JPH01258674A - イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、新規なイミダゾＣＩ、２−ａ）ピリジン誘導
体、その酸付加塩またはその溶媒和物に関する。

〔従来の技術および発明が解決しようとする問題点〕

胸やけ、腹部膨満感、食欲不振、上腹部不快感、悪心、
腹痛といったいわゆる消化器系不定愁訴は、慢性胃炎、
胃下垂症等の主症状として発現してくるがその大きな要
因として胃の運動失調に伴う胃排出能の低下があげられ
る。

従来、胃運動機能を改善するためにドパミン拮抗剤が用
いられてきたが、錐体外症状等の副作用が発現し、その
使用には制限があった。

ｚ−ＨＴ（ｊ−ヒドロキシトリプタミン）拮抗作用を有
する化合物は、一般に偏頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛
の治療または予防、鎮吐剤、特に癌治療に関連した嘔吐
および悪心の防止、不安及び精神病のような中枢障害、
不整脈などの治療において有用であることが知られてい
る。

また、近年、ｊ−ＨＴ拮抗作用を有する化合物が、錐体
外路症状等の副作用を示さず、かつ胃運動機能の低下に
対し有効であることが明らかとなってきた。

例えばアザビシクロ系側鎖を有しかつ！−ＨＴ拮抗活を
有する化合物としては、インドール−３−イルカルボン
酸エンド−ｇ−メチルー−ｇ−アザ−ビシクロ（３，２
，／　）オクト−３−イルエステル（特開昭Ａｔ−ｔｒ
２Ａ２１号公報）％：”７ドー弘−アミノ−！−クロロ
ー２−メトキシーＮ−（／−アザビシクロ−（３，３，
／　）−ノンー弘−イル）−ベンズアミド（特開昭ｔ２
−２７０！１３号公報）などが知られている。

しかしながら、更に良好な！−ＨＴ拮抗活性を有する新
規な化合物の出願が望まれている。

〔問題点を解決するための手段〕

そこで本発明者らは、従来の化合物とは構造が異なり、
ｊ−ＨＴ拮抗作用を有し、胃運動機能等に有用な化合物
の探索を行った結果、特定のイミダゾ〔ｔ、ｒ−ａ）ピ
リジン誘導体により所期の目的が達成されることを見い
出し、本発明を完成するに至った。

即ち本発明の要旨は、−数式（■）： 〔式中、Ｙは一〇−または−Ｎ−（式中、Ｒ３は水素原
子またはアルキル基を示す。）を示す。

Ａは式（Ｉｆ）、（ＩＩ［）または（１’ｔ／）、（ｎ
）　　　　　（ＩＩＩ）　　　　　（ＩＶ）（式中、ｎ
は／　、　ｊｔの整数を示し、Ｒ４は水素原子、アルキ
ル基、シクロアルキル基またはアラルキル基を示す。）
で表わされる基を示す。

Ｒ１は水素原子、アルキル基、ノ・ロゲン原子、トリフ
ルオロメチル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アミ
ノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アラル
キル基、アラルキルオキシ基、カルボキシル基、アルコ
キシカルボニル基またはアルコキシカルボニルアルキル
基ヲ示す。

Ｒ２は水素原子、アルキル基、ノ・ロゲン原子、！ ヒドロキシル基、アルコキシ基、　　　　オキシ基、ア
ミン基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、ニト
ロ基、メルカプト基またはアルキルチオ基を示す。〕で
示されるイミダゾ（１，２−ａ　）ピリジン誘導体、そ
の酸付加塩またはその溶媒和物に存する。

