JPH02108694A - 白金（２）ジアミン錯体 - Google Patents
白金（２）ジアミン錯体Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は白金（ｎ）ジアミン錯体並びにこの化合物の製
造法、この種の化合物を含有する抗腫瘍作用をもつ調製
剤及び抗腫瘍作用をもつ成形調製剤に関する。
造法、この種の化合物を含有する抗腫瘍作用をもつ調製
剤及び抗腫瘍作用をもつ成形調製剤に関する。
要するに本発明は式３
の白金（ＴＶ）ジアミン錯体、並びに該化合物の製造法
及び該化合物を含む抗腫瘍作用をもつ調製剤、抗腫瘍作
用をもつ成形調製剤及び該化合物を含む抗腫瘍作用をも
つ成形調製物に関する。
及び該化合物を含む抗腫瘍作用をもつ調製剤、抗腫瘍作
用をもつ成形調製剤及び該化合物を含む抗腫瘍作用をも
つ成形調製物に関する。
凡そ２０年前に、米国の生化学者Ｂ、ローゼンバーグ（
Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ）は、シス−ジアミンジクロル白金
（シス−白金）が非常に強力な抗腫瘍活性を示すという
ことを発見した二Ｂ、ローゼンバーグ、Ｌ、７ｙンｅカ
ンプ（ｖａｎ Ｃａｍｐ）、Ｊ、トロスコ（Ｔ ｒｏｓ
ｋｏ）及びＶ、Ｈ，マンソア（Ｍａｎｓｏｕｒ） 、不
一チャ−（Ｎａｔｕｒｅ） 、２２２．３８５〜３８６
（１９６９よ。そのうちこの化合物は、他の抗腫瘍剤
との組合せにおいて、特に子宮及び精巣の腫瘍の処置に
重要な用途のあることが発見された。しかしながらシス
−白金は多くの非常に望ましくない副作用を有する。そ
れは患者に吐き気と共に深刻な嘔吐を引き起こす。更に
それは腎臓、骨髄及び神経に毒性を示し、聴覚に損傷を
引き起こす。ここに例えばり、Ｔｈ、スレイシュ７アー
（Ｓ １ｅｉｊｆｅｒ） 、Ｓ 、メイジャ−（Ｍｅ
ｉｊｅｒ）及びＭ、Ｈ，マルダー（Ｍｕｌｄｅｒ） ％
シスプラチン（Ｃ１ｓｐｌａｔｉｎ） ：臨床応用
と腎臓毒性の総説（ＡＲｅｖｉｅｗ ｏ（Ｃ１ｉｎｉｃ
ａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｒｅｎ−ａ
ｌ Ｔｏｘｉｃｉｔｙ） 、７７−ム・ウィークプル（
Ｐ ｈａ−ｒｍ、 Ｗｅｅｋｆｌ、）、 ［サイ （Ｓ
ｃｉ、）］ １９８５ ；７：２３７二２４４頁を参
照のこと。１９７０年代の初頭以来、ンスー白金の作用
機構について及びより高い抗腫瘍活性及び／又は今日ま
で敏感でなかった腫瘍に対する活性を有する同族体、毒
性副作用の軽減した同族体及び／又は改良された物理的
及び薬理学的性質を有する同族体の開発について多くの
研究が世界的に行なわれてきた。
Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ）は、シス−ジアミンジクロル白金
（シス−白金）が非常に強力な抗腫瘍活性を示すという
ことを発見した二Ｂ、ローゼンバーグ、Ｌ、７ｙンｅカ
ンプ（ｖａｎ Ｃａｍｐ）、Ｊ、トロスコ（Ｔ ｒｏｓ
ｋｏ）及びＶ、Ｈ，マンソア（Ｍａｎｓｏｕｒ） 、不
一チャ−（Ｎａｔｕｒｅ） 、２２２．３８５〜３８６
（１９６９よ。そのうちこの化合物は、他の抗腫瘍剤
との組合せにおいて、特に子宮及び精巣の腫瘍の処置に
重要な用途のあることが発見された。しかしながらシス
−白金は多くの非常に望ましくない副作用を有する。そ
れは患者に吐き気と共に深刻な嘔吐を引き起こす。更に
それは腎臓、骨髄及び神経に毒性を示し、聴覚に損傷を
引き起こす。ここに例えばり、Ｔｈ、スレイシュ７アー
（Ｓ １ｅｉｊｆｅｒ） 、Ｓ 、メイジャ−（Ｍｅ
ｉｊｅｒ）及びＭ、Ｈ，マルダー（Ｍｕｌｄｅｒ） ％
シスプラチン（Ｃ１ｓｐｌａｔｉｎ） ：臨床応用
と腎臓毒性の総説（ＡＲｅｖｉｅｗ ｏ（Ｃ１ｉｎｉｃ
ａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｒｅｎ−ａ
ｌ Ｔｏｘｉｃｉｔｙ） 、７７−ム・ウィークプル（
Ｐ ｈａ−ｒｍ、 Ｗｅｅｋｆｌ、）、 ［サイ （Ｓ
ｃｉ、）］ １９８５ ；７：２３７二２４４頁を参
照のこと。１９７０年代の初頭以来、ンスー白金の作用
機構について及びより高い抗腫瘍活性及び／又は今日ま
で敏感でなかった腫瘍に対する活性を有する同族体、毒
性副作用の軽減した同族体及び／又は改良された物理的
及び薬理学的性質を有する同族体の開発について多くの
研究が世界的に行なわれてきた。
多数の白金ジアミン錯体が文献から公知である。
しかしながら、改良された特性を有する新しい抗腫瘍剤
、特にシス−白金に耐性のある又は耐性が発現されつつ
ある腫瘍に対して活性のある化合物に関する要求は以前
大きい。ここに例えば２つの最近の総説文献及びそれに
言及されている参考文献を参照することができる：Ｅ、
Ｗ、スターン（Ｓｔｅｒｎ）、新しい白金抗腫瘍剤の探
索（Ｔ ｈｅＳｅａｒｃｈ ｆｏｒ Ｎｅｗ Ｐ ｌａ
ｔｉｎｕｍ Ａｎｔｉｔｕｍｏｒ Ａｇｅｎ−［Ｓ）：
進歩、問題及び展望（Ｐ ｒｏｇｒｅｓｓ、 Ｐ ｒｏ
ｂｌｅｍｓａｎｄ Ｐ ｒｏｓｐｅｃｔｓ） 、マリノ
＋−コリニ（Ｍａｒｉｎ。
、特にシス−白金に耐性のある又は耐性が発現されつつ
ある腫瘍に対して活性のある化合物に関する要求は以前
大きい。ここに例えば２つの最近の総説文献及びそれに
言及されている参考文献を参照することができる：Ｅ、
Ｗ、スターン（Ｓｔｅｒｎ）、新しい白金抗腫瘍剤の探
