JPS6233A - 骨質量増加用医薬複合剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 、発明の分野 本発明は骨粗鬆症（ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓ　ｉ　ｓ　）
のヒトにおける骨質冴増加方法に関する。

ｉ兄玖互左ｌ」 骨粗鬆症は、類骨（ｏｓｔｅｏｉｄ）対骨質の組織学的
正常比に比べて単位体積当りの骨質量が減少するという
特徴をもつ様々な疾患群の総称である。これらの疾患に
よる影響は、単位体積当りの母が充分な機械的支持強度
以下のレベルにまで減少した場合に特に顕著である。骨
粗鬆症は老人にあっては特に重要な病的原因となる。最
も発生しがちな症状は、を椎、特に腰部及び胸部のを椎
領域における崩壊に起因する背面病及びを椎変形である
。

骨粗鬆症に一般に存在する“問題は、正によたつき歩行
（ｓｔａｇｇｅｒｉｎｇ）である。米国だけでこの疾患
の症状を示す者が数百万人いるとみられている。

この疾患は老齢化、特に女性に必然的に伴うものらしく
、発病率は予想される人口の老齢化に伴い増加する。骨
粗鬆症は、不動化及び麻痺の合併症として、肝臓、腎臓
又は腸の疾患の結果として、並びに各種の内分泌又はリ
ューマチ疾患の後も゛しくはその最中に栄養不良がある
場合によく発生する。第三回及び発展途上国において改
善された公衆健東維持法が平均寿命を増加させるにつれ
て、骨粗鬆症の発生がこれらの国でも同様に重要な問題
として認識され始めている。これらの理由としては、こ
のように広汎に存在する破壊的な疾患の広がりを抑制す
ることができる治療法が重要な医学的進歩をきたすから
である。

様々な方法が、従来技術において、骨粗鬆症をもつヒト
の骨質量を増加することについ°て論じられてきた。こ
れらの治療には、フッ化ナトリウム、アンドロゲン、生
物学的に活性な副甲状腺ホルモン単独、カルシトニン及
び高すン酸食に混合されたカルトニンの投与法がある。

フッ化ナトリウムによる治療を除き、これらの治療法の
効果は中程度である。フッ化ナトリウム治療では患者に
よって骨梁を増加させるが、総骨質量及び骨強度に対す
る効果は不確実であって、骨軟化症の高度の危険性を帯
びるとともに他の望ましくない副作用をきたす。

骨質量を増加させるこれらの骨粗鬆症治療法の他に、骨
質存在量を維持するための方法が知られている。これら
の方法としては、エストロゲンもしくはカルシウム単独
、又は１−ヒドロキシビタミンＤ３もしくは１．２５−
ジヒドロキシビタミンＤ３単独の使用がある。

これらの先行方法を開示し論じた典型的な文献には下記
のものがある。ブリツガ−（Ｂ　ｒｕｏｏｅｒ）らの米
国特許第３．９５６，２６０号明細書は骨粗鬆症治療の
ための合成ポリペプチドの製造及び使用法について開示
している。このポリペプチドは本発明のものとは無関係
である。クリステイ（Ｃｈｒｉｓｔｉｅ）らの米国特許
第４．２４１．０５１号明１［書は、耳の病骨冶療のた
めにカルシトニンホルモンを局所投与することについて
示している。

リーブら、ブリティッシュ・メディカル・ジャーナル、
第２８０巻、第１３４０頁、１９８０年（Ｒｅｅｖｅｅ
ｔａｌ、、　　Ｂｒ１ｔｉｓｈ　　ＭｅｄｉｃａｌＪｏ
ｕｒｎａｌ、　２８０　：　１３４０　（１９８０）　
）は、ヒトの骨粗鬆症に対するヒト副甲状腺ホルモンの
フラグメント（ｈＰＴＨ（１−３４））の効果を評価し
たマルチセンター試験（ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒ　ｔｒ
ｉａｌ）結果について記載している。著者は、この治療
では軸上の骨梁を著Ｌツク増加させたが、カルシウム保
有量、即ち総骨質ａは約半数のこれらの患者のみでしか
改善されなかったと報告している。別の患者ではカルシ
ウム保有♂は低下し、このため総骨質量が減少した。ｈ
ＰＴＨ（１−３４）はエストロゲン、カルシトニン、ニ
リン！Ｓ！２塩、又は骨形成を継続しつつ吸収を制限す
る他の薬剤と組合せて投与された場合に最も効果的であ
るらしいと著者は推測している。

