JPS6230785A - 新規化合物，その製法及びそれを含む医薬組成物 - Google Patents
新規化合物，その製法及びそれを含む医薬組成物Info
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- JPS6230785A JPS6230785A JP61168252A JP16825286A JPS6230785A JP S6230785 A JPS6230785 A JP S6230785A JP 61168252 A JP61168252 A JP 61168252A JP 16825286 A JP16825286 A JP 16825286A JP S6230785 A JPS6230785 A JP S6230785A
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/08—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
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- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は薬理学上の活性を有する置換されたべンズアミ
ド及びベンゾエート、その製法及び医薬品としてのその
用途に関する。
ド及びベンゾエート、その製法及び医薬品としてのその
用途に関する。
ＢＰ−４−９４７４２は欠陥のある胃腸の運動性、嘔吐
及び／又は中枢神経系の障害に関する障害の治療に有用
なドーパミン拮抗作用を有するものとして記載された一
群の置換アザビシクロ化合物を開示している。
及び／又は中枢神経系の障害に関する障害の治療に有用
なドーパミン拮抗作用を有するものとして記載された一
群の置換アザビシクロ化合物を開示している。
構造土嚢る群の化合物が見い出されその化合物は胃の運
動性増加活性、抗嘔吐活性及び／又は５−ＨＴ受容体拮
抗活性を有する。
動性増加活性、抗嘔吐活性及び／又は５−ＨＴ受容体拮
抗活性を有する。
従って、本発明は式（１）
〔式中」はＯ又は１であり；
ｑは０．１又は２であシ；
ｐは０であってそしてｒは２又は３であるか又は
ｐは１であってそしてｒは２であり；
Ｘはｏ、ｓ、ｓｏ又はＮル（式中Ｒは水素、０１〜６ア
ルキル又は０１〜１ｏカルゼキシリツクアシルである］
であり： ＹはＮ）Ｉであるか；又はＦＬｌが水素のとき０であり
： Ｒ１は０１〜６アルコキシであってＲ２、ＦＬ５及びＲ
４の一つは水素であシそして他の二つは水素、ハロゲン
、 ｃｉ’３．ｃ１〜６アルキルチオ、０１〜７アシル
。
ルキル又は０１〜１ｏカルゼキシリツクアシルである］
であり： ＹはＮ）Ｉであるか；又はＦＬｌが水素のとき０であり
： Ｒ１は０１〜６アルコキシであってＲ２、ＦＬ５及びＲ
４の一つは水素であシそして他の二つは水素、ハロゲン
、 ｃｉ’３．ｃ１〜６アルキルチオ、０１〜７アシル
。
Ｃ１〜１０カルゼキシリツクアシルアミノ、０１〜６ア
ルキルＳ（Ｏ八（式中口は０，１又は２である〕。
ルキルＳ（Ｏ八（式中口は０，１又は２である〕。
ニトロであるか、又は０１〜６アルキル、０３〜８シク
ロアルキル、０５〜８シクロアルキル０１〜４アルキル
又ハフエニル０１〜４アルキル基（その任意のフェニル
部分ハハロゲン、 ＣＦ３，０．〜６アルキル又は０１
〜６アルコキシから選ばれる１又は２個の基によジ置換
きれていてもよいンから選ばれる１又は２個の基によジ
置換されていてもよいアミノ。
ロアルキル、０５〜８シクロアルキル０１〜４アルキル
又ハフエニル０１〜４アルキル基（その任意のフェニル
部分ハハロゲン、 ＣＦ３，０．〜６アルキル又は０１
〜６アルコキシから選ばれる１又は２個の基によジ置換
きれていてもよいンから選ばれる１又は２個の基によジ
置換されていてもよいアミノ。
アミノスルホニル又はアミノスルホニルであるか；又は
ｔｌは水素でありそしてＦＬ２ 、 Ｒ３及びＲ４は独
立しテ水素、 ０．〜６アルキル、ヒドロキシ、０１〜
６アルコキシ、０１〜６アルキルチオ又はハロゲンから
選ばれるか；又は隣接する炭素原子上の任意の二つは一
緒になって０１〜２アルキレンジオキシでありそして三
つ目は水素、０１〜６アルキル、０１〜６アルコキシ又
はハロゲンであり； Ｒ５及びＲ６の一つは水素、０１〜６アルキル、フェニ
ル又はフェニル−０１〜６アルキル（ソのフェニル部分
は０１〜６アルキル、０１〜６アルコキシ又はハロゲン
により置換されていてもよい）であり；そして他は水素
又はＣアルキルであシ：そし１〜６ て ａ７ハ水素、０１〜６アルキル、フェニル又はフェニル
−０１〜３アルキル（そのフェニル部分は０１〜６アル
キル、０１〜６アルコキシ、 ＣＰ３又ハハロゲンによ
ジ置換されていてもよい］〕である〕の化会物化合その
製薬上許容しうる塩を提供する。
ｔｌは水素でありそしてＦＬ２ 、 Ｒ３及びＲ４は独
立しテ水素、 ０．〜６アルキル、ヒドロキシ、０１〜
６アルコキシ、０１〜６アルキルチオ又はハロゲンから
選ばれるか；又は隣接する炭素原子上の任意の二つは一
緒になって０１〜２アルキレンジオキシでありそして三
つ目は水素、０１〜６アルキル、０１〜６アルコキシ又
はハロゲンであり； Ｒ５及びＲ６の一つは水素、０１〜６アルキル、フェニ
ル又はフェニル−０１〜６アルキル（ソのフェニル部分
は０１〜６アルキル、０１〜６アルコキシ又はハロゲン
により置換されていてもよい）であり；そして他は水素
又はＣアルキルであシ：そし１〜６ て ａ７ハ水素、０１〜６アルキル、フェニル又はフェニル
−０１〜３アルキル（そのフェニル部分は０１〜６アル
キル、０１〜６アルコキシ、 ＣＰ３又ハハロゲンによ
ジ置換されていてもよい］〕である〕の化会物化合その
製薬上許容しうる塩を提供する。
ｊは好ましくはＯであり；ｑは好ましくは１であシ；ｐ
は好ましくはＯであり；ｒは好ましくは２である。
は好ましくはＯであり；ｒは好ましくは２である。
ＸはしばしばＯである。
ＹはしばしばＮＨである。
ＦＬ１カ０１〜６アルコキシのときの例はメトキシ。
エトキシそしてｎ−及びイソ−プロポキシを含む。
好ましくはａｌはメトキシ基である。
Ｒ３及びＲ４の適当な列は下記の原子及び基を含む、水
素；塩素、臭素：ＯＦ’３；メチルチオ、エチルチオ、
ｎ−及びイソ−プロピルチオ：ホルミル。
素；塩素、臭素：ＯＦ’３；メチルチオ、エチルチオ、
ｎ−及びイソ−プロピルチオ：ホルミル。
アセチル、プロピオニル、ｎ−及びイソ−ブチリル；ホ
ルミルアミノ、アセチルアミノ、プロピオルフィニル、
−チア；ニトロ；メトキシ、エトキシ及びｎ−及びイソ
−プロポキシ：ヒドロキシ；アミノ、アミノスルホニル
（１又は２個のメチル。
ルミルアミノ、アセチルアミノ、プロピオルフィニル、
−チア；ニトロ；メトキシ、エトキシ及びｎ−及びイソ
−プロポキシ：ヒドロキシ；アミノ、アミノスルホニル
（１又は２個のメチル。
エチル、ｎ−又はイソ−プロピル基によシ又はＣ６，Ｃ
４又はＣ５シクロアルキルにより又は前記の如〈置換さ
れていてもよい４ンジルにより置換された）。
４又はＣ５シクロアルキルにより又は前記の如〈置換さ
れていてもよい４ンジルにより置換された）。
特に適当なＦＬ３及びＲ４基は水素、ハロゲン及びアミ
ノ：そして「中間基」としてアシルアミノ及びニトロｌ
好都合には対応するアミン基へ転換されうる）を含む。
ノ：そして「中間基」としてアシルアミノ及びニトロｌ
好都合には対応するアミン基へ転換されうる）を含む。
特に好ましいＲ３基は４−アミン及び４−アシルアミノ
を含む、最も好ましくはル３は４−アミノであるつ 特に好ましい１４基は５−ハロゲン列えば５−クロロを
含むつ 化合物の他の基においてＦＬ３は水素、４−ノ・口（り
１１えはクロロ］、又はアミノ：そしてＦＬ４は５−０
１〜６アルキルｓ（０＋ｎ（ｆｆｌｊえば５−メチルス
ルホニル、−スルフィニル又は−チア）又は５−任意に
アルキル化されていてもよいアミノスルホニルである。
を含む、最も好ましくはル３は４−アミノであるつ 特に好ましい１４基は５−ハロゲン列えば５−クロロを
含むつ 化合物の他の基においてＦＬ３は水素、４−ノ・口（り
１１えはクロロ］、又はアミノ：そしてＦＬ４は５−０
１〜６アルキルｓ（０＋ｎ（ｆｆｌｊえば５−メチルス
ルホニル、−スルフィニル又は−チア）又は５−任意に
アルキル化されていてもよいアミノスルホニルである。
ａｌが水素のときＦＬ２のダ１はハロゲン例えば塩素及
ヒ０１〜６アルコキシ例えばメトキシを含む、好ましく
はＲ２は塩素である。
ヒ０１〜６アルコキシ例えばメトキシを含む、好ましく
はＲ２は塩素である。
次にＦＬ３の列は水素、ハロゲンｔＩｌｌえば坦素、ヒ
ドロキシ及ＵＯ１〜６アルコキシ例えばメトキシを含む
、好ましくはＲ３は水素又は塩素である。
ドロキシ及ＵＯ１〜６アルコキシ例えばメトキシを含む
、好ましくはＲ３は水素又は塩素である。
Ｒ４の列は水素、ハロゲン列えは塩素及び０１〜６アル
コキシツ１１えはメトキシを含むう好ましくはＲ４は水
素又は塩素である。
コキシツ１１えはメトキシを含むう好ましくはＲ４は水
素又は塩素である。
８５ 、 Ｒ６及びＦＬ７の適当な列は水素、メチル、
エチル、ｎ−及びイソ−プロピル、ｎ＋、イン−１二級
−及び三級−ブチル：フェニル、フェニルメチル及びフ
ェニルエテル（そのフェニル部分は１又は２個のメチル
、エチル、ｎ−及びイソプロピルＩ” Ｉイソ−９二
級−及び三級−ブチルにより置換されていてもよいＪ：
メトキシ、エトキシ及びｎ−及びイソ−プロポキシ：
ｏｔ’３ 、弗素、塩素又は臭素金倉む。
エチル、ｎ−及びイソ−プロピル、ｎ＋、イン−１二級
−及び三級−ブチル：フェニル、フェニルメチル及びフ
ェニルエテル（そのフェニル部分は１又は２個のメチル
、エチル、ｎ−及びイソプロピルＩ” Ｉイソ−９二
級−及び三級−ブチルにより置換されていてもよいＪ：
メトキシ、エトキシ及びｎ−及びイソ−プロポキシ：
ｏｔ’３ 、弗素、塩素又は臭素金倉む。
しばしばＲ５、Ｒ６及びＲ７は水素又はメチルであシ；
好ましくはそねら・はすべて水素である。
好ましくはそねら・はすべて水素である。
式（Ｉ）の化合物の製薬上許容しうる塩は従来の酸列え
ば塩酸、臭化水素酸、はう酸１．すん酸、硫酸及び製薬
上許容しうる有機酸例えば酢酸、酒石酸。
ば塩酸、臭化水素酸、はう酸１．すん酸、硫酸及び製薬
上許容しうる有機酸例えば酢酸、酒石酸。
マレイン酸、くえん酸、こはく酸、安息香酸、アスコル
ビン酸、メタンスルホン酸、α−ケトクルタール酸、α
−グリセロｌ’ｌ／ｖ酸、グルコース−１−りん酸との
酸付加塩金倉む。
ビン酸、メタンスルホン酸、α−ケトクルタール酸、α
−グリセロｌ’ｌ／ｖ酸、グルコース−１−りん酸との
酸付加塩金倉む。