索（Ｔ ｈｅＳｅａｒｃｈ ｆｏｒ Ｎｅｗ Ｐ ｌａ
ｔｉｎｕｍ Ａｎｔｉｔｕｍｏｒ Ａｇｅｎ−［Ｓ）：
進歩、問題及び展望（Ｐ ｒｏｇｒｅｓｓ、 Ｐ ｒｏ
ｂｌｅｍｓａｎｄ Ｐ ｒｏｓｐｅｃｔｓ） 、マリノ
＋−コリニ（Ｍａｒｉｎ。
Ｎ １ｃｏｌｉｎｉ）編、ガンの化学療法における白金
及び他の金属配位化合物（Ｐ ｌａｔｉｎｕｍ ａｎｄ
ＯｔｈｅｒＭｅｒａｌ ＣｏｏｒｄｉｎａＬｉｏｎ
Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｉｎ ＣａｎｃｅｒＣｂｅ＋ｎｏ
ｔｈｅｒａｐｙ）より、マーチヌス・ニジョク出版（Ｍ
ａｒｔｉｎｕｓ Ｎｉｇｈｏｆｆ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎ
ｇ、 ＢｏｓＬｏｎ。
及び他の金属配位化合物（Ｐ ｌａｔｉｎｕｍ ａｎｄ
ＯｔｈｅｒＭｅｒａｌ ＣｏｏｒｄｉｎａＬｉｏｎ
Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｉｎ ＣａｎｃｅｒＣｂｅ＋ｎｏ
ｔｈｅｒａｐｙ）より、マーチヌス・ニジョク出版（Ｍ
ａｒｔｉｎｕｓ Ｎｉｇｈｏｆｆ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎ
ｇ、 ＢｏｓＬｏｎ。
ＤｏｒｄｒｅｃｈＬ、 Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）、ｌ５Ｂ
Ｎ ０−８９８３８−３５８−７．１９８８．５１９〜
５２６頁、Ｈ，Ａ、？イ不ス（Ｍｅｉｎｅｍａ） 、ガ
ンの駆除のだめの白金化合物（Ｐ ｌａｔｉｎａｖｅｒ
ｂｉｎｄｉｎｇｅｎｔｅｒｂｅｓｔｒｉｊｄｉｎｇ ｖ
ａｎ Ｋ ａｎｋｅｒ） ：合成、特性及び溝造活性の
関係（Ｓ ｙｎＬｈｅｒｅ、 Ｅ ｉｇｅｎｓｈａｐｐ
ｅｎ ｅｎ ５ＬｒｕｃＬｕｒ−ａｃいｖｉｔｅｉｔｓ
ｒｅｌａｔｉｅｓ） 、ファーム０ウイークプル、１２
３ （１９８８）、５４９−５５２頁。
Ｎ ０−８９８３８−３５８−７．１９８８．５１９〜
５２６頁、Ｈ，Ａ、？イ不ス（Ｍｅｉｎｅｍａ） 、ガ
ンの駆除のだめの白金化合物（Ｐ ｌａｔｉｎａｖｅｒ
ｂｉｎｄｉｎｇｅｎｔｅｒｂｅｓｔｒｉｊｄｉｎｇ ｖ
ａｎ Ｋ ａｎｋｅｒ） ：合成、特性及び溝造活性の
関係（Ｓ ｙｎＬｈｅｒｅ、 Ｅ ｉｇｅｎｓｈａｐｐ
ｅｎ ｅｎ ５ＬｒｕｃＬｕｒ−ａｃいｖｉｔｅｉｔｓ
ｒｅｌａｔｉｅｓ） 、ファーム０ウイークプル、１２
３ （１９８８）、５４９−５５２頁。
ジアミン白金錯体は、独国特許願第７９．０４７４０号
に記述され、式１ Ｒｓ １式中、Ｒ１及びＲ２は互いに独立に水素原子或いは置
換又は未置換のアルキル、シクロアルキル、アリール又
はアラルキル基を表わし、一方Ｒ１及びＲ２はそれらが
結合する炭素原子と一緒になって置換又は未置換のシク
ロアルキル基であることができ、Ｒ１及びＲ６は互いに
独立に水素原子或いは置換又は未置換のアルキル、アリ
ール又はアラルキル基を表わし、そしてＸはアニオン性
基を表わす］ で特徴づけられる。
に記述され、式１ Ｒｓ １式中、Ｒ１及びＲ２は互いに独立に水素原子或いは置
換又は未置換のアルキル、シクロアルキル、アリール又
はアラルキル基を表わし、一方Ｒ１及びＲ２はそれらが
結合する炭素原子と一緒になって置換又は未置換のシク
ロアルキル基であることができ、Ｒ１及びＲ６は互いに
独立に水素原子或いは置換又は未置換のアルキル、アリ
ール又はアラルキル基を表わし、そしてＸはアニオン性
基を表わす］ で特徴づけられる。
ジアミン白金錯体は独国特許願第８２．０４０６７号か
ら公知であり、式ｌ ［式中、Ｒ１及びＲ２は両方がエチル基を表わし或いは
それらが結合する炭素原子と一緒になってフェニル基を
表わしくここに実施例はそれがフェニル基でなくてシク
ロアルキル基を意味していることを示していることが指
摘される）、Ｒ３及びＲ２は両方が水素原子を表わし、
そして各Ｘはクロルアセテート又はナイトレート基全表
わし、或いは開基Ｘは一緒になってマロネート基、エチ
ルマロネート基、ヒドロキシマロネート基、カルボキン
フタレート基、シクロブタン−１，ｌ−ジカルボキシレ
ート基又はオキンレート基、或いはこれらの基の１つの
ナトリウム塩を表わす］ によって特徴づけられる。
ら公知であり、式ｌ ［式中、Ｒ１及びＲ２は両方がエチル基を表わし或いは
それらが結合する炭素原子と一緒になってフェニル基を
表わしくここに実施例はそれがフェニル基でなくてシク
ロアルキル基を意味していることを示していることが指
摘される）、Ｒ３及びＲ２は両方が水素原子を表わし、
そして各Ｘはクロルアセテート又はナイトレート基全表
わし、或いは開基Ｘは一緒になってマロネート基、エチ
ルマロネート基、ヒドロキシマロネート基、カルボキン
フタレート基、シクロブタン−１，ｌ−ジカルボキシレ
ート基又はオキンレート基、或いはこれらの基の１つの
ナトリウム塩を表わす］ によって特徴づけられる。
国立ガン研究所（ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃ
ｅｒ Ｉ ｎ５ｔｉｔｕｔｅ、 Ｂ ｅｔｈｅｓｄａ、
Ｕ Ｓ Ａ ）及び欧州ガン処置研究機構（ｔｈｅ
Ｅ ｕｒｏｐｅａｎ ＯｒｇａｎｉｚａＬｉｏｎ ｆｏ
ｒＲｅｓｅａｒｃｈ ｑｎ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍ
ｅｎｔ ｏｒ Ｃａｎｃｅｒ。
ｅｒ Ｉ ｎ５ｔｉｔｕｔｅ、 Ｂ ｅｔｈｅｓｄａ、
Ｕ Ｓ Ａ ）及び欧州ガン処置研究機構（ｔｈｅ
Ｅ ｕｒｏｐｅａｎ ＯｒｇａｎｉｚａＬｉｏｎ ｆｏ
ｒＲｅｓｅａｒｃｈ ｑｎ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍ
ｅｎｔ ｏｒ Ｃａｎｃｅｒ。
Ｂ ｒｕｓｓｅｌｓ、 Ｂ ｅｌｇｉｕｍ）によって行
なわれた強力な研究は、これらの化合物がガンに対して
高い治療活性を示すということを示した。これらの錯体
は、公知である且つ実際に使用されているガンを駆除す
るだめの他の白金錯体と比べて、これらの錯体は低い腎
臓毒性を有する。
なわれた強力な研究は、これらの化合物がガンに対して
高い治療活性を示すということを示した。これらの錯体
は、公知である且つ実際に使用されているガンを駆除す
るだめの他の白金錯体と比べて、これらの錯体は低い腎
臓毒性を有する。
抗腫瘍作用を有する白金錯体は、オランダ国特許願第８
０．０００３２号、現在オランダ国特許第１８１．４３
４号から公知であり、式２及びＲ２はそれらが結合する
炭素原子と一緒になって置換又は未置換シクロアルキル
基を形成することができ、Ｒ３及びＲ４は互いに独立に
水素原子或いは置換又は未置換アルキル又はアラルキル
基を表わし、そしてＸ及びＹは同一の又は異なるアニオ
ン性基を表わす１ を有する。これらの化合物は、多くの種類のガンに対し
て作用を示し且つ低下した腎臓毒性も示す。
０．０００３２号、現在オランダ国特許第１８１．４３
４号から公知であり、式２及びＲ２はそれらが結合する
炭素原子と一緒になって置換又は未置換シクロアルキル
基を形成することができ、Ｒ３及びＲ４は互いに独立に
水素原子或いは置換又は未置換アルキル又はアラルキル
基を表わし、そしてＸ及びＹは同一の又は異なるアニオ
ン性基を表わす１ を有する。これらの化合物は、多くの種類のガンに対し
て作用を示し且つ低下した腎臓毒性も示す。
今回式３
［式中、Ｒ１及びＲ３は互いに独立に水素原子或いは置
換又は未置換アルキノ呟 シクロアルキル、アリール又
はアラルキル基を表わし、一方Ｒ１の化合物がシス−ジ
アミンジクロル白金（シス−白金）に対して耐性になっ
た主に対して驚くほど良好な作用を有することが発見さ
れた。
換又は未置換アルキノ呟 シクロアルキル、アリール又
はアラルキル基を表わし、一方Ｒ１の化合物がシス−ジ
アミンジクロル白金（シス−白金）に対して耐性になっ
た主に対して驚くほど良好な作用を有することが発見さ
れた。
式３
１１３Ｃ１
ゝ・１．１１
Ｉｆ 、 Ｃ／
の化合物はＬ１２１０白血病に対して良好な抗腫瘍作用
を有する；この１７０％は最大１４４／２０ｍｇ／体重
であり、一方対照実験においてシス白金は最大１３８
（６−１０ｍｇ／ｋｇ）の１７０％である。腹腔内に埋
植され且つ腹腔内で処理されたＭ５０７６には最大１９
３（１２＋ｎｇ／ｋｇ）の１７０％を与え、一方シスー
白金において最大１６６ （４，８ｍ９／ｋｇ）の１７
０％が得られている。皮下に埋植され且つ静脈内で処置
されたＭ５０７６肉腫には最大１４４（１２ｒｎｙ／に
９）の１７０％を与え、一方シスー白金は最大１４４（
２、４ｍ９／に９）の１７０％を示す。
を有する；この１７０％は最大１４４／２０ｍｇ／体重
であり、一方対照実験においてシス白金は最大１３８
（６−１０ｍｇ／ｋｇ）の１７０％である。腹腔内に埋
植され且つ腹腔内で処理されたＭ５０７６には最大１９
３（１２＋ｎｇ／ｋｇ）の１７０％を与え、一方シスー
白金において最大１６６ （４，８ｍ９／ｋｇ）の１７
０％が得られている。皮下に埋植され且つ静脈内で処置
されたＭ５０７６肉腫には最大１４４（１２ｒｎｙ／に
９）の１７０％を与え、一方シスー白金は最大１４４（
２、４ｍ９／に９）の１７０％を示す。
本化合物が、シス−白金に対して耐性のある人間の子宮
ガン（Ａ２７８０）の細胞系統（Ａ２７８０／１２４及
び２７８０／ＤＤＰ）に対して強力な細胞毒性作用を示
すということは特に興味ある。本化合物はンスー白金に
対して耐性のある細胞系統Ａ２７８０／１２４及びＡ２
７８０／ＤＤＰに対し、シス−白金に対して耐性のない
細胞系統Ａ２７８０するよりも強力な作用を有するよう
にさえ見える。これはＩＣ，。Ａ２７８０／１２４とＩ
ｃ、。Ａ２７８０及びＩＣ，。Ａ２７８０／ＤＤＰとＩ
ｃ、。Ａ２７８０のＩＣ，。比、各０．７及び０．５で
表わされる。
ガン（Ａ２７８０）の細胞系統（Ａ２７８０／１２４及
び２７８０／ＤＤＰ）に対して強力な細胞毒性作用を示
すということは特に興味ある。本化合物はンスー白金に
対して耐性のある細胞系統Ａ２７８０／１２４及びＡ２
７８０／ＤＤＰに対し、シス−白金に対して耐性のない
細胞系統Ａ２７８０するよりも強力な作用を有するよう
にさえ見える。これはＩＣ，。Ａ２７８０／１２４とＩ
ｃ、。Ａ２７８０及びＩＣ，。Ａ２７８０／ＤＤＰとＩ
ｃ、。Ａ２７８０のＩＣ，。比、各０．７及び０．５で
表わされる。
ノスー白金それ自体では、これらの値はそれぞれ１０及
び１２．６である。耐性細胞系統に対する興味ある作用
の基準はＩＣ，。比く４．０である。
び１２．６である。耐性細胞系統に対する興味ある作用
の基準はＩＣ，。比く４．０である。
得られる活性化合物は公知の方法により薬理学的調製剤
に加工することができる。この場合には通常の添加剤が
使用できる。