エルセピア／ノース・ホランド・バイオメディカル・ブ
レス（Ｅ　１ｓｅｖｉｅｒ　／　Ｎ　ｏｒｔｈ−Ｈｏｌ
ｌａｎｄＢ　ｉｏｍｅｄｉｃａｌ　Ｐｒｅｓｓ）が１９
８１年に出版したモノクローナル抗体と免疫試験の発展 （Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ　Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ　ａｎ
ｄ　［）ｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓｌ　ｎ　ｌ’　ｍｍｕ
ｎｏａｓｓａｙ）第２３９頁において、リーブらは、上
記研究で明らかになったいくつかの問題に答える形で、
自らの進展について報告している。

著者らは、彼らのカルシウム腸管吸収実験では骨粗鬆症
について考えられる欠点を指摘すると述べ、更に例えば
、ｈＰＴＨ未投与期間内に過通の１゜２５−　（ＯＨ）
２ビタミンＤ３を投与してこの欠点を解消することが必
要であるかもしれないと推測している。

ヘフチら、クリニカル・サイエンス、第６２巻、第３８
９頁、１９８２年（Ｈｅｆｔｉ　ｅｔ　ａｌ、。

Ｃｌ１ｎｉｃａｌ　　　５ｃｉｅｎｃｅ、　　　６２　
　：３８９　　（１９８２）　　）は、副甲状腺ホルモ
ン又は１．２５−　（ＯＨ）２ビタミンＤ３が添加され
た高カルシウム食を用い、骨粗鬆症であること以外は正
常な成体ラットを使用した研究について記載している。

著者らは、これらの研究では体内カルシウム及び骨格重
帛の増加が見られたが、骨粗鬆症の進行中に減少した各
々の骨梁の再生はなかったと報告している。エンド−ら
、ネーチャー、第２８６巻、第２６２頁、１９８０年（
１：ｎｄｏ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｎａｔｕｒｅ　、　２８
６　：２６２　（１９８０））は、副甲状腺ホルモン（
ＰＴＨ）と−緒にビタミンＤの代謝産物を用いてインビ
トロでの骨形成を促進させることについて論じている。

しかしながら、ＰＴＨ及び１．２５−（ＯＨ）２ビタミ
ンＤ３によるこれらの治療は、骨の再石灰化を促進させ
るという点で、ＰＴＨ単独よりも効果がなかった。

レーダーら、カルシファイド・ティシュ−・インターナ
ショナル、第２９巻、第１号、第２１頁、１９７９年（
Ｒａｄｅｒｅｔａｌ、、　　Ｃａ１ｃＨｉｅｄＴｉｓｓ
ｕｅ　Ｉ　ｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、　２９　（１）
　：　２１（１９７９））は、カルシウム食と副甲状腺
抽出物の腹腔内注射によっての、甲状腺及び副甲状腺切
除ラットの治療法について記載している。この治療では
１．２５−　（ＯＨ）２ビタミンＤ３産生を促進し、青
石化の著しい増加をもたらしたが、骨皮質での空洞の出
現によって明らかになる骨吸収を発生させることも見出
された。ラットでは、骨形成、即ち骨基質形成に対し効
果がなかった。

ウォングら、サージカル・フォーラム、第３０巻、第１
００頁、１９７９年（Ｗｏｎｇ　ｅｔ　ａｌ、。

５ｕｒｏｉｃａｌ　Ｆｏｒｕｌ、　３０　：　１００　
（１９７９）　）は、甲状腺及び副甲状腺切除イヌに毎
日副甲状腺抽出物を筋肉内投与するが、又は１．２５−
（ＯＨ）２ビタミンＤ３を経口投与し、同時に甲状腺補
充療法を行なうと述べている。これらの治療におけるカ
ルシウム食の吸収性の効果は、骨粗髭症に関してではな
く、副甲状腺機能に関して論じられている。

ピーコックら、ビタミンＤ・プロシーディンゲス・ワー
クショップ、イー・ノーマン出版、第４１１頁、１９７
７年（Ｐｅａｃｏｃｋ　ｅｔ　ａｌ、。

Ｖｉｔａｎ＋ｉｎ　　Ｄ　　Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ　
　Ｗｏｒｋｓｈｏｐ、。

Ｅ、　Ｎｏｒａ＋ａｎ　、　Ｅｄ、、　ｐ、　４１１　
（１９７７）　）は、組織培養のマウス頭蓋骨に対する
ビタミンＤ代謝産物及び副甲状腺ホルモンの吸収効果に
対するカルシトニン及びステロイド系性ホルモンによる
阻害について開示している。ベチェットら、アメリカン
・ジャーナル・オブ・メディシン、第４３巻、第５号、
第６９６頁、１９６７年（ｐ、ｅｃｈｅｔ　ａｔ　ａｔ
、、　Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅ
ｄｉｃｉｎｅ　。

