JPS6232727B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は５−メチル−７−ジエチルアミノ−ｓ
−トリアゾロ（１・５−ａ）ピリミジンを有効成
分とする血清コレステロール低下剤に関する。 高コレステロール血症は高血圧、喫煙とともに
動脈硬化の三大危険因子とされている。高コレス
テロール血症と動脈硬化との関係については多数
の検討がなされている。例えばアメリカのフラミ
ンガム スタデイ（Framingham Study、
Westlund、K.：Bibl.Nuter.et Diet.、６ 32
（1964））の疫学調査において、血清コレステロー
ル値が冠動脈硬化のリスク フアクター（risk
factor）として占める位置が非常に高く、血清脂
質と動脈硬化症とが密接な関係にあることが認め
られている。 一方、虚血性心疾患との相関については血清コ
レステロール値よりも血清中性脂肪値との相関が
大きいとする説もある。 血清コレステロール値を低下せしめる薬剤とし
てはクロフイブレート等、コレステロールの合成
を抑制する薬剤が主に使用されているが、これら
の薬剤は一般に服用量が多く、かつ長期間にわた
つて服用するため、胃腸障害や肝障害等の副作用
を生じたり、服用し難い等の欠点がある。 本発明者らはそのような欠点のない血清コレス
テロール低下作用を有する医薬について研究を重
ねた結果、５−メチル−７−ジエチルアミノ−ｓ
−トリアゾロ（１・５−ａ）ピリミジン〔一般名
トラピジル（Trapidil）以下TRと略す）が顕著
な血清コレステロール低下作用を有することを見
出し、その知見に基づいて本発明を完成した。 上記TRは式(1)の構造を有する既知の化合物で
あつて、水および有機溶媒に溶け易く、苦味を有
する白色〜微黄白色の結晶性粉末であり、冠血管
拡張作用を有する（橋本虎六他、応用薬理、８、
33（1974））。 次にTRの薬理作用について実験例によつて説
明する。 実験例 １ ウサギにおける血清コレステロール低下作用確
認試験 体重2.5〜３Kgのウサギ28匹を各群の血清コレ
ステロールの平均値がほゞ等しくなるように一群
７匹ずつの４群に分け、第１群には通常の固型飼
料〔RC−４、日本クレア(株)製〕を与え、第２群
〜第４群には通常の固型飼料にコレステロールを
１％の割合で添加した高コレステロール飼料〔日
本クレア(株)製〕を与えた。そして、第１群及び第
２群には薬剤を投与しないで対照群とし、第３群
にはTRを30mg／Kg、第４群にはTR60mg／Kgをそ
れぞれ１日１回経口投与した。各ウサギの血清コ
レステロール値は実験開始前と実験開始後２週間
毎に12週まで測定した。結果を第１図にグラフと
して示した。 第１図から明らかなように、通常の固型飼料を
与えた第１群（図中のＡ線）に比べ、高コレステ
ロール飼料を与えた第２群（図中のＢ線）は明ら
かに血清コレステロールが増加している。これに
対し、TRを投与した第３群（図中のＣ線）及び
第４群（図中のＤ線）では血清コレステロールの
増加が抑制されており、特にTRを60mg／Kg投与
した第４群の抑制効果が顕著であることが示され
た。 実験例 ２ サルにおける血清コレステロール低下作用確認
試験 体重5.0〜7.5Kgの健康なニホンザル（雌雄）12
匹を２ケ月間予備飼育した後、１群３匹ずつの４
群に分けた。第１群を対照群、第２群〜第４群を
TR投与群とし、第２群には30mg／Kg、第３群に
は60mg／Kg、第４群には120mg／Kgを１日２回に
分けて経口投与した。 各群のサルの血清コレステロール値は、実験開
始前と実験開始後15日目及び30日目の３回測定し
た。 餌は各群とも１日１匹当り通常の飼育用固型飼
料〔CF−１、日本クレア(株)製〕100ｇと密柑300
ｇを与え、水は水道水を自由に摂取させた。結果
を第２図のグラフに示した。 第２図のＥ線は第１群（対照）を、Ｆ線は第２
群（30mg／Kg）を、Ｇ線は第３群（60mg／Kg）
を、Ｈ線は第４群（120mg／Kg）を表わすもので
あるが、図よりしてTRの投与量に応じて血清コ
レステロールが低下していることが明らかであ
る。 実験例 ３ ヒトにおける血清コレステロール低下作用確認
試験 TR 100mg×３回／日の経口投与を４週間又は
８週間行なつた患者のうち、TR投与前の血清コ
レステロールが250mg／dl以上であつた者につい
て、投与後の血清コレステロール値を調べた。結
果を第１表に示す。