に加工することができる。この場合には通常の添加剤が
使用できる。
本発明による活性化合物は公知の方法での製造すること
ができる。製造法を次の実施例に例示する。
ができる。製造法を次の実施例に例示する。
実施例 ＩＡ
２．２−ジイソプロピル−１，３−ジアミノプロパン・
２８ Ｃｌ塩 ２．２−ジイソプロピル−１，３−ジアミノプロパン・
２８Ｃ１塩４．７５９ （０，０３モル）を無水トル
エン７０ｍＱに溶解した。この溶液を水中で冷却し、無
水ＨＣＩガスを１／２時間通流し Ｉこ 。
２８ Ｃｌ塩 ２．２−ジイソプロピル−１，３−ジアミノプロパン・
２８Ｃ１塩４．７５９ （０，０３モル）を無水トル
エン７０ｍＱに溶解した。この溶液を水中で冷却し、無
水ＨＣＩガスを１／２時間通流し Ｉこ 。
トルエンを水流ポンプで達成される減圧を適用すること
によって蒸発させた。白色の固体物質が残っに：６．９
９ （９９％）。
によって蒸発させた。白色の固体物質が残っに：６．９
９ （９９％）。
Ｈ−ＮＭＲスペクトル：Ｄ２０中トリメチルシリルプロ
パンスルホン酸Ｎａ塩基準、ｐｐｍ（パリアンＴ−６０
） ＣＨ，： １．ｏｏ（ｄ） ＣＨｚ ： ３．０７（ｓ） ＣＨ：２．０７（ｍ） ＮＨ３”： ４．６７（Ｓ） 実施例 【Ｂ シス−ジクロル−２，２−ジイソプロピル−１゜３−ジ
アミノプロパン白金（ＩＩ） ２．２−ジイソプロピル−１，３−ジアミノプロパン・
２ＨＣ１塩６．９９ （０，０３モル）及びに２Ｐ
ｔｃｌ、Ｉ２．４５ｇ （０，０３モル）を蒸留水１２
５ｍＱに溶解した。
パンスルホン酸Ｎａ塩基準、ｐｐｍ（パリアンＴ−６０
） ＣＨ，： １．ｏｏ（ｄ） ＣＨｚ ： ３．０７（ｓ） ＣＨ：２．０７（ｍ） ＮＨ３”： ４．６７（Ｓ） 実施例 【Ｂ シス−ジクロル−２，２−ジイソプロピル−１゜３−ジ
アミノプロパン白金（ＩＩ） ２．２−ジイソプロピル−１，３−ジアミノプロパン・
２ＨＣ１塩６．９９ （０，０３モル）及びに２Ｐ
ｔｃｌ、Ｉ２．４５ｇ （０，０３モル）を蒸留水１２
５ｍＱに溶解した。
この溶液を９０〜９５°Ｃに暖めた。
蒸留水２ＯｍＱ中ＮａＯＨ２，７ａの溶液をｐＨく７の
ような速度で添加した（最終ｐ Ｈ−７。
ような速度で添加した（最終ｐ Ｈ−７。
５）。
淡黄色の反応生成物をブフナー枦斗で吸引炉別し、蒸留
水（ｌｏｏｍＱ）とアセトン（５０ｍ１２）で洗浄した
。この方法で得られた生成物をデシケータ中において水
酸化カリウムで乾燥した。
水（ｌｏｏｍＱ）とアセトン（５０ｍ１２）で洗浄した
。この方法で得られた生成物をデシケータ中において水
酸化カリウムで乾燥した。
乾燥物質の重量は９．０ｇ （７０％）であった。
元素分析（重量％）
計算値： ｃ ： ２５．４８ Ｈ： ５．２３
Ｎ ： ６．６０実験値： Ｃ： ２５．６２ Ｈ：
５．１８ Ｎ ７６．１７’Ｈ−ＮＭＲスペクトル
：ＤＭＳＯ−ｄ、中７ＭＳ基準、ｐｐｍ（パリアンＴ−
６０） ＣＨ３： ０．８３−０．９３ （ａ）ＣＨ： １−８
７ （ｍ） ＣＨ２（ＮＨｚ）： ２．６７ （一部ＤＭＳＯ−ｄ。
Ｎ ： ６．６０実験値： Ｃ： ２５．６２ Ｈ：
５．１８ Ｎ ７６．１７’Ｈ−ＮＭＲスペクトル
：ＤＭＳＯ−ｄ、中７ＭＳ基準、ｐｐｍ（パリアンＴ−
６０） ＣＨ３： ０．８３−０．９３ （ａ）ＣＨ： １−８
７ （ｍ） ＣＨ２（ＮＨｚ）： ２．６７ （一部ＤＭＳＯ−ｄ。
と重なる）
ＮＨ，： ５．３７ （４，７３及び５．９３にサテラ
イ ト） 実施例 ＩＣ ２，２−ジイソプロピル−１，３−ジアミノプロパンオ
キザラト白金（Ｉ［） ンスージクロルー２．２−ジイソプロピル−１゜３−ジ
アミノプロパン白金（ｎ）を蒸留水７０ｍＱ中に懸濁さ
せた。この懸濁液に硝酸銀２，４８９ （０，０１４
モル）を添加した。次いで混合物を、光を遮断して３時
間４０〜５０°Ｃに暖めた。
イ ト） 実施例 ＩＣ ２，２−ジイソプロピル−１，３−ジアミノプロパンオ
キザラト白金（Ｉ［） ンスージクロルー２．２−ジイソプロピル−１゜３−ジ
アミノプロパン白金（ｎ）を蒸留水７０ｍＱ中に懸濁さ
せた。この懸濁液に硝酸銀２，４８９ （０，０１４
モル）を添加した。次いで混合物を、光を遮断して３時
間４０〜５０°Ｃに暖めた。
生成したＡｇＣ＋を炉別し、蒸留水（１０ｍ１２）でゆ
すいだ。
すいだ。
この炉液に、これが依然暖い間、シュウ酸カリウム・２
Ｈ，０１，５５９（０，００７６モル）を添加した。
Ｈ，０１，５５９（０，００７６モル）を添加した。
次いで混合物を室温で１時間撹拌し、生成物を冷蔵庫中
に置いた。
に置いた。
生成した固体物質を吸引炉別し、水中で冷却した蒸留水
（１０ｍ１２）でゆすぎ、デシケータ中水酸化カリウム
で乾燥した。
（１０ｍ１２）でゆすぎ、デシケータ中水酸化カリウム
で乾燥した。
乾燥物質の重量：３− Ｏｇ （８９％）元素分析（重
量％、ｘｏ、５Ｈ，Ｏ） 計算値Ｃ： ２Ｌ３３ Ｈ： ５．１５ Ｎ ：
６．２２０ ： １５．９９ Ｐ ｔ ： ４３．３
１実験値Ｃ： ２９．３８ Ｈ： ４．８８ Ｎ
： ６．３７０ ： １５．８１ Ｐ ｔ ： ４３
．８０上述した化合物の生物学的作用を以下のように決
定した： 試験管内細胞毒性 Ｂ１６−ＦＩＯネズミ黒色腫、ＨＣＴ−１ｌ ｉ３人間
のコロン（ｃｏｌｏｎ）ガン、Ａ２７８０人間の子宮ガ
ン、及びシス−白金に対して耐性のあるＡ２７８０の２
つの亜系統即ちそれぞれＡ２７８０／１２４及びＡ２７
８０／ＰＰＤからなる細胞系統パネルを用いて、白金錯
