DE3686343T2

DE3686343T2 - Pharmazeutische zubereitung zur anwendung fuer die anreicherung von knochenmasse.

Info

Publication number: DE3686343T2
Application number: DE8686104562T
Authority: DE
Inventors: Robert M Neer; Potts, Jr; David M Slovik
Original assignee: General Hospital Corp
Current assignee: General Hospital Corp
Priority date: 1985-04-04
Filing date: 1986-04-03
Publication date: 1993-01-28
Anticipated expiration: 2006-04-04
Also published as: IL78342A; ATE79271T1; AU5561686A; AU599905B2; US4698328A; DK155686A; PH23720A; DK155686D0; ZA862510B; JPH0772138B2; JPS6233A; CA1288695C; IE59620B1; EP0197514A1; DK172816B1; DE3686343D1; EP0197514B1; IE860891L; JPH07179358A; JP2531505B2

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine pharmazeutische Kombination zur Vermehrung von Knochenmasse bei einem an Osteoporose leidenden Patienten.
Osteoporose ist ein Oberbegriff für eine Gruppe verschiedener Krankheiten, die durch eine pro Einheitsvolumen verringerte Knochenmasse mit einem histologisch normalen Verhältnis von Osteoid und Knochen charakterisiert werden. Die Auswirkungen dieser Krankheiten sind bei Unterschreitung der für eine hinreichende mechanische Stützung erforderlichen Masse pro Einheitsvolumen besonders ernst. Osteoporose ist eine besonders wichtige Ursache für die Krankheitsanfälligkeit älterer Menschen. Die häufigsten Symptome sind Rückenschmerzen und eine Deformation der Wirbelsäule als Folge eines Wirbelkollapses, besonders in den Lenden- und Brustbereichen der Wirbelsäule.
Das Problem, das sich durch Osteoporose weltweit stellt, ist in der Tat erschütternd. Man schätzt, daß es allein in den Vereinigten Staaten Millionen gibt, die die Symptome dieser Krankheit zeigen. Die Krankheit ist anscheinend eine unveränderliche Begleiterscheinung des Alterns, besonders bei Frauen, und ihre Verbreitung steigt mit der Lebenserwartung der Bevölkerung. Osteoporose tritt häufig bei falscher Ernährung, als Komplikation aufgrund einer Ruhigstellung oder Lähmung, als Folge einer Leber-, Nieren- oder Darmerkrankung und auch nach verschiedenen oder während verschiedener Formen von endokrinen oder rheumatischen Krankheiten auf. Da eine verbesserte öffentliche Gesundheitsfürsorge die Lebenserwartung in Ländern der Dritten Welt und in unterentwickelten Ländern erhöht, wird das Auftreten von Osteoporose zunehmend auch in diesen Ländern als ein wesentliches Problem erkannt. Daher stellt eine Behandlung, die das Fortschreiten dieser weit verbreiteten, zerstörerischen Krankheit aufhalten kann, einen bedeutenden medizinischen Fortschritt dar.
Es sind im Stand der Technik verschiedene Verfahren zur Vermehrung von Knochenmasse bei Menschen mit Osteoporose diskutiert worden. Diese Behandlungen schließen eine Verabreichung von Natriumfluorid, Androgenen, biologisch aktiven Formen eines Parathyreoidhormons alleine und die Verabreichung von Calcitonin und Calcitonin in Kombination mit einem hohen Phosphatgehalt der Nahrung ein. Die Wirkungen dieser Behandlungen sind, mit Ausnahme der Natriumfluorid-Behandlung, bescheiden. Eine Natriumfluorid- Behandlung vergrößert bei einigen Patienten den trabeculären Knochen, hat jedoch ungewisse Auswirkungen auf die gesamte Knochenmasse und Knochenstärke und ein hohes Knochenerweichungsrisiko, sowie weitere unangenehme Nebenwirkungen.
In Ergänzung dieser Verfahren zur Behandlung von Osteoporose durch Vermehrung von Knochenmasse sind weitere Verfahren bekannt, die zur Erhaltung von bestehender Knochenmasse bestimmt sind. Diese Verfahren umfassen die einzelne Verwendung von Östrogenen oder Calcium, die Verwendung von 1-Hydroxy-Vitamin D&sub3; oder die einzelne Verwendung von 1,25-Dihydroxy-Vitamin D&sub3;.