以下本発明を説明するに、本発明のイミダゾＣ１，２−
ａ）ピリジン誘導体は、前記一般式水素原子またはメチ
ル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ
−ブチル基、　　１−ブチル基、ｎ−ペンチル基等の炭
素数／〜ｊのまたは（ＩＶ） （ｎ）　　　　　　　　　（ＩＩＩ）　　　　　　　（
ＩＶ）（式中、ｎは／〜！、好ましくは２〜弘の整数を
示し　Ｒ４は水素原子；前記のＲ３の定義で示すような
炭素数／〜！のアルキル基等のアルキル基；シクロプロ
ピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等のシク
ロアルキル基またはベンジル基、フェネチル基等のアラ
ルキル基を示し、好ましくはメチル基、エチル基、ベン
ジル基である。）で表わされる基を示し、Ｒ１は水素原
子；前記Ｒ３の定義で示すような炭素数／〜よのアルキ
ル基等のアルキル基；フッ素原子、塩素原子、臭素原子
等のノ・ロゲン原子；トリフルオロメチル基；ヒドロキ
シル基；メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、
１−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｉ−ブトキシ基、
ｔ−ブトキシ基、ｎ−ペントキシ基等の炭素数／〜ｊの
アルコキシ基等のアルコキシ基；アミノ基；メチルアミ
ノ基、エチルアミノ基、プロピルアミン基、イングロビ
ルアミノ基、ｎ−ブチルアミノ基、ｉ−ブチルアミノ基
、ｔ−ブチルアミノ基等の炭素数ｌ〜ｊのアルキル基で
置換されたアミノ基等のアルキルアミノ基；ジメチルア
ミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基等の炭
素数／−３のアルキル基等で置換されたジアルキルアミ
ノ基；ベンジル基、フェネチル基等のアラルキル基；ベ
ンジルオキシ基、フェネチルオキシ基等のアラルキルオ
キシ基；カルボキシル基；メトキシカルボニル基、エト
キシカルボニル基、ｎ−プロピルオキシカルボニル基、
ｉ−プロピルオキシカルボニル基等の炭素数／〜ｊのア
ルコキシ基等で置換されたアルコキシカルボニル基また
はメトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニルメ
チル基、ｎ−ブトキシカルボニルメチル基、メトキシカ
ルボニルエチル基等の炭素数ｌ〜！（アルコキシ基の炭
素数）のアルコキシカルボニル基テ置換された炭素数ｌ
−！のアルキル基等のアルコキシカルボニルアルキル基
を示し、好ましくは、メチル基、エチル基、メトキシ基
である。

またＲ２は水素原子；　前記の様なアルキル基、基；ア
ミノ基；ニトロ基；メルカプト基；メチルチオ基、エチ
ルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、ｉ−プロピルチオ基、
ｎ−ブチルチオ基等の炭素数／〜夕のアルキル基等で置
換されたアルキルチオ基　　　　　　　　　　　を示す
。

前記の一般式（Ｉ）　　で表わされる本発明化合物は、
例えば下記（Ｖ）式の化合物及び（ＶＩ）式の化合物と
を縮合反応させることによって得ることができる。

（（Ｖ）式中　Ｒ１及びＲ２は前記と同義を示す。）で
表わされる化合物またはそのカルボキシル基を反応性に
富む置換基で置換した反応性誘導体。

Ｈ−Ｙ−Ａ　　　　　　（Ｍ） （（■）式中、Ｙ及びＡは前記と同義を示す。）で表わ
される化合物またはその前駆体、例えばＡにおけるＲ４
がベンジル基またはエトキシカルボニル基である化合物
。

一般式（Ｉ）中、Ｙが−Ｎ−で示される化合物は、例え
ば次の様な方法によ２丁得ることができる。

（／−／）（Ｖ）式のカルボキシル基をＮ、Ｎ’　−カ
ルボニルジイミダゾール、Ｎ−ヒドロキシサクシンイミ
ド、ペンタクロロフェノール等ト反応させて適当な反応
性に富んだ酸誘導体を作シ、これと（ＶＴ）式で表わさ
れるアミンとを溶媒中で反応させることにより製造する
ことができる。

溶媒としては、ジクロロメタン、クロロボルム、ベンゼ
ン、トルエン、テトラヒドロフラン、Ｎ、Ｎ−ジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルポキシド等が挙げられる。

反応温度は０，２００”Ｃ１好ましくは１０〜７３０℃
の範囲から選ばれ、反応時間は２０分〜ｌＯ時間、好ま
しくは３０分〜１０時間行えばよい。

（／−、ｚ）（Ｖ）式で示される化合物をオキザリルク
ロリド、塩化チオニル、三塩化１ノン、五塩化リン、三
臭化リン等と０〜ｔｏ℃で３Ｑ分〜２時間程度反応させ
て得られる酸ノ・ライド、好ましくは酸クロライドと（
Ｖｌ）式で表わされるアミンとを溶媒中で反応させるこ
とにより製造することができる。

溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼ
ン、トルエン、テトラヒドロフラン、Ｎ、Ｎ−ジメチル
ホルムアミド等が挙げられ、必要な場合にはトリエチル
アミン、ピリジンなどの第３級アミン士たは複素環式ア
ミンを存在させるか、或いは溶媒として使用してもよい
。反応温度は−３０−♂Ｏ℃、好ましくは、−１０〜ｐ
ｏ℃の範囲から選ばれ、反応時間は５時間以下、好まし
くはｊ分〜２時間行え〆よい。

