JPS6231713B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、強力な血小板凝集抑制作用を有する
新規の２−イミノ−１，２，３，４−テトラヒド
ロキナゾリン類化合物に関するものである。 本発明は一般式（） で表わされる２−イミノ−１，２，３，４−テト
ラヒドロキナゾリン類化合物またはその酸付加塩
に関するものであり、式中R₁は水素、低級アル
キル、低級アルコキシメチルまたはハロゲンを、
R₂、R₃、R₅およびR₆はそれぞれ水素または低級
アルキルを、R₄は水素、低級アルキルまたはフ
エニルを、R₇は水素、低級アシルまたは低級ア
ルコキシカルボニルを、ｎは０、１または２を意
味する。すなわち３位にアリル、アラルキルを有
する２−イミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ
キナゾリン誘導体に関するものである。 さらに詳しく説明すると本発明の化合物は、強
力な血小板凝集抑制作用を有することから、血管
内血栓症の予防、補綴装置（人工心臓弁，人工腎
臓等）使用時の血小板血栓の予防に特に有効であ
る。 さらに医薬として使用可能な毒性のない塩は、
塩酸，臭化水素酸，アルキルまたはアリルスルホ
ン酸，リン酸，硫酸，酢酸，フマール酸，マレイ
ン酸，酒石酸，クエン酸等および当該技術で通常
用いられるものである。 次に、本発明の化合物の代表的なものについて
血小板凝集抑制作用についてボーンの方法
（Born，G.V.R.，Nature 194 927（1962））で
求めた結果を次表に示す。

【表】

【表】 本発明の化合物は、式（）を有するがR₆が
水素の場合、下記式（ａ）の互変異性体として
も表わされる。 本発明の化合物は次の反応式で示される方法で
製造することができる。 （式中、R₁〜R₇及びｎは前記と同じものを示
し、ｘはクロル，ブロム，アチド等の活性残基を
示す） 即ち、本発明の化合物は式（Ｖ）で示されるＮ
−フエニル，Ｎ−ベンジルまたはＮ−フエネチル
置換−２−アミノベンジルアミン類を、メタノー
ル，エタノールまたはその他の不活性溶媒中クロ
ルシアン，ブロムシアン等と室温もしくは加熱下
に反応させることによつてR₆及びR₇が水素であ
る式（）の化合物が収率よくえられる。 例えば、好ましくはエタノールを溶媒にして３
〜５時間加熱還流するのがよい。 次に、このようにしてえられたR₆，R₇が共に
水素の式Ｉの化合物は、クロロホルム，ベンゼ
ン，ピリジン等の不活性溶媒中、有機アミン，ナ
トリウムアルコラート類，水素化ナトリウム等の
脱酸剤の存在下、アセチルクロリド，クロロエチ
ルカーボナート等の酸クロリドと反応させると
R₆が水素でR₇が低級アシルまたは低級アルコキ
シカルボニルの化合物がえられる。 尚、ここで用いられた式（）の化合物は既知
の方法に従つて製造された既知もしくは新規の化
合物であり、次のようにして製造することができ
る。 即ち、式（）で示される２−ニトロベンツア
ルデヒドもしくは、２−ニトロフエニルケトン類
と式（）で示されるアミン類を熱時反応させ
て、シツフの塩基としたのち、粗製のまゝメタノ
ール，エタノール等の溶媒中、水素化ホウ素ナト
リウム，水素化ホウ素リチウム等の金属水素化ホ
ウ素類を反応して還元して式（）の化合物に導
いた。次いでこの化合物の２−ニトロ基をメタノ
ール，エタノールを用いてニツケル，パラジウ
ム，白金等を含む触媒とともに接触還元して式
（）の化合物をえた。 さらに、次の図で示される方法でR₆が低級ア
ルキルの式（）の化合物が製造される。 即ち、式（）の化合物と式（）で示される
ジメチルシアノイミノジチオカルボナートを150
〜200゜に10〜20分加熱して式（）で示される
２−シアノイミノキナゾリン誘導体に導いたの
ち、これにジメチルホルムアミドを溶媒に、水素
化ナトリウム等の脱酸剤の存在下、ヨウ化アルキ
ル類を反応させると式（）で示される１−低級
アルキル誘導体がえられる。次いで式（）の化
合物は、酸性条件下、例えば、第三級ブタノール
中塩酸存在下加熱還流すると脱ニトリルが起り、
目的のR₆が低級アルキルである式（）の化合
物が生成する。 次に具体例をもつてより詳しく説明する。 例 １ Ｎ−ベンジル２−アミノベンジルアミン8.3ｇ
をエタノール200mlに溶解して、氷冷下ブロムシ
アン5.0ｇを加える。室温で30分撹拌したのち５
時間加熱還流する。エタノールは減圧留去したの
ち残渣は10％水酸化ナトリウム液200mlを加えて
油分をクロロホルムで抽出する。水洗、乾燥した
のちクロロホルムは留去すると残渣は析晶固化す
る。収量6.5ｇ。これは所望によりエタノールに
溶解し濃塩酸を適量加えてから減圧乾固し、結晶
性残渣はエタノール，エーテルから再結晶して２
−イミノ−３−ベンジル−１，２，３，４−テト
ラヒドロキナゾリン塩酸（化合物No.１）をえた。 融点 224℃ 元素分析 C₁₅H₁₆N₃Clとして 計算値 C65.81，H5.89，N15.35 実験値 C65.82，H5.89，N15.53 例 ２ 実施例１と同じようにして適当な例中記載のＮ
−置換２−アミノベンジルアミン類を用いて下表
に示された化合物（No2−23，R₆＝R₇＝Ｈ）を製
造した。