■（５）：６９６　（１９６７））は、ビタミンＤが骨
形成よりも骨吸収に対して効果を発揮するためには最小
限の副甲状腺ホルモンが必要であると述べている。マー
ゴブら、バイオケミカル・アンド、バイオフィジカル・
リサーチ・コミュニケーションズ、第６２巻、第９０１
頁、１９７５年（ｌｙｌａｈｇｏｕｂ　ｅｔ　ａｌ、、
　　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ　ａｎｄＢｉｏｐｈｙｓｉ
ｃａｌ　　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　Ｃｏｍ＋ｇｕｎｉｃａｔ
ｔｏｎｓ　。

且：９０１　（１９７５））において、著者らは実験法
について記載し、更に、活性ビタミンＤ代謝産物（２５
−ＯＨビタミンＤ３及び１．２５−（ＯＨ）２ビタミン
Ｄ３）は、副甲状腺ホルモンの効力を増大させて、培養
ラット胎児骨１１１１１１の環状ＡＭＰｆｆｌを増加さ
せると述べている。

しかしながら、これらの方法はいずれも、骨粗髭症及び
その関連疾患に対して臨床的に利用可能な治療技術を提
供するものではなく、望ましくない副作用をよく引き起
こした。その結果、副作用が最小限で一般的に有効な治
療法の必要性が未だに存在しているのである。

１豆立ｌ遣 したがって、骨粗髭症のヒトに対し骨１１ｔｍを増加さ
せるような方法を提供することが本発明の目的である。

骨粗髭症のヒトに対し骨質量を増加させるために使用す
ることができる医薬組成物を提供することも本発明のも
う一つの目的である。

以下の記載から更に容易に明らかとなるように、本発明
のこれらの、そして他の目的は、ヒトの骨質量を増加さ
ぜる方法を提供することによって達成されたのであるが
、その方法とは、副甲状腺ホルモン又はその生理学上活
性なフラグメントもしくはその等何物を、（ａ）ヒドロ
キシル化ビタミンＤ化合物１．又はその構造的もしくは
機能的類似物、あるいは（ｂ）カルシウム補助金と組合
せて前記ヒトに投与することからなるものである。

Ｉましい態様の１ 本発明者らは、この効果を達成するための従来方法より
も著しく改善された骨質量増加方法を発明した。本発明
は、骨粗鬆症をもつヒトに対し、副甲状腺ホルモン又は
その生理学上活性なフラグメントを、ヒドロキシル化ビ
タミンＤ誘導体又はその構造的もしくは機能的類似物、
あるいはカルシウム補助食と組合せて投与することから
なる。

本発明は更に、該方法に使用するための医薬組成物から
なる。

副甲状腺ホルモンは骨形成を促進するようである。ヒド
ロキシル化ビタミンＤ成分は、カルシウムの腸管吸収を
増大させ、しかも、直接に又はその腸管からのカルシウ
ム吸収効果を介して骨代謝に有効な影響を与えるという
作用をなすらしい。

あるいは、高カルシウム補助食は、腸管からカルシウム
吸収を増加させることによって、骨形成と骨吸収との平
衡を骨形成が優勢となるように移行せしめるようである
。これらの治療の相互作用は以下の臨床研究によって証
明される。

本発明は、骨粗鬆症として分類されるすべての疾患、特
に、閉経後骨粗鬆症、老人性骨粗鬆症、特発性骨粗髭症
、不動化骨粗鬆症、分娩後骨粗郭症、若年性骨粗鬆症、
及び性腺不全、栄養不良、プロラクチン過多症、プロラ
クチン血症、胃腸管、肝臓もしくは腎臓の疾患に付随す
る骨粗鬆症、並びに、以前の骨軟化症、慢性アシド−シ
ス、甲状腺機能ＩＣ進症、副甲状腺機能亢進症、糖質コ
ルチコイド過剰症もしく、は骨髄を含む慢性疾患の後遺
症である骨粗鬆症、並びに、骨形成不全症及びその類似
症のような遺伝的骨相顆症、並びにその他の結合４ｔｌ
１ｍの遺伝疾患にたいして利用されるものである。