式（Ｔ）の化合物の製薬上許容ｌうる塩は通常塩酸。
臭化水素酸、りん酸、硫酸、〈λん酸、酒石酸。
乳酸及び酢酸の如き酸との酸付加塩である。好ま１〈は
酸付加塩は塩酸塩であろう 製薬上許容しうる塩は又式（１）の化合物の四級誘導体
例えば化合物ＦＬＢ−Ｑ（式中ａ８は０１〜６アルキル
、フェニル−０１，６アルキル又はＣ５，７シクロアル
キルでありそしてＱは酸の陰イオンに相当する基である
）により四級化された化合物を含むっ１’Ｌ９の適当な
例はメチル、エチル及びｎ−及びイソ−プロピル：そし
てベンジル及びフェネチルを含む、Ｑの適当な関１はハ
ライドｕ１えはクロリド、プロミド及びヨーダイトを含
む。
酸付加塩は塩酸塩であろう 製薬上許容しうる塩は又式（１）の化合物の四級誘導体
例えば化合物ＦＬＢ−Ｑ（式中ａ８は０１〜６アルキル
、フェニル−０１，６アルキル又はＣ５，７シクロアル
キルでありそしてＱは酸の陰イオンに相当する基である
）により四級化された化合物を含むっ１’Ｌ９の適当な
例はメチル、エチル及びｎ−及びイソ−プロピル：そし
てベンジル及びフェネチルを含む、Ｑの適当な関１はハ
ライドｕ１えはクロリド、プロミド及びヨーダイトを含
む。
製薬上許容しうる塩の列は又分子内塩列えは製薬上許容
しうるＮ−オキシドを含む。
しうるＮ−オキシドを含む。
式（１）の化合物及びその製薬上許容しうる塩（四級誘
導体及びＮ−オキシドを含むンは又製薬上許容しうる溶
媒和物列えば水和物を形成しそして式（１）の化合物又
は塩が本明細書において引用されるときはいつでもこれ
らは含まれる。
導体及びＮ−オキシドを含むンは又製薬上許容しうる溶
媒和物列えば水和物を形成しそして式（１）の化合物又
は塩が本明細書において引用されるときはいつでもこれ
らは含まれる。
式（１）の化合物のあるものは少くとも一つのキラル中
心（式（１）において５とされるＪを有し従って鏡像異
性体を含む多数の立体異性体の形で存在しうろことは勿
論理解されよう５本発明はこれらの立体異性体の形（鏡
像異性体を含む」のそれぞれ及びその混合物（ラセミ体
を含む）を含む、異った立体異性体の形は通常の方法に
より互に分離されるか又は任意の異性体は立体特異性又
は無対称の合成により得られよう。
心（式（１）において５とされるＪを有し従って鏡像異
性体を含む多数の立体異性体の形で存在しうろことは勿
論理解されよう５本発明はこれらの立体異性体の形（鏡
像異性体を含む」のそれぞれ及びその混合物（ラセミ体
を含む）を含む、異った立体異性体の形は通常の方法に
より互に分離されるか又は任意の異性体は立体特異性又
は無対称の合成により得られよう。
式（ｎ）
（式中ａ１は０１〜６アルコキシであり；心はアミン又
は０１〜７アルカノイルアミノであり； Ｒ４はハロゲン又は０１〜６アルキルチオであり；そし
て残りの置換基は式（１）において規定した通シである
） で示これる式中内の一群の化合物がある。置換基の適当
な列及び好ましい基は式（１）において対応する置換基
について記載された通りであるう式（１）内に式（［Ｉ
） （式中ＥＬ２はハロゲン又は０１〜６アルコキシであり
；Ｒ５は水素又は０１〜７アルコキシであり；ル。はハ
ロゲン又は０１〜６アルコキシであり；そして残りの置
換基は式（１）において規定した通りである） の他の群の化合物がある。
は０１〜７アルカノイルアミノであり； Ｒ４はハロゲン又は０１〜６アルキルチオであり；そし
て残りの置換基は式（１）において規定した通シである
） で示これる式中内の一群の化合物がある。置換基の適当
な列及び好ましい基は式（１）において対応する置換基
について記載された通りであるう式（１）内に式（［Ｉ
） （式中ＥＬ２はハロゲン又は０１〜６アルコキシであり
；Ｒ５は水素又は０１〜７アルコキシであり；ル。はハ
ロゲン又は０１〜６アルコキシであり；そして残りの置
換基は式（１）において規定した通りである） の他の群の化合物がある。
置換基の適当な列及び好ましい基は式（Ｔ）について対
応する置換基に関して記載さね、た通りであるつ本発明
は文武ｒｌｌ／） の化合物と式（ＶＪ の化合物と全反応させ（式中Ｑは脱離基でありそして残
、りの置換基は式（Ｉ）において規定した通うである）
、そして次に任意のＲ２、ＰＬ３又はＦＬ４基をそれぞ
れ陣、ＰＬ３又は化、基へ任意に転換してもよくそして
任意に式（１）の得られた化合物の製薬上許容しうる塩
を形成してもよいことよりなる式（Ｉ）の化合物又はそ
の製薬上許容しうる塩を製造する方法を提供する。
応する置換基に関して記載さね、た通りであるつ本発明
は文武ｒｌｌ／） の化合物と式（ＶＪ の化合物と全反応させ（式中Ｑは脱離基でありそして残
、りの置換基は式（Ｉ）において規定した通うである）
、そして次に任意のＲ２、ＰＬ３又はＦＬ４基をそれぞ
れ陣、ＰＬ３又は化、基へ任意に転換してもよくそして
任意に式（１）の得られた化合物の製薬上許容しうる塩
を形成してもよいことよりなる式（Ｉ）の化合物又はそ
の製薬上許容しうる塩を製造する方法を提供する。
求核基により置換さねうる基Ｑの列はハロゲン列えはク
ロロ及びブロモ、ヒドロキシ、カルボキシリックアシル
オキシダ１えばｃイル４アルカノイルオキシ又はＣ１，
４アルコキシカルボニルオキシそして活性化されたヒド
ロカルビルオキシ列えばぺ／ジクロロフエノキシを含ム
。
ロロ及びブロモ、ヒドロキシ、カルボキシリックアシル
オキシダ１えばｃイル４アルカノイルオキシ又はＣ１，
４アルコキシカルボニルオキシそして活性化されたヒド
ロカルビルオキシ列えばぺ／ジクロロフエノキシを含ム
。
もし基Ｑがハライドならば反応は好ましくは不活性の非
ヒドロキシル溶媒向えばベンゼン、ジクロロメタ７、ト
ルエン、ジエチルエーテル、テトラヒドロ７ラン（ＴＨ
Ｆ）又はジメチルホルムアミド［ＯＭＦＪ中で極端でな
い温度で行われる。それは又好ましくは酸受容体ツリえ
ば有機塩基特に三級アミンＶＡ１えはトリエチルアミン
、トリメチルアミン、ピリジン又はピコリン（その中の
あるものは又溶媒として働く）の存在下で行われる。又
酸受容体は無帰物列えは炭酸カルシウム、炭酸ナトリウ
ム又は炭酸カリウムでもよい、０６〜１００℃特に１０
〜８０℃の温度が適当である。
ヒドロキシル溶媒向えばベンゼン、ジクロロメタ７、ト
ルエン、ジエチルエーテル、テトラヒドロ７ラン（ＴＨ
Ｆ）又はジメチルホルムアミド［ＯＭＦＪ中で極端でな
い温度で行われる。それは又好ましくは酸受容体ツリえ
ば有機塩基特に三級アミンＶＡ１えはトリエチルアミン
、トリメチルアミン、ピリジン又はピコリン（その中の
あるものは又溶媒として働く）の存在下で行われる。又
酸受容体は無帰物列えは炭酸カルシウム、炭酸ナトリウ
ム又は炭酸カリウムでもよい、０６〜１００℃特に１０
〜８０℃の温度が適当である。
もし基Ｑがヒドロキシならば反応は一般に不活性の非ヒ
ドロキシル溶媒例えばジクロロメタン。
ドロキシル溶媒例えばジクロロメタン。
ＴＨＦ又はＤＭＦ中で任意には脱水触媒飼えばカルボジ
イミド列えはジシクロへキシルカルボジイミドの存在下
で行われる７反応は任意の極端でない温度例えば−１０
〜１００℃向えば０〜８０℃で行われよう、一般に活性
の低い化合物については高い反応温度が用いられ一万活
性の高い化合物については低い反応温度が用いられる。
イミド列えはジシクロへキシルカルボジイミドの存在下
で行われる７反応は任意の極端でない温度例えば−１０
〜１００℃向えば０〜８０℃で行われよう、一般に活性
の低い化合物については高い反応温度が用いられ一万活
性の高い化合物については低い反応温度が用いられる。
もし基Ｑがカルボキシリックアシルオキシならば反応は
好ましくはＱがハライドであるときの反応と実質的に同
一の方法で行われる。アシルオキシ脱離基の適当な列は
０１〜４アルカノイルオキシ及び０１〜４アルコキシカ
ルボニルオキシヲ含みその場合反応は好ましくは酸受容
体ダｊえはトリエチルアミンの存在下極端ではない温度
例えば常温で不活性溶媒例えば塩化メチレン中で行われ
る。
好ましくはＱがハライドであるときの反応と実質的に同
一の方法で行われる。アシルオキシ脱離基の適当な列は
０１〜４アルカノイルオキシ及び０１〜４アルコキシカ
ルボニルオキシヲ含みその場合反応は好ましくは酸受容
体ダｊえはトリエチルアミンの存在下極端ではない温度
例えば常温で不活性溶媒例えば塩化メチレン中で行われ
る。
０１〜４アルコキシカルゼニルオキシ脱離基はＱがヒド
ロキシである対応する化合物を０１〜４アルキルクロロ
ホルメートによる処理によりその場で生成されよう。
ロキシである対応する化合物を０１〜４アルキルクロロ
ホルメートによる処理によりその場で生成されよう。
もし基Ｑが活性什されたヒドロカルビルオキシならば反
応は好ましくは不活性の極性溶媒−Ｉえはジメチルホル
ムアミド中で行われる。活性化されたヒドロカルビルオ
キシ基かにンタクロロフェニルエステルでありそして反
応が常温で行われるのが又好捷しい。
応は好ましくは不活性の極性溶媒−Ｉえはジメチルホル
ムアミド中で行われる。活性化されたヒドロカルビルオ
キシ基かにンタクロロフェニルエステルでありそして反
応が常温で行われるのが又好捷しい。
ＹがＯのとき弐Ｍの化合物はしばし５ば塩例えばリチウ
ム塩の形である。
ム塩の形である。
本発明の化合物の製薬上許容しうる塩は従来のやり方で
形成されよう。
形成されよう。
酸付加塩は例えば式（Ｉ）の塩基化合物と製薬上許容し
うる有機又は無機の酸との反応によ、り形成されようつ 他のＲ２、Ｒ３又はＦＬ４基へ転換されうるＲ２ 、
Ｒ３又はＲ４基を含む式（１）の化合物は有用な新規の
中間体であることは明らかであろう、多数のこのような
転換は式（Ｄの最終化合物のみならずその中間体に可能
でありそれは以下の通りであろう （１）水素置換基はニトロ化にょ郵ニトロ置換基へ転換
しうる： （１１） ニトロ置換基は還元によりアミン置換基へ
転換しうる； ＯｉＤ ｃ１〜７アシルアミノ着換基は脱アシル化に
よジアミノ１換基へ転換しうる； （１■） アミノ置換基はカルダン酸誘導体とのアシ
ル化によ！１０１〜４アシルアミノ置換基へ転換しうる
； （Ｖ） 水素置換基はハロゲン化によりハロゲン置換
基へ転換しうる： （Ｖｉ３ ０１〜６アルキルチオ又は０１〜６アルキル
スルフイニル置換基は酸化によりそれぞれ０１〜６アル
キルスルフイニル又はＣ１Ｓ、６アルキルスルホニル置
換基へ転換しうる； （ｖ＊＊ｔ アミン、アミノカルボニル又はアミンス
ルホニル置換基はＮ−アルキル化にょシ式（１）に規定
された１又は２個の基によシ置換きれた対応する置換基
へ転換しうる； （ｖｉｉｉ） アミン置換基は０１〜６アルキルスル
ホン酸とのアシル化により規定された如く任意にＮ−置
換されり０１〜６アルキルスルホニルアミノ基へ転換し
うる。
