JPS6176497A - 白金錯体 - Google Patents
白金錯体Info
- Publication number
- JPS6176497A JPS6176497A JP59189657A JP18965784A JPS6176497A JP S6176497 A JPS6176497 A JP S6176497A JP 59189657 A JP59189657 A JP 59189657A JP 18965784 A JP18965784 A JP 18965784A JP S6176497 A JPS6176497 A JP S6176497A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- platinum
- aminomethylpyrrolidine
- reacted
- room temperature
- days
- Prior art date
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- Granted
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
・−の１
本発明の新規白金錯体は、制癌剤として有用である。
従」Ｌｑ」Ｌ術
ローゼンベルグらによるシスプラチン（ＣＤＤＰ）の抗
腫瘍活性の発見 （Ｎａｔｕｒｅ、Ｌユ、 ３８５ （
１９６９））以来、抗腫瘍活性を有する白金錯体の研究
が盛んに行われるようになってきた（特公昭５９−５５
９９．特開昭５７−７７８９４等）。
腫瘍活性の発見 （Ｎａｔｕｒｅ、Ｌユ、 ３８５ （
１９６９））以来、抗腫瘍活性を有する白金錯体の研究
が盛んに行われるようになってきた（特公昭５９−５５
９９．特開昭５７−７７８９４等）。
口が パ よ゛ −
シスプラチン（ＣＤＤＰ）をはじめとする従来の白金錯
体は、幅広い抗腫瘍スペクトラムを有しながら、その致
命的な腎毒性を有しており、そのため、投与総量、適応
症例が制限されている。
体は、幅広い抗腫瘍スペクトラムを有しながら、その致
命的な腎毒性を有しており、そのため、投与総量、適応
症例が制限されている。
また、一般に白金錯体は血漿蛋白と結合し、不活性体に
なると言われている。
なると言われている。
本発明者らはより優れた抗腫瘍活性を有し、しかも毒性
の少ない白金錯体を見い出すべく種々検討を重ね、次の
ような手段により本発明化合物を合成し、問題点を解決
した。
の少ない白金錯体を見い出すべく種々検討を重ね、次の
ような手段により本発明化合物を合成し、問題点を解決
した。
６ ゛ための
本発明者らはプラチナム（ＩＩ）ポタシウムクロライド
と２−アミノメチルピロリジンとを反応させ、 ジク
ロロ（２−アミθチルピロリジン）プラチナム（ＩＩ）
とし、次いで、これを硝酸銀と反応させ、ジニトラト（
２−アミノメチルピロリジン）プラチナム（ＩＩ）とし
た後、１．１−ンクロブタンジカルボン酸ジナトリウム
塩と反応させることにより、１，１−シクロブタンジ力
ルポキシラト（２−アミノメチルピロリジン）プラチナ
ム（ＩＩ）を合成し、前記の問題点を解決した。
と２−アミノメチルピロリジンとを反応させ、 ジク
ロロ（２−アミθチルピロリジン）プラチナム（ＩＩ）
とし、次いで、これを硝酸銀と反応させ、ジニトラト（
２−アミノメチルピロリジン）プラチナム（ＩＩ）とし
た後、１．１−ンクロブタンジカルボン酸ジナトリウム
塩と反応させることにより、１，１−シクロブタンジ力
ルポキシラト（２−アミノメチルピロリジン）プラチナ
ム（ＩＩ）を合成し、前記の問題点を解決した。
１訓
このようにして得られた本発明化合物は、優れた抗腫瘍
活性を有し、しかも毒性が低く、水溶性が高いため医薬
としてきわめて有用である。
活性を有し、しかも毒性が低く、水溶性が高いため医薬
としてきわめて有用である。
実ＪＬ例」−
プラチナム（ＩＩ）ボタシウムクロライド ４．１５ｇ
（０，０１モル）を水１００ｍ１に溶解し、若干の不溶
物をろ過により除いた後、２−アミノメチルピロリジン
１． ＯＯｇ （０，０ｆ モル）を水１０ｍ１に
溶解した溶液を加え、室温で１日攪拌する。生成した固
体をろ取し、水洗後、６０°Ｃで３時間減圧上乾燥し、
淡黄色のジクロロ（２−アミノメチルピロリジン）プラ
チナム（ＩＩ） ３．ＯＯｇ （収率８２％）を得
た。融点２５５〜２７０°Ｃ（分解）。
（０，０１モル）を水１００ｍ１に溶解し、若干の不溶
物をろ過により除いた後、２−アミノメチルピロリジン
１． ＯＯｇ （０，０ｆ モル）を水１０ｍ１に
溶解した溶液を加え、室温で１日攪拌する。生成した固
体をろ取し、水洗後、６０°Ｃで３時間減圧上乾燥し、
淡黄色のジクロロ（２−アミノメチルピロリジン）プラ