【表】

【表】 例 ３ ２−イミノ−３−ベンジル−１，２，３，４−
テトラヒドロキナゾリン2.4ｇをクロロホルム50
mlに懸濁しトリエチルアミン３ｇを加えてから氷
冷下に塩化アセチル2.0ｇを加えたのち室温で３
時間撹拌する。反応液はよく水洗したのち乾燥し
クロロホルムを減圧留去する。残渣はエーテル−
石油エーテルから再結晶して2.2ｇで２−アセト
イミノ−３−ベンジル−１，２，３，４−テトラ
ヒドロキナゾリン（化合物No.24）をえた。 融点 90〜92℃ 元素分析 C₁₇H₁₇N₃Oとして 計算値 C73.09，H6.14，N15.04 実験値 C73.35，H6.12，N15.10 例 ４ 例２と同じようにして適当な例中記載の２−イ
ミノ−３−置換−１，２，３，４−テトラヒドロ
キナゾリン類を用いて下表に示した化合物
（No25−32，R₃＝Ｈ，ｎ＝１，R₆＝Ｈ）を製造し
た。

【表】 例 ５ １−メチル−２−シアノイミノ−３−ベンジル
−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン3.3
ｇを第３級ブタノール100ml及び濃塩酸６mlの混
液中１夜加熱還流する。減圧濃縮乾固して残渣は
10％水酸化ナトリウム液を加え油分をクロロホル
ムで抽出し、水洗，乾燥したのちクロロホルムは
留去する。油状残渣はエタノールに溶解し、濃塩
酸を適量加えたのち減圧乾固する。結晶性残渣は
エタノール−エーテルから再結晶して2.45ｇの１
−メチル−２−イミノ−３−ベンジル−１，２，
３，４−テトラヒドロキナゾリンをえた。これは
常法によつて塩酸塩（化合物No.33）とした。 融点 254〜256℃ 元素分析 C₁₆H₁₈N₃Clとして 計算値 C66.78，H6.30，N14.60 実験値 C66.74，H6.37，N14.67 尚、ここで用いた１−メチル−２−シアノイミ
ノ−３−ベンジル−１，２，３，４−テトラヒド
ロキナゾリンは次のようにして合成した。 Ｎ−ベンジル−２−アミノベンジルアミン3.4
ｇとジメチルシアノイミノジチオカーボナート
2.5ｇを混和し150〜180゜に30分加熱する。冷後
アセトンから再結晶して2.4ｇの２−シアノイミ
ノ−３−ベンジル−１，２，３，４−テトラヒド
ロキナゾリン（融点209〜211゜）をえた。 次いでこの化合物4.7ｇをジメチルホルムアミ
ド100mlに溶解し、水素化ナトリウム（50％油
性）1.0ｇを加えて室温で30分撹拌する。ここへ
ヨウ化メチル3.0ｇを加えて数時間室温で撹拌す
る。ジメチルホルムアミドは減圧留去したのち残
渣はクロロホルムで抽出し水洗，乾燥し、クロロ
ホルムは留去する。残渣はエーテルから再結晶す
ると3.85ｇの１−メチル−２−シアノイミノ−３
−ベンジル−１，２，３，４−テトラヒドロキナ
ゾリン（融点114〜116゜）をえた。 例 ６ 例５と全く同様にして１−メチル−２−シアノ
イミノ−３−（２−クロロベンジル）−１，２，
３，４−テトラヒドロキナゾリン2.5ｇを用いて
殆んど定量的収率で１−メチル−２−イミノ−３
−（２−クロロベンジル）−１，２，３，４−テト
ラヒドロキナゾリン塩酸（化合物No.34）をえた。 融点 280℃以上 元素分析 C₁₆H₁₇N₃Cl₂として 計算値 C59.64，H5.32，N13.04 実験値 C59.78，H5.31，N13.29 尚、ここで用いた１−メチル−２−シアノイミ
ノ−３−（２−クロロベンジル）−１，２，３，４
−テトラヒドロキナゾリン融点（146〜148゜）は
Ｎ−（２−クロロベンジル）−２−アミノベンジル
アミンから例５の中に記載した方法で合成した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式（） で表わされる２−イミノ−１，２，３，４−テ
   トラヒドロキナゾリン類化合物またはその酸付加
   塩。式中R₁は水素、低級アルキル、低級アルコ
   キシメチルまたはハロゲンを、R₂、R₃、R₅およ
   びR₆はそれぞれ水素または低級アルキルを、R₄
   は水素、低級アルキルまたはフエニルを、R₇は
   水素、低級アシルまたは低級アルコキシカルボニ
   ルを、ｎは０、１または２を意味する。 ２ ２−イミノ−３−（２−メチルベンジル）−
   １，２，３，４−テトラヒドロキナゾリンまたは
   その酸付加塩である特許請求の範囲第１項記載の
   化合物。 ３ ２−イミノ−３−ベンジル−４−エチル−
   １，２，３，４−テトラヒドロキナゾリンまたは
   その酸付加塩である特許請求の範囲第１項記載の
   化合物。