うる有機又は無機の酸との反応によ、り形成されようつ 他のＲ２、Ｒ３又はＦＬ４基へ転換されうるＲ２ 、
Ｒ３又はＲ４基を含む式（１）の化合物は有用な新規の
中間体であることは明らかであろう、多数のこのような
転換は式（Ｄの最終化合物のみならずその中間体に可能
でありそれは以下の通りであろう （１）水素置換基はニトロ化にょ郵ニトロ置換基へ転換
しうる： （１１） ニトロ置換基は還元によりアミン置換基へ
転換しうる； ＯｉＤ ｃ１〜７アシルアミノ着換基は脱アシル化に
よジアミノ１換基へ転換しうる； （１■） アミノ置換基はカルダン酸誘導体とのアシ
ル化によ！１０１〜４アシルアミノ置換基へ転換しうる
； （Ｖ） 水素置換基はハロゲン化によりハロゲン置換
基へ転換しうる： （Ｖｉ３ ０１〜６アルキルチオ又は０１〜６アルキル
スルフイニル置換基は酸化によりそれぞれ０１〜６アル
キルスルフイニル又はＣ１Ｓ、６アルキルスルホニル置
換基へ転換しうる； （ｖ＊＊ｔ アミン、アミノカルボニル又はアミンス
ルホニル置換基はＮ−アルキル化にょシ式（１）に規定
された１又は２個の基によシ置換きれた対応する置換基
へ転換しうる； （ｖｉｉｉ） アミン置換基は０１〜６アルキルスル
ホン酸とのアシル化により規定された如く任意にＮ−置
換されり０１〜６アルキルスルホニルアミノ基へ転換し
うる。
転換（１）〜（Ｖ＋ＨＪは例示に過ぎずそして可能性の
全部をつくしていない。
全部をつくしていない。
（１）に関しニトロ化は周知の方法に従って行われる。
（１１）に関し還元はニトロアニンールをアミノアニソ
ールへ還元するのに適した試薬によシ行われる。
ールへ還元するのに適した試薬によシ行われる。
ＧｉＯに関し脱アシル化は塩基囲えばアルカリ金属水酸
化物による処理によシ行われる。
化物による処理によシ行われる。
（１ｖ］及び（ｖｉｉｉＪに関しアシル化はアシル化剤
囲えば対応する酸又は酸塩化物によシ行われる。ホルミ
ル化は遊離の酸によシ行われる。
囲えば対応する酸又は酸塩化物によシ行われる。ホルミ
ル化は遊離の酸によシ行われる。
Ｍに関しハロゲン化は従来のハロゲン化剤により行われ
る。
る。
（ｖｌ）に関し酸化は水性の過酸化水素中で又は可溶性
の強い無機酸化剤例えばアルカリ金属過マンガン酸化物
の存在下の水中で又は有機過酸例えば３−クロロ過安息
香酸の存在下の非水性溶媒ｖＡＩえは塩素化炭化水素中
で常温以下で行われる。この方法は又他のＮ部分？ＮＦ
ＩＩ化しそして適当な予防措置が従来Ｊ、ｇ当業者によ
り採られることは理解されよう。
の強い無機酸化剤例えばアルカリ金属過マンガン酸化物
の存在下の水中で又は有機過酸例えば３−クロロ過安息
香酸の存在下の非水性溶媒ｖＡＩえは塩素化炭化水素中
で常温以下で行われる。この方法は又他のＮ部分？ＮＦ
ＩＩ化しそして適当な予防措置が従来Ｊ、ｇ当業者によ
り採られることは理解されよう。
（Ｖｉｉ３に関しアルキル化は従来の条件下で対応する
アルキル律則例えば塩化物又は臭化物により行われる。
アルキル律則例えば塩化物又は臭化物により行われる。
式（１ｖ）の中間体は周知であるか又は構造上類似の周
知の化合物について用いられているのと同様な方法によ
シ製造されうる。
知の化合物について用いられているのと同様な方法によ
シ製造されうる。
式（Ｖ）の化合物は新規であシそして本発明の範囲内に
ある。それらは下記の記述に述べられた方法に従って製
造されるか又はそれに類似の方法例えばＥＰ−人−９４
７４２に記載されたものそして（α及び／又はβ異性体
の形成については３１１ Ｐ −１３１３８に記載され
た本のにより製造されよう。
ある。それらは下記の記述に述べられた方法に従って製
造されるか又はそれに類似の方法例えばＥＰ−人−９４
７４２に記載されたものそして（α及び／又はβ異性体
の形成については３１１ Ｐ −１３１３８に記載され
た本のにより製造されよう。
本発明の化合物は冑の運動性増加活性、抗嘔吐活性及び
／又は５− Ｈ’ｒ拮抗活性を有する。胃の運動性増大
活性金有する化合物は障害ダｊえば遅延性胃内容排出、
消化不良、鼓張、食道逆流及び消化器潰瘍の治療に有用
である。５−ＨＴ拮抗活性を有する化合物は四頭痛、群
発性頭痛、三叉神経痛、細胞毒剤又は照射によシ誘導さ
れた悪心及び嘔吐及び／又は心ｆ整脈の治療に有用であ
る。細胞毒剤の列はシスプラチン、ドキソルビシン及び
シクロホスファミドを含むつ その胃の運動性増大活性及び抗嘔吐活性について特に興
味のある式（Ｉ）の化合物はａｌが０１〜６アルコキシ
である式（Ｉ）の化合物であるう本発明は文武（１）の
化合物又はその製薬上許容しうる塩よ、りなる製薬組成
物を提供する。
／又は５− Ｈ’ｒ拮抗活性を有する。胃の運動性増大
活性金有する化合物は障害ダｊえば遅延性胃内容排出、
消化不良、鼓張、食道逆流及び消化器潰瘍の治療に有用
である。５−ＨＴ拮抗活性を有する化合物は四頭痛、群
発性頭痛、三叉神経痛、細胞毒剤又は照射によシ誘導さ
れた悪心及び嘔吐及び／又は心ｆ整脈の治療に有用であ
る。細胞毒剤の列はシスプラチン、ドキソルビシン及び
シクロホスファミドを含むつ その胃の運動性増大活性及び抗嘔吐活性について特に興
味のある式（Ｉ）の化合物はａｌが０１〜６アルコキシ
である式（Ｉ）の化合物であるう本発明は文武（１）の
化合物又はその製薬上許容しうる塩よ、りなる製薬組成
物を提供する。
これらの組成物は混合により製造されそして適当に経口
又は非経口投与用にされそしてそれ自体錠剤、カプセル
、経口液剤、粉末、顎粒、トローチ、再溶解しうる粉末
、注射用及び潅流用の溶液又は懸濁液又は座剤の形にさ
れよう、経口投与用の組成物が一般的な用途によシ好都
合であるので好ましい。
又は非経口投与用にされそしてそれ自体錠剤、カプセル
、経口液剤、粉末、顎粒、トローチ、再溶解しうる粉末
、注射用及び潅流用の溶液又は懸濁液又は座剤の形にさ
れよう、経口投与用の組成物が一般的な用途によシ好都
合であるので好ましい。
杼口投与用の錠剤及びカプセルは通常単位投与で提供さ
ねそして従来の添加物例えば結合剤、充填剤、希釈剤、
打錠用剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、香料、湿潤剤を含
む５錠剤は当業者に周知の方法に従って例えば腸溶性コ
ーティングによりコーティングしてもよい。
ねそして従来の添加物例えば結合剤、充填剤、希釈剤、
打錠用剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、香料、湿潤剤を含
む５錠剤は当業者に周知の方法に従って例えば腸溶性コ
ーティングによりコーティングしてもよい。
使用に適当な充填剤はセルロース、マニトール。
ラクトース及び他の同様な剤を含むつ適当な崩壊剤はで
ん粉、ポリビニルポリピロリド／及びでん粉誘導体列え
はナトリウムでん粉グリコラートを含む、適当な滑沢剤
はダ１えはステアリン酸マグネシウムを含む。
ん粉、ポリビニルポリピロリド／及びでん粉誘導体列え
はナトリウムでん粉グリコラートを含む、適当な滑沢剤
はダ１えはステアリン酸マグネシウムを含む。
適当なへ集土許容しうる湿潤剤はナトリウムラウリルサ
ルフエートヲ含む、経口液剤は例えば水性又は油性の懸
濁液、容液、エマルジョン、シロップ、又はエリキシル
の形であるか又は使用前に水又は他の適当な媒体によシ
再尋解しうる乾燥生成物として提供されよう、かかる液
剤は従来の添加物的えは懸濁剤列えはソルビトール、シ
ロップ。
ルフエートヲ含む、経口液剤は例えば水性又は油性の懸
濁液、容液、エマルジョン、シロップ、又はエリキシル
の形であるか又は使用前に水又は他の適当な媒体によシ
再尋解しうる乾燥生成物として提供されよう、かかる液
剤は従来の添加物的えは懸濁剤列えはソルビトール、シ
ロップ。
メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシルエチルセル
ロース、カルゼキシメチルセルロース、アルミニウムス
テアレートゲル又は水素化食用脂。
ロース、カルゼキシメチルセルロース、アルミニウムス
テアレートゲル又は水素化食用脂。
乳化剤例えばレシチン、ソルビタンモノオレエート、又
はアラビアガム：非水性媒体（食用油を含む］例えばア
ーモンド油１分留ココナツツ油、油性エステル例えばグ
リセリンのエステル、フ・口５ピレングリコール又はエ
チルアルコール；保存剤例えばメチル又はプロピルｐ−
ヒドロキシベンシェード又はンルビン酸そしてもし所望
ならば従来の香料又は着色剤を含んでもよい。
はアラビアガム：非水性媒体（食用油を含む］例えばア
ーモンド油１分留ココナツツ油、油性エステル例えばグ
リセリンのエステル、フ・口５ピレングリコール又はエ
チルアルコール；保存剤例えばメチル又はプロピルｐ−
ヒドロキシベンシェード又はンルビン酸そしてもし所望
ならば従来の香料又は着色剤を含んでもよい。
経口液剤は通常水性又は油性の懸濁液、溶液。
エマルショア、シロップ又はエリキシルの形であるか又
）ま使用前水又は他の適当な媒体によシ再溶解しうる乾
燥生成物として提供される。このような液剤は従来の添
加物的えは懸濁剤、乳化剤、非水性媒体（食用油を含む
］、保存剤及び香料又は着色剤を含んでもよい。
）ま使用前水又は他の適当な媒体によシ再溶解しうる乾
燥生成物として提供される。このような液剤は従来の添
加物的えは懸濁剤、乳化剤、非水性媒体（食用油を含む
］、保存剤及び香料又は着色剤を含んでもよい。
経口組成物は混合、充填又は打錠の従来の方法により製
造されよう、混合操作の繰返しを用いて多量の充填剤を
用いてこれらの組成物中に活性剤を分布させよう。これ
らの操作は勿論轟業者にとり従来性われている。
造されよう、混合操作の繰返しを用いて多量の充填剤を
用いてこれらの組成物中に活性剤を分布させよう。これ
らの操作は勿論轟業者にとり従来性われている。
非経口投与では本発明の化合物及び滅菌媒体を含む液状
の単位投与の形ヲ梨造する。媒体及び濃度に応じて化合
物は懸濁又は溶解されうる。非経口溶液は通常化合物を
媒体に溶解しそして適当々ノ々イアル又はアンプルに充
填する前に滅菌戸遇しそしてシールすることによシ製造
される。有利には助剤ｕ１えは局所麻酔剤、保存剤及び
ノ々ツファー剤は又媒体に晦解される。安定性を増大さ
せるために組成物はノ々イアルに充填した後凍結させそ
して水を真空下除去しうる。
の単位投与の形ヲ梨造する。媒体及び濃度に応じて化合
物は懸濁又は溶解されうる。非経口溶液は通常化合物を
媒体に溶解しそして適当々ノ々イアル又はアンプルに充
填する前に滅菌戸遇しそしてシールすることによシ製造
される。有利には助剤ｕ１えは局所麻酔剤、保存剤及び
ノ々ツファー剤は又媒体に晦解される。安定性を増大さ
せるために組成物はノ々イアルに充填した後凍結させそ
して水を真空下除去しうる。
非経口懸濁液は化合物が洛解婆れる代、りに媒体に懸濁