本発明方法に含まれる第１の成分は“副甲状腺ホルモン
”又はそのフラグメントであり、以後“Ｐ　Ｔ　ＨＦ　
”と略記する。ＰＴＨＦは、ヒト又はその他のを推動物
から入手可能な副甲状腺ホルモンの最初の２６個、２８
個、°３４個又は他の生理学上活性なアミノ酸数（アミ
ン末端からの数）からなる。

“入手可能な”という語は、ＰＴＨＦは必ずしも動物が
産生じた副甲状腺ホルモンから得られたものではなく、
天然型をもとに合成されたものであってもよいことを意
味する。

“フラグメント”という語は、具体的に示したものより
大きいか又は小さい化合物を除く意味ではなく、天然副
甲状腺ホルモンから入手可能なすべての成分、即ち天然
化合物自体の大きさより小さいか、それ自体の大きさか
又はそれより大きいすべての成分を包含した意味である
。

ＰＴＨＦにはまた、副甲状腺ホルモンに関連した活性を
保持する化学的に修正された副甲状腺ホルモンのフラグ
メントを含む。必要とされる活性は骨形成促進作用であ
る。考えられる修正型としては： （１）　　ヒトＰＴＨ分子の３４番目から８４番目まで
又はそれを越えた位置のカルボキシルアミノ酸の伸長、
あるいはアミン末端の伸長、あるいは他の望ましい性質
を生じるアミノ酸の置換、例えばカルボキシル末端にお
けるα−カルボキシルアミドのようなもの、を有するＰ
ＴＨＦ、望ましい修正は、代謝を遅延せしめ、及び／又
は、インビボ活性を高めるものでなければならない。

（２）１〜３８個のアミノ酸が伸長され、レセプター結
合能、即ちモル当りの活性を高めたＰＴＨＦ： （３）代謝を遅延させてインビボ活性を高めるためにＤ
−アミノ酸が置換されたＰＴＨＦ；（４）皮膚、粘膜又
は胃腸管からの吸収性を高めて非経口注入する必要性を
解消さぼるために化学的に修正されたＰＴＨＦ：及び （５）　　ＰＴＨＦの生理学上許容される塩及びエステ
ル類 吐乳動物から入手可能なＰＴＨＦ　（ＰＴＨＦｌ−３４
）は、誘導体のような他のタイプの副甲状腺ホルモンフ
ラグメントよりも一般に好ましい。

ヒト副甲状腺ホルモンの最初の３４個のアミノ酸残基か
らなるＰＴＨＦ（以後、“ｈＰＴＨＦｌ−３４″と略記
する）の使用は、ヒトに使用する場合には特に好ましい
。その他の好ましいＰＴＨＦは、下記の望ましい性質の
一部又は全部を有するものである：必要とされる活性面
での作用の向上、投与簡易性の向上、潜在的副作用を減
少せしめる選択性の向上、及びヒトにおける反免疫作用
を回避するための抗原性の低下。下記式のＰＴＨＦ分子
は特に好ま１ノい： Ｃｏｏ）−１ ｆｉＰＴＨＦｌ−３４の投与ｍ範囲は、例えば、１００
〜７００単位／日、更に好ましくは２００〜６００単位
／日、最も好ましくは４００〜５００単位／日であり、
ここで゛単位″は、ｈ　ＰＴＨＦｌ−３４の国際標準品
および確立された一つのＰＴＨ生物検定法における比較
生物検定とによって定義づけられる。各種ＰＴＨ類似物
の効力比は各々の検定法毎に異なる。４単位″はチック
高カルシウム血症検定に基づき表わされている。

他のＰＴＨＦ分子についての投与■範囲は、ヒトにおい
て前頁形成を促進するのに充分高い範囲であるが、正味
の骨吸収を起こしたり、あるいは骨無機質の流動化によ
り高カルシウム血症又は高カルシウム尿症を起こすほど
の高い範囲ではない。

ｈＰＴＨＦｌ−３４以外の化合物の投与ａは、体重を基
準とし、または適切に確立された参照標準によって決定
することができる。

本発明のヒドロキシル化ビタミンＤ化合物には、１−α
−とドロキシビタミンＤ　　１１−α、２５一ジヒドロ
キシビタミンＤ３及びそれらのビタミンＤ２類似物：即
ち、１−α−ヒドロキシビタミンＤ２及び１−α、２５
−ジヒドロキシビタミンＤ２を含む。これらの分子は下
記式を有する：１−α−ヒドロキシ　　１−α、２５−
ジヒドロビタミンＤ　　　　　　キシビタミンＤ上記式
中、Ｃ−２２とＣ−２３との結合は単結合でも二重結合
であってもよく、更に式中、ＸはＨでも−ＣＨ３であっ
てもよい。