体の錯体毒性作用を試験管内で評価した。Ｌ−グルタミ
ン２ミリモル、ピルビン酸ナトリウム２．０６ミリモル
、インシュリン（０，２６単位／ｍ（２）、ペニシリン
／ストレプトマイノン（それぞれＩＯ単位／ｍＱ及び１
０ｍｃｇ ／ｍＱ ） 、ＭＥＭ非必須アミノ酸（０，
６重１％、ギブコ（Ｇ １ｂｃｏ））及び胎生の血清（
ハイクロン（Ｈｙｃｌｏｎｅ） Ｉ ０重量％を補充し
たアール塩（Ｅａｒｌｅ’ｓ ５ａｌｔ） （ギブコ
）を含むアールの最小必須媒体の培地中にＢ１６−ＦＩ
Ｏ細胞系統を保持した。またＬ−グルタミン２ミリモル
、Ｌ−セリン０．１２ミリモル、アスパラギン０゜１７
ミリモル、ピルビン酸ナトリウム１．５ミリモル、ＭＥ
Ｍ必須アミノ酸（０，６２５重量％、ギブコ） 、ＭＥ
Ｍ非必須アミノ酸（０，６７重量％、ギブコ） 、ＭＥ
Ｍビタミン（０，６％、ギブコ）、胎生の血清（１０重
量％、ハイクロン）及びペニシリン／ストレプトマイシ
ン（それぞれｌＯ単位／ｍＱ及びｌ Ｏｍｃｇ／ｍＱ
）を補充したマックコイ（ＭｃＣｏｙ） ５ Ａ媒体中
でＨＣＴ−１１６細胞を培養した。また胎生の血清（１
０重量％、ハイクロン）Ｌ−グルタミン及びストレプト
マイシン２ミリモルを補充しｆ：、 ＲＰ Ｍ Ｉ培養
１６４０ （ギブコ研究所）中でＡ２７８０細胞系統を
培養した。
量％、ｘｏ、５Ｈ，Ｏ） 計算値Ｃ： ２Ｌ３３ Ｈ： ５．１５ Ｎ ：
６．２２０ ： １５．９９ Ｐ ｔ ： ４３．３
１実験値Ｃ： ２９．３８ Ｈ： ４．８８ Ｎ
： ６．３７０ ： １５．８１ Ｐ ｔ ： ４３
．８０上述した化合物の生物学的作用を以下のように決
定した： 試験管内細胞毒性 Ｂ１６−ＦＩＯネズミ黒色腫、ＨＣＴ−１ｌ ｉ３人間
のコロン（ｃｏｌｏｎ）ガン、Ａ２７８０人間の子宮ガ
ン、及びシス−白金に対して耐性のあるＡ２７８０の２
つの亜系統即ちそれぞれＡ２７８０／１２４及びＡ２７
８０／ＰＰＤからなる細胞系統パネルを用いて、白金錯
体の錯体毒性作用を試験管内で評価した。Ｌ−グルタミ
ン２ミリモル、ピルビン酸ナトリウム２．０６ミリモル
、インシュリン（０，２６単位／ｍ（２）、ペニシリン
／ストレプトマイノン（それぞれＩＯ単位／ｍＱ及び１
０ｍｃｇ ／ｍＱ ） 、ＭＥＭ非必須アミノ酸（０，
６重１％、ギブコ（Ｇ １ｂｃｏ））及び胎生の血清（
ハイクロン（Ｈｙｃｌｏｎｅ） Ｉ ０重量％を補充し
たアール塩（Ｅａｒｌｅ’ｓ ５ａｌｔ） （ギブコ
）を含むアールの最小必須媒体の培地中にＢ１６−ＦＩ
Ｏ細胞系統を保持した。またＬ−グルタミン２ミリモル
、Ｌ−セリン０．１２ミリモル、アスパラギン０゜１７
ミリモル、ピルビン酸ナトリウム１．５ミリモル、ＭＥ
Ｍ必須アミノ酸（０，６２５重量％、ギブコ） 、ＭＥ
Ｍ非必須アミノ酸（０，６７重量％、ギブコ） 、ＭＥ
Ｍビタミン（０，６％、ギブコ）、胎生の血清（１０重
量％、ハイクロン）及びペニシリン／ストレプトマイシ
ン（それぞれｌＯ単位／ｍＱ及びｌ Ｏｍｃｇ／ｍＱ
）を補充したマックコイ（ＭｃＣｏｙ） ５ Ａ媒体中
でＨＣＴ−１１６細胞を培養した。また胎生の血清（１
０重量％、ハイクロン）Ｌ−グルタミン及びストレプト
マイシン２ミリモルを補充しｆ：、 ＲＰ Ｍ Ｉ培養
１６４０ （ギブコ研究所）中でＡ２７８０細胞系統を
培養した。
すべての細胞系統は５容量％のＣＯ２と高大気湿度を有
する培養器中３７°Ｃで培養した。
する培養器中３７°Ｃで培養した。
対数的に生長する細胞を穏やかなトリプシン化で収穫し
、９６のウェルをもつミクロ力価板［コスタ−（Ｃｏｓ
ｅｒ）］に４０００の細胞を添加した。
、９６のウェルをもつミクロ力価板［コスタ−（Ｃｏｓ
ｅｒ）］に４０００の細胞を添加した。
この板を５容量％ＣＯ２中３７°Ｃで一夜培養し、細胞
を板に付着させた。次いで細胞を白金錯体又はシス−白
金で処置し、７２時間培養した。次いで板をひつくり返
し、振って媒体、薬理学的活性化合物及びゆるく離れた
細胞を除去した。燐酸塩緩衝の生理学的食塩溶液中ホル
マリン（１０％）を添加し、細胞を１０分間固定した。
を板に付着させた。次いで細胞を白金錯体又はシス−白
金で処置し、７２時間培養した。次いで板をひつくり返
し、振って媒体、薬理学的活性化合物及びゆるく離れた
細胞を除去した。燐酸塩緩衝の生理学的食塩溶液中ホル
マリン（１０％）を添加し、細胞を１０分間固定した。
固定剤（ｆｉｘａｔｉｖｅ）を除去し、板を空気中で乾
燥し、０゜００７５重量％結晶バイオレットを用いて１
５分間着色し、２回洗浄し、空気中で乾燥した。スポッ
トをＯ，１Ｍ酢酸／エタノール（１： １） ０． ２
ｍＱで可溶性にし、ダイナチク（Ｄ ｙｎａＬｅｃｈ）
Ｍ Ｒ６００型ミクロ力価板読みとり機の助けを借り
て光学密度を決定した。ＩＣ，、値（細胞の生長を５０
％禁止するＩＩｌｃｇ／ｍＩ２単位の濃度）を吸光度の
データの直線回帰（ｌｉｎｅａｒ ｒｅｇｒｅｓｓｉｏ
ｎ）分析の助けを借りて計算した。
燥し、０゜００７５重量％結晶バイオレットを用いて１
５分間着色し、２回洗浄し、空気中で乾燥した。スポッ
トをＯ，１Ｍ酢酸／エタノール（１： １） ０． ２
ｍＱで可溶性にし、ダイナチク（Ｄ ｙｎａＬｅｃｈ）
Ｍ Ｒ６００型ミクロ力価板読みとり機の助けを借り
て光学密度を決定した。ＩＣ，、値（細胞の生長を５０
％禁止するＩＩｌｃｇ／ｍＩ２単位の濃度）を吸光度の
データの直線回帰（ｌｉｎｅａｒ ｒｅｇｒｅｓｓｉｏ
ｎ）分析の助けを借りて計算した。
試検管内細胞毒性の結果を第Ａ表に示す。問題の化合物