されそして滅菌媒体に懸濁する前に酸化エチレンに曝す
ことによシ滅菌されろう有利には界面活性剤又は湿潤剤
が組成物に含まれて本発明の化合物の均一な分布を助け
る。
されそして滅菌媒体に懸濁する前に酸化エチレンに曝す
ことによシ滅菌されろう有利には界面活性剤又は湿潤剤
が組成物に含まれて本発明の化合物の均一な分布を助け
る。
本発明はさらに有効量の式（Ｉ）の化合物又はその製薬
上許容しうる塩又はこれらの何れかの製薬上許容しうる
溶媒和物を投与することよりなるは乳動物例えばヒトの
欠陥のある胃腸の運動性；嘔吐；扁頭痛、群発性頭痛、
三叉神経痛、照射又は細胞毒剤による嘔吐及び／又は心
不整脈に関する障害を治療又は予防する方法を提供する
。
上許容しうる塩又はこれらの何れかの製薬上許容しうる
溶媒和物を投与することよりなるは乳動物例えばヒトの
欠陥のある胃腸の運動性；嘔吐；扁頭痛、群発性頭痛、
三叉神経痛、照射又は細胞毒剤による嘔吐及び／又は心
不整脈に関する障害を治療又は予防する方法を提供する
。
前述の障害を治療するのに有効な量は本発明の化合物の
相対的有効性、治療される障害の性質及び程度及びは乳
動物の体重による。しかし７０ｋｆの成人に対する単位
投与は通常本発明の化合物を０．０５〜５００９例えば
０．１〜１００ｓｖ含むだろう、単位投与は１日１回以
上例えば１日２．３・又は４回一層普通には１日１〜３
回投与されて約０．０１〜２５”Ｐ／ｋｆ／日一層普通
には０．００２〜５η／呻／日の範囲内であろう。
相対的有効性、治療される障害の性質及び程度及びは乳
動物の体重による。しかし７０ｋｆの成人に対する単位
投与は通常本発明の化合物を０．０５〜５００９例えば
０．１〜１００ｓｖ含むだろう、単位投与は１日１回以
上例えば１日２．３・又は４回一層普通には１日１〜３
回投与されて約０．０１〜２５”Ｐ／ｋｆ／日一層普通
には０．００２〜５η／呻／日の範囲内であろう。
前述の投辱量範囲内では有害な毒性掌上の作用は認めら
れない。
れない。
本発明は又活性治療物質として用いられる特に欠陥のあ
る胃腸の運動性；嘔吐：＠頭痛、群発性頭痛、三叉神経
痛、照射又は細胞毒剤による嘔吐及び／又は心不整脈に
関する障害の治療に用いられる式中の化合物又はその製
薬上許容しうる塩を提供する。
る胃腸の運動性；嘔吐：＠頭痛、群発性頭痛、三叉神経
痛、照射又は細胞毒剤による嘔吐及び／又は心不整脈に
関する障害の治療に用いられる式中の化合物又はその製
薬上許容しうる塩を提供する。
下記の実＃列は式（１）の化合物の製造を説明し下記の
参考例は中間体の製造を説明する。
参考例は中間体の製造を説明する。
略号は以下の通りである。
室温 Ｒ，、Ｔ。
ジメチルホルムアミド ＤＭＦ
ｌ、２−ジメトキシエタン ｏｙｇ
参考参考
列上）４−−＜ンジルオキシ力ルゼニルー２−モルホリ
ノメタノール（Ｄ１］ （３０２０Ｈ２Ｐｈ （０１］ エタノール（４００ｍ／Ｊに溶解した４−にフジルー２
−モルホリノメタノール（１０，３ｙ Ｊ ［”エフ・
ロフタス（Ｆ、Ｌｏｆｔｕｓ ） 、 ｒシンセテイツ
ク・コンムン（８ｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｏｏｍｍｕｎ Ｊ
Ｊ １９ Ｂ ０ 、１０゜５９〕に濃塩酸（７，５
ｍ ）を加えそして水素の吸収が終る迄全体を大気圧下
ｉ Ｏｅｌｋ Ｐｄ１０ （１，Ｏｆ ）で水素什した
。触媒を戸去しエタノールによ少洗いＦ液を水（２０ｍ
／ｌに溶解した水酸化ナトＩＪウム（４，３ｆ Ｊによ
シ処理した。沈でんした塩を炉去しＦ液を減圧下蒸発さ
せて油として２−モルホリノメタノール（６，７ｆ Ｊ
’ｔ”得た。この油を乾燥ジクロロメタン（１００ｄ
）及びトリエチルアミ／（８ｄＪＫ溶解しそして窒素の
雰囲気下約０℃に冷却した。乾燥ジクロロメタン（５０
ｄＪに溶解したベンジルクロロホルメート（８，０ｄＪ
ｔ？ｔ５分にわたって油の攪拌した溶液へ滴下し次に全
体ｔ−１１／２ 時間ル、Ｔ、に放置した。溶媒を次に
減圧除去ジエーテル＋２００＃ｌＩりによ多置換し六、
有機相を２Ｎ）１０Ｌ（ｔＱＯｄＪ 、飽和水性ＮａＨ
ＯＯ５（１００耐］及び塩水（１００ｍｌ ）によシ洗
いそして乾燥（Ｎａ ２８０４ ） シフｔ、溶媒を減
圧下除去して油として表題化合物Ｄ １ （１２，２１
ｆ 、 ９１％Ｊを得た。
ノメタノール（Ｄ１］ （３０２０Ｈ２Ｐｈ （０１］ エタノール（４００ｍ／Ｊに溶解した４−にフジルー２
−モルホリノメタノール（１０，３ｙ Ｊ ［”エフ・
ロフタス（Ｆ、Ｌｏｆｔｕｓ ） 、 ｒシンセテイツ
ク・コンムン（８ｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｏｏｍｍｕｎ Ｊ
Ｊ １９ Ｂ ０ 、１０゜５９〕に濃塩酸（７，５
ｍ ）を加えそして水素の吸収が終る迄全体を大気圧下
ｉ Ｏｅｌｋ Ｐｄ１０ （１，Ｏｆ ）で水素什した
。触媒を戸去しエタノールによ少洗いＦ液を水（２０ｍ
／ｌに溶解した水酸化ナトＩＪウム（４，３ｆ Ｊによ
シ処理した。沈でんした塩を炉去しＦ液を減圧下蒸発さ
せて油として２−モルホリノメタノール（６，７ｆ Ｊ
’ｔ”得た。この油を乾燥ジクロロメタン（１００ｄ
）及びトリエチルアミ／（８ｄＪＫ溶解しそして窒素の
雰囲気下約０℃に冷却した。乾燥ジクロロメタン（５０
ｄＪに溶解したベンジルクロロホルメート（８，０ｄＪ
ｔ？ｔ５分にわたって油の攪拌した溶液へ滴下し次に全
体ｔ−１１／２ 時間ル、Ｔ、に放置した。溶媒を次に
減圧除去ジエーテル＋２００＃ｌＩりによ多置換し六、
有機相を２Ｎ）１０Ｌ（ｔＱＯｄＪ 、飽和水性ＮａＨ
ＯＯ５（１００耐］及び塩水（１００ｍｌ ）によシ洗
いそして乾燥（Ｎａ ２８０４ ） シフｔ、溶媒を減
圧下除去して油として表題化合物Ｄ １ （１２，２１
ｆ 、 ９１％Ｊを得た。
ｎ、ｍ、ｒ、 （ＯＤＯ２３Ｊ
δ ２．３ ０−４．１ ０ （ｍ 、 １
０ Ｈ１５、ＱＱ（ｓ、２Ｈ） ７．２０（ｓ、’５ＨＪ 参考列２ （±）メチル−４−ペンジルオキシカルゼニルー２−モ
ルホリノカルゼキシレー）（Ｄｌ１００２０Ｈ２Ｐ ｈ （Ｄ２Ｊ 水酸化カリウム（１，７５ｆ ）を含む水（４５ｍ１）
中ノアルコールＤ １ （６，５Ｆ ）の撹拌した懸濁
液へ２時間かけて固体の過マンガン酸カリウム（６，２
５ｔ Ｊを一部ずつ加えた。全体を次に１８時間ル、゛
ｒ、で攪拌し次に固体をＦ去した。水性相をエーテル（
ＩＸ１００ｔ／Ｊにより洗い濃塩酸によシ酸性圧しそし
てジクロロメタン（３Ｘ８０ＴｎｔＪによ）抽出した。
０ Ｈ１５、ＱＱ（ｓ、２Ｈ） ７．２０（ｓ、’５ＨＪ 参考列２ （±）メチル−４−ペンジルオキシカルゼニルー２−モ
ルホリノカルゼキシレー）（Ｄｌ１００２０Ｈ２Ｐ ｈ （Ｄ２Ｊ 水酸化カリウム（１，７５ｆ ）を含む水（４５ｍ１）
中ノアルコールＤ １ （６，５Ｆ ）の撹拌した懸濁
液へ２時間かけて固体の過マンガン酸カリウム（６，２
５ｔ Ｊを一部ずつ加えた。全体を次に１８時間ル、゛
ｒ、で攪拌し次に固体をＦ去した。水性相をエーテル（
ＩＸ１００ｔ／Ｊにより洗い濃塩酸によシ酸性圧しそし
てジクロロメタン（３Ｘ８０ＴｎｔＪによ）抽出した。
有機相を乾燥（Ｎａ２８０４ ）し溶媒を減圧下除去し
て粘稠な油として４−ペンジルオキシカルＴビニルー２
−モルホリノカルゼ／酸（５，１１ｆ）を得たつこの油
を乾燥ジクロロメタン（５０ｍｌ １及び塩化オキ−ｆ
ｌル（１，８ｍ／！ｌに溶解し次にＣ４Ｆ（約３滴）
を加えた。４５分間Ｒ，Ｔ、で攪拌した後外部冷却をし
つつメタノール（２０ｍ／ｌ及びトリエチルアミン（６
ｍ／ｌｅ５分かけて滴下した７次に全体を１％時間ａ
、’ｒ、で放置し次に溶媒を減圧下除去しそしてエーテ
ル（２００ｄ）によりｉ換したっ有帰相を２Ｎ）Ｔｏｔ
（５０ｍ／Ｊ、飽和水性ＮａＨＯＯ３（５０ｍｌ ｌ
、塩水（５０ｄ）により洗いそして乾燥（Ｎａ２ＳＯ４
１した、減圧下宕媒を蒸発させて油として表題化合物Ｄ
２ （４，５７Ｆ 、 ６４チ」全書た。
て粘稠な油として４−ペンジルオキシカルＴビニルー２
−モルホリノカルゼ／酸（５，１１ｆ）を得たつこの油
を乾燥ジクロロメタン（５０ｍｌ １及び塩化オキ−ｆ
ｌル（１，８ｍ／！ｌに溶解し次にＣ４Ｆ（約３滴）
を加えた。４５分間Ｒ，Ｔ、で攪拌した後外部冷却をし
つつメタノール（２０ｍ／ｌ及びトリエチルアミン（６
ｍ／ｌｅ５分かけて滴下した７次に全体を１％時間ａ
、’ｒ、で放置し次に溶媒を減圧下除去しそしてエーテ
ル（２００ｄ）によりｉ換したっ有帰相を２Ｎ）Ｔｏｔ
（５０ｍ／Ｊ、飽和水性ＮａＨＯＯ３（５０ｍｌ ｌ
、塩水（５０ｄ）により洗いそして乾燥（Ｎａ２ＳＯ４
１した、減圧下宕媒を蒸発させて油として表題化合物Ｄ
２ （４，５７Ｆ 、 ６４チ」全書た。
ｎ、ｍ、ｒ、 Ｃ０ＤＯＬ５）
δ ２．８０−４．３０ （ｍ 、 ７ Ｈ）３．６５
（ｓ 、 ３ Ｈ） ５．０８（ｓ、２ＨＪ ７．２７（ｓ、５ＨＪ 参考ダ１３ （±）メチル−２−モルホリノカルボキシレート（Ｃ３
）（Ｃ３） 窒素の雰囲気下メタノール（２５ｄＪ中の１０チＰａ１
０（ｌｙｔの攪拌した懸濁液にシクロヘキセン（１０ｍ
／ｌ及びメタノール（２５ｄＪに溶解したカルノ々メー
トＩ） ２ （４，５７ｆ ）を加えたつ全体を次に放
冷してＲ，Ｔ、に冷却する前に４５分分間光下加熱した
つ固体を戸去しそしてＦ液を減圧下蒸発させて油として
表題化合物Ｄ ３ （２，２３ｆ 。
（ｓ 、 ３ Ｈ） ５．０８（ｓ、２ＨＪ ７．２７（ｓ、５ＨＪ 参考ダ１３ （±）メチル−２−モルホリノカルボキシレート（Ｃ３
）（Ｃ３） 窒素の雰囲気下メタノール（２５ｄＪ中の１０チＰａ１
０（ｌｙｔの攪拌した懸濁液にシクロヘキセン（１０ｍ
／ｌ及びメタノール（２５ｄＪに溶解したカルノ々メー
トＩ） ２ （４，５７ｆ ）を加えたつ全体を次に放
冷してＲ，Ｔ、に冷却する前に４５分分間光下加熱した
つ固体を戸去しそしてＦ液を減圧下蒸発させて油として
表題化合物Ｄ ３ （２，２３ｆ 。
９４ ％ ） （ヒ・イやｔたつ
ｎ、ｍ、ｒ、 （ＯＤＯ４３１
δ １．９０ ４．３０（ｍ、８Ｈ）
３．７０ （ｓ 、 ３ Ｈ）
参考列４
（±１メチルー４−（β−メトキシ力ルゲニルエチル）
−２−モルホリノカルボキシレート（Ｃ４）旨 ００２ Ｍ ｅ （Ｃ４Ｊ アミノ−エステルＤ ３ （１２，１ｒ ｌにアクリル
酸メチル（１５ｄＪを加えそして全体を１８時時間中か
に還流しつつ加熱したつ反応混合物ｉＲ，，Ｔ。
−２−モルホリノカルボキシレート（Ｃ４）旨 ００２ Ｍ ｅ （Ｃ４Ｊ アミノ−エステルＤ ３ （１２，１ｒ ｌにアクリル
酸メチル（１５ｄＪを加えそして全体を１８時時間中か
に還流しつつ加熱したつ反応混合物ｉＲ，，Ｔ。
へ冷却後エーテル（２００ｍｌ ｌ ｋ加えそしてジエ
ステルＤ４を２ ＮＨＯ６（２ｘ３０ ｍｔ Ｊへ抽出
した。