これらのヒドロキシル化ビタミンＤ分子の特性を保有し
た化学的変換物は等個物とみられる。好ましい変換物は
、上記化合物のグルクロニド及び硫酸エステルＸ　Ｑ体
、ジヒドロタキステロール、ビタミンＤの５．６−トラ
ンス体、並びに、予め１位の炭素をヒドロキシル化して
いなくても患者によってカルシウムの腸管吸収を促進す
ることができる伯のすべてのビタミンＤの形のような変
換物である。最も好ましいものは、投与終了後、短期間
（数週間ではなく数日間）でカルシウム吸収をも促進す
る化合物である。これらのうち後右の化合物は、過剰投
与した場合に生物的活性を急速に減少させることから使
用される。ビタミンＤ及び２５−０）１ビタミンＤを大
過剰で投与すると、予め１位の炭素をヒドロキシル化し
ていなくともカルシウムの腸管吸収を促進するが、しか
しその生物的効果は薬物投与終了後もしばしば数週間又
は数か月継続するため、患者を毒性の危険にさらすこと
になる。

ビタミンＤ成分の投与ｍ範囲は、ビタミンＤの特徴的効
果、特に骨粗鬆症患者において向上したカルシウム腸管
吸収性を充分に発揮するようなものであるが、高カルシ
ウム尿症又は高カルシウム血症を起こすほどの大量な範
囲ではない。各種ビタミンＤ類似物の可能投与量範囲は
表１に示されている。

表　　　　　　１ ビタミンＤ３ 又は　　　０．０５〜２．００．１〜１．００．２５〜
０．５０１−α、２５−　（ＯＨ）２ ビタミンＤ２ ”−“−°”ビパン°３　　　　ｏ、。５〜３．。　。

、１〜１．５　０．２５〜。、７゜又は １−α−０１−１ビタミンＤ２ ２５−ＯＨビタミンＤ２ ビタミンＤ２３７５０μｇ／日　２５００ｕｇ／日８他
に記載がなければ単位μｇ／日 本発明で使用されるバカルシウム補助食”とは、１日の
許容食事迅として進められる組以上のレベルで通常の食
事にカルシウムを添加したものを意・味する。正常な成
人では、推奨できる１日の許容間は２０〜２５　ｍｍｏ
ｌカルシウム／日で閉経後の女性ではわずかに高くなる
が、米国の成人におけるカルシウムの慣用的摂取量はわ
ずかに１２〜１８ｍｎ＋ｏ　Ｉ　７日である。多くの骨
粗髭症のヒトでは、腸管のカルシウム吸収能が低いため
、このような最適条件以下のカルシウム食では彼らの骨
粗髭症を悪化させるにしかすぎない。したがって、成人
のためのカルシウム補助金としては、食事及び補助金の
総経口摂取量を３８〜５０ｍｍｏｌ／日まで増加させる
ように充分なカルシウムを投与することを含む。カルシ
ウム補助金が用いられる場合は、カルシウムは無、毒性
の形で投与される。ここで述べる投与速度は実際のカル
シウム量に関するものであり、使用される現実の化合物
の投与速度は投与すべき化合物の代置から簡単に計算す
ることができる。ミルク又はカルシウムのｓ毒性塩は、
それが投与されたときにヒトに対して対イオンが無毒性
である場合に使用することができる。適切な典型的無毒
性対イオンには、炭酸塩、クエンＲ塩、リン酸塩、グル
コンｆｌ塩、乳酸塩、塩化物及びグリセロールリン酸塩
が含まれる。カルシウム補助金の上限はカルシウムの毒
性作用によって決定されるが、当業各には充分に理解さ
れているように、患者毎によってわずかに異なる。典型
的には、ヒ］・の場合、１日当りの許容上限値は２００
０■力ルシウム／日である。

本発明方法の適用は、本発明方法に使用するための成分
を含有した医薬複合剤によって補助される。このような
医薬複合剤は従来技術では示唆されていなかったが、そ
れは特定の成分複合剤の使用を伴う本発明方法が従来技
術では未知であったためである。

ここで用いられる“医薬複合剤パとは、典型的な組成物
のように本発明の２成分の完全な混合物のみならず、キ
ット又は医薬パックの形のような非混合的組合せをも含
む意味である。