はすべての５つの細胞系統に対して細胞毒性であった。
はすべての５つの細胞系統に対して細胞毒性であった。
しかしながら最も重要な事実は、シス−白金に耐性のあ
るＡ２７８０人間の子宮ガンの亜系統（Ａ２７８０／１
２４及びＡ２７８０／ＤＤＰ）が問題の本化合物に耐え
得なかったことである。
るＡ２７８０人間の子宮ガンの亜系統（Ａ２７８０／１
２４及びＡ２７８０／ＤＤＰ）が問題の本化合物に耐え
得なかったことである。
事実シス−白金に耐性のあるこれらの細胞系統は、本化
合物のＩＣ，。値が敏感な系統よりも耐性の亜系統に対
して低い値であることから理解されるようにＡ２７８０
系統自体よりも本化合物に対して敏感であった。
合物のＩＣ，。値が敏感な系統よりも耐性の亜系統に対
して低い値であることから理解されるようにＡ２７８０
系統自体よりも本化合物に対して敏感であった。
Ｉ−１２１０不ズミ白血病に対する活性Ｌ１２１０不ス
ミ白血病に対する抗腫瘍作用について白金錯体を検討し
た。体重２０ｇのＣＤＦ。
ミ白血病に対する抗腫瘍作用について白金錯体を検討し
た。体重２０ｇのＣＤＦ。
マウスに、Ｌ１２１０白血病の腹水細胞１０’個を腹腔
内に接種した。活性錯体の投与は腫瘍の腹腔内接種後の
日から開始した。錯体は種々の量で腹腔内注射により投
与した。各投与量に対して６匹のマウス群を用い、それ
を処置臼に１回の錯体投与１１で処置した。この実験に
は、生理学的食塩溶液で処置した１０匹のマウスの対照
群も含ませた。ンスージアミンジクロル白金（シス−白
金）で処置したマウスも正の対照群として包含させた。
内に接種した。活性錯体の投与は腫瘍の腹腔内接種後の
日から開始した。錯体は種々の量で腹腔内注射により投
与した。各投与量に対して６匹のマウス群を用い、それ
を処置臼に１回の錯体投与１１で処置した。この実験に
は、生理学的食塩溶液で処置した１０匹のマウスの対照
群も含ませた。ンスージアミンジクロル白金（シス−白
金）で処置したマウスも正の対照群として包含させた。
処置前にマウスを秤量し、１５又は１６日口重再び秤量
し、そして体重の平均的変化を毒性の尺度として採用し
た。動物を死亡に関して継続して評価し、３０日後に実
験を終了した。腫瘍活性を、活性錯体で処置した群の平
均生存期間の、生理学的食塩溶液で処置した対照群の平
均生存期間に対する比の１００倍であるＴ／Ｃ％に基づ
いて決定した。生理学的食塩溶液で処置したマウスは普
通平均７日間の生存期間を示した。Ｔ／Ｃ２１２５％の
場合に、化合物は活性として見なされる。
し、そして体重の平均的変化を毒性の尺度として採用し
た。動物を死亡に関して継続して評価し、３０日後に実
験を終了した。腫瘍活性を、活性錯体で処置した群の平
均生存期間の、生理学的食塩溶液で処置した対照群の平
均生存期間に対する比の１００倍であるＴ／Ｃ％に基づ
いて決定した。生理学的食塩溶液で処置したマウスは普
通平均７日間の生存期間を示した。Ｔ／Ｃ２１２５％の
場合に、化合物は活性として見なされる。
第８表はＬ１２１０ネズミ白血病に対する抗腫瘍に関す
る錯体の評価を要約する。実験した各投薬量に対して得
られたＴ／Ｃ％が示される。問題の本化合物は検討しＩ
；すべでの投薬量において活性であり、最大のＴ／Ｃは
４１１１９／ｋｆ？の投薬量において１９３％であった
。
る錯体の評価を要約する。実験した各投薬量に対して得
られたＴ／Ｃ％が示される。問題の本化合物は検討しＩ
；すべでの投薬量において活性であり、最大のＴ／Ｃは
４１１１９／ｋｆ？の投薬量において１９３％であった
。
第 Ｂ 表
Ｌ１２１０不ズミ白血病の禁止
化合物 投薬量本 Ｔ／Ｃ％ンスー白金
４ １３１本化合物 １０
１２５＊投薬量は１日１回腹腔内投与したｍｇ／
ｋｇ量。
４ １３１本化合物 １０
１２５＊投薬量は１日１回腹腔内投与したｍｇ／
ｋｇ量。
Ｍ５０７６の細網細胞肉腫に対する作用Ｍ５０７６肉腫
に対する抗腫瘍活性も錯体に関して５゛ヒ価した。群当
り８匹のＢＤＦ、マウスにＭ５０７６の細胞１０’個を
腹腔内に或いはＭ５０７６腫瘍の断片を皮下に植えた。
に対する抗腫瘍活性も錯体に関して５゛ヒ価した。群当
り８匹のＢＤＦ、マウスにＭ５０７６の細胞１０’個を
腹腔内に或いはＭ５０７６腫瘍の断片を皮下に植えた。
腹腔内に腫瘍をもつマウスには、埋植後１３日から始め
て１７．２１及び２５日に、全体で４回の腹腔内処置を
した。埋植した皮下の腫瘍をもつマウスには埋植後５日
後から始めて且つ９．１３及び１７日１にも静脈内的に
処置した。従って全体で４回の処置を行なった。錯体に
ついて４つの投薬１ａを試験した。生理学的食塩溶液で
処置した対照群及びンスー白金で処置した群もこの実験
に含ませた。マウスを生存に関して評価し、試験を７５
〜８０日後に終了した。抗腫瘍作用を、ａ）未処置のマ
ウスに対する活性化合物で処置したマウスの平均生存期
間（７７０％）及びｂ）皮下に埋植したｎｔｉｕｉか未
処置のマウスに比して活性化合物で処１４シたマウスに
おいて１９のｍｕに対する平均時間（Ｔ−Ｃ）に基づい
て決定した。化合物はＴ／Ｃ：２１２５％又はＴ−ＣＩ
！ １３日を与える場合活性と見なされる。
て１７．２１及び２５日に、全体で４回の腹腔内処置を
した。埋植した皮下の腫瘍をもつマウスには埋植後５日
後から始めて且つ９．１３及び１７日１にも静脈内的に
処置した。従って全体で４回の処置を行なった。錯体に
ついて４つの投薬１ａを試験した。生理学的食塩溶液で