ステルＤ４を２ ＮＨＯ６（２ｘ３０ ｍｔ Ｊへ抽出
した。
水性相を次に固体炭酸カリウムの添加によシ塩基性にし
そしてジクロロメタン（３Ｘ８０ｍ／Ｊにより抽出した
。有機相を乾燥（Ｋ２ａｏ５ ） Ｌ減圧下蒸発させて
油として表題化合物１）４（１６，６ｆ、８２チ）を得
た。
そしてジクロロメタン（３Ｘ８０ｍ／Ｊにより抽出した
。有機相を乾燥（Ｋ２ａｏ５ ） Ｌ減圧下蒸発させて
油として表題化合物１）４（１６，６ｆ、８２チ）を得
た。
ｎ、ｍ、ｒ、 （ＣＤＯｔ３１δ １．７５
−３．００ （ｍ 、 ８ Ｈ）３．１０−４．２０
（ｍ 、 ３ Ｈ）３．４０１ ｓ 、 ３ＨＪ ３．５０（ｓ、３Ｈ） 参考列１３（方法■）及び参考Ｆ＋１７（方法■］に記
載された方法のアミノ−エステルＤ１３が又Ｄ４の製造
のためのこの方法においてＣ３の代りに用いられよう。
−３．００ （ｍ 、 ８ Ｈ）３．１０−４．２０
（ｍ 、 ３ Ｈ）３．４０１ ｓ 、 ３ＨＪ ３．５０（ｓ、３Ｈ） 参考列１３（方法■）及び参考Ｆ＋１７（方法■］に記
載された方法のアミノ−エステルＤ１３が又Ｄ４の製造
のためのこの方法においてＣ３の代りに用いられよう。
参考列５
（±Ｊ４−オキサー１−アザビシクロ（３，３，１）ノ
ナン−６−オン（Ｃ５） 乾燥トルエン（１，５１） 中のジエステルＤ４（１５
，２ｔ ）の浴液を乾燥トルエン（７００ｄ）中のカリ
ウムｔ−ブトキシド（２１，３ｒ ）の攪拌した懸濁液
へ５時間かけて滴下し窒素の雰囲気下緩やかに還流加熱
した。さらに１時間加熱還流した後反応混合物を放冷し
てＥｌ、、Ｔ、とし生成物を５ＮＨＯＬ（２Ｘ１００ｍ
／Ｉへ抽出した。水性相を次に１８時時間光下加熱し放
冷してＲ，Ｔ、とじ固体炭酸カリウムにより塩基性にし
次て飽和させ喪、水性相をジクロロメタン（３Ｘ １５
０ ｍｅ ）により抽出し有機相を乾燥（Ｋ２ｃｏ３１
した、減圧下蒸発させて油として表題化合物Ｄ ５
（４，９ｆ 、 ５６ ％ Ｊを得た。
ナン−６−オン（Ｃ５） 乾燥トルエン（１，５１） 中のジエステルＤ４（１５
，２ｔ ）の浴液を乾燥トルエン（７００ｄ）中のカリ
ウムｔ−ブトキシド（２１，３ｒ ）の攪拌した懸濁液
へ５時間かけて滴下し窒素の雰囲気下緩やかに還流加熱
した。さらに１時間加熱還流した後反応混合物を放冷し
てＥｌ、、Ｔ、とし生成物を５ＮＨＯＬ（２Ｘ１００ｍ
／Ｉへ抽出した。水性相を次に１８時時間光下加熱し放
冷してＲ，Ｔ、とじ固体炭酸カリウムにより塩基性にし
次て飽和させ喪、水性相をジクロロメタン（３Ｘ １５
０ ｍｅ ）により抽出し有機相を乾燥（Ｋ２ｃｏ３１
した、減圧下蒸発させて油として表題化合物Ｄ ５
（４，９ｆ 、 ５６ ％ Ｊを得た。
ｎ、ｍ、ｒ、 （ＯＤＯｔ３Ｊ
δ ２．００−４．１０ （ｍ 、 １１ Ｈ）ｉ、ｒ
、ｖｍａｘ １ 、７ ｔ Ｏ（０＝０１ｍ−’参考列
６ （±１４−オキサー１−アザビシクロ（３，３，１）ノ
ナン−６−オンオキシム塩酸塩（Ｄ６］（Ｏ６） エタノール（６０ｄＪ中のケトンＤ５（５，２８ｆｌの
溶液へ゛、ヒドロキシルアミン塩酸塩（，４，３１ｔ
Ｊを加えそして全体ｔ−２時間緩やかな還流下層熱した
。
、ｖｍａｘ １ 、７ ｔ Ｏ（０＝０１ｍ−’参考列
６ （±１４−オキサー１−アザビシクロ（３，３，１）ノ
ナン−６−オンオキシム塩酸塩（Ｄ６］（Ｏ６） エタノール（６０ｄＪ中のケトンＤ５（５，２８ｆｌの
溶液へ゛、ヒドロキシルアミン塩酸塩（，４，３１ｔ
Ｊを加えそして全体ｔ−２時間緩やかな還流下層熱した
。
反応混合物ｆ：ｆｔ、Ｔ、へ冷却稜固体を濾過によシ集
めエタノール（１０ｄ）により洗い真空下乾燥して表題
化合物Ｄ ６ （５，５ｆ 、 ９３チ）を得た。融点
２５９〜６０°（エタノールＪ。
めエタノール（１０ｄ）により洗い真空下乾燥して表題
化合物Ｄ ６ （５，５ｆ 、 ９３チ）を得た。融点
２５９〜６０°（エタノールＪ。
ｎ 、ｍ、 ｒ 、 （０６０Ｍ８０Ｊ −δ
２．７６−２．９６ （ｍ 、 Ｉ Ｈ）３．０４−３
．２１ （ｍ 、 ＩＨ）３．２２−３．６２ （ｍ
、 ６ Ｈ）３．７７−３．９３ （ｍ 、 ＩＨ）３
．９４ ４．０９（ｍ、ＩＨＩ ４．３８−４．４６ （ｍ 、 Ｉ Ｈ）１１．２９．
−１１．４８ （２ｓ 、 ｔ Ｈ）１１．７０−１２
．２０ （ｍ 、 Ｉ Ｈ）参考列７ （±）６α−アミノ−４−オキサ−１−アザビシクロ（
３，３，１）ノナン（０７） （Ｏ７） Ｏｏでしかも窒素の雰囲気下の乾燥’ｒＨＦ’（３０ｓ
ｌ中のＬｉ入ｔＨ４（１，５ｆ ）の攪拌した懸濁液へ
１分かけて濃Ｈ２Ｓ０４（ｔ ｄ Ｊを滴下した。さら
に１時間Ｏ０で攪拌した徒乾燥ＴＨＰ （１００ｄ ）
中のオキシムｏ ａ （２，ｔ ｆ （その遊離の塩基
として〕）の溶液を３０分かけて滴下した。全体を次に
２／！時間還流下加熱し次にａ、’ｒ、へ冷却しそして
頭次水（１，５ｍ ） 、 ２ 、５ ＮＮａＯＨ（２
，２ｄ−３及び水（３，７５ｓｌ）により処理した。固
体を次にＦ去し’Ｉ’ＨＦ’ （１００ｄ ）により洗
いＰ液を減圧下蒸発させて油として表題化合物０７（１
，７８ｆ、９８チ］を得ｆｃ。
２．７６−２．９６ （ｍ 、 Ｉ Ｈ）３．０４−３
．２１ （ｍ 、 ＩＨ）３．２２−３．６２ （ｍ
、 ６ Ｈ）３．７７−３．９３ （ｍ 、 ＩＨ）３
．９４ ４．０９（ｍ、ＩＨＩ ４．３８−４．４６ （ｍ 、 Ｉ Ｈ）１１．２９．
−１１．４８ （２ｓ 、 ｔ Ｈ）１１．７０−１２
．２０ （ｍ 、 Ｉ Ｈ）参考列７ （±）６α−アミノ−４−オキサ−１−アザビシクロ（
３，３，１）ノナン（０７） （Ｏ７） Ｏｏでしかも窒素の雰囲気下の乾燥’ｒＨＦ’（３０ｓ
ｌ中のＬｉ入ｔＨ４（１，５ｆ ）の攪拌した懸濁液へ
１分かけて濃Ｈ２Ｓ０４（ｔ ｄ Ｊを滴下した。さら
に１時間Ｏ０で攪拌した徒乾燥ＴＨＰ （１００ｄ ）
中のオキシムｏ ａ （２，ｔ ｆ （その遊離の塩基
として〕）の溶液を３０分かけて滴下した。全体を次に
２／！時間還流下加熱し次にａ、’ｒ、へ冷却しそして
頭次水（１，５ｍ ） 、 ２ 、５ ＮＮａＯＨ（２
，２ｄ−３及び水（３，７５ｓｌ）により処理した。固
体を次にＦ去し’Ｉ’ＨＦ’ （１００ｄ ）により洗
いＰ液を減圧下蒸発させて油として表題化合物０７（１
，７８ｆ、９８チ］を得ｆｃ。
参考列８
（±）２−シアノチオモルホリン（Ｏ８）冨
Ｈ（Ｄ８Ｊ
ＤＩ４Ｂ （１００ｍｅ ）中のシスタミン（７，４Ｐ
Ｊ及びα−クロロアクリロニトリル＜８ｔｄｊｆ）溶
液を１晩常温で攪拌した。ナトリウムゼロヒドリド（４
ｆＪを次に加えそして反応物を１時間加熱して還流させ
念５反応混合物を冷却しに２００３ （７ｆ ）を加え
そして次にさらに６時間再加熱して還流した。冷却し九
反応混合物ｔ−５ＮＨＯｌによシ注意深く酸性にし生成
物ｔｌ−ＯＨ２０ｔ２ （３Ｘ ２００ ｔｄ ｊへ抽
出した。溶媒の蒸発から得られた残渣ｔ−１２時間Ｂｔ
ＯＨ（１００ｄ）中のトリフルオロ酢酸の過剰とともに
加熱還流させた。エタノールを除去しそして残渣ｔ−０
Ｈ２０ｔ２ （３００ｄ ）及びに２ＣＯ３水溶液の間
に分配した。有機層を分離し乾燥（Ｋ２ＣＯ２）Ｌ蒸発
させ残渣を蒸留して表題化合物（Ｄ、８Ｊ（３，２ｆ
）を得た。沸点８８〜９０°／ ０．２ｍｍＨｇ。
Ｊ及びα−クロロアクリロニトリル＜８ｔｄｊｆ）溶
液を１晩常温で攪拌した。ナトリウムゼロヒドリド（４
ｆＪを次に加えそして反応物を１時間加熱して還流させ
念５反応混合物を冷却しに２００３ （７ｆ ）を加え
そして次にさらに６時間再加熱して還流した。冷却し九
反応混合物ｔ−５ＮＨＯｌによシ注意深く酸性にし生成
物ｔｌ−ＯＨ２０ｔ２ （３Ｘ ２００ ｔｄ ｊへ抽
出した。溶媒の蒸発から得られた残渣ｔ−１２時間Ｂｔ
ＯＨ（１００ｄ）中のトリフルオロ酢酸の過剰とともに
加熱還流させた。エタノールを除去しそして残渣ｔ−０
Ｈ２０ｔ２ （３００ｄ ）及びに２ＣＯ３水溶液の間
に分配した。有機層を分離し乾燥（Ｋ２ＣＯ２）Ｌ蒸発
させ残渣を蒸留して表題化合物（Ｄ、８Ｊ（３，２ｆ
）を得た。沸点８８〜９０°／ ０．２ｍｍＨｇ。
ｍ、ｓ、実測値Ｍ＋ １２８．０４０９ ０５Ｈ８Ｎ２
８として１２８．０４ ｔ Ｏ。
８として１２８．０４ ｔ Ｏ。
参考Ｎ９
（±Ｊ 工ｆル４−（β−エトギシカルゴニルエチル）
−２−チオモルホリンカルゼキシレート（Ｏ９） Ｃ ００２Ｆｉｔ （Ｄ９Ｊ ２−シアノモルホリン（Ｄ ８１ （３，２ｆ ）及び
アクリル酸エチル（４−）の混合物を３日間常温で攪拌
した。 ｇｔＯＨ（６０ｒｄ Ｊ中の濃Ｈ２ＳＯ４（３
０ｍ１）の溶液を加えそして混合物を６時間還流加熱し
た５反応混合物を冷却し氷／水（１００ｒｎｌＪを加え
そして水容液上Ｂｔ２０（２Ｘ２００＋ｄＪにより洗っ
た。水性ｉ’ｉ次にに、２００５溶液により塩基性にし
そして生成物をＥｔ２０（３Ｘ１００ｍ／Ｊへ抽出し７
’！：、 Ｍ媒を蒸発させると表題化合物Ｄ９（４，９
ｆ ）が得られそれをさらに精製することなく用いた。
−２−チオモルホリンカルゼキシレート（Ｏ９） Ｃ ００２Ｆｉｔ （Ｄ９Ｊ ２−シアノモルホリン（Ｄ ８１ （３，２ｆ ）及び
アクリル酸エチル（４−）の混合物を３日間常温で攪拌
した。 ｇｔＯＨ（６０ｒｄ Ｊ中の濃Ｈ２ＳＯ４（３
０ｍ１）の溶液を加えそして混合物を６時間還流加熱し
た５反応混合物を冷却し氷／水（１００ｒｎｌＪを加え
そして水容液上Ｂｔ２０（２Ｘ２００＋ｄＪにより洗っ
た。水性ｉ’ｉ次にに、２００５溶液により塩基性にし
そして生成物をＥｔ２０（３Ｘ１００ｍ／Ｊへ抽出し７
’！：、 Ｍ媒を蒸発させると表題化合物Ｄ９（４，９
ｆ ）が得られそれをさらに精製することなく用いた。
参考し１１１０
（±２４−チアー１−アザビシクロ（３，３，１）ノナ
ン−６−オン（ＤＩＯＪ 参考列５に示された方法に従ってＤ９Ｃ４，１ｆ）を表
題化合物Ｄ １０ （１，１ｔ ）へ転換した。
ン−６−オン（ＤＩＯＪ 参考列５に示された方法に従ってＤ９Ｃ４，１ｆ）を表
題化合物Ｄ １０ （１，１ｔ ）へ転換した。
ｍ −ｍ ＠実測値！１４＋１５７．０５６３ ： ０
１７Ｈ１１ＮＯ８として１５７゜０５６５゜ 参考列１１ （±］６α−アミノー４−テアー１−アザビシクロ（３
，３，１）ノナン（Ｄ１ｔＪ 参考Ｎ（６Ｊ及び（７）に示された方法に従ってＤ １
０ （１，１ｆ ）を表題化合物（Ｄ ｔ Ｉ Ｊ（０
，６３ｆ）へ転換し念。
１７Ｈ１１ＮＯ８として１５７゜０５６５゜ 参考列１１ （±］６α−アミノー４−テアー１−アザビシクロ（３
，３，１）ノナン（Ｄ１ｔＪ 参考Ｎ（６Ｊ及び（７）に示された方法に従ってＤ １
０ （１，１ｆ ）を表題化合物（Ｄ ｔ Ｉ Ｊ（０
，６３ｆ）へ転換し念。
参考列１２
（±Ｊ２−シアノモルホリン（Ｄｌｌ）Ｈ（Ｄ１２Ｊ
Ｄ’ｄＦｉ（５０ｍ／！Ｊ中のエタノールアミン（３ｍ
ｌ ）及び２−クロロ−アクリロニトリル（４−）の溶
