem-ples de préparation des esters rétinoiques d'antibiotiques selon l'inven-BSB/JD~LP - BR.75012 1300~3~
tion ainsi que plusieurs exemples de compositions pharmaceutiques ou cosmé-tiques dans le traitement des dermatoses, notamment de l'acné.
5 Préparation du 0-rétinoyl(13 cis)-2' érythromycine A
Dans un ballon, sous atmosphère inerte, on dissout 5g (16,6 mmoles) d'acide rétinoIque (13-cis) dans 35 ml de tetrahydrofuranne anhydre ; le mélange réactionnel est refroidi à 0C puis on verse 3ml (38 mmoles) de pyrldine anhydre et 1,6ml (16,6 mmoles) de chloroformiate d'éthyle. La solution est agitée 5 minutes et on ajoute 2,5g (30 mmoles) d'hydrogénocarbonate de sodium puis 4,9g (6,7 mmoles) d'érythromycine A
préalablement dissous dans 150ml de tetrahydrofuranne. Le mélange réactionnel est alors laissé sous agitation pendant 10 heures en laissant remonter à température ambiante (chromatographie sur couche mince de gel de silice : chlorure de méthylène/méthanol 10%). La solution est versée sur 60ml d'eau puis extraite à l'acétate d'éthyle. La phase organique est sèchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous vide par-tiel. Le produit brut ainsi obtenu est chromatographié sur colonne de gel de silice (H.P.L.C) en utilisant l'éluant : acétate d'éthyle (7)/hexane (3) pour aboutir à l'isolement de 4,4g (65~ de rendement) de 0-rétinoyl(13 cis)-2'-érythromycine A pur.
F ~ 82C (hexane I acétate d'éthyle) [~¦22 ~ -17 (C = 6mg/ml dichlorométhane) D
Microanalyse : C57Hg3NO14; M-1016.4 C H N
Cal. % : 67,36 9,22 1,38 Trouv. % : 67,48 9,32 1,38 Infra-rouge : bande à 1735 cm1 (ester) R.M.N. du C (CDCl3, réf. interne T.M.S.) Effets ~ négatifs en 1'(-2,2 ppm) et 3'(-2,1ppm) indiquent la position de l'ester en 2'. Les carbones C"20 (20,94ppm), C 14 (117,28ppm) et C"12 (131,9ppm) de la cha~ne rétinoique sont en accord avec la stéréochimie 13 cis de la cha~ne rétinoique.
BSB/JD/LP - BR.75012 13~0~13~
--ll--Préparation du 0-rétinoyl(all trans)-2'-érythromycine A
Dans un ballon, sous atmosphère inerte on dissout 5g (16,6 mmoles) d'acide rétinoIque (all trans) dans 35 ml de tétrahydrofuranne anhydre le mélange réactionnel est refroidi à 0C puis on verse 3ml (38 mmoles) de pyridine anhydre et 1,6 ml (16,6 mmoles) de chloroformiate d'éthyle ; la solution est agitée 5 minutes et on ajoute 2,5g (30 mmoles) d'hydrogénocarbonate de sodium puis 4,9g (6,7 mmoles) d'érythromycine A préalablement dissous dans 150 ml de tetrahydrofuranne.
Le mélange réactionnel est alors laissé sous agitation pendant 10 heures en laissant remonter à température ambiante (chromatographie sur couche mince de gel de silice : chlorure de méthylène/méthanol 10%)~ La solution est versée sur 60 ml d'eau puis extraite à l'acétate d'éthyle. La phase organique est sèchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous vide partiel. Le produit brut ainsi obtenu est chromatographié sur colonne de gel de silice (H.P.L.C.) en utilisant l'éluant : acétate d'éthyle (7)/hexane (3) pour aboutir à l'isolement de 4,1g (60~ de rende-ment) de 0-rétinoyl (all trans)-2'-érythromycine A pur.