典型的な本発明の医薬混合組成物は、ヒドロキシル化ビ
タミンＤ化合物あるいはカルシウム補助金としての使用
に適した形のカルシウムと組合されたＰＴＩ−ＩＦを含
有する。組成物は更に医薬上許容される担体を含有して
いてもよく、また、経口投与する場合は、ＰＴＨＦ成分
を保護するためにリポソーム中に入れられたＰＴＨＦを
含有していてもよい。

成分は、注射、急速注入、鼻咽腔吸収、皮膚吸収によっ
て非経口的に、更には経口的に投与することができる。

非経口投与用製剤は、無菌であるか又は水性もしくは非
水性の液剤、懸濁剤及び乳剤を包含する。非水性溶媒の
例としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリ
コール、オリーブ油のような植物油及びオレイン酸エチ
ルのような注射可能な有機エステル°類がある。担体又
は閉鎖包帯は、皮膚透過性を増大させ、薬物吸収を高め
るために使用することができる。経口投与用の液体投与
形態は、一般に、液体投与形を含有したリポソームの液
剤であってもよい。リポソームを懸濁させるのに的した
形態としては、精製水のように従来一般に使用される不
活性希釈剤を含有した、乳剤、懸濁剤、シロップ及びエ
リキシルがある。不活性希釈剤以外に、このような組成
物は、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味剤、香味剤及び芳
香剤のようなアジュバントをも包含することができる。

本発明は、本発明の薬剤又は本発明の成分を含有する医
薬組成物の製造方法にも関するものであるが、ここで薬
剤とは骨質」を増加させるために使用されるものをいう
。

本発明での投与に際して使用される物質は、理論的には
、キットの製造に適している。このようなキットは、バ
イアル・チューブその他のような１以上の容器手段を動
かないように収納するために区画化された運搬手段から
なっていてもよく、該容器手段の各々は、本発明方法に
使用される各要素の一つと一緒に、該要素の投与のため
のシリンジ、針、スプレー又は皮膚助剤のような手段と
から構成される。

例えば、容器手段の一つは、凍結乾燥品又は溶液の副甲
状腺ホルモンフラグメント（１−３４）を含有すること
ができる。第二の容器は、ヒドロキシル化ビタミンＤ化
合物、又は錠剤もしくは溶液のカルシウム補助食を含有
することができる。

運搬手段は、キット内の凍結乾燥成分を再水和するだめ
の緩衝液を含有した第三の容器を有していてもよい。

上記の開示は本発明を一般的に説明する。更に完全な理
解は下記具体例を参照して得ることができるが、下記例
はここでは説明だけの目的で挙げられているのであって
、他に指摘のない限り限定させるためのものではない。

例　　１ 本発明の方法および組成物の効果をヒトの患者で調べた
。骨粗鬆症の３人の成人男性に、正常のカルシウム食（
１５〜２０ｍｍｏｌ／日）をとらせる一方で、６〜１２
か月間にわたり毎日ヒト副甲状腺ホルモンフラグメント
（ｈＰＴＨＦｌ−３４）５００単位及び１，２５−ジヒ
ドロキシビタミンＤ３　（１，２５−（ＯＨ）２　Ｄ３
）０．２５μグを投与しｌζ。４人目の患者には、高カ
ルシウム摂取（総摂取問５０＋ｕ＋ｏｌ　　Ｃａ／日以
上）を受けさせる一方で、同母の副甲状腺ホルモンフラ
グメントを投与した。カルシウムとリンのバランスを考
慮したこれらの治療の効果は表２に示されている。

骨密度に関するこれらの治療効果は表３に示されている
。

バランス測定では、患者が毎日全く同じ食物を食べてい
る期間中、１８日間にわたりすべての排泄物を完全に収
集し、化学的に分析することを要する。排泄された無機
物量を、各患者毎に、総体的保有ｍ１即ち゛バランス（
平衡Ｇ）″を決定するために、摂取された態様物量と比
較した。骨皮質密度は、前腕において、放射性　　■フ
ォトンの減衰を撓骨軸によって測定することにより決定
した。骨梁密度は、を椎において、腰椎体のコンピュー
タＸ線断層囮影定囚法によって決定した。