液ｆ：最初１時間Ｏ℃で次に１時間ＦＬ、Ｔ、で攪拌し
た。
ｌ ）及び２−クロロ−アクリロニトリル（４−）の溶
液ｆ：最初１時間Ｏ℃で次に１時間ＦＬ、Ｔ、で攪拌し
た。
反応混合物を次に０℃に再冷却しそして固体カリウム（
−ブトキシド（６，Ｏｆ Ｉ Ｑ一度に加えた。
−ブトキシド（６，Ｏｆ Ｉ Ｑ一度に加えた。
１晩Ｒ，、’ｒ、で攪拌後反応物を１時間加熱還流し冷
却しそして飽和ＮａＨ００３１’ｌｌ液Ｃ２０ｒｄ）に
より処理した。固体に２Ｃ０３を加えて飽和させそして
生成物をｇｔ２０（３Ｘ １００ｒｄ Ｊへ抽出した。
却しそして飽和ＮａＨ００３１’ｌｌ液Ｃ２０ｒｄ）に
より処理した。固体に２Ｃ０３を加えて飽和させそして
生成物をｇｔ２０（３Ｘ １００ｒｄ Ｊへ抽出した。
抽出物を乾燥（ｔｃ２ｏｏ５１ Ｌ蒸留して表題化合物
Ｄ１２（２，６２］を得た。沸点８０°／ ３ ｍｍＨ
ｇ。
Ｄ１２（２，６２］を得た。沸点８０°／ ３ ｍｍＨ
ｇ。
’Ｈ−ｎｍｒ＜０ＤＯＩ ５ ）δ４．５６ （
ｔ、ＩＨ）３．９３ （ｄｔ、ｔＨＪ ３．７２ （ｄｔ、ＩＨ） ３．１７ （ｄｄ、ＩＨ） ３．０６ （ｄｄ、ＩＨＪ ２．９６−２．８６（ｍ、２Ｈ） １．８５ （ｂｒｓ、ＩＨ３１３０−ｎｍｒ
（ｐｐｍ、０ＤＯ１３Ｊ１１７．３ 、６５．６ 。
ｔ、ＩＨ）３．９３ （ｄｔ、ｔＨＪ ３．７２ （ｄｔ、ＩＨ） ３．１７ （ｄｄ、ＩＨ） ３．０６ （ｄｄ、ＩＨＪ ２．９６−２．８６（ｍ、２Ｈ） １．８５ （ｂｒｓ、ＩＨ３１３０−ｎｍｒ
（ｐｐｍ、０ＤＯ１３Ｊ１１７．３ 、６５．６ 。
６ ４．７ 、 ４ ８，３ 、 ４ ５．１参考
ｖＡ１１３ （±）エチル２−モルホリノカルゼキシレート（Ｄ１３
Ｊ（方法■］ Ｈ（Ｄ１３） エタノール（５０ｍｌ）及び＠１−ｉ２ｓｏ４（１０ｄ
）中の２−シアノモルホリン（Ｄ １２ ） （２，６
ｔ ）の溶液を４８時間還流加熱した５反応混合物を冷
却しそしてに２００３水溶液により注意深く中和し念。
ｖＡ１１３ （±）エチル２−モルホリノカルゼキシレート（Ｄ１３
Ｊ（方法■］ Ｈ（Ｄ１３） エタノール（５０ｍｌ）及び＠１−ｉ２ｓｏ４（１０ｄ
）中の２−シアノモルホリン（Ｄ １２ ） （２，６
ｔ ）の溶液を４８時間還流加熱した５反応混合物を冷
却しそしてに２００３水溶液により注意深く中和し念。
酢酸エチル（３Ｘ１００ｄ）による抽出、抽出物の乾燥
ｕｃ２ｃｏ３ ）及び蒸発により表題化合物０１３（３
，５ｆ Ｊ ｔ−得た。
ｕｃ２ｃｏ３ ）及び蒸発により表題化合物０１３（３
，５ｆ Ｊ ｔ−得た。
’Ｈ−ｎｍｒ（ＯＤＯ１３）δ４．２７ ＜ｑ、
２Ｈ）４．３０−３．４０ （ｍ 、 ３ ＨＪ３．２
０−２．７０ （ｍ 、 ４ Ｈ）１．９７
（ｓ、ｔＨＪ ｌ、３３ （ｔ、３ＨＪ 参考例１４ （±）エチル４−（β−エトキシカルゼニルエチル）−
２−モルホリノカルゼキシレ−）（Ｄｌｌ参考列４に示
された方法に従って（±）エチル−２−モルホリノカル
ボキシレート（Ｄｌ３）及びアクリル酸エチルとを反応
させて表題化合物（Ｄｌ４１を得たつ ’Ｈ−ｎｍｒ（ＯＤＯ１３Ｊδ４．５−３．３ （ｍ、
７ＨＪ３．０−２．０（ｍ、８ＨＪ １．２７ （ｔ、３ＨＪ １．２３ （ｔ、：０１３ 参考列１５ （±）４−シンジル−２−シアノモルホリン（Ｄｌ５３ Ｗｔ２０ （１００ｍ Ｊ中のＮ−ベンジルエタノール
アミン（１４，２ｔｌ）及び２−クロロアクリロニトリ
ル（８−］の溶液を５日間Ｒ，Ｔ、で攪拌した７Ｂ１２
０を真空下除去しｏｖｇ （３００ｍ／ ）を加えた。
２Ｈ）４．３０−３．４０ （ｍ 、 ３ ＨＪ３．２
０−２．７０ （ｍ 、 ４ Ｈ）１．９７
（ｓ、ｔＨＪ ｌ、３３ （ｔ、３ＨＪ 参考例１４ （±）エチル４−（β−エトキシカルゼニルエチル）−
２−モルホリノカルゼキシレ−）（Ｄｌｌ参考列４に示
された方法に従って（±）エチル−２−モルホリノカル
ボキシレート（Ｄｌ３）及びアクリル酸エチルとを反応
させて表題化合物（Ｄｌ４１を得たつ ’Ｈ−ｎｍｒ（ＯＤＯ１３Ｊδ４．５−３．３ （ｍ、
７ＨＪ３．０−２．０（ｍ、８ＨＪ １．２７ （ｔ、３ＨＪ １．２３ （ｔ、：０１３ 参考列１５ （±）４−シンジル−２−シアノモルホリン（Ｄｌ５３ Ｗｔ２０ （１００ｍ Ｊ中のＮ−ベンジルエタノール
アミン（１４，２ｔｌ）及び２−クロロアクリロニトリ
ル（８−］の溶液を５日間Ｒ，Ｔ、で攪拌した７Ｂ１２
０を真空下除去しｏｖｇ （３００ｍ／ ）を加えた。
攪拌した溶液を０℃に冷却しカリウムーーブトキシド（
１２ＰＪ’を加えそして全体を２時間Ｏ℃で攪拌し次に
１時間加熱還流したつ飽和ＮａＨＣＯ３醍液（１００ｄ
）を加えそして生成物をＢｔ２０（３ｘｔｏｏｙ）に抽
出した。有機抽出物を乾燥（Ｋ、２００３ ） Ｌ蒸発
させそして蒸留して表題化合物（Ｄ １５ Ｊ （１６
，４９）を得た。沸点１２５〜３５゜／ ０．２ ｍｍ
Ｈｇ。
１２ＰＪ’を加えそして全体を２時間Ｏ℃で攪拌し次に
１時間加熱還流したつ飽和ＮａＨＣＯ３醍液（１００ｄ
）を加えそして生成物をＢｔ２０（３ｘｔｏｏｙ）に抽
出した。有機抽出物を乾燥（Ｋ、２００３ ） Ｌ蒸発
させそして蒸留して表題化合物（Ｄ １５ Ｊ （１６
，４９）を得た。沸点１２５〜３５゜／ ０．２ ｍｍ
Ｈｇ。
’Ｈ−ｎｍｒ （ＯＤＯｌ ５ Ｊδ７．２０
（ｓ 、 ５ＨＪ４．４７ （ｔ、ＩＨＪ ４．２０−３．７０（ｍ、２ＨＪ ３．４５ （ａ、２１（） ２．９０−２．２０ （ｍ 、 ４ Ｈ１参考列１６ （±）エチル４−ベンジル−２−モルホリノカルゼキシ
レート（Ｄ１６＋ ＢｔＯＨ（１５０ゴノ及び濃Ｈ２ＳＯ４（２４ｄ Ｊ中
の（±］４−ベンジルー２−シアノモルホリン（Ｄｌ
５ ） （１６，４ｆ Ｊの溶液ｔ−４８時間加熱還流
した。溶液を冷却し真空濃縮して上述の容量の約半分と
しｘ２ｃｏ３水溶液によシ塩基性とし生成物をＢｔ２０
（３ｘ１００ｄ）へ抽出した。有機抽出物を乾燥（ｘ
２ｃｏ５ Ｊ ｔ、蒸発させて表題化合物（Ｄ １６３
（１５，９ｆ Ｊ ｔ−得た。
（ｓ 、 ５ＨＪ４．４７ （ｔ、ＩＨＪ ４．２０−３．７０（ｍ、２ＨＪ ３．４５ （ａ、２１（） ２．９０−２．２０ （ｍ 、 ４ Ｈ１参考列１６ （±）エチル４−ベンジル−２−モルホリノカルゼキシ
レート（Ｄ１６＋ ＢｔＯＨ（１５０ゴノ及び濃Ｈ２ＳＯ４（２４ｄ Ｊ中
の（±］４−ベンジルー２−シアノモルホリン（Ｄｌ
５ ） （１６，４ｆ Ｊの溶液ｔ−４８時間加熱還流
した。溶液を冷却し真空濃縮して上述の容量の約半分と
しｘ２ｃｏ３水溶液によシ塩基性とし生成物をＢｔ２０
（３ｘ１００ｄ）へ抽出した。有機抽出物を乾燥（ｘ
２ｃｏ５ Ｊ ｔ、蒸発させて表題化合物（Ｄ １６３
（１５，９ｆ Ｊ ｔ−得た。
’Ｈ−ｎｍｒ（ＯＤＯＩ３）δ７．２０ （ｓ、
５ＨＪ４．４０−３．６０（ｍ、５Ｈ，４，１３゜ｑ、
２Ｈを含む） ３．４７ （ｓ、２Ｔ（Ｉ ３．１０−２．００ （ｍ 、 ４ ＨＪｌ、２３
（ｔ、３ＨＪ 参考例１７ （±１エチル２−モルホリノカルデキシレート（Ｄ１３
Ｊ（方法ＩＩ） ｇｔＯＨ（２００ｄＪ中の（±Ｊエチル４−ベンジルー
２−モルホリノカルボキシレー）（Ｄ１６Ｊ（１５，９
ｆ Ｊ及びトリフルオロ酢酸（５，５ｍ／）の溶液を理
論量の水素が吸収される迄１０％Ｐｄ−木炭（０，５ｆ
Ｊにより水素化した。触媒を戸去し溶液を真空濃縮し
た。残液を水（１０ｄＪによシ希釈し次に中和しそして
固体に２００３により飽和した。
５ＨＪ４．４０−３．６０（ｍ、５Ｈ，４，１３゜ｑ、
２Ｈを含む） ３．４７ （ｓ、２Ｔ（Ｉ ３．１０−２．００ （ｍ 、 ４ ＨＪｌ、２３
（ｔ、３ＨＪ 参考例１７ （±１エチル２−モルホリノカルデキシレート（Ｄ１３
Ｊ（方法ＩＩ） ｇｔＯＨ（２００ｄＪ中の（±Ｊエチル４−ベンジルー
２−モルホリノカルボキシレー）（Ｄ１６Ｊ（１５，９
ｆ Ｊ及びトリフルオロ酢酸（５，５ｍ／）の溶液を理
論量の水素が吸収される迄１０％Ｐｄ−木炭（０，５ｆ
Ｊにより水素化した。触媒を戸去し溶液を真空濃縮し
た。残液を水（１０ｄＪによシ希釈し次に中和しそして
固体に２００３により飽和した。
ＦｉｔＯＡｃ（３Ｘ １００ｔｄ ）によシ抽出して参
考列１３に記載したのと同じ表題化合物（Ｄ １．３７
（８，９９）を得たつ 実施列１ （±）４−アセトアミド−５−クロロ−２−メトキシ−
Ｎ−（６’α−〔４′−オキサ−１′−アザビシクロ［
３，３，１〕ノニル〕】ベンズアミド塩酸塩（Ｅｌ） （ｇ１］ 乾燥トルエン（２００ｄ）中の４−アセトアミ）’−５
−クロロー２−メトキシベ／ソイルクｅｌ ＩＪド（３
，４ｆ Ｊの攪拌しｆｃ＃Ｉ液に１５分かけて乾燥トル
エン［１００ゴ）中のＤ７（１，７８ＦＪの溶液を加え
た。全体を次にさらに１１／２時間ａ、Ｔ。
考列１３に記載したのと同じ表題化合物（Ｄ １．３７
（８，９９）を得たつ 実施列１ （±）４−アセトアミド−５−クロロ−２−メトキシ−
Ｎ−（６’α−〔４′−オキサ−１′−アザビシクロ［
３，３，１〕ノニル〕】ベンズアミド塩酸塩（Ｅｌ） （ｇ１］ 乾燥トルエン（２００ｄ）中の４−アセトアミ）’−５
−クロロー２−メトキシベ／ソイルクｅｌ ＩＪド（３
，４ｆ Ｊの攪拌しｆｃ＃Ｉ液に１５分かけて乾燥トル
エン［１００ゴ）中のＤ７（１，７８ＦＪの溶液を加え
た。全体を次にさらに１１／２時間ａ、Ｔ。
で攪拌し次に沈でんｔ濾過によυ集めそして真空中で乾
燥して表題化合物Ｅ １ （４，６６９３を得た。
燥して表題化合物Ｅ １ （４，６６９３を得た。
実施列２
（±）４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（
６′α−〔４′−オキサ−１′−アザビシクロ〔３゜３
．１〕ノニル〕】ベンズアミＦ’（Ｂ２＋（Ｅ２） エタノール（１００ｔ／Ｊ中のＥ １ （４，６６ｆ
Ｊの溶液へ２．５ ＮＮａＯＨ（２０ｍｌ ）及び水＜
２０ｍｔＪを加えそして全体を１％時間水蒸気浴で加熱
し念。
６′α−〔４′−オキサ−１′−アザビシクロ〔３゜３
．１〕ノニル〕】ベンズアミＦ’（Ｂ２＋（Ｅ２） エタノール（１００ｔ／Ｊ中のＥ １ （４，６６ｆ
Ｊの溶液へ２．５ ＮＮａＯＨ（２０ｍｌ ）及び水＜
２０ｍｔＪを加えそして全体を１％時間水蒸気浴で加熱
し念。
反応混合物をａ、Ｔ、に冷却し溶媒を減圧下除去した。
残渣を次にジクロロメタン（１００ｔ＋ｔｌと飽和水性
カリウムカルノ々メート（１５−１との間に分配し水性
相をさらにジクロロメタン（２Ｘ５０ｄＪによシ抽出し
念１合せた有機抽出物を乾！ｌ’ （Ｋ２Ｏ２，）させ
そして減圧下蒸発させて粗面体（１，３５ｆ Ｊを得た
。メタノール・酢酸エチルによυ再結晶すると表題化合
物Ｂ ２ （０，４０？ 、 １０％）を得た。
カリウムカルノ々メート（１５−１との間に分配し水性
相をさらにジクロロメタン（２Ｘ５０ｄＪによシ抽出し
念１合せた有機抽出物を乾！ｌ’ （Ｋ２Ｏ２，）させ