F = 76C (acétate éthyle / hexane) ~ 65 (C=2 mg/ml dichlorométhane) D
Microanalyse C57H93N14'4H2 ; M = 1088~5 C H N
Calc. % : 62,8~ 9,35 1,29 Trouv. ~ : 62,91 8,90 1,29 R.N.M. du C (CDCl3~ réf. interne T.M.S.) effets ~ négatifs en 1'(-2ppm) et 3'(-1,9ppm) indiquent la position de l'ester en 2'. Les carbones C"20 (14,1ppm), C"14 (119,36ppm) et C"12 (135,19ppm) sont en accord avec la stéréochimie all trans de la cha~ne rétinoIque.
Préparation du 0-rétinoyl(all trans)-3-clindamycine Dans un ballon, sous atmosphère inerte on dissout 5g (16,6 mmoles) d'acide rétinoIque (all trans) dans 30ml de tétrahydrofuranne anhydre ; le mélange réactionnel est refroidi à 0C puis on-verse 6ml (76 mmoles) de pyridine anhydre et 1,6ml (16,6 mmoles) de chloroformiate d'éthyle ; la soluticn est agitée 5 minutes et on ajoute 1.25g (15 mmoles) d'hydrogénocarbonate de sodium pUi8 2,35g (5,5 mmoles) de clindamycine préalablement dissous dans 100 ml d'un mélange 13~:)131 tétrahydrofuranne (8) / pyridine (2). Le mélange réactionnel est alors laissé sous agitation pendant 10 heures en laissant remonter à température ambiante (chromatographie sur couche mince de gel de silice : chlorure de méthylène / méthanol 5%). La solution est versée sur 80ml d'eau puis ex-traite à l'acétate d'éthyle. La phase organique est sèchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous vide partiel. Le produit brut ainsi obtenu est chromatographié sur colonne de gel de silice (H.P.L.C) en utilisant l'éluant : acétate d'éthyle (5) / hexane (5) pour aboutir à
l'isolement de 2.15g (55% de rendement) de 0-rétinoyl(all trans)-3 -clindamycine pur.
F = 62C
[~ 22 = +50o (C=100 mg/ml dichlorométhane) Microanalyse C3~H59N2S06Cl, 2,5H20 ; M = 752,5 C H N
Calc. % : 60,44 8,08 3,23 Trouv. % : 60,66 8,57 3,72 R.M.N. du C (CDC13, réf. interne T.M.S.) : effets ~ négatifs en position 4 (-2,8ppm) et en position 2 (-1,9ppm). Les déplacements chimi-ques du C"14 (117,84ppm) et du C"20 (14,11ppm) confirment la stéréochimie all trans de la cha~ne rétinoyle.
Préparation du 0-rétinoyl(13 cls)-3-clindamycine Dans un ballon, sous atmosphère inerte on dissout 5g (16,6 mmoles) d'acide rétinolque (13cis) dans 30ml de tétrahydrofuranne anhydre ; le mélange réactionnel est refroidi à 0C puis l'on verse 6ml (76 mmoles) de pyridlne anhydre et 1,6 ml (16,6 mmoles) de chloroformiate d'éthyle ; la solution est agitée 5 minutes et on a~oute 1,25g (15 mmoles) d'hydrogénocarbonate de sodium puis 2,35g (5,5 mmoles) de clindamycine préalablement dissous dans lOOml d'un mélange tétrahydrofuranne (8) /
pyridine (2). I.e mélange réactionnel est alors laissé sous agitation pen-dant 10 heures en laissant remonter à température ambiante (chromatographie sur couche mince de gel de silice ; chlorure de méthy-lène / méthanol 5%). I,a solution est versée sur 80ml d'eau puis extraite à
l'acétate d'éthyle. La phase organique est sèchée sur sulfate de magné-sium, filtrée puis concentrée sous vide partiel. Le produit brut ainsi obtenu est chromaeographié sur colonne de gel de silice (H.P.L.C) en utili-sant l'éluant : acétate d'éthyle ~5) / hexane (5) pour aboutir à l'isole-ment de 2g (51% de rendement) de 0-rétinoyl(13cls)-3-clindamycine pur.
