JPS6231714B2 - - Google Patents
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- Publication number
- JPS6231714B2 JPS6231714B2 JP53077951A JP7795178A JPS6231714B2 JP S6231714 B2 JPS6231714 B2 JP S6231714B2 JP 53077951 A JP53077951 A JP 53077951A JP 7795178 A JP7795178 A JP 7795178A JP S6231714 B2 JPS6231714 B2 JP S6231714B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- foam
- benoxaprofen
- forms
- polymorphic
- tablets
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
- C07D263/56—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
- C07D263/57—Aryl or substituted aryl radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
本発明は、薬理学上活性物質の新規な多形
（polymorphic）形態に関する。 化合物２−（４−クロロフエニル）−α−メチル
−５−ベンゾキサゾリル酢酸（以後、その一般名
により“ベノキサプロフエン（benoxaprofen）”
と略称する）は、英国特許第1435721号並びに
ザ・ジヤーナル．オブ．メデイシナル．ケミスト
リイ（the Journal of Medicinal Chemistry）第
18巻、53頁（1975年）の論文に、効力のある抗炎
症剤として記載されており、現在臨床試験を受け
ている。 その特許並びに論文の両者とも、ベノキサプロ
フエンの多形性に関して何ら言及していない。し
かしながら、これらの刊行物に記載の実験操作
は、ベノキサプロフエンの動力学的に好ましい多
形形態（以後、“フオーム”と略称する）の形
成を招く。しかしながら、この動力学的に好まし
い多形体は熱力学的に安定な形態（以後、“フオ
ーム”と略称する）ではなく、従つて貯蔵時多
形変換を受けやすい。例えば、４℃〜37℃の温度
で行なわれた無秩序なサイクル試験では２年後に
フオームからフオームへの20％の変換を示し
た。この種の薬を含む製薬処方物は、一般に５年
のオーダーの貯蔵寿命を持つと予想されることを
考慮すれば、フオームの準安定性は、例えばタ
ブレツト、クリーム及び懸濁液の如き商業的に実
用できる（viable）組成物に関して重大な問題を
引き起すことは、容易に認められよう。製薬処方
物に於ける薬の準安定性形態の利用に関するいく
つかの問題点の討論について、ジヤーナル オブ
フアーマ シユウテイカル サイエンシズ
（Journal of Pharma ceutical Sciences）第58
巻、８号、911頁（1969年）の総説に記載されて
いる。 本発明の目的は、満足な貯蔵寿命を有する製薬
処方物の製造に有用であるのに十分な安定性をも
つ、ベノキサプロフエンの多形形態を提供するこ
とにある。 本発明に従つて、その結晶がλ＝1.540でのフ
イルターされた銅−ニツケル放射線を使用した、
以下の粉末回折図を有する、ベノキサプロフエン
の多形形態が提供される。 “ｄ”inA ／ｏ 11.77 10 8.06 10 7.07 70 5.67 100 5.30 10 5.06 20 4.79 10 4.41 50 4.17 80 3.93 05 3.65 30 3.56 90 3.24 60 3.09 40 3.03 15 2.97 15 2.81 05 2.75 05 2.66 05 2.57 05 2.37 10 2.29 05 2.15 05 2.04 15 1.98 20 1.91 05 1.78 02 上記のように特徴づけられるフオームは、ま
たその赤外吸収スペクトルによりフオームから
区別される。臭化カリウム平円盤（disc）中に均
質に分散されたベノキサプロフエンについてパー
キン・エルマー（Perkin Elmer）297分光光度計
を使用して、以下の差異が認められる。 １ フオームは880cm-1にシヤープな、中間強
度の吸収帯を示すが、一方フオームは885cm
-1に同様の吸収帯を示す。 ２ 領域1200〜1330cm-1に於て両形態は同様の位
置の吸収帯を示すが、強度が異なる。フオーム
に於ては1220cm-1及び1250cm-1での吸収帯は
他の吸収帯よりもかなり大きい強度を示すが、
一方フオームに於ては全ての吸収帯は同様の
強度である。 ３ 1700cm-1付近の強い吸収帯はフオームの方
がフオームよりもかなりシヤープである。 前述の如く、ベンキサプロフエンは多形性であ
り、すなわちこの化合物は一つより多い結晶形態