そして減圧下蒸発させて粗面体（１，３５ｆ Ｊを得た
。メタノール・酢酸エチルによυ再結晶すると表題化合
物Ｂ ２ （０，４０？ 、 １０％）を得た。
融点２２４〜２２４．５°。
ｎ、ｍ、ｒ、（ＯＤＯ１３）
δ １．８５−２．０７ （ｍ、 ＩＨＪ２．０ ８−
２．２ ２ （ｍ 、 Ｉ Ｈ）２．７０−３．
２３ （ｍ 、 ６ＨＪ３．３０−３．５３ （ｍ 、
２ＨＪ３．６０−３．８５（ｍ、２Ｈ） ３．９０（ｓ、３Ｈ） ３．９０−４．０８（ｍ、 ＩＨＪ ４．１０−４．３０（ｍ、ＩＨＪ ６．３２（ｓ、ＩＨＪ ８．０４（ｓ、ＩＨ） ８．２２−８．４０（ｍ、 ＩＨ） 実施列３ （±）４−アセトアミド−５−クロロ−２−メトキシ−
Ｎ −（６’α−〔４′−チア−１′−アザビシクロ［
３，３，１）ノニル〕】ベンズアミド（ｇ３Ｊ実施列１
に示された方法に従ってＤｔｌ（０，６ｆ）を表題化合
物Ｅ ３ （０，８９３に転換し遊離塩基として単離し
た。
２．２ ２ （ｍ 、 Ｉ Ｈ）２．７０−３．
２３ （ｍ 、 ６ＨＪ３．３０−３．５３ （ｍ 、
２ＨＪ３．６０−３．８５（ｍ、２Ｈ） ３．９０（ｓ、３Ｈ） ３．９０−４．０８（ｍ、 ＩＨＪ ４．１０−４．３０（ｍ、ＩＨＪ ６．３２（ｓ、ＩＨＪ ８．０４（ｓ、ＩＨ） ８．２２−８．４０（ｍ、 ＩＨ） 実施列３ （±）４−アセトアミド−５−クロロ−２−メトキシ−
Ｎ −（６’α−〔４′−チア−１′−アザビシクロ［
３，３，１）ノニル〕】ベンズアミド（ｇ３Ｊ実施列１
に示された方法に従ってＤｔｌ（０，６ｆ）を表題化合
物Ｅ ３ （０，８９３に転換し遊離塩基として単離し
た。
実施ダ１４
（±）４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ −
（６’α−〔４′−チア−１′−アザビシクロ（３，３
，１）ノニル〕ｌＲンズアミド（ＦＬ４）実施列２に示
された方法に従ってＥ３（０，８９）を表題化合物Ｂ
４ （０，６ｆ Ｊへ転換した。融点２３４〜６℃。
（６’α−〔４′−チア−１′−アザビシクロ（３，３
，１）ノニル〕ｌＲンズアミド（ＦＬ４）実施列２に示
された方法に従ってＥ３（０，８９）を表題化合物Ｂ
４ （０，６ｆ Ｊへ転換した。融点２３４〜６℃。
ｎ、ｍ、ｒ、（（ｌＤＯ１３； ２７０ＶＨｚ）δ １
．７５−１．９５（ｍ、ＩＨ） １．９８−２．１０（ｍ、ＩＨ） ２．１５−２．２８（ｍ、ＩＨＪ ２．５０（ｂｒｓ、ＩＨ） ３．０５−３．６５ （ｍ 、 ７ ＨＪ３．９７（ｓ
、３ＨＪ ４．４１（ｂｒａ、２ＨＪ ４．５２−４．６５（ｍ、ＩＨＪ ６．３０（ｓｓｌＨＪ ８．１０（ｓ、ＩＨＪ ８．５２（ｄ、ＩＨ） 〔効果〕 薬理学上のデータ Ｌラットの胃内圧力 恒常的な胃の孔を杼て胃の内腔にそう人された生理食塩
水を満したカテーテルを用いて胃内の圧力変化を絶食さ
せしかも意識のある抑制されたラットについて記録した
。カテーテルを生理学的圧カドランスデューサーに接続
しそして圧力の変化を通電ペンレコーダーに記録した。
．７５−１．９５（ｍ、ＩＨ） １．９８−２．１０（ｍ、ＩＨ） ２．１５−２．２８（ｍ、ＩＨＪ ２．５０（ｂｒｓ、ＩＨ） ３．０５−３．６５ （ｍ 、 ７ ＨＪ３．９７（ｓ
、３ＨＪ ４．４１（ｂｒａ、２ＨＪ ４．５２−４．６５（ｍ、ＩＨＪ ６．３０（ｓｓｌＨＪ ８．１０（ｓ、ＩＨＪ ８．５２（ｄ、ＩＨ） 〔効果〕 薬理学上のデータ Ｌラットの胃内圧力 恒常的な胃の孔を杼て胃の内腔にそう人された生理食塩
水を満したカテーテルを用いて胃内の圧力変化を絶食さ
せしかも意識のある抑制されたラットについて記録した
。カテーテルを生理学的圧カドランスデューサーに接続
しそして圧力の変化を通電ペンレコーダーに記録した。
活性のインデックスは１０分間中の圧力波の平均の高さ
を測ることによシ得られた。４回のこのような期間の値
は投与前及び化合物又は媒体を投与量４０分の自然発生
的な活性の測定中に得られた。ステニープントの「ｔ」
の値を処理前後の活性について得た平均値に適用した。
を測ることによシ得られた。４回のこのような期間の値
は投与前及び化合物又は媒体を投与量４０分の自然発生
的な活性の測定中に得られた。ステニープントの「ｔ」
の値を処理前後の活性について得た平均値に適用した。
１０匹のグループ全科処理に用いた。
実施列２の化合物は０．１１１９ ／ ｋｇｓ、ｃ、の
ｇｏｓｏｅ有した。
ｇｏｓｏｅ有した。
２イヌのハイデンハイン（Ｈｅ１ｄｅｎｈａｉｎ Ｊポ
ーチ中の内腔内圧力 予め絶食させそして軽く抑制した意識のあるイヌの恒常
的ハイジンハイ／ポーチの孔へ気密的にそう人された生
理食塩水を満したカテーテルを経て圧力の変化を記録し
た。カテーテルを生理学的圧カドランデューサーに接続
しそして圧力変化を通電ペンレコーダーに記録した。運
動性が比較的低い活性の相にあるとき化合物を投与しそ
して少くとも４〜５分間律動的な収縮の振幅に増大をも
たらす投与量の範囲を求めた。
ーチ中の内腔内圧力 予め絶食させそして軽く抑制した意識のあるイヌの恒常
的ハイジンハイ／ポーチの孔へ気密的にそう人された生
理食塩水を満したカテーテルを経て圧力の変化を記録し
た。カテーテルを生理学的圧カドランデューサーに接続
しそして圧力変化を通電ペンレコーダーに記録した。運
動性が比較的低い活性の相にあるとき化合物を投与しそ
して少くとも４〜５分間律動的な収縮の振幅に増大をも
たらす投与量の範囲を求めた。
実施列２及び４の化合物は０．０１岬／ｋｐｓ、ｃ。
の投与量で活性であった。
代理人 弁理士 秋 沢 政 光他１名
Claims (14)
- （１）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中ｊは０又は１であり； ｑは０、１又は２であり； ｐは０であつてそしてｒは２又は３であるか；又は ｐは１であつてそしてｒは２であり； ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ又はＮＲ（式中Ｒは水素、Ｃ＿１＿〜
＿６アルキル又はＣ＿１＿〜＿１＿０カルボキシリック
アシルである）であり； ＹはＮＨであるか；又はＲ＿１が水素のとき０であり；
Ｒ＿１はＣ＿１＿〜＿６アルコキシであつてＲ＿２、Ｒ
＿３及びＲ＿４の一つは水素でありそして他の二つは水
素、ハロゲン、ＣＦ＿３、Ｃ＿１＿〜＿６アルキルチオ
、Ｃ＿１＿〜＿７アシル、Ｃ＿１＿〜＿１＿０カルボキ
シリックアシルアミノ、Ｃ＿１＿〜＿６アルキルＳ（Ｏ
）＿ｎ（式中ｎは０、１又は２である）、ニトロである
か、又はＣ＿１＿〜＿６アルキル、Ｃ＿３＿〜＿８シク
ロアルキル、Ｃ＿３＿〜＿８シクロアルキルＣ＿１＿〜
＿４アルキル又はフェニルＣ＿１＿〜＿４アルキル基（
その任意のフェニル部分はハロゲン、ＣＦ＿３、Ｃ＿１
＿〜＿６アルキル又はＣ＿１＿〜＿６アルコキシから選
ばれる１又は２個の基により置換されていてもよい）か
ら選ばれる１又は２個の基により置換されていてもよい
アミノ、アミノカルボニル又はアミノスルホニルである
か；又はＲ＿１は水素であつてＲ＿２、Ｒ＿３及びＲ＿
４は独立して水素、Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、ヒドロキ
シ、Ｃ＿１＿〜＿６アルコキシ、Ｃ＿１＿〜＿６アルキ
ルチオ又はハロゲンから選ばれるか；又は隣接する炭素
原子上の任意の二つは一緒になつてＣ＿１＿〜＿２アル
キレンジオキシでありそして三つ目は水素、Ｃ＿１＿〜
＿６アルキル、Ｃ＿１＿〜＿６アルコキシ又はハロゲン
であり； Ｒ＿５及びＲ＿６の一つは水素、Ｃ＿１＿〜＿６アルキ
ル、フェニル又はフェニル−Ｃ＿１＿〜＿６アルキル（
そのフェニル部分はＣ＿１＿〜＿６アルキル、Ｃ＿１＿
〜＿６アルコキシ又はハロゲンにより置換されていても
よい）であり；そして他は水素又はＣ＿１＿〜＿６アル
キルであり；そして Ｒ＿７は水素、Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、フェニル又は
フェニル−Ｃ＿１＿〜＿３アルキル（そのフェニル部分
はＣ＿１＿〜＿６アルキル、Ｃ＿１＿〜＿６アルコキシ
、ＣＦ＿３又はハロゲンにより置換されていてもよい）
である〕 の化合物又はその製薬上許容しうる塩。 - （２）式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中Ｒ＾１＿１はＣ＿１＿〜＿６アルコキシであり；
Ｒ＾１＿３はアミノ又はＣ＿１＿〜＿７アルカノイルア
ミノであり； Ｒ＾１＿４はハロゲン又はＣ＿１＿〜＿６アルキルチオ
であり；そして残りの置換基は特許請求の範囲第（１）
項に規定した通りである） の特許請求の範囲第（１）項記載の化合物。 - （３）ｊは０でありｑは１でありｐは０でありそしてｒ
は２である特許請求の範囲第（１）又は（２）項記載の
化合物。 - （４）Ｒ＿１がメトキシである特許請求の範囲第（１）
〜（３）項の何れか一つの項記載の化合物。 - （５）Ｒ＾１＿４が塩素又は臭素である特許請求の範囲
第（１）〜（４）項の何れか一つの項記載の化合物。 - （６）Ｒ＿５、Ｒ＿６及びＲ＿７がすべて水素である特
許請求の範囲第（１）〜（５）項の何れか一つの項記載
の化合物。 - （７）化合物が（±）４−アミノ−５−クロロ−２−メ
トキシ−Ｎ−（６′α−〔４′−オキサ−１′−アザビ
シクロ〔３，３，１〕ノニル〕）ベンズアミド又はその
製薬上許容しうる塩である特許請求の範囲第（１）項記
載の化合物。 - （８）化合物が（±）４−アミノ−５−クロロ−２−メ
トキシ−Ｎ−（６′α−〔４′−チア−１′−アザ−ビ
シクロ〔３，３，１〕ノニル〕）ベンズアミド又はその
製薬上許容しうる塩である特許請求の範囲第（１）項記
載の化合物。 - （９）式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） の化合物と式（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） の化合物とを反応させ（式中Ｑは脱離基でありそして残
りの置換基は特許請求の範囲第（１）項で規定した通り
である）；次に任意に任意のＲ＿２、Ｒ＿３又はＲ＿４
基をそれぞれ他のＲ＿２、Ｒ＿３又はＲ＿４基へ転換さ
せ、そして任意に式（ I ）の得られた化合物の製薬上
許容しうる塩を形成させてもよいことよりなる特許請求
の範囲第（１）〜（８）項の何れか一つの項記載の化合
物を製造する方法。 - （１０）特許請求の範囲第（９）項記載の式（Ｖ）の化
合物。 - （１１）化合物が（±）６α−アミノ−４−オキサ−１
−アザビシクロ〔３，３，１〕ノナンである特許請求の
範囲第（１０）項記載の化合物。 - （１２）化合物が（±）６α−アミノ−４−チア−１−
アザビシクロ〔３，３，１〕ノナンである特許請求の範