BSB/JD/LP - BR.75012 13~ 31 F = 95C (Hexane / acétate d'éthyle) [al 20 = +111 (C= 15 mg/ml dichlorométhane) D
Microanaly9e C38H59ClN2S6 ; M - 707~4 C H
Calc. % :64,52 8,41 Trouv. % : 64,47 8,45 R.M.N. du C (CDC13, réf. interne T.M.S.) La po~.ition de l'ester est indiquée par l'effet ~ positif en 3 (+1,77ppm) et les effets y négatifs en 2 ( 1,4ppm) et 4(-2,5ppm). La confi-guration 13cis est confirmée par le C"20 (20,93ppm) et le C"14 (115,94ppm).
Préparation du 0-rétinoyl(13cis)-3-lincomycine Dans un ballon, sous atmosphère inerte on dissout 5g (16,6 mmoles) d'acide rétino~que (13cis) dans 30ml de ~étrahydrofuranne anhydre ; le mélange réactionnel est refroidi à 0C puis l'on verse 6ml (76 mmoles) de pyridine anhydre et 1,6ml (16,6 mmoles) de chloroformiate d'éthyle ; la solution est agieée 5 minutes et on ajoute 1,25g (15 mmoles) d'hydrogénocarbonate de sodium puis 2,2g (5,4 mmoles) de lincomycine préala-blement dissous dans lOOml d'un mélange tétrahydrofuranne (7) / pyridine (3). Le mélange réactionnel est alors laissé sous agitation pendant 10 heures en laissant remonter à température ambiante (chromatographie sur couche mince de gel de silice : chlorure de méthylène / méthanol 10%). La solution est versée sur lOOml d'eau puis extraite à l'acétate d'éthyle. La phase organique est sèchée sur sulfate de ma~nésium, filtrée puis concen-trée sous vide partiel. Le produit brut ainsi obtenu est chromatographié
sur colonne de gel de silice (H,P.L.C.) en utilisant l'éluant : acétate d'éthyle (8) / hexane (2) pour aboutir à l'isolement de 1,85g (50~ de rende-ment) de 0-rétinoyl(13cis)-3-lincomycine pur.
F ~ 95 ~hexane / acetate d'éthyle) [~ 20 = +103 (C-7 mgjml dichlorométhane) Microanalyse C38H60N2S7' 2,5 2 C
Calc. % : 62,18 9,03 Trouv. % : 62,33 8,64 R.M.N, du C (CDC13, réf. interne T.M~S.~
BSB/~D/LP - BR.75012 13~0131 La position de l'ester est indiquée par l'effet 3 positif en 3 (~1,6ppm) et les effets ~ négatifs en position 2 (-2,4ppm) et 4(-1,9ppm).
La configuration 13cis est conflrmée par le C"20 (20,98ppm) et le C"14 (115,83ppm).
Préparation du mélange de monoesters de 0-rétinoyl(all trans)-7-linco-mycine, O-rétinoyl(all trans)-3 lincomycine et O-rétinoyl (all trans)-2 lincomycine Dans un ballon sous atmosphère inerte, on dissout 30g (74 mmoles) de lincomycine dans 300ml de N,N-diméthylformamide anhydre puis 830 mg (7,4 mmoles) de tertiobutylate de potassium sont a~outés et l'on poursuit l'agitation à température ambian~e pendant 9O minutes. On verse alors une solution de 13g (37 mmoles) de rétinoyl(all trans)-l lS imida~ole dans 150 ml de N,N-diméthylformamide et le milieu résultant est agité a température ambiante pendant 12 heures (chromatographie sur couche mince de gel de silice : chlorure de méthylène/méthanol 7,5%). La solution est versée sur 500 ml d'eau puis extraite à l'acétate d~éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée pUi9 concentrée sous vide partiel. Le produit brut ainsi obtenu est chromatographié sur colonne de gel de silice (H.P.L.C.) en utilisant l'éluant : acétate d'éthyle (7)/hexane (3) pour aboutir à l'isolement de 39g (77%) d'un mé-lange de monoesters rétinoiques (all trans) de lincomycine en positions 2, 3 et 7.
R.M.~. du C (CDC13, ref. interne T.M,S,).