で存在する。これらの形態、とりわけフオーム
とフオームは雰囲気温度で異なる安定性をも
つ。フオームは動力学的に好ましいものであ
り、すなわちフオームは反応または再結晶によ
り一層容易に生成され、時間過程後、熱力学的に
安定な形態、すなわちフオームに戻る（参考例
２のデータ参照）。この可逆過程は高温で乾燥す
ること（実施例１）により、また動力学的な形態
の結晶が迅速に凍結されないような溶媒からのゆ
つくりした再結晶（実施例２）により促進し得
る。 製薬処方物を調製する観点から、活性成分が貯
蔵中影響されずに残ることは勿論有利である。何
となれば、結晶構造の変化は硬度の損失及び外観
の劣化へと導き得るからである。更には、フオー
ムはフオームよりも密度が高く、その結果カ
プセルの如き、或種の処方形態に好ましい。 市販品の通常の分析方法である赤外分析は、フ
オーム物質のバツチ中の10重量％位の少量のフ
オームを検出するのに十分な感度である。この
分析スペクトルの様相（mode）により分析され
たフオームのバツチは、例えばタブレツト、カ
プセルまたは懸濁液の如き製薬処方物（このよう
な処方物は貯蔵時劣化しない）に於て全く満足の
ゆくものであることが判つた。 従つて、本発明の第二局面に於ては10重量％以
下のフオームで混入されたフオームを提供す
る。 本発明の更に別の局面に従つて、活性物質とし
て製薬上許容できるそのための担体と組合された
フオームからなる製薬処方物を提供するもので
ある。 上記の処方物中のフオーム多形体は、前記の
赤外分析技術により定められるように純粋である
べきである、すなわちそれは10重量％以下のフオ
ームを含むべきである。 フオームはフオームを90〜170℃の範囲の
温度で加熱することによりフオームから調製さ
れる。例えば、フオームを約115℃の温度で３
時間以上にわたり流動床ドライヤー中で加熱する
ことにより、フオームに変換することができ
る。使用温度が高ければ、それだけフオームか
らフオームへの多形変換が速くなる。また、フ
オームは、ベノキサプロフエンの酢酸ｎ−ブチ
ル溶液から、ゆつくりとしたしかも調節された結
晶化により調製されてもよい。 以下に実施例をあげて本発明を説明するが、こ
れらは本発明を何ら限定するものではない。 参考例 １ ジヤーナル・オブ・メデイシナル・ケミストリ
イ第18巻（1975年）の55頁、方法Ｄに記載されて
いる操作を正確にくり返した。適用した再結晶方
法は通常のものであつた、すなわちベノキサプロ
フエンのエタノール溶液を、水蒸気浴上で温める
ことにより形成し、ついでかくて形成された溶液
の冷却を氷浴を使用しておこなつた。 赤外分析並びにＸ−線粉末回折の両者とも独占
的なフオームの形成が起つたことを示した。 実施例 １ ベノキサプロフエン（892ｇ）フオームを酢
酸ｎ−ブチル（9.8l）中に懸濁させ、ついでかき
まぜた懸濁液を溶媒の還流温度に加熱して溶液を
形成した。溶液の温度をついで徐々に減少させて
（毎時10℃）室温に至らしめた。 かくて製造されたベノキサプロフエンの結晶を
ろ別し、エタノール（892ml）で洗い80℃で減圧
乾燥した。収量760ｇ。該結晶の赤外スペクトル
並びにＸ線粉末回折は純粋なフオームが得られ
たことを立証した。 すなわち、本明細書第４頁〜第５頁に記載のＸ
線粉末回折パターン及び赤外分析データが得られ
た。 実施例 ２ ベノキサプロフエン フオームを含むタブレ
ツトを以下の成分を使用して調製した。 重量（mg） フオーム 100 デンプン 55.1 ポリビニルピロリドン 8.25 ステアリン酸マグネシウム 1.65 フオーム及びデンプンを混合しついで20％の
水溶液のポリビニルピロリドンでグラニユー化し
た。追加の水をついで添加して適当な造粒を形成
させ、これを１mmの口径を有するステンレス鋼メ
ツシユスクリーンに通過させた。生成粒剤を50〜
60℃の水蒸気炉中のトレイ上で乾燥した。乾燥粒
剤をついでスクリーン（0.5mm口径）に通過させ
ステアリン酸マグネシウムと混合しタブレツトに
圧縮した。 かくて調製されたタブレツトを４，25及び40℃
で２年貯蔵した。タブレツトはその劣化の徴候に
ついて定性的に調べた。調べた三つの主な物理的
特性はデイスインテグレーシヨン、硬度及び外観
であつた。デイスインテグレーシヨン及び硬度は
デイスインテグレーター及び硬度試験機で測定し
た。タブレツトの物理的性質におけるあるいはそ
の外観における劣化は、この期間中には認められ
なかつた。 参考例 ２ ベノキサプロフエン フオームをガラスアン
プル（５ml）につめ、ついで２年にわたりサイク
ル温度変化にかけた。適用した１週間のサイクル
プログラムは以下に記載のものであつた。
（polymorphic）形態に関する。 化合物２−（４−クロロフエニル）−α−メチル
−５−ベンゾキサゾリル酢酸（以後、その一般名
により“ベノキサプロフエン（benoxaprofen）”
と略称する）は、英国特許第1435721号並びに
ザ・ジヤーナル．オブ．メデイシナル．ケミスト
リイ（the Journal of Medicinal Chemistry）第