これらの技術は当業者によりこのような目的のために広
く利用されている。

表　　　　　　２ 患　　者　１　　　　　　患　　者　２ｈＰＴＨ＋　　
　　ｈＰＴＨ＋ カルシウム 血清（ＩｔＬ１％’）　　９．１９　９．４４　＋０．
２５　９．２４　８．７５　−．４９尿（Ｒｇ／日）　
　　２５５　　４００　　４１４５　　１９１　　２４
３　　　＋５２バランス （喀／日）　　−１１４−６１４５３−３２０４１１４
４４３４吸収量（η／日）１３６　　３３９　　　＋２
０３　　−１２９　　３４５　　　＋４７４リ　　　　
ン 血清（４％）　　４．３４　３．９９　−．３５　３．
５２　３．５６　　＋、０４尿（■／日）　　１０２８
　　１０７３　　　＋４５　　８０５　　５４８　　−
２５７バランス （ＩＩ１ｇ／日）　　−２５４−１４２＋１１２　　−
２６２　　　＋２１３　　　＋４７５吸収量（ＩＩ１ｇ
Ｚ日）７７４　　９３１　　　＋１５７　　５４２　　
　７４５　　４２０３９．７　　９．３　　−０．４　
　９．３２　　９．４６　　＋０．１４２３７　　２９
７　　　＋６０　　２８８　　３７２　　　＋８４１０
３　　１２３　　　＋２３　　　９０　　４９９　　　
＋４０９４．５　　４．０　　−０．５　　３．５５　
　３．５９　　＋０．０４４５９　　７６８　　−３０
９　　１３３９　　１４００　　　＋６１１７３　　　
　−９０　　　−２６３　　　　　＋３３　　　　＋ｉ
ａａ　　　　＋１５５６３２　　６７９　　　＋４７　
　１３７２　　１５８７　　　＋２１５カルシウムバラ
ンスの改善については表２に示されている。カルシウム
バランスの一員した改善効果の観察が失敗したのは、推
奨されるカルシウム摂取許容間を有する食物の供給囚以
上にカルシウムの腸管吸収量を増加させる処理をせずに
副甲状腺ホルモンを投与した場合に見られた一つの否定
要因であった。

３人のこれら同様の患者の前腕において、骨皮質密度が
継続して維持されていることは表３に示されている。コ
ントロール測定は各人について数か月にわたり行なわれ
たが、治療効果は数か月の間隔で行なわれた測定値にも
反映されている。

コンピュータ断層撮影法を患者４のを椎における骨密度
を測定するために採用した。これらの測定は、３つの腰
椎（１１〜Ｌ３）について行なわれた。位置確認用の探
察画像を用いて、中間を椎の１つの１１厚断層を得た。

最初の一連の走査後、患者を自由に動かせ、しかる後２
回目の測定を行なった。走査結果は表４に示されている
。

表　　　　　４ １１　　　　　　　９１、　１　　　　　　　９０．　
７１２　　　　　　　８８、　０　　　　　　　９０．
　２１３　　　　　　　８３、　２　　　　　　　９０
．　７Ｘ Ｌ２　　　　　　　　　９９　　　　　　　　　１０７
Ｌ３　　　　　　　１０５　　　　　　　　　　９７治
療終了時の′密 Ｌｌ　　　　　１０４　　　　　１０９Ｌ２　　　　１
１０　　　　　１０４ Ｌ３　　　　１０６　　　　　１０７ 表４に示された治療１１か列後の骨密度は、この患者の
年令の男性平均よりも標準偏差が約２低い。本発明方法
による治療終了時の骨密度測定値は、９か月の治＊ｍ間
後と比べて、約２０％の骨密度の上昇が見られる。

λ−ユ 特発性骨粗鬆症の５人の成人男性を、例１に記載した投
与口にて、ｈＰＴＨＦ　（１−３４）及び１．２５−　
（ＯＨ）、２　ｏ３　（患者５〜８）、又はｈＰＴＨＦ
　（１−３４）及びカルシウム（患者４）で治療した。

この試験結果は図１に図示されている。各腰椎体、は骨
密度測定値はに２トｌＰＯ４に換算して示されている。

すべての患者が、治療期間中、椎骨梁密度の著しい増加
を示した。

患者４は治療を中止した治ｌＭ２Ｏか回目まで骨密度の
安定した増加を示した。治療中止後１４か月日に骨密度
を測定したところ、この患者の骨密度は再び低下した。

このことは更に、を椎の骨梁密度に及ぼす骨粗髭症の影
響を解消させる本発明の組合せ療法の有効性を示すもの
である。

患者７及び８では、治療前にを椎の破損があったため、
数個の椎骨については測定が不可能であった。これらの
図は、これら患者の骨梁密度に対する漸進的で一貫した
改善効果を示している。

骨皮質密度を、これら同一の患者の前腕において、治療
前及び治療中３か月毎に測定した。密度測定では一定の
変化は見られなかった。

本発明はこのように充分に開示されているが、前記発明
の精神又は範囲から逸脱しない限り、多くの変更及び修
正を加えることができることは当業者にとって明らかで
あろう。