また、一般式（１）中、Ｙが一〇−で示される化合物は
、例えば次の様な方法によって得ることができる。

Ｌ２−／）（Ｖｌ）式で示されるアルコールを、例えば
テトラヒドロフラン溶媒中でｎ−ブチルリチウムと反応
させたり、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド溶媒中でナト
リウムノ１ライドと反応させるなどして得た該アルコー
ルのリチウム塩、ナトリウム塩等のアルカリ金属塩と、
上記（／−／）で述べた（Ｖ）式の反応性に富んだ酸誘
導体とを溶媒中で反応させることによって製造すること
ができる。

溶媒としてはテトラヒドロフラン、ジオキサン、Ｎ、Ｎ
′−ジメチルホルムアミド等が好ましく、反応は１０〜
１．２０℃で３０分〜１０時間程度行えばよい。

Ｌ２−、ｚ）上記（２−／）で述べた（Ｖｌ）式で示さ
れるアルコールのアルカリ金属塩と上記（１−２）で述
べた（Ｖ）式で示される化合物の酸ハライド、好ましく
は酸クロライドとを溶媒中で反応させることによって製
造することができる。

溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン
、ジオキサン等が好ましく、反応は一２０〜！Ｏ℃で５
時間以下、好ましくは！分〜２時間程度反応させればよ
い。

上記の反応中で、（■）式で示されるアルコールまたは
アミンの立体配置は反応後もそのまま保たれると考えら
れる。また、（■）式で示されるアルコールまたはアミ
ンは、必要に応じてエンドとエキソ異性体の混合物とし
て反応させ、クロマトグラフィーまたは晶析等の常法に
よってエンドまたはエキソ異性体を分離することもでき
る。

また（Ｖｌ）式で示される化合物としてその前駆体を使
用した場合は、上記の方法において反応後、水素添加、
アンモニア−ナトリウム、アルカリ加水分解等の手段に
より脱保護することができる。

このようにして得られる一般式（Ｉ）で示される化合物
は、常法に従い、酸付加塩を形成することができる。酸
付加塩を形成するのに用いる酸としては、塩酸、臭化水
素酸、□硫酸、リン酸などの無機酸、および酢酸、クエ
ン酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、フマール酸、ク
エン酸、酒石酸、乳酸などの有機酸が挙げられる。

また、一般式（Ｉ）で示される化合物の酸付加塩を常法
に従い、例えばアルコール類（メタノール、エタノール
等）、アセトン類（アセトン等）、エーテル類（テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン等）等を該化合物の溶解を補
助するために添加されていてもよい水溶液中で晶析する
ことによって、所望する化合物の溶媒和物を得ることが
できる。