18巻、53頁（1975年）の論文に、効力のある抗炎
症剤として記載されており、現在臨床試験を受け
ている。 その特許並びに論文の両者とも、ベノキサプロ
フエンの多形性に関して何ら言及していない。し
かしながら、これらの刊行物に記載の実験操作
は、ベノキサプロフエンの動力学的に好ましい多
形形態（以後、“フオーム”と略称する）の形
成を招く。しかしながら、この動力学的に好まし
い多形体は熱力学的に安定な形態（以後、“フオ
ーム”と略称する）ではなく、従つて貯蔵時多
形変換を受けやすい。例えば、４℃〜37℃の温度
で行なわれた無秩序なサイクル試験では２年後に
フオームからフオームへの20％の変換を示し
た。この種の薬を含む製薬処方物は、一般に５年
のオーダーの貯蔵寿命を持つと予想されることを
考慮すれば、フオームの準安定性は、例えばタ
ブレツト、クリーム及び懸濁液の如き商業的に実
用できる（viable）組成物に関して重大な問題を
引き起すことは、容易に認められよう。製薬処方
物に於ける薬の準安定性形態の利用に関するいく
つかの問題点の討論について、ジヤーナル オブ
フアーマ シユウテイカル サイエンシズ
（Journal of Pharma ceutical Sciences）第58
巻、８号、911頁（1969年）の総説に記載されて
いる。 本発明の目的は、満足な貯蔵寿命を有する製薬
処方物の製造に有用であるのに十分な安定性をも
つ、ベノキサプロフエンの多形形態を提供するこ
とにある。 本発明に従つて、その結晶がλ＝1.540でのフ
イルターされた銅−ニツケル放射線を使用した、
以下の粉末回折図を有する、ベノキサプロフエン
の多形形態が提供される。 “ｄ”inA ／ｏ 11.77 10 8.06 10 7.07 70 5.67 100 5.30 10 5.06 20 4.79 10 4.41 50 4.17 80 3.93 05 3.65 30 3.56 90 3.24 60 3.09 40 3.03 15 2.97 15 2.81 05 2.75 05 2.66 05 2.57 05 2.37 10 2.29 05 2.15 05 2.04 15 1.98 20 1.91 05 1.78 02 上記のように特徴づけられるフオームは、ま
たその赤外吸収スペクトルによりフオームから
区別される。臭化カリウム平円盤（disc）中に均
質に分散されたベノキサプロフエンについてパー
キン・エルマー（Perkin Elmer）297分光光度計
を使用して、以下の差異が認められる。 １ フオームは880cm-1にシヤープな、中間強
度の吸収帯を示すが、一方フオームは885cm
-1に同様の吸収帯を示す。 ２ 領域1200〜1330cm-1に於て両形態は同様の位
置の吸収帯を示すが、強度が異なる。フオーム
に於ては1220cm-1及び1250cm-1での吸収帯は
他の吸収帯よりもかなり大きい強度を示すが、
一方フオームに於ては全ての吸収帯は同様の
強度である。 ３ 1700cm-1付近の強い吸収帯はフオームの方
がフオームよりもかなりシヤープである。 前述の如く、ベンキサプロフエンは多形性であ
り、すなわちこの化合物は一つより多い結晶形態
で存在する。これらの形態、とりわけフオーム
とフオームは雰囲気温度で異なる安定性をも
つ。フオームは動力学的に好ましいものであ
り、すなわちフオームは反応または再結晶によ
り一層容易に生成され、時間過程後、熱力学的に
安定な形態、すなわちフオームに戻る（参考例
２のデータ参照）。この可逆過程は高温で乾燥す
ること（実施例１）により、また動力学的な形態
の結晶が迅速に凍結されないような溶媒からのゆ
つくりした再結晶（実施例２）により促進し得
る。 製薬処方物を調製する観点から、活性成分が貯
蔵中影響されずに残ることは勿論有利である。何
となれば、結晶構造の変化は硬度の損失及び外観
の劣化へと導き得るからである。更には、フオー
ムはフオームよりも密度が高く、その結果カ
プセルの如き、或種の処方形態に好ましい。 市販品の通常の分析方法である赤外分析は、フ
オーム物質のバツチ中の10重量％位の少量のフ
オームを検出するのに十分な感度である。この
分析スペクトルの様相（mode）により分析され
たフオームのバツチは、例えばタブレツト、カ
プセルまたは懸濁液の如き製薬処方物（このよう
な処方物は貯蔵時劣化しない）に於て全く満足の
ゆくものであることが判つた。 従つて、本発明の第二局面に於ては10重量％以
下のフオームで混入されたフオームを提供す
る。 本発明の更に別の局面に従つて、活性物質とし
て製薬上許容できるそのための担体と組合された
フオームからなる製薬処方物を提供するもので
ある。 上記の処方物中のフオーム多形体は、前記の
赤外分析技術により定められるように純粋である
べきである、すなわちそれは10重量％以下のフオ
ームを含むべきである。 フオームはフオームを90〜170℃の範囲の
温度で加熱することによりフオームから調製さ
れる。例えば、フオームを約115℃の温度で３
時間以上にわたり流動床ドライヤー中で加熱する
ことにより、フオームに変換することができ