処置した対照群及びンスー白金で処置した群もこの実験
に含ませた。マウスを生存に関して評価し、試験を７５
〜８０日後に終了した。抗腫瘍作用を、ａ）未処置のマ
ウスに対する活性化合物で処置したマウスの平均生存期
間（７７０％）及びｂ）皮下に埋植したｎｔｉｕｉか未
処置のマウスに比して活性化合物で処１４シたマウスに
おいて１９のｍｕに対する平均時間（Ｔ−Ｃ）に基づい
て決定した。化合物はＴ／Ｃ：２１２５％又はＴ−ＣＩ
！ １３日を与える場合活性と見なされる。
白金錯体を用いての試験結果を第り表に要約する。表に
は試験した各投薬量に対する７７０％及びＴ−Ｃを示し
である。
は試験した各投薬量に対する７７０％及びＴ−Ｃを示し
である。
本化合物は試験したすべての投薬量において腹腔内に接
種したＭ５０７６に対して活性があり、１２１１９／ｋ
ｇ／注射において最大１９３％の７７０％が達成された
。皮下接種したＭ５０７６の場合、本化合物は投薬量依
存性の７７０％の増大と１２ ｍｇ／ｋｇ／注射の最大
応答をもつ腫瘍禁止（Ｔ／Ｃ＝１４４％、Ｔ−Ｃ＝２６
．８日）とを示しｔこ 。
種したＭ５０７６に対して活性があり、１２１１９／ｋ
ｇ／注射において最大１９３％の７７０％が達成された
。皮下接種したＭ５０７６の場合、本化合物は投薬量依
存性の７７０％の増大と１２ ｍｇ／ｋｇ／注射の最大
応答をもつ腫瘍禁止（Ｔ／Ｃ＝１４４％、Ｔ−Ｃ＝２６
．８日）とを示しｔこ 。
Ａ。
シス
腹腔的埋植
白金 ｉｐ
本化合物
＋ｐ
第６表
Ｍ５０７６肉腫の禁止
（日）
＊投薬量は腹腔内腫瘍のマウスに対して１３．１７．２
１．及び２５日に腹腔内・投与した、また皮下腫瘍のマ
ウスに対して５．９．１３及び１７日に静脈内投与した
ｒｎｇ／に９ｆｋ。
１．及び２５日に腹腔内・投与した、また皮下腫瘍のマ
ウスに対して５．９．１３及び１７日に静脈内投与した
ｒｎｇ／に９ｆｋ。
特許出願人 不一デルランドセ・オルガニザテイエ・フ
ール・テゲパストーナトウー ルペテンシャツペリーク・オンデル Ｂ６皮下埋植 ンスー白金 ｉｖ 本化合物 ２３．３ ２５．３ ３１．８ ７．８ １４．０ ２１．５
ール・テゲパストーナトウー ルペテンシャツペリーク・オンデル Ｂ６皮下埋植 ンスー白金 ｉｖ 本化合物 ２３．３ ２５．３ ３１．８ ７．８ １４．０ ２１．５
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、式３ ▲数式、化学式、表等があります▼￥３￥ の白金（II）ジアミン錯体。 ２、式４ ▲数式、化学式、表等があります▼￥４￥ の化合物をＫ＿２ＰｔＣｌ＿４と反応させ、続いて反応
生成物をＡｇＮＯ＿３次いでジカルボキシレートイオン
と反応させる式３ ▲数式、化学式、表等があります▼￥３￥ の化合物の製造法。 ３、式 ▲数式、化学式、表等があります▼￥３￥ の化合物を活性化合物として含有する抗腫瘍作用を有す
る調製剤。 ４、式３ ▲数式、化学式、表等があります▼￥３￥ の化合物を含む抗腫瘍作用を有する成形調製剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL8802150 | 1988-08-31 | ||
| NL8802150A NL8802150A (nl) | 1988-08-31 | 1988-08-31 | Platina-(ii)-diaminecomplex, werkwijze voor het bereiden van deze verbinding, preparaat met anti-tumor werking, dat deze verbinding bevat, alsmede gevormde preparaten met anti-tumor werking. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02108694A true JPH02108694A (ja) | 1990-04-20 |
Family
ID=19852835
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1221855A Pending JPH02108694A (ja) | 1988-08-31 | 1989-08-30 | 白金（２）ジアミン錯体 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5034553A (ja) |
| EP (1) | EP0357109B1 (ja) |
| JP (1) | JPH02108694A (ja) |
| AT (1) | ATE97908T1 (ja) |
| DE (1) | DE68911067D1 (ja) |
| NL (1) | NL8802150A (ja) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5101054A (en) * | 1989-04-04 | 1992-03-31 | Daikin Industries, Ltd. | Novel fluorine-containing platinum complex |