囲第（１０）項記載の化合物。 - （１３）特許請求の範囲第（１）〜（８）項の何れか一
つの項記載の式（ I ）の化合物又はその製薬上許容し
うる塩及び製薬上許容しうる担体よりなる製薬組成物。 - （１４）実施列に関して本明細書に実質的に記載された
特許請求の範囲第（１）項記載の式（ I ）の化合物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB858518236A GB8518236D0 (en) | 1985-07-19 | 1985-07-19 | Compounds |
| GB8518236 | 1985-07-19 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6230785A true JPS6230785A (ja) | 1987-02-09 |
Family
ID=10582523
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61168252A Pending JPS6230785A (ja) | 1985-07-19 | 1986-07-18 | 新規化合物，その製法及びそれを含む医薬組成物 |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4826839A (ja) |
| EP (1) | EP0226267B1 (ja) |
| JP (1) | JPS6230785A (ja) |
| AU (1) | AU594351B2 (ja) |
| DE (1) | DE3687515T2 (ja) |
| DK (1) | DK340886A (ja) |
| ES (1) | ES2000524A6 (ja) |
| GB (1) | GB8518236D0 (ja) |
| GR (1) | GR861874B (ja) |
| NZ (1) | NZ216880A (ja) |
| PT (1) | PT83016A (ja) |
| ZA (1) | ZA865328B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0645391A3 (en) * | 1993-07-30 | 1995-05-24 | Eisai Co Ltd | Aminobenzoic acid derivatives. |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8615785D0 (en) * | 1986-06-27 | 1986-08-06 | Beecham Group Plc | Compounds |
| US4895943A (en) * | 1988-10-25 | 1990-01-23 | Pfizer Inc. | Preparation of 1,4-diazabicyclo(3.2.2)nonane |
| US5185333A (en) * | 1989-07-03 | 1993-02-09 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Benzazine compounds and pharmaceutical uses thereof |
| GB9027098D0 (en) * | 1990-12-13 | 1991-02-06 | Beecham Group Plc | Pharmaceuticals |
| WO1993008191A1 (en) * | 1991-10-15 | 1993-04-29 | Warner-Lambert Company | Azabicyclo oxime and amine cholinergic agents and methods of treatment |
| US5244907A (en) * | 1992-03-26 | 1993-09-14 | A. H. Robins Company, Incorporated | Carbocyclic carboxylic acid amides and esters of azabicyclic compounds as gastric prokinetic, antiemetic, anxiolytic and antiarrhythmic agents |
| US5190953A (en) * | 1992-03-26 | 1993-03-02 | A. H. Robins Company, Incorporated | Heterocyclic carboxylic acid amides and esters of azabicyclic compounds as gastric prokinetic, antiemetic, anxiolytic and antiarrhythmic agents |
| US5679673A (en) * | 1992-09-24 | 1997-10-21 | The United States Of America, Represented By The Department Of Health And Human Services | Aralkyl bridged diazabicycloalkane derivatives for CNS disorders |
| FR2827288B1 (fr) * | 2001-07-12 | 2003-10-31 | Servier Lab | Nouveaux derives d'octahydro-2h-pyrido[1,2-a]pyrazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL59004A0 (en) * | 1978-12-30 | 1980-03-31 | Beecham Group Ltd | Substituted benzamides their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| IL61972A0 (en) * | 1980-01-30 | 1981-02-27 | Beecham Group Ltd | Azabicyclic compounds,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US4352802A (en) * | 1980-06-10 | 1982-10-05 | Beecham Group Limited | Bicyclo[3.3.1]nonyl-benzamide |
| US4612319A (en) * | 1982-04-14 | 1986-09-16 | Beecham Group P.L.C. | Bridged quinolizidinylbenzamides, compositions containing them and methods for their use |
| NZ203861A (en) * | 1982-04-14 | 1986-07-11 | Beecham Group Plc | Bicyclic heterocyclic compounds and pharmaceutical compositions containing such |
-
1985
- 1985-07-19 GB GB858518236A patent/GB8518236D0/en active Pending
-
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- 1986-07-14 EP EP86305376A patent/EP0226267B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-07-14 DE DE8686305376T patent/DE3687515T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-07-17 US US06/887,122 patent/US4826839A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-07-17 ZA ZA865328A patent/ZA865328B/xx unknown
- 1986-07-17 AU AU60274/86A patent/AU594351B2/en not_active Ceased
- 1986-07-17 DK DK340886A patent/DK340886A/da unknown
- 1986-07-17 NZ NZ216880A patent/NZ216880A/xx unknown
- 1986-07-17 GR GR861874A patent/GR861874B/el unknown
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- 1986-07-18 PT PT83016A patent/PT83016A/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-07-18 JP JP61168252A patent/JPS6230785A/ja active Pending
-
1989
- 1989-02-08 US US07/308,102 patent/US4883874A/en not_active Expired - Fee Related
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0645391A3 (en) * | 1993-07-30 | 1995-05-24 | Eisai Co Ltd | Aminobenzoic acid derivatives. |
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| GB8518236D0 (en) | 1985-08-29 |
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| PT83016A (en) | 1986-08-01 |
| DK340886D0 (da) | 1986-07-17 |
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| ZA865328B (en) | 1987-06-24 |
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