以下に、一般式（１）で示される本発明の化合物を例示
する。

／）コーメチルーイミダゾ〔１，２−ａ）ピリジン−３
−カルボン酸（エンド−？−メチルー♂−アザビシクロ
（３，２Ｊ）オクト−３−イル）エステル−塩酸塩 ２）２−エチル−イミダゾＣＩ、２−ａ）ピリジン−３
−カルボン酸（エンド−♂−メチルーｇ−アザビシクロ
ｌ：　３．２．／　：］］オクトー３−イルエステル−
塩酸塩 ３）２−イソプロピル−イミダゾ〔ｔ、２−ａ）ピリジ
ン−３−カルボン酸（エンド−ｔ−メチル−♂−アザビ
シクロ（Ｌ２．／　）オクト−３−イル）エステル−塩
酸塩 グ）イミダゾ〔／、２−ａ）ピリジン−３−カルボン酸
（エンド−ｇ−メチル−？−アザビシクロ（Ｊ、、２．
／］オクトー３−イル）エステル−塩酸塩 ｊ）２−トリフロロメチル−イミダゾ（／、ｊ　−ａ〕
ピリジン−３−カルボン酸（エンド−ｒ−メチル−ｔ−
アザビシクロ（３，２，／　）オクト−３−イル）エス
テル−塩酸塩 ４）　　２．６−シメチルーイミダゾ〔／、２−ａ）ピ
リジン−３−カルボン酸（エンド−ｒ−メチル−♂−ア
ザビシクロ（Ｊ、２．／　〕〕オクトー３−イルエステ
ル−塩酸塩 ７）２−メチル−６−アミノ−・イミダゾ〔ｌ、２−ａ
〕ピリジン−３−カルボン酸（エンド−ｇ−メチル−♂
−アザビシクロ（３，Ｌ／　）オクト−３−イル）エス
テル−塩酸塩 ♂）２−メチル−を−二トローイミダゾ（／１，２−ａ
　）　ヒ’Ｊシンー３−カルボン酸（エンド−ｇ−メチ
ル−？−アザビシクロ（Ｌ２．／　）オクト−３−イル
）エステル−塩酸塩 り）２−メチル−？−メトキシーイミダゾ〔ｌ、２−ａ
”Ｊビ’）ジン−３−カルボン酸（エンド−ｇ−メチル
−？−アザビシクロ（Ｊ、２．／　）オクト−３−イル
）エステル−塩酸塩 ／θ）２−メｆルーｇ−ベンジルオキシーイミダゾ（ｉ
、２−　ａ　）ピリジン−３−カルボン酸（エンド−♂
−メチルーｒ−アザビシクロ（Ｌ２．／　）オクト−３
−イル）エステル−塩酸塩 ／／）２−メチル−２−クロロ−イミダゾ〔ｌ、２−ａ
）ピリジン−３−カルボン酸（エンド−？−メチルーｒ
−アザビシクロ（３，２，／　）オクト−３−イル）エ
ステル−ｔｌ［ ／２）Ｎ−（／−アザビシクロ〔コ、２．２　）オクト
−３−イル）−２−メチル−イミダゾ〔ｌ、２−ａ）ピ
リジン−３−カルボキサミド−塩酸塩 ／Ｊ）Ｎ−（／−アザビシクロ〔コ、コ、コ〕オクトー
３−イル）−イミダゾ（／、、２−ａ）ピリジン−３−
カルボキサミド−塩酸塩 ／弘）２−メチル−イミダゾ〔ｔ、ｚ−ａ〕ピリジン−
３−カルボン酸（／−アザビシクロ［コ、２．２　］］
オクトー３−イルエステル−塩酸塩 ／！＞Ｎ−（（±）　　−／−アザビシクロ（３，３，
７）−ノンー弘−イル）−コーメチルーイミダゾ（／、
２−ａ）ピリジン−３−カルボキサミド−塩酸塩 本発明の化合物は、後述の試験例に示すようｔｇ−ｒ−
ＨＴ（！−ヒドロキシトリプタミン）拮抗剤であり、偏
頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛の治療または予防に使用
することができる。また鎮吐剤、特に癌治療に関連した
嘔吐および悪心を防止するものとして一般的に使用でき
る。

このような癌治療の例には、細胞毒剤、例えばシスプラ
チン、アドリアマイシン、シクロホス７アミドを用いた
場合や放射線治療が含まれる。

ｊ−）ＩＴ拮抗剤である化合物は不安及び精神病のよう
な中枢障害、不整脈などの治療においても有効である。

また本発明の化合物は、胃運動向上活性が期待でき、遅
延性胃内容排出、消化不良、鼓張、食道内逆流および消
化器潰瘍等の治療に特に有用である。

本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物およびその酸付
加塩ならびにその溶媒和物を医薬として使用する場合は
、通常医薬として適当な固体または液体の担体若しくは
賦形剤、安定剤等の希釈剤等と共に使用する。その形態
は錠剤、カプセル、経口液剤、粉末、顆粒、トローチ、
再溶解しうる粉末、注射用および潅流用の溶液または懸
濁液、座薬等の剤型をとりうる。経口投与可能な組成及
び剤型が一般的に適しており好ましい。

経口投与の錠剤およびカプセル剤は、通常単位投与量と
して提供され、結合剤、充填剤、希釈剤、打錠剤、滑沢
剤、崩壊剤、着色剤、風味剤および湿潤剤のような通常
の賦形剤を含有する。錠剤は、この分野においてよく知
られた方法に従って、例えば腸溶性コーティング剤を用
いてコーティングできる。

ここで使用に適した充填剤にはセルロース、マンニトー
ル、ラクトースおよび他の同様な薬剤が含まれる。適当
な崩壊剤としてはでん粉、ポリビニルポリピロリドンお
よびでん粉誘導体例えばナトリウムでん粉グリコラート
等を含む。