- Effets ~ négatifs en 8(-2,5 ppm) et en 6(-3,8 ppm) indiquent le lieu d'estérification d'un monoester en position 7, - Effet y négatif en position 1(-4 ppm) indique le monoester en position 2 et les effets y négatifs en 2(-2 ppm) et 4(-2,6 ppm) indiquent la position du monoester en position 3. Les positions du Cl sont à 85,06 ppm pour le monoester en 2, à 88,45 ppm pour le monoester en 7 et à 89,67 ppm pour le monoester en position 3.
La configuration de la cha~ne rétinolque all trans est indiquée pour le C"14 à 117,78 ppm et pour le C"20 à 14,08 ppm ; on note une trace d'isomérisation par la présence d'un pic à 115,2 ppm (C"14) indi-quant l'isomère 13 cis.
BSB/JD/LP - BR.75012 ~.3~0131 Préparation du mélange des monoesters de O-rétinoyl(all trans)-2 cllnda-mycine, O-rétinoyl(all trans)-3 clindamyc:Lne et O-rétinoyl(all trans)-4 clindamycine Dans un ballon sous atmosphère Lnerte, on dissout 20g (47 mmoles) de clindamycine dans 250 ml de N,N-diméthylformamide anhydre puis 527mg (4,7 mmoles) de tertiobutylate de potassium sont a~outés au milieu réactionnel qui est alors agité à température ambiante pendant 90 minutes. On verse alors une solution de 8,250g (23,5 mmoles~ de rétinoyl(all trans)-1 imidazole dans 150 ml de N,N-diméthylformamide anhydre et le milieu résultant est agité à température ambiante pendant 12 heures (chromatographie sur couche mince de gel de silice : chlorure de méthylène/méthanol 5%). La solution est ensuite versée sur 500ml d'eau puis extraite à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous vide partiel. Le pro-duie brut ainsi obtenu est chromatographié sur colonne de gel de silice (H.P.L.C.) en utilisant l'éluant : acétate d'éthyle (5)/hexane (5) pour aboutir à l'isolement de 28g (85~) d'un mélange de monoesters rétinoiques (all trans) de clindamycine en positions 2, 3 et 4.
R.M~N. du 3C (CDCl3, ref. interne T.M.S.) - Effet ~ négatif en position 1(-3 ppm) indique la position de l'ester en 2.
- Effets Y négatifs en position 4(-2,8 ppm) et 2(-1,9 ppm) indiquent le monoester en posltion 3 et effet ~ négatif faible en position 3 indique le monoester en position 4.
Les positions du C1 sont à 84,63 ppm pour le monoester en 2, à
88,79 ppm pour le monoester en 3 et à 87,98 ppm pour le monoester en 4.
La configuration all trans de la cha~ne rétinoIque est majori-taire (C"l4 à 117,5 ppm et C"20 à 14,08 ppm) mais des traces d'isomérisation sont nettes, notamment en C"20 et en C"14.
COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES ET COSMETIQUES
A- GELS POUR LE TRAITEMENT TOPIQUE DE L'ACNE
1. Hydroxypropyl cellulose............................... lg Butylhydroxytoluène............................... 0.05g O-rétinoyl(13cis)-3-lincomycine................... 0.5g Isopropanol q.s.p........ ..................... ~................ 100g BSB/J~/LP - BR.75012 130~L3~
2. Hydroxypropyl cellulose.............................. .1.5g Butylhydroxytoluène.. ,.,................................ 0.05g O-retinoyl(all trans)-3-clindamycine............... Ø3g Isopropanol q.s.p.................................. .100g B- LOTIONS POUR LE TRAITEMENT TOPIOUE DE L'ACNE
1. Butylhydroxytoluène..................................... 0.05g O-rétinoyl(all trans)-2' érythromycine A.......................................... lg Trlglycérides d'acides gras en C 8 -C 12 q.s.p....................... .,..... ,.... 100g Dans cet exemple, le composé actif peut être remplacé par la même quantité de O-rétinoyl (13-cis)-2' érythromycine A.
