JPS6230792A - 新規白金錯体 - Google Patents
新規白金錯体Info
- Publication number
- JPS6230792A JPS6230792A JP61094739A JP9473986A JPS6230792A JP S6230792 A JPS6230792 A JP S6230792A JP 61094739 A JP61094739 A JP 61094739A JP 9473986 A JP9473986 A JP 9473986A JP S6230792 A JPS6230792 A JP S6230792A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- aminomethylazetidine
- platinum
- dichloro
- formula
- reacted
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
一乞 の°１
本発明の新規白金錯体は、制癌剤として有用である。
従」虻ｑユＬ逝
ローゼンベルグらによるシスプラチン（ＣＤＤＰ）の抗
腫ヌａ活性の発見 ［Ｎａｔｕｒｅ、ｆｆ１．３８５
（１９８９）］以来、抗腫瘍活性を有する白金錯体の研
究が盛んに行われるようになってきた（特公昭５９−５
５９９．特開昭５７−７７６９４等）。
腫ヌａ活性の発見 ［Ｎａｔｕｒｅ、ｆｆ１．３８５
（１９８９）］以来、抗腫瘍活性を有する白金錯体の研
究が盛んに行われるようになってきた（特公昭５９−５
５９９．特開昭５７−７７６９４等）。
ニ０（゛。
シスプラチン（ＣＤＤＰ）をはじめとす゛る従来の白金
錯体は、幅広い抗腫瘍スペクトラムを萄しながら、その
致命的な腎毒性を宵しており、そのため、投与総量、適
応症例が制限されている。
錯体は、幅広い抗腫瘍スペクトラムを萄しながら、その
致命的な腎毒性を宵しており、そのため、投与総量、適
応症例が制限されている。
本発明者らはより優れた抗腫瘍活性を有し、しかも毒性
の少ない白金錯体を見い出すべく種々検討を重ね、次の
ような手段により本発明化合物を合成し、問題点を解決
した。
の少ない白金錯体を見い出すべく種々検討を重ね、次の
ような手段により本発明化合物を合成し、問題点を解決
した。
−ｑの
本発明者らはプラチナム（■）ポタシウムクロライドと
２−アミノメチルアゼチジンとを反応させ、シス−ジク
ロロ（２−アミンメチルアゼチジン）プラチナム（■）
とし、次いで、これを過酸化水素と反応させることによ
り、シス−ジクロロ−トランス−ジヒドロキシ（２−ア
ミノメチルアゼチジン）プラチナム（ＩＶ）を合成した
。
２−アミノメチルアゼチジンとを反応させ、シス−ジク
ロロ（２−アミンメチルアゼチジン）プラチナム（■）
とし、次いで、これを過酸化水素と反応させることによ
り、シス−ジクロロ−トランス−ジヒドロキシ（２−ア
ミノメチルアゼチジン）プラチナム（ＩＶ）を合成した
。
さらに、プラチナム（ｎ）ポタシウムクロライドと２−
アミノメチルアゼチジンとを反応させ、ジクロロ（２−
アミノメチルアゼチジン）プラチナム（Ｉｆ）とし、次
いで、これを硝酸銀と反応させ、ジニトラト（２−アミ
ノメチルアゼチジン）プラチナム（ｎ）とした後、１，
１−シクロブタンジカルボン酸ジナトリウム塩と反応さ
せることにより、１．１−シクロブタンジ力ルポキシラ
ト（２−アミノメチルアゼチジン）プラチナムＣＵ）を
合成し、前記の問題点を解決した。
アミノメチルアゼチジンとを反応させ、ジクロロ（２−
アミノメチルアゼチジン）プラチナム（Ｉｆ）とし、次
いで、これを硝酸銀と反応させ、ジニトラト（２−アミ
ノメチルアゼチジン）プラチナム（ｎ）とした後、１，
１−シクロブタンジカルボン酸ジナトリウム塩と反応さ
せることにより、１．１−シクロブタンジ力ルポキシラ
ト（２−アミノメチルアゼチジン）プラチナムＣＵ）を
合成し、前記の問題点を解決した。
［」
このようにして得られた本発明化合物は、優れた抗腫瘍
活性を宵し、しかも毒性が低く、水溶性が高いため医薬
としてきわめて有用である。
活性を宵し、しかも毒性が低く、水溶性が高いため医薬
としてきわめて有用である。
実」Ｌ例」−
プラチナム（ｎ）ポタシウムクロライド４．１５ｇ（０
，０１モル）を水８０ｍ１に溶解し、若干の不溶物をろ
過により除いた後、２−アミノメチルアゼチン：／”０
．８６ｇ （０，０１モル）を水１０ｍ１に溶解した溶
液を加え、室温で４時間撹拌する。生成した固体をろ取