適当な滑沢剤は、例えばステアリン酸マグネシウムが挙
げられる。医薬として適当な湿滑剤には、例えばラウリ
ル硫酸ナトリウムが含まれる。

経口液剤には１例えば水性または油性懸濁液、溶液、エ
マルジョン、シロップ剤またはエリキシル剤等によるＩ
剤型であるか、あるいは使用前に水寸だは適当な媒体に
より再溶解されうる乾燥生成物として提供される。この
ような液剤は、通常の添加剤、例えばソルビトール、シ
ロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチ
ルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリ
ン酸アルミニウムゲルまたは水素化食用脂肪のような沈
殿防止剤、レシチン、ンルピタンモノオレエート、アラ
ビアゴムのような乳化剤、アーモンド油、精留ヤシ油、
油状エステル（例えばクリセリンのエステル）、プロピ
レンクリコール、エチルアルコールノヨウな（可食性油
も包含しうる）非水性媒体、ｐ　−ヒドロキシ安息香酸
のメチルエステルもしくはエチルエステル、またはンル
ビン酸のような保存剤、および必要に応じて通常の風味
剤または着色剤を含有できる。

経口投与の錠剤は混合、充填または打錠の従来の方法に
より製造される。また反復配合操作を用いて、多量の充
填剤を使用したこれらの組成物中に活性剤を分布させて
もよい。

非経口投与の場合は本発明の化合物および滅菌媒体を含
有する液体単位投与量剤型が製造される。媒体および濃
度に応じて化合物は懸濁されるか溶解される。非経口溶
液は、通常、化合物を媒体に溶解させて滅菌ｒ過し、次
に適当なバイアルまたはアンプルに充填し、密封するこ
とにより製造される。安定性を高めるため、組成物は凍
結させた後バイアル中に充填し、水を真空下で除去して
使用することができる。

非経口懸濁液は、実質的に非経口溶液の場合と同じ方法
で製造されるが、化合物は溶解される代りに媒体に懸濁
させ、エチレンオキサイドにさらすことにより滅菌し、
更に滅菌媒体中に懸濁させることによシ製造する。本発
明の化合物が均一分布となるように必要に応じて界面活
性剤、湿潤剤等を添加してもよい。

本発明においては、更に一般式（Ｉ）で示される化合物
または酸付加塩ならびにその溶媒和物をは乳動物、例え
ばヒトにおける欠陥のある胃腸の運動性、嘔吐、偏頭痛
、群発性頭痛および三叉神経痛に関する障害の治療また
は予防に適用できる。

上述の障害を治療するのに有効な量は本発明の化合物の
相対的有効性、治療される障害の性質、程度およびは乳
動物の体重等により異なる。

例えば、体重６０＃の成人に対し経口で投与する場合の
投与量は、通常１日当り本発明化合物をｏ３−ｉｏｏｏ
■、好ましくは／−１００■であり、これを１日にｌ−
弘回に分割して投与することが好ましい。

また静注する場合の投与量は、通常７００　ｍ７以下、
好ましくはｏ、ｉ〜ｉｏｏ■であり、これを１日に１回
から数回に分けて投与することが好ましい。

〔発明の効果〕

本発明の化合物は、良好なｊ−ＨＴ拮抗活性を有するの
で、偏頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛の治療または予防
、鎮吐剤、特に癌治療に関連した嘔吐および悪心の防止
、不安及び精神病のような中枢障害、不整脈などの治療
において有用である。特に本発明の化合物は、胃運動向
上活性が期待でき、遅延性胃内容排出、消化不良、鼓張
、食道内逆流および消化器潰瘍等の治療に有用である。

〔実施例〕

以下に、本発明を実施例により具体的に説明するが、本
発明はその要旨を超えない限りこれらの実施例に限定さ
れるものではない。

実施例／ エンド−ｒ−メチル−ｒ−アザビシクロ〔３゜２、／〕
オクタンー３−オール（トロピン）２．ＣＨノを無水テ
トラヒドロフランｔｏｍｌに溶解し、０〜７０℃で／ｊ
（１）−ｎ−ブチルリチウム−ヘキサン溶液♂、３ｒｔ
ｔｌを攪拌下で滴下した。室温で１．１０分間攪拌後、
溶媒を減圧下で留去し、無水テトラヒドロフラン／！ｍ
ｌを加えてトロピンのリチウム塩溶液を得た。

コーメチルーイミダゾ〔ｔ、２−ａ３ピリジン−３−カ
ルボン酸コ、ｏ　ｙ、Ｎ、Ｎ’−カルボニルジイミダゾ
ール２．２　／　ｒを室温でテトラヒドロフラン３３ｍ
１に加えた。ｔ　ｏ　’ｃで７時間加熱攪拌し、イミダ
ゾリドを得た。この溶液にトロピンのリチウム塩溶液を
加え、ｊＯ”ｃで２．５時間反応した。