【表】 実験例 ４ 人体に対する血清コレステロール低下作用確認
試験 血清コレステロール値が200mg／dl以上の者を
２群に分け、第１群にはTRを２週間、続いてプ
ラセボを２週間経口投与し、第２群には第１群と
は逆にプラセボを２週間、続いてTRを２週間経
口投与した。なお、TRおよびプラセボの投与量
は100mg／３回／日である。 前記患者の薬物投与前および投与後の血清コレ
ステロール値を測定した。 結果を第２表および第３図に示す。

【表】 なお、第３図中の実線はプラセボ投与期間を、
破線はTR投与期間をあらわし、Ｘの曲線は第１
群の血清コレステロール値の変化を、Ｙの曲線は
第２群の血清コレステロール値の変化を示す。 第１表、第２表及び第３図から、TRは人体に
投与したとき明確なコレステロール低下作用を示
しており、この作用は血清コレステロール低下剤
として繁用されているクロフイブレート（CL）
のコレステロール低下率が６〜13％と報告されて
いる（内藤周幸ら、医学のあゆみ、102、638
（1977）のに比べ、それと同等、あるいはそれ以
上の効果を有しているといえる。 更にTRの臨床用量はCLの1/2〜1/5であり、
CLが胃腸障害（５〜７％）、肝障害（２〜３％）
等比較的重篤な副作用の多いのに比べ、TRの副
作用は消化器系の障害１〜２％、その他頭痛等１
〜２％で程度も軽いので、本剤は血清コレステロ
ール低下剤としても極めて優れた薬剤であるとい
える。 実験例 ５ 急性毒性実験 マウス（ICR系）及びラツト（Donryu系）を
それぞれ10匹を１群とし、各群に固型飼料〔CE
−２、日本クレア(株)製〕と水道水を自由に摂取さ
せて飼育するとともに、TRを経口、静脈注射及
び皮下注射により投与して、その急性毒性を調べ
た。 LD₅₀の算出は、経口投与の場合は投与後７日
間の死亡率から、静脈注射及び皮下注射の場合は
投与後３日間の死亡率から、それぞれリツチフイ
ールド・ウイルコツクソン（Litchfield−
Wilcoxon）法によつて行なつた。結果を第３表
に示した。

【表】 本発明においてTRを臨床に使用する場合は常
法に従い錠剤またはカプセル剤とするのが有利で
ある。すなわち、乳糖、殿粉、マンニツト等の賦
形剤、カルボキシメチルセルロース、馬鈴薯殿粉
等の崩壊剤、馬鈴薯殿粉、アラビアゴム等の結合
剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカ
等の滑沢剤を用いて、錠剤またはカプセル剤を製
造することができ、錠剤には常法に従い糖衣を施
してもよい。 以下製剤の数例を、実施例に示す。なお、製剤
は、これのみに限定されるものではない。 実施例 １ 錠剤 (i) TR ……50ｇ (ii) 乳糖 ……適量 (iii) 結晶セルロース ……60ｇ (iv) 馬鈴薯殿粉 ……54ｇ (v) ステアリン酸マグネシウム ……２ｇ 上記のうち、(i)〜(iv)を混合し、予め分別してお
いた(iv)の一部を10％殿粉糊として添加し、顆粒と
する。前記顆粒を乾燥し、顆粒にならなかつた粉
末をふるいで除いた後、これに(v)を添加して混合
し、錠剤機により打錠して１錠200mgの錠剤とす
る。前記錠剤は、必要に応じ通常用いられる糖衣
を施してもよい。 実施例 ２ カプセル (i) TR ……50ｇ (ii) リン酸水素カルシウム ……50ｇ (iii) ケイ酸アルミニウム ……適量 (iv) 結晶セルロース ……60ｇ (v) ステアリン酸マグネシウム ……２ｇ 上記の(i)〜(v)を混合し、更にふるいを通しよく
混合した後、常法に従い１カプセル200mgのカプ
セル剤とする。

【図面の簡単な説明】

第１図は実験例１の結果を示すグラフ、第２図
は実験例２の結果を示すグラフ、第３図は実験例
４の結果を示すグラフである。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １ ５−メチル−７−ジエチルアミノ−ｓ−トリ
   アゾロ（１・５−ａ）ピリミジンを有効成分とす
   る血清コレステロール低下剤。