る。使用温度が高ければ、それだけフオームか
らフオームへの多形変換が速くなる。また、フ
オームは、ベノキサプロフエンの酢酸ｎ−ブチ
ル溶液から、ゆつくりとしたしかも調節された結
晶化により調製されてもよい。 以下に実施例をあげて本発明を説明するが、こ
れらは本発明を何ら限定するものではない。 参考例 １ ジヤーナル・オブ・メデイシナル・ケミストリ
イ第18巻（1975年）の55頁、方法Ｄに記載されて
いる操作を正確にくり返した。適用した再結晶方
法は通常のものであつた、すなわちベノキサプロ
フエンのエタノール溶液を、水蒸気浴上で温める
ことにより形成し、ついでかくて形成された溶液
の冷却を氷浴を使用しておこなつた。 赤外分析並びにＸ−線粉末回折の両者とも独占
的なフオームの形成が起つたことを示した。 実施例 １ ベノキサプロフエン（892ｇ）フオームを酢
酸ｎ−ブチル（9.8l）中に懸濁させ、ついでかき
まぜた懸濁液を溶媒の還流温度に加熱して溶液を
形成した。溶液の温度をついで徐々に減少させて
（毎時10℃）室温に至らしめた。 かくて製造されたベノキサプロフエンの結晶を
ろ別し、エタノール（892ml）で洗い80℃で減圧
乾燥した。収量760ｇ。該結晶の赤外スペクトル
並びにＸ線粉末回折は純粋なフオームが得られ
たことを立証した。 すなわち、本明細書第４頁〜第５頁に記載のＸ
線粉末回折パターン及び赤外分析データが得られ
た。 実施例 ２ ベノキサプロフエン フオームを含むタブレ
ツトを以下の成分を使用して調製した。 重量（mg） フオーム 100 デンプン 55.1 ポリビニルピロリドン 8.25 ステアリン酸マグネシウム 1.65 フオーム及びデンプンを混合しついで20％の
水溶液のポリビニルピロリドンでグラニユー化し
た。追加の水をついで添加して適当な造粒を形成
させ、これを１mmの口径を有するステンレス鋼メ
ツシユスクリーンに通過させた。生成粒剤を50〜
60℃の水蒸気炉中のトレイ上で乾燥した。乾燥粒
剤をついでスクリーン（0.5mm口径）に通過させ
ステアリン酸マグネシウムと混合しタブレツトに
圧縮した。 かくて調製されたタブレツトを４，25及び40℃
で２年貯蔵した。タブレツトはその劣化の徴候に
ついて定性的に調べた。調べた三つの主な物理的
特性はデイスインテグレーシヨン、硬度及び外観
であつた。デイスインテグレーシヨン及び硬度は
デイスインテグレーター及び硬度試験機で測定し
た。タブレツトの物理的性質におけるあるいはそ
の外観における劣化は、この期間中には認められ
なかつた。 参考例 ２ ベノキサプロフエン フオームをガラスアン
プル（５ml）につめ、ついで２年にわたりサイク
ル温度変化にかけた。適用した１週間のサイクル
プログラムは以下に記載のものであつた。
【表】
この試験は実際の貯蔵条件によく似るように設
定されたものである。２年後、ベノキサプロフエ
ンを分析し少くとも20重量％以上のフオームが
フオームに多形変換を受けていたことが判つ
た。この実験により明らかにフオームの準安定
性が説明される。
定されたものである。２年後、ベノキサプロフエ
ンを分析し少くとも20重量％以上のフオームが
フオームに多形変換を受けていたことが判つ
た。この実験により明らかにフオームの準安定
性が説明される。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ Ｘ線回析スペクトル（λ＝1.540のフイルタ
ーされた銅−ニツケル放射線で測定） 面間隔（Å） 相対線強度，／０ 11.77 10 8.06 10 7.07 70 5.67 100 5.30 10 5.06 20 4.79 10 4.41 50 4.17 80 3.93 05 3.65 30 3.56 90 3.24 60 3.09 40 3.03 15 2.97 15 2.81 05 2.75 05 2.66 05 2.57 05 2.37 10 2.29 05 2.15 05 2.04 15 1.98 20 1.91 05 1.78 02 を有する、２−（４−クロロフエニル）−α−メチ
ル−５−ベンゾキサゾリル酢酸。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB26907/77A GB1590587A (en) | 1977-06-28 | 1977-06-28 | Benoxaprofen |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5411224A JPS5411224A (en) | 1979-01-27 |
| JPS6231714B2 true JPS6231714B2 (ja) | 1987-07-09 |
Family
ID=10251100
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7795178A Granted JPS5411224A (en) | 1977-06-28 | 1978-06-27 | Improvement of benoxaprophene |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0000276B1 (ja) |