| US5196555A (en) * | 1989-10-17 | 1993-03-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Water and solvent soluble axial hydroxy and mono- and di- carboxylic acid derivatives having high tumor activity |
| NZ237443A (en) * | 1990-04-10 | 1993-11-25 | Asta Medica Ag | Phenalkylethylenediamine and aminomethyltetra hydroisoquinoline derivatives, platinum (ii) and (iv) complexes, methods of preparation and pharmaceutical compositions |
| US5238955A (en) * | 1990-04-10 | 1993-08-24 | Asta Pharma Ag | Ethylene-substituted phenylalkylethylenediamine-platinum (II or IV) derivatives and phenylalkylethylenediamines |
| GB9020129D0 (en) * | 1990-09-14 | 1990-10-24 | Johnson Matthey Plc | Improvements in refining |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL7807334A (nl) * | 1978-07-06 | 1980-01-08 | Tno | Platina-diaminecomplexen, werkwijze voor het bereiden daarvan, werkwijze voor het bereiden van een genees- middel met toepassing van een dergelijk platina-dia- minecomplex voor de behandeling van kanker, alsmede al- dus verkregen gevormd geneesmiddel. |
| NL8204067A (nl) * | 1982-10-21 | 1984-05-16 | Tno | Platina-diaminecomplexen, werkwijze voor het bereiden daarvan, werkwijze voor het bereiden van een geneesmiddel met toepassing van een dergelijk platinadiaminecomplex voor de behandeling van kanker, alsmede aldus verkregen gevormd geneesmiddel. |
| NL181434C (nl) * | 1980-01-03 | 1987-08-17 | Tno | Platina(iv)-diamine-complexen, alsmede hun bereiding en toepassing. |
| US4737589A (en) * | 1985-08-27 | 1988-04-12 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Platinum Complexes |
-
1988
- 1988-08-31 NL NL8802150A patent/NL8802150A/nl not_active Application Discontinuation
-
1989
- 1989-07-24 EP EP89201953A patent/EP0357109B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-24 AT AT89201953T patent/ATE97908T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-07-24 DE DE89201953T patent/DE68911067D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-31 US US07/387,593 patent/US5034553A/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-08-30 JP JP1221855A patent/JPH02108694A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0357109A3 (en) | 1990-12-19 |
| US5034553A (en) | 1991-07-23 |
| EP0357109A2 (en) | 1990-03-07 |
| DE68911067D1 (de) | 1994-01-13 |
| NL8802150A (nl) | 1990-03-16 |
| ATE97908T1 (de) | 1993-12-15 |
| EP0357109B1 (en) | 1993-12-01 |
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