2. Butylhydroxytoluène................................. ... . 0.05g O-rétinoyl(13cis)-3-clindamycine.................. ... .. 0.7g Dlméthyl éeher du polytétrahydrofuranne (viscosité 22Cpo) de formule :
CH 3 0 ~(CH 2 ) 2 -CH 2 -CH 2 ~ C 3........ q.s.p..... .. lOOg C - STICK POUR LE TRAITEMENT TOPIQUE DE L'ACNE
Vaseline blanche.................................. ... ... 52g Huile de vaseline................................. ... ... 15g Paraffine raffinée................................ ... ... 32g O-rétinoyl(all trans)-2' érythromycine A................................... ... .... lg D - SUPPOSITOIRE (COMPOSITION POUR 1 UNITE) O-rétinoyl(all trans)-2'-érythromycine A.............. 0.05g Triglycérides d'acides gras C 8 -C 12 ................ 0.25g Glycérides semi-synthétiques q.s.p....................... 2g BSB/JD/LP - BR.75012 ~3~33 - 16a -E - CAPSULES DE 500 mg Les parois des capsules sont constituées de glycérine, de sorbitol et de gélatine.
1. Capsule à 50 mg de composé actif.
0-rétinoyl (13 cis)-2'-érythromycine A ................. 50 mg Huile de vaseline fluide ............................... 200 mg Huile de vaseline épaisse .............................. 250 mg 2. Capsule à 10 mg de composé actif.
0-rétinoyl (13 cis)-2'-érythromycine A ................. 10 mg Butylhydroxyaminose .................................... 0,05 mg Butylhydroxytoluène .................................... 0,05 mg Tribéhéna~e de glycérol ................................ 100 mg Triglycérides d'acides gras en C - C q.s.p. ........................................... 500 mg F - GELULES
Les parois des gélules sont constituées de gélatine et de bioxyde de titane.
0-rétinoyl (all trans)-2'-érythromycine A .............. 20 mg Silice colloidale ...................................... 2 mg Stéarate de magnéslum .................................. 2 mg Amidon de mais ......................................... 76 mg Lactose q.s.p. ......................................... 250 mg ___ .______ ___
Claims (19)
1. Esters d'acide rétinoîque all trans et 13-cis d'érythromycine A, de lincomycine et de clindamycine, et les mélanges et sels desdits esters.
2. Composés selon la revendication 1, caractéri-sés par le fait que les esters rétinoîques d'érythromycine A
sont en position 2'.
sont en position 2'.
3. Composés selon la revendication 1, caractéri-sés par le fait que les esters rétinoîques de lincomycine et de clindamycine sont en position 3.
4. Composés selon la revendication 1, caractéri-sés par le fait qu'ils sont pris dans le groupe constitué
par:
0-rétinoyl (all trans)-2' érythromycine A
0-rétinoyl (13-cis)-2' érythromycine A
0-rétinoyl (13-cis)-3-lincomycine 0-rétinoyl (all trans)-3-clindamycine et 0-rétinoyl (13-cis)-3-clindamycine.
par:
0-rétinoyl (all trans)-2' érythromycine A
0-rétinoyl (13-cis)-2' érythromycine A
0-rétinoyl (13-cis)-3-lincomycine 0-rétinoyl (all trans)-3-clindamycine et 0-rétinoyl (13-cis)-3-clindamycine.
5. Procédé de préparation des esters rétinoîques all trans et 13 cis d'érythromycine A, de lincomycine et de clindamycine selon la revendication 1, caractérisé par le fait, qu'il consiste à faire réagir en milieu solvant organique anhydre, un excès d'anhydride mixte de l'acide rétinoîque all trans ou 13-cis avec l'érythromycine A, la lincomycine ou la clindamycine sous forme de base, en présence d'une base organique ou minérale.
6. Procédé de préparation des esters rétinoîques all trans et 13 cis d'érythyromycine A, de lincomycine et de clindamycine selon la revendication 4, caractérisé par le fait, qu'il consiste à faire réagir en milieu solvant organique anhydre, un excès d'anhydride mixte de l'acide rétinoîque all trans ou 13-cis avec l'érythromycine A, la lincomycine ou la clindamycine sous forme de base, en pré-sence d'une base organique ou minérale.