溶媒を留去後、クロロホルムを加えて水で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。

残渣を、シリカゲル７３９上で３係−メタノールを含む
クロロホルムを溶出液としてクロマトグラフィーで溶出
することにより、遊離の表題化合物が得られた（融点♂
７〜７／℃）。これを塩化水素を含有する酢酸エチルで
処理すると、Ｏ０♂／？の表題化合物が得られた（融点
）　３００℃）。

’ＨＮＭＲ（２ｊＯＭＨ７、ＤＩ！ＩＳＯｄａ）δ：　
　タ、２　よ（ｌＨ，ｄ）、　　７．＋ｒ（ｌＨ，ｄ）
、７．５夕（ｌＨ，ｔ）　　、　　７．／　　タ　　（
ｌ　）（、ｔ）　　、　　　！、２　０（’　Ｆ（ｐ　
　ｓ　）、３．ｒｒ（−ｚＨ％　ｓ）、２．６７〜コ、
２３　（／／Ｈ，ｍ） 実施例２ エンド−♂−メチルー？−アザビシクロ〔３゜コ、／〕
オクタンー３−オール（トロピン）コ、≠７２を無水テ
トラヒドロフラン２！、ｌに溶解し、！、１２℃で／ｊ
（１）−ｎ−ブチルリチウム−ヘキサン溶液／　０．♂
ｄを滴下した。３０分間室温で攪拌し、減圧下で溶媒を
留去した後ジメチルホルムアミド２０１１を加え、トロ
ピンのリチウム塩溶液を得た。

イミダゾ［／、２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸２．
２　？、Ｎ、Ｎ’−カルボニルジイミダゾール２、ｔ♂
２をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドｊＯｔｔｔｌに加え
、ｔｏ’ｃで１時間反応し、イミダゾリドを得た。この
溶液にトロピンのリチウム塩溶液を＋ｔ’ｃで滴下し、
約３０分間攪拌した。

溶媒を減圧下で留去し、残渣をクロロホルムに溶解した
抜水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した
。残渣をシリカゲル７５？上で３％−メタノールを含む
クロロホルムを溶出液としてクロマトグラフィーで溶出
を行い、遊離の表題化合物を得た（融点ｉ３６〜ｌ≠Ｑ
℃）。

これを塩化水素を含有する酢酸エチルで処理することに
より、表題化合物２．２２９を得だ（融点コタｊ　’Ｃ
（分解））。

’Ｈ−Ｎ、ＭＲ（２ｊ　ＯＭＨｚ　、　ＤＭＳＯ−ｄａ
）δ：り、２　６　（／　　Ｈ、ｄ　　）　　、　　Ｌ
、３　７　　（／　　Ｈ、ｓ　　）、７Ｊ４（ｌＨ，ｄ
）、７．ｇｏ（ｌＨ，ｔＬ　７−２？（ｌＨ，ｔ）、！
、２２　　（ｌＨ，Ｓ）、　！、りＯ（２Ｈ、ｓ　）、
２．７０−２．／　／　（／／Ｈ，ｍ）実施例３ ａ〕ピリジン−３−カルボキサミド−塩酸塩の製造 ２−メチル−イミダゾ〔ｉ、２−ａ）ピリジン−３−カ
ルボン酸２．３’　？　を塩化チオニル１０．１に分割
添加し、室温で２．５時間攪拌した。塩化チオニルを減
圧下で留去し、残った結晶をエチルエーテルで洗浄して
一過、乾燥することによシ３．λｔ２の２−メチル−イ
ミダゾ（／、、？−ａ〕ピリジンー３−カルボン酸クロ
ライド−塩酸塩を得た。

／−アザビシクロ〔コ、２．２　）オクタン−３−アミ
ン塩酸塩／、ｌＩ９？、トリエチルアミン！、７３ｍ１
をクロロホルム’ｌ０ｍ１に加え、水冷、攪拌下アコー
メチルーイミダゾ〔ｉ、２−ａ）ピリジン−３−カルボ
ン酸クロライド−塩酸塩２．０２を徐々に加えた。２０
分後室温とし、２時間攪拌しだ後／Ｎ−水酸化ナトリウ
ム溶液および水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム塩Ｊウム
た。溶媒を留去した後、残渣をシリカゲル弘Ｏ？上で３
係−メタノールを含むクロロホルムを溶出液としてカラ
ムクロマトグラフィーで溶出を行い、遊離の表題化合物
を得た（融点７り〜ｒｓ℃）。