チナム（ＩＩ） ３．ＯＯｇ （収率８２％）を得
た。融点２５５〜２７０°Ｃ（分解）。
こ の ３．ＯＯｇ（０，００８２モル）を水３００ｍ
１に懸濁し、硝酸銀２．７８ｇ （０，０ＩＥ１４ モ
ル）を加え、遮光下、室温で３日間撹拌する。析出した
塩化銀の白色沈殿をミリポアフィルタ−（０，２２μｍ
）を用いて除去し、ろ液に０．５％の塩化ナトリウム水
溶液を加えて未反応の硝酸銀を塩化銀として沈殿させ除
去する。得られたろ液を４０℃以下でモル）を加え、室
温で４日間反応させる。析出した白色結晶状固体をろ取
し、水洗後、６０°Ｃ３時間減圧下乾燥し、１，１−シ
クロブタンジ力ルポキシラト（２−アミノメチルピロリ
ジン）プラチナム（ＩＩ） １．８６ｇ （収率５
２％）を得た。融点２３５〜２５５℃（分解）。
１に懸濁し、硝酸銀２．７８ｇ （０，０ＩＥ１４ モ
ル）を加え、遮光下、室温で３日間撹拌する。析出した
塩化銀の白色沈殿をミリポアフィルタ−（０，２２μｍ
）を用いて除去し、ろ液に０．５％の塩化ナトリウム水
溶液を加えて未反応の硝酸銀を塩化銀として沈殿させ除
去する。得られたろ液を４０℃以下でモル）を加え、室
温で４日間反応させる。析出した白色結晶状固体をろ取
し、水洗後、６０°Ｃ３時間減圧下乾燥し、１，１−シ
クロブタンジ力ルポキシラト（２−アミノメチルピロリ
ジン）プラチナム（ＩＩ） １．８６ｇ （収率５
２％）を得た。融点２３５〜２５５℃（分解）。
元素分析値 分子式ＣｏＨ＋ｓＮ ２０４ Ｐ ｔとし
てＣＨＮ 理論値（％） ３０．２０ ４．１５ ６．４０
実測値（％） ３０．００ ４．１１ ６．６１
Ｃｏｌｏｎ ２Ｅｉ ｃａｒｃｌｎｏｍａに対するｉｎ
ｖｉｖｏ抗腫瘍試験６週令のＣＤＦ１／Ｃｒｊ雄性マ
ウスの側腹部皮下に、１〜２ｍｍ３角の Ｃｏ１ｏｎ
２６ ｃａｒｃｌｎｏｍａ腫瘍片を移植し、その４日後
にほぼ同サイズの腫瘍を担癌するマウス（１群、５〜６
匹）に、所定量の薬物を腹腔内に投与し、その１０日後
（腫瘍移植後１４日１）に腫瘍重量を測定して、増殖阻
止率（ＧＩＲ％）ヤ求めた。
てＣＨＮ 理論値（％） ３０．２０ ４．１５ ６．４０
実測値（％） ３０．００ ４．１１ ６．６１
Ｃｏｌｏｎ ２Ｅｉ ｃａｒｃｌｎｏｍａに対するｉｎ
ｖｉｖｏ抗腫瘍試験６週令のＣＤＦ１／Ｃｒｊ雄性マ
ウスの側腹部皮下に、１〜２ｍｍ３角の Ｃｏ１ｏｎ
２６ ｃａｒｃｌｎｏｍａ腫瘍片を移植し、その４日後
にほぼ同サイズの腫瘍を担癌するマウス（１群、５〜６
匹）に、所定量の薬物を腹腔内に投与し、その１０日後
（腫瘍移植後１４日１）に腫瘍重量を測定して、増殖阻
止率（ＧＩＲ％）ヤ求めた。
ＧＩＲ（％）＝−針”−Ｘ １００ （％）ここで、
ＣおよびＴは、各々対照群および薬物投与群の平均腫瘍
重量を表わす。
ＣおよびＴは、各々対照群および薬物投与群の平均腫瘍
重量を表わす。
結果を表１に示した。なお、公知化合物ＣＤＤＰ（シス
プラチン）を比較薬物として用いた。
プラチン）を比較薬物として用いた。
表１ 、 Ｃｏ１ｏｎ ２Ｅｉ ｃａｒｃｊｎｏｍａ
に対する抗腫瘍活性化合物 投与量 増殖阻止
率（ＧＩＲ％）試験管内ての血漿蛋白との結合性比較 ＳＤクラットり得た血漿に薬物溶液を容量比１９：１の
割合（Ｐｔ量５μｇ ／ｍｌ） に加え、遮光下３７℃
のもとてインキュベーションした。所定時間後に反応液
をサンプリングし、分子篩膜（Ａｍｉｃｏｎ Ｃｅｎ
ｔｒｌｆｌｏｖ ＰＭＳ アミコン社製）で遠心ろ過
した。ろ液中のＰｔ（蛋白非結合Ｐｔ）を原子吸光計に
て定量した。
に対する抗腫瘍活性化合物 投与量 増殖阻止
率（ＧＩＲ％）試験管内ての血漿蛋白との結合性比較 ＳＤクラットり得た血漿に薬物溶液を容量比１９：１の
割合（Ｐｔ量５μｇ ／ｍｌ） に加え、遮光下３７℃
のもとてインキュベーションした。所定時間後に反応液
をサンプリングし、分子篩膜（Ａｍｉｃｏｎ Ｃｅｎ
ｔｒｌｆｌｏｖ ＰＭＳ アミコン社製）で遠心ろ過
した。ろ液中のＰｔ（蛋白非結合Ｐｔ）を原子吸光計に
て定量した。
結果を表２に示した。
表２．血漿蛋白との結合率 （％）
本発明化合物 ２ ９ １４
３８ＣＤＤＰ １Ｂ ６２ ８
Ｂ ９３発」几ｙと久り肢 実施例２の表１より本発明化合物は、ＣＤＤＰよりも優
れた抗腫瘍活性を有し、かつ、治療域が広いことが認め
られる。
３８ＣＤＤＰ １Ｂ ６２ ８
Ｂ ９３発」几ｙと久り肢 実施例２の表１より本発明化合物は、ＣＤＤＰよりも優
れた抗腫瘍活性を有し、かつ、治療域が広いことが認め
られる。
また、白金錯体は、血漿蛋白と結合し不活性体になると
言われているが、実施例３の表２より本発明化合物はＣ
ＤＤＰと比べて血漿蛋白との結合が明らかに弱いことが
認められ、制癌剤として有用である。
言われているが、実施例３の表２より本発明化合物はＣ