7. Procédé selon la revendication 5, caractérisé
par le fait que le solvant organique anhydre est le tétra-hydrofuranne seul ou en mélange avec de la pyridine.
par le fait que le solvant organique anhydre est le tétra-hydrofuranne seul ou en mélange avec de la pyridine.
8. Procédé selon la revendication 5, caractérisé
par le fait que la base organique ou minérale est la pyridine et/ou l'hydrogénocarbonate de sodium.
par le fait que la base organique ou minérale est la pyridine et/ou l'hydrogénocarbonate de sodium.
9. Procédé de préparation des esters rétinoîques all trans et 13 cis de lincomycine et de clindamycine selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il consiste à
faire réagir dans un solvant anhydre en présence d'une base un imidazolide d'acide rétinoîque all trans ou 13 cis avec la lincomycine ou la clindamycine sous forme de base.
faire réagir dans un solvant anhydre en présence d'une base un imidazolide d'acide rétinoîque all trans ou 13 cis avec la lincomycine ou la clindamycine sous forme de base.
10. Procédé de préparation des esters rétinoîques all trans et 13 cis de lincomycine et de clindamycine selon la revendication 4, caractérisé par le fait qu'il consiste à
faire réagir dans un solvant anhydre en présence d'une base un imidazolide d'acide rétinoîque all trans ou 13 cis avec la lincomycine ou la clindamycine sous forme de base.
faire réagir dans un solvant anhydre en présence d'une base un imidazolide d'acide rétinoîque all trans ou 13 cis avec la lincomycine ou la clindamycine sous forme de base.
11. Procédé selon la revendication 10, caractérisé
par le fait que le solvant anhydre est la N,N-diméthylformamide et que la base est le tertiobutylate de sodium ou de potassium.
par le fait que le solvant anhydre est la N,N-diméthylformamide et que la base est le tertiobutylate de sodium ou de potassium.
12. Composition pharmaceutique ou cosmétique pour le traitement de diverses dermatoses, caractérisée par le fait qu'elle contient dans un véhicule anhydre acceptable pour fins pharmaceutiques ou cosmétiques, en tant que composé actif, au moins un ester d'acide rétinoïque all trans ou 13-cis d'érythromycine A, de lincomycine ou de clindamycine selon la revendication 1.
13. Composition pharmaceutique ou cosmétique pour le traitement de diverses dermatoses, dont l'acné, caracté-risée par le fait qu'elle contient dans un véhicule anhydre acceptable pour fins pharmaceutiques ou cosmétiques, en tant que composé actif, au moins un ester d'acide rétinoîque all trans ou 13-cis d'érythromycine A, de lincomycine ou de clindamycine selon la revendication 1.
14. Composition selon la revendication 12, carac-térisée par le fait qu'elle contient de 0,01 à 10% en poids de composé actif.
15. Composition selon la revendication 12, carac-térisée par le fait qu'elle contient de 0,05 à 1% de composé
actif.
actif.
16. Composition selon la revendication 12, 13, 14 ou 15, caractérisée par le fait que le véhicule est l'acétone, l'alcool isopropylique, les triglycérides d'acides gras, les éthers de glycols, les esters d'alkyle en Cl et C4 d'acides à courte chaîne, les éthers de polytétrahydrofuranne et leurs mélanges.
17. Composition selon la revendication 12, 13, 14 ou 15, caractérisée par le fait qu'elle contient en outre un agent épaississant en une proportion de 0,5 à 20% en poids par rapport an poids total de la composition.
18. Composition selon la revendication 12, 13, 14 ou 15, caractérisée par le fait qu'elle contient en outre un agent épaississant choisi dans le groupe constitué par la cellulose, les dérives de la cellulose et leurs mélanges, en une proportion de 0,5 à 20% en poids par rapport au poids total de la composition.
19. Composition selon la revendication 12, 13, 14 ou 15, caractérisée par le fait qu'elle contient également un agent anti-oxydant, un agent conservateur, un parfum, un colorant ou un autre agent anti-acnéîque.
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