これをエタノール性塩化水素で処理し、表順化合物へｏ
６ｙを得た（融点コヂ０−２２ｒ℃）。

’ＨＮＭＲ（−２ｊ　ＯＭＨｚ　　　ＤＭＳＯ−ｄａ）
　δ　：ｊ’、Ｉ７（ｌＨ，ｄ）、Ｌ２０　（ｌＨ，ｄ
）、７．５ｒ（ｔＨ，ｄ）、７．！Ｏ（／Ｆ（、ｔ）、
７、　ｏ　ｐ　（Ｈｐ　ｔ　）、ｐ、３６（ｌＨ，ｍ）
、３．６６−３．１０　（６Ｈ，ｍ＞、２．ｔＯ（３Ｈ
。

Ｓ）、コ、２　ｌｒ−７，７Ｆ　（夕Ｈ、ｍ　）実施例
≠ イミダゾ〔／、２−ａ）ピリジン−３−カルボン酸３．
Ｏ？を水冷下で塩化チオニル１２ｍ１に分割添加し、Ｎ
、Ｎ−ジメチルホルムアミドを少１加えて室温でｉ、ｒ
時間攪拌した。塩化チオニルを減圧下で留去し、残った
結晶をエチルエーテルで洗浄後デカンテーションし、乾
固するとイミダゾ〔ｉ、ｚ−ａ）ピリジン−３−カルボ
ン酸クロライド−塩酸塩が３．９６　？得られた。

ｌ−アザビシクロ（２，２，２３オクタン−３−アミン
塩酸塩へ♂０２、トリエチルアミン５．４４ｄをクロロ
ホルム≠ｊｒｔｌに溶解し、水冷、攪拌下でイミダゾ〔
へコーａ〕ピリジンー３−カルボン酸クロライド−塩酸
塩／、？　４　Ｓ’を徐々に加えた。３０分後室温とし
、更に≠時間攪拌した後！％−炭酸カリウム水溶液およ
び水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を留去した後、結晶をｎ−ヘキサンで洗浄し、遊離の表
題化合物を得た（融点ｔｔ、６−／＋ｌｒ”ｃ）。

これをエタノール性塩化水素で処理することにより、表
題化合物をへ１２１得た（融点コタＱ−コタＡ　”Ｃ）
。

ｌＨＮＭＲ（２ｊ　ＯＭＨｚ　ＤＭＳＯｄｏ　）δニア
、≠　２　（ｌ　Ｈ，ｄ）、　タ、！Ｆ／（ｌＨ，ｄ）
、ｆｊ　ｒ　（／　Ｈ、Ｓ　）、７．７ｔ（ｌＨ，ｄ）
、７．４ＣＦ（ｌＨ，ｔ）、７．１ｅ（Ｈ，ｔ）、ＬＪ
　ｒ　（／　）（、ｍ）、ｊ、７０−　／　＋　０　（
／／Ｈ’、ｍ）実施例ｊ 製造 Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１０＠ｌに６０％−ナト
リウムハイドライドｏ、ｔｔｉｔを加え、更にｌ−アザ
ビシクロ〔コ、２．２　）オクタン−３−オール／、３
θ？を徐々に添加する。３０分後、７０　”Ｃで更に３
０分間、加熱、攪拌した。

２−メチル−イミダゾＣＩ、２−ａ）ピリジン−３−カ
ルボン酸ｉ３　ｙ、Ｎ、Ｎ’−力ルボニルジイミダゾー
ル／３２９をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドｌｔＯ，ｌ
に加え、６ｊ’Ｃで１時間攪拌することによりイミダゾ
リドを得た。この溶液に、上記のｌ−アザビシクロ（２
，２，２）オクタン−３−オールのナトリウム塩溶液を
７０°Ｃで滴下し、５時間加熱、攪拌する。

溶媒を減圧下で留去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、水
洗後無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残った
結晶を酢酸エチル−〇−ヘキサンで晶析し、遊離の表題
化合物を得だ（融点／　２０−７２　／　Ｔ、　）。