し、水洗後、６０℃で３時間域圧下乾燥し、白色のシス
−ジクロロ（２−アミノメチルアゼチジン）プラチナム
（ＩＩ）２．６４ｇ（収率７５％）を得た。融点２１５
〜２３５℃（分解）。
，０１モル）を水８０ｍ１に溶解し、若干の不溶物をろ
過により除いた後、２−アミノメチルアゼチン：／”０
．８６ｇ （０，０１モル）を水１０ｍ１に溶解した溶
液を加え、室温で４時間撹拌する。生成した固体をろ取
し、水洗後、６０℃で３時間域圧下乾燥し、白色のシス
−ジクロロ（２−アミノメチルアゼチジン）プラチナム
（ＩＩ）２．６４ｇ（収率７５％）を得た。融点２１５
〜２３５℃（分解）。
この１．７８ｇ （０，００５モル）を水３ｍｌに懸濁
し、室温撹拌下、３１％過酸化水素水１８１を加え、同
温度で３０分、次いで８０℃で１時間反応させる。冷機
、生成した固体をろ取し水洗したのち、６０°Ｃで３時
間域圧下乾燥し、淡褐色の７スージクロロートランスー
ノヒドロキ７（２−アミノメチルアゼチジン）プラチナ
ム（■）（化合物Ｎｏ、ｌ）１．１８ｇ（収率６０％）
を得た。融点２００〜２２０°Ｃ（分解）。
し、室温撹拌下、３１％過酸化水素水１８１を加え、同
温度で３０分、次いで８０℃で１時間反応させる。冷機
、生成した固体をろ取し水洗したのち、６０°Ｃで３時
間域圧下乾燥し、淡褐色の７スージクロロートランスー
ノヒドロキ７（２−アミノメチルアゼチジン）プラチナ
ム（■）（化合物Ｎｏ、ｌ）１．１８ｇ（収率６０％）
を得た。融点２００〜２２０°Ｃ（分解）。
元素分析値 分子式Ｃ４Ｈ１２Ｃ１□Ｎ２０２Ｐｔとし
てＣＨＮ 理論値（％） １２．４４ ３．１３ ７．２５
実測値（％） １２．６１ ３．１６ ７．１３
￥）２−アミノメチルアゼチジンの製法Ｊ、 Ｈｅ ｔ
ｅ ｒｏｃｙｃ １ ｉｃ Ｃｈｅｍ、 、 １ｌ
ｌｒ ７９５（１９７３）記載の方法により得られる２
−カルボキシアミドアゼチジンをテトラヒドロフラン中
、リチウムアルミニウムヒドリドで還元し、２−アミン
メチルアゼチジンを得た。
てＣＨＮ 理論値（％） １２．４４ ３．１３ ７．２５
実測値（％） １２．６１ ３．１６ ７．１３
￥）２−アミノメチルアゼチジンの製法Ｊ、 Ｈｅ ｔ
ｅ ｒｏｃｙｃ １ ｉｃ Ｃｈｅｍ、 、 １ｌ
ｌｒ ７９５（１９７３）記載の方法により得られる２
−カルボキシアミドアゼチジンをテトラヒドロフラン中
、リチウムアルミニウムヒドリドで還元し、２−アミン
メチルアゼチジンを得た。
Ｌ胤■ユ
プラチナム（ｎ）ボタシウムクロライド４．１５ｇ（０
，０１モル）を水１００ｍ１に溶解し、若干の不溶物を
ろ過により除いた後、２−アミノメチルアゼチン７＊）
ｏ、 ８６ ｇ （０，０１モル）を水１０ｍ１に溶解
した溶液を加え、室温で４時間撹拌する。生成した固体
をろ取し、水洗後、６０℃で３時間域圧下乾燥し、白色
のジクロロ（２−アミノメチルアゼチジン）プラチナム
（Ｉｆ）２．６ｔ４ｇ（収率７５％）を得た。融点２１
５〜２３５℃（分解）。
，０１モル）を水１００ｍ１に溶解し、若干の不溶物を
ろ過により除いた後、２−アミノメチルアゼチン７＊）
ｏ、 ８６ ｇ （０，０１モル）を水１０ｍ１に溶解
した溶液を加え、室温で４時間撹拌する。生成した固体
をろ取し、水洗後、６０℃で３時間域圧下乾燥し、白色
のジクロロ（２−アミノメチルアゼチジン）プラチナム
（Ｉｆ）２．６ｔ４ｇ（収率７５％）を得た。融点２１
５〜２３５℃（分解）。
この１．０Ｏｇ（０，００２８モル）を水３５０１１１
に懸濁し、硝酸銀０．９０ｇ（０，００５３モル）を加
え、遮光化、室温で３日間攪拌する。析出した塩化銀の
白色沈殿をミリポアフィルタ−（０，２２μｍ）を用い
て除去し、ろ液に０．５％の塩化ナトリウム水溶液を加
えて未反応の硝酸銀を塩化銀として沈殿させ除去する。
に懸濁し、硝酸銀０．９０ｇ（０，００５３モル）を加
え、遮光化、室温で３日間攪拌する。析出した塩化銀の
白色沈殿をミリポアフィルタ−（０，２２μｍ）を用い
て除去し、ろ液に０．５％の塩化ナトリウム水溶液を加
えて未反応の硝酸銀を塩化銀として沈殿させ除去する。
得られたろ液を４０℃以下で２０ｍ１まで減圧化濃縮し
、そこに１，１−シクロブタンジカルボン酸ジナトリウ
ム塩０．５３ｇ （０，００２８モル）を加え、室温で
１日間反応させる。析出した白色結晶状固体をろ取し、
水洗後６０℃３時間減圧下乾燃し、１，１−シクロブタ
ンジ力ルポキシラト（２−アミノメチルアゼチジン）プ
ラチナム（ｎ）（化合物Ｎｏ、２）０．８５ｇ（収率７
２％）を得た。融点２２０〜２４５℃（分解）。