| JP (1) | JPS5411224A (ja) |
| AT (1) | AT360008B (ja) |
| AU (1) | AU518403B2 (ja) |
| BE (1) | BE868522A (ja) |
| CH (1) | CH631449A5 (ja) |
| DE (2) | DE2828074A1 (ja) |
| DK (1) | DK145419C (ja) |
| FI (1) | FI69453C (ja) |
| FR (1) | FR2396004A1 (ja) |
| GB (1) | GB1590587A (ja) |
| IE (1) | IE47009B1 (ja) |
| IL (1) | IL55015A (ja) |
| IT (1) | IT1105065B (ja) |
| LU (1) | LU79879A1 (ja) |
| NZ (1) | NZ187674A (ja) |
| ZA (1) | ZA783660B (ja) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1435721A (en) * | 1972-05-18 | 1976-05-12 | Lilly Industries Ltd | Benzoxazole derivatives |
| US3888864A (en) | 1973-06-29 | 1975-06-10 | Hoffmann La Roche | Amino lower alkyl ether derivatives of opium alkaloids |
| GB1495488A (en) * | 1976-06-23 | 1977-12-21 | Ippco Int Pharma Patents Co Es | Optically active 2-(2-phenyl-5-benzoxazolyl)propionic acids |
| IT1099589B (it) * | 1978-08-04 | 1985-09-18 | Ravizza Spa | Processo per la preparazione di derivati dell'acido benzoxazolil propionico |
| IT1157295B (it) * | 1982-07-19 | 1987-02-11 | Ravizza Spa | Processo perfezionato per la preparazione di derivati dell'acido benzoxazolil propionico |
| UA83620C2 (ru) | 2001-12-05 | 2008-08-11 | Уайт | Замещенные бензоксазолы и их аналоги как эстрогенные агенты |
| WO2021116820A1 (en) * | 2019-12-10 | 2021-06-17 | Aurobindo Pharma Limited | An improved process for the preparation of benoxaprofen |
| DE102022117931A1 (de) | 2022-07-18 | 2024-01-18 | HUECK System GmbH & Co. KG | Profilanordnung mit wärmedämmung |
| US11981645B1 (en) | 2023-10-10 | 2024-05-14 | King Faisal University | N′-(2-naphthoyloxy)-2-(benzo[d]oxazol-2-yl)acetimidamide as antimicrobial compound |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1435721A (en) * | 1972-05-18 | 1976-05-12 | Lilly Industries Ltd | Benzoxazole derivatives |
| GB1488003A (en) * | 1973-10-23 | 1977-10-05 | Lilly Industries Ltd | 1,2-benzisoxazole derivatives processes for their preparation and their use as pharmaceuticals |
| US4087437A (en) * | 1976-09-07 | 1978-05-02 | Eli Lilly And Company | 2-Phenyl-5-benzoxazolylalkanoic acid purification process |
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