これを、塩化水素を含む酢酸エチルで処理することによ
り、表題化合物をへ３２？得た。

（融点２ｔ７−２７θ℃）。

’Ｈ−ＮＭＲ（−１Ｆ（７ＭＨｚ　　ＤＭＳＯ−ｄｏ　
）δ：り、コ／（ＩＨ，ｄ）、７．７≠（ＩＨ，ｄ）、
７．５７（ｔＨ，ｔ）、７．、ｚ、ｚ（ＩＨ，ｔ）、ｊ
ｏ、２　　タ　　（／　　Ｈ、ｍ　　）　　、　　　３
．７　タ　〜　３．／　　　ｔ　　　（７）４　　。

ｍ）、ｘ、＋ｔ（３Ｈ＋ｓ）、２．１１　ｒ　〜／、Ａ
　Ｊ（ｊＨ、ｍ） 実施例２ （±）−≠−アミノー／−アザビシクロ（Ｌ３゜／〕−
ノナン／、ｊ７ｆ、トリエチルアミン３．１２ｒ！１１
を塩化メチレン４ｔＯ＠ｌに溶解した。実施例３の方法
に従って得たコーメチルイミダゾ〔ｌ、２−ａ）ピリジ
ン−３−カルボン酸クロライド−塩酸塩コ、３夕２を、
氷冷下で徐々に加えた。

ｊＯ分後室温として、更に７時間攪拌し、生じた結晶を
１取した。この結晶を水に溶解し、／Ｎ−水酸化ナトリ
ウム水溶液でアルカリ性とした後クロロホルムで抽出し
た。水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去
して得た結晶全酢酸エチルーｎ−ヘキサンで晶析し、遊
離の表題化合物を得た（融点／３ｌ−１１６℃）。

これをエタノール性塩化水素で処理し、表題化合物ｏ、
ｔ、ｔｙを得た（融点〉３００℃）。

ＩＨ−ＮＭＲ（コ！　ＯＭＨｚ　、　ＣＤ３０　Ｄ　）
δ：　Ｌｌ　３（ＩＨ，ｄ）、７．≠ｊ（／）（、ｄ）
、７．３７（ＩＨ，ｔ）、６．７ｔ（ＩＨ，ｔＬ　弘、
夕０（／　Ｈ、ｍ　）、３．１．０−３．≠Ｏ（ｇＨ，
ｍ）。

ｘ、ｊｒ　（Ｊ　Ｈ、ｓ　）、λ、≠クー八７へ（７Ｈ
。

ｍ） 試験例 ７オン会ペゾルトーヤリツシユ（ｖｏｎ　Ｂｅｚｌｄ以
下の方法に従い、麻酔したラットにおいてｊ−ＨＴによ
り起こされた７オン一ベゾルトーヤリツシユ反射の拮抗
作用について、化合物を評価した。

雄ラット（２！Ｏ〜３００ｆ）をウレタン（／、！　？
　／ｋｆ、腹腔内）によシ麻酔し、心電図より心持度数
を記碌した。まず、適当量のよ−ＨＴ（通常≠−６μ２
／＃）を静脈内経路によシ投与し、心持度数の変化を測
定した（Ａ）。次に化合物を静脈内投与し、次いでｊ　
−ＨＴ誘発反応を起こさせ、再び心搏蜜数の変化を測定
した（Ｂ）。これらの値から下記算出式により対照応答
に対する抑制率を算出した。

結果は表／の通りであった。

表１

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔上記（ I ）式中、Ｙは−Ｏ−または▲数式、化学式
   、表等があります▼（式中、Ｒ＾３は水素原子またはア
   ルキル基を示す。）を示す。Ａは式（II）、（III）ま
   たは（IV）、▲数式、化学式、表等があります▼（ I
   ）▲数式、化学式、表等があります▼（III）▲数式、
   化学式、表等があります▼（IV） （式中、ｎは１〜５の整数を示し、Ｒ＾４は水素原子、
   アルキル基、シクロアルキル基またはアラルキル基を示
   す。）で表わされる基を示す。 Ｒ＾１は水素原子、アルキル基、ハロゲン原子、トリフ
   ルオロメチル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アミ
   ノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アラル
   キル基、アラルキルオキシ基、カルボキシル基、アルコ
   キシカルボニル基またはアルコキシカルボニルアルキル
   基を示す。 Ｒ＾２は水素原子、アルキル基、ハロゲン原子、ヒドロ
   キシル基、アルコキシ基、アラルキルオキシ基、アミノ
   基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、ニトロ基
   、メルカプト基またはアルキルチオ基を示す。〕で示さ
   れるイミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン誘導体、その酸付
   加塩またはその溶媒和物。