、そこに１，１−シクロブタンジカルボン酸ジナトリウ
ム塩０．５３ｇ （０，００２８モル）を加え、室温で
１日間反応させる。析出した白色結晶状固体をろ取し、
水洗後６０℃３時間減圧下乾燃し、１，１−シクロブタ
ンジ力ルポキシラト（２−アミノメチルアゼチジン）プ
ラチナム（ｎ）（化合物Ｎｏ、２）０．８５ｇ（収率７
２％）を得た。融点２２０〜２４５℃（分解）。
元素分析値 分子式 Ｃ＋ｏＨ１６Ｎ２０４ Ｐ ｔと
してＣＨＮ 理論値（％） ２８．３６ ３．８１ ６．６２
実測値（％） ２８．３３ ３．７７ ６．５９
実」Ｌ桝 Ｃｏ１ｏｎ ２Ｇ ｃａｒｃｉｎｏｎ＋ａに対するｉｎ
ｖｌｖｏ抗腫瘍試験６週令の ＣＤ Ｆ Ｉ／ Ｃｒ
ｊ 雄性マウスの側腹部皮下に、１〜２ ｍｌ１１３角
ノＣｏ１ｏｎ ２Ｇ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ！！瘍片を
移植し、その４日後にほぼ同サイズの腫瘍を担癌するマ
ウス（１群、５〜６匹）に、所定量の薬物を腹腔内に投
与し、その１０日後（腫瘍移植後１４日目）に腫瘍重量
を測定して、増殖阻止率（ＧＩＲ％）を求めた。
してＣＨＮ 理論値（％） ２８．３６ ３．８１ ６．６２
実測値（％） ２８．３３ ３．７７ ６．５９
実」Ｌ桝 Ｃｏ１ｏｎ ２Ｇ ｃａｒｃｉｎｏｎ＋ａに対するｉｎ
ｖｌｖｏ抗腫瘍試験６週令の ＣＤ Ｆ Ｉ／ Ｃｒ
ｊ 雄性マウスの側腹部皮下に、１〜２ ｍｌ１１３角
ノＣｏ１ｏｎ ２Ｇ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ！！瘍片を
移植し、その４日後にほぼ同サイズの腫瘍を担癌するマ
ウス（１群、５〜６匹）に、所定量の薬物を腹腔内に投
与し、その１０日後（腫瘍移植後１４日目）に腫瘍重量
を測定して、増殖阻止率（ＧＩＲ％）を求めた。
ＧＩＲ（％）＝ユぞ’−Ｘ１００（％）ここで、Ｃおよ
びＴは、各々対照群および薬物投与群の平均ｍ瘍重量を
表わす。
びＴは、各々対照群および薬物投与群の平均ｍ瘍重量を
表わす。
結果を表１に示した。なお公知化合物ＣＤＤＰ（シスプ
ラチン）を比較薬物として用いた。
ラチン）を比較薬物として用いた。
表１ 、 Ｃｏ１ｏｎ ２６ｃａｒｃｉｎｏｍａ
に対する抗腫瘍活性化合物 投与量（ｍｇ／ｋｇ）
増殖阻止率（ＧＩＲ％）光ＪＬＯ」Ｌ果 本発明化合物は、優れた抗腫瘍活性を有し、毒性が低く
、水溶性が高いため制癌剤として宵月である。
に対する抗腫瘍活性化合物 投与量（ｍｇ／ｋｇ）
増殖阻止率（ＧＩＲ％）光ＪＬＯ」Ｌ果 本発明化合物は、優れた抗腫瘍活性を有し、毒性が低く
、水溶性が高いため制癌剤として宵月である。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘ、Ｙは各々Ｃｌまたは一体となって▲数式、
化学式、表等があります▼を、ｍはＸ、Ｙが各々Ｃｌの
時は１を、その他の時は、０を示す。）で表わされる新
規白金錯体。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60-87616 | 1985-04-25 | ||
| JP8761585 | 1985-04-25 | ||
| JP60-87615 | 1985-04-25 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6230792A true JPS6230792A (ja) | 1987-02-09 |
| JPH0578560B2 JPH0578560B2 (ja) | 1993-10-29 |
Family
ID=13919880
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61094739A Granted JPS6230792A (ja) | 1985-04-25 | 1986-04-25 | 新規白金錯体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6230792A (ja) |
-
1986
- 1986-04-25 JP JP61094739A patent/JPS6230792A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0578560B2 (ja) | 1993-10-29 |
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