【図面の簡単な説明】

図は、特発性骨粗髭症の５人の成人男性における、本発
明の治療に伴う骨梁密度の変化を示すグラフである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、（イ）ヒドロキシル化ビタミンＤ化合物、または （ロ）非毒性カルシウム塩と組み合わされた副甲状腺ホ
   ルモンまたはその生理学上活性なフラグメントを含む医
   薬複合剤。 ２、該副甲状腺ホルモンフラグメントがヒトまたは動物
   から得られる副甲状腺ホルモンの最初の３４アミノ酸残
   基より成るペプチドである、特許請求の範囲第１項記載
   の医薬複合剤。 ３、該ホルモンフラグメントがヒトから得られる、特許
   請求の範囲第２項記載の医薬複合剤。 ４、該フラグメントが下記のアミノ酸配列を有する、特
   許請求の範囲第１項記載の医薬複合剤。 【アミノ酸配列があります】 ５、該複合剤が１００〜７００単位の副甲状腺ホルモン
   フラグメントを含む、特許請求の範囲第１項記載の医薬
   複合剤。 ６、該複合剤が２００〜６００単位の副甲状腺ホルモン
   フラグメントを含む、特許請求の範囲第２項記載の医薬
   複合剤。 ７、該複合剤が４００〜５００単位の副甲状腺ホルモン
   フラグメントを含む、特許請求の範囲第３項又は第４項
   記載の医薬複合剤。 ８、該複合体が１−ヒドロキシビタミンＤまたは１，２
   ５−ジヒドロキシビタミンＤを含む、特許請求の範囲第
   １項記載の複合剤。 ９、該ビタミンＤ化合物が１，２５−ジヒドロキシビタ
   ミンＤである、特許請求の範囲第１項の複合剤。 １０、該複合剤が該ビタミンＤ化合物０．０５〜１５０
   μｇを含む、特許請求の範囲第１項記載の複合剤。 １１、該複合剤が該ビタミンＤ化合物０．０５〜３．０
   μｇを含む、特許請求の範囲第８項記載の複合剤。 １２、該複合剤が該ビタミンＤ化合物０．０５〜２．０
   μｇを含む、特許請求の範囲第９項記載の複合剤。 １３、該複合剤が非毒性対イオンに結合したカルシウム
   を含む、特許請求の範囲第１項記載の複合剤。 １４、該非毒性対イオンが炭酸塩、クエン酸塩、リン酸
   塩、グルコン酸塩、乳酸塩、塩化物およびグリセロール
   リン酸塩である、特許請求の範囲第１３項記載の複合剤
   。 １５、該複合剤が該カルシウム塩１２．５〜５０ｍｍｏ
   ｌｅｓを含む、特許請求の範囲第１項記載の複合剤。 １６、該カルシウム塩が炭酸カルシウムである、特許請
   求の範囲第１４項記載の複合剤。 １７、一以上の容器を動かないように収納するために区
   画化されたキャリアからなる骨質量を増加させる組成物
   の投与用キットであつて、（イ）第一の容器あるいは一
   連の容器はヒトまたは他の動物から入手可能な副甲状腺
   ホルモンを含み、（ロ）第二の容器は副甲状腺ホルモン
   と相乗的に作用して骨質量を増加させる薬剤を含み、（
   ハ）第三の容器は該キットの成分を再構成させるかある
   いは希釈するための緩衝液を含むものである上記キット
   。 １８、キットは第一の薬剤および第二の薬剤を投与する
   ための手段を含む、特許請求の範囲第１７項記載のキッ
   ト。 １９、第一の容器は副甲状腺ホルモンのペプチドフラグ
   メントを含む、特許請求の範囲第１７項記載のキット。 ２０、ペプチドフラグメントは副甲状腺ホルモンのアミ
   ノ末端から最初の３４アミノ酸残基からなる、特許請求
   の範囲第１９項記載のキット。 ２１、相乗薬剤はヒドロキシル化ビタミンＤ化合物であ
   る、特許請求の範囲第１７項記載のキット。 ２２、該化合物が１−ヒドロキシビタミンＤである、特
   許請求の範囲第２１項記載のキット。 ２３、該化合物が１，２５−ジヒドロキシビタミンＤで
   ある、特許請求の範囲第２１項記載のキット。 ２４、相乗薬剤がカルシウム補助食である、特許請求の
   範囲第１７項記載のキット。