ＤＤＰと比べて血漿蛋白との結合が明らかに弱いことが
認められ、制癌剤として有用である。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる新規白金（II）錯体
Priority Applications (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP18965784A JPH0247998B2 (ja) | 1984-09-12 | 1984-09-12 | Hatsukinsakutai |
| HU853419A HU193809B (en) | 1984-09-12 | 1985-09-10 | Process for producing new platinum complexes |
| DE8585111497T DE3581346D1 (de) | 1984-09-12 | 1985-09-11 | Platinkomplexe. |
| AT85111497T ATE60059T1 (de) | 1984-09-12 | 1985-09-11 | Platinkomplexe. |
| SU853955959A SU1570649A3 (ru) | 1984-09-12 | 1985-09-11 | Способ получени комплексных соединений платины |
| EP85111497A EP0176005B1 (en) | 1984-09-12 | 1985-09-11 | Novel platinum complexes |
| KR1019850006653A KR930005261B1 (ko) | 1984-09-12 | 1985-09-11 | 신규 백금착체의 제조방법 |
| US07/165,404 US4822892A (en) | 1984-09-12 | 1988-02-24 | N-heterocyclic platinum complexes |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP18965784A JPH0247998B2 (ja) | 1984-09-12 | 1984-09-12 | Hatsukinsakutai |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6176497A true JPS6176497A (ja) | 1986-04-18 |
| JPH0247998B2 JPH0247998B2 (ja) | 1990-10-23 |
Family
ID=16244983
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP18965784A Expired - Lifetime JPH0247998B2 (ja) | 1984-09-12 | 1984-09-12 | Hatsukinsakutai |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0247998B2 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS63303988A (ja) * | 1987-06-02 | 1988-12-12 | Toray Ind Inc | 新規白金（２）錯体および悪性腫瘍治療剤 |
| JPS63307890A (ja) * | 1987-06-08 | 1988-12-15 | Toray Ind Inc | 新規白金（２）錯体および悪性腫瘍治療剤 |
-
1984
- 1984-09-12 JP JP18965784A patent/JPH0247998B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS63303988A (ja) * | 1987-06-02 | 1988-12-12 | Toray Ind Inc | 新規白金（２）錯体および悪性腫瘍治療剤 |
| JPS63307890A (ja) * | 1987-06-08 | 1988-12-15 | Toray Ind Inc | 新規白金（２）錯体および悪性腫瘍治療剤 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0247998B2 (ja) | 1990-10-23 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| EXPY | Cancellation because of completion of term |