Typische Veröffentlichungen, die diese Verfahren im Stand der Technik beschreiben und diskutieren, sind die folgenden: Brugger et al., US-Patent Nr. 3,956,260, offenbaren die Herstellung und Verwendung eines synthetischen Polypeptids zur Behandlung von Osteoporose. Dieses Polypeptid ist mit dem der vorliegenden Erfindung nicht verwandt. Christie et al., US-Patent Nr. 4,241,051, lehren die topische Anwendung des Hormons Calcitonin zur Behandlung einer Knochenerkrankung im Ohr.
Reeve et al., British Medical Journal 280 (1980), 1340, beschreiben die Ergebnisse eines in mehreren Zentren durchgeführten Versuchs, bei dem die Wirkung eines Fragments vom menschlichen Parathyreoidhormon (hPTH (1-34)) auf Osteoporose bei Menschen bewertet wird. Die Verfasser berichten, daß diese Verabreichung eine beträchtliche Vermehrung des axialen trabeculären Knochens bewirkte, aber die Calcium-Retention, und daher die gesamte Knochenmasse, sich nur in etwa der Hälfte dieser Patienten vermehrte. Bei weiteren Patienten verschlechterte sich die Calcium- Retention, und daher nahm die gesamte Knochenmasse ab. Die Verfasser vermuten, daß das hPTH (1-34) die stärkste Wirkung bei einer kombinierten Verabreichung mit Östrogen, Calcitonin, einem Diphosphat oder einem anderen Wirkstoff hätte, das die Resorption begrenzt, jedoch die Aufrechterhaltung der Knochenbildung erlauben würde.
Reeve et al., Monoclonal Antibodies And Developments In Immunoassay (1981), 239, veröffentlicht von Elsevier/North-Holland Biomedical Press, berichten über ihren Fortschritt bei der Beantwortung einiger der in der vorstehenden Untersuchung aufgekommenen Fragen. Die Verfasser stellen fest, daß ihre Untersuchungen der Calciumabsorption im Darm auf einen möglichen Defekt bei Osteoporose hinweisen, und sie vermuten weiter, daß es erforderlich sein kann, diesen Defekt mit beispielsweise 1,25-(OH)&sub2;-Vitamin D&sub3; in kleiner Dosierung in der zeit zwischen den hPTH-Injektionen zu umgehen.
Hefti et al., Clinical Science 62 (1982), 389, beschreiben Untersuchungen unter Verwendung einer normalen Calcium-Ernährung, die entweder durch ein Parathyreoidhormon oder 1,25-(OH)&sub2;-Vitamin D&sub3; ergänzt wurde, an normalen und an Osteoporose erkrankten, erwachsenen Ratten. Obgleich diese Untersuchungen eine Vermehrung des Calciumgehalts im gesamten Körper und der Skelettmasse zeigten, berichten die Verfasser, daß es keine Wiederherstellung von einzelnen, bei der Entwicklung von Osteoporose verlorenen Trabeceln gab. Endo et al., Nature 286 (1980), 262, diskutieren die Verwendung von Vitamin D-Metaboliten in Verbindung mit Parathyreoidhormon (PTH) zur in vitro-Stimulierung der Knochenbildung. Diese Behandlungen mit PTH und 1,25-(OH)&sub2;- Vitamin D&sub3; waren jedoch bei der Stimulierung des Wiedereinbaus von Calcium im Knochen nicht wirksamer als PTH allein.
Rader et al., Calcified Tissue International 29 (1) (1979), 21 beschreiben die Behandlung von Ratten, deren Nebenschilddrüsen operativ entfernt worden waren, mit Calcium in der Nahrung und intraperitonealer Injektion eines Extraktes der Nebenschilddrüse. Obgleich diese Behandlung die 1,25-(OH)&sub2;-Vitamin D&sub3;-Produktion stimulierte und einen deutlichen Anstieg der Mineralisierung von Knochen bewirkte, wurde auch festgestellt, daß sie eine Knochenresorption bewirkte, wie dem Auftreten von Höhlungen im corticalen Knochen zu entnehmen war. Sie wirkte sich nicht auf die Geschwindigkeit der Knochenbildung oder die Anlagerung an die Knochenmatrix aus. Wong et al., Surgical Forum 30 (1979), 100, lehren die tägliche, intramuskuläre Verabreichung von Extrakt der Nebenschilddrüse oder die orale Verabreichung von 1,25-(OH)&sub2;-Vitamin D&sub3;, gleichzeitig mit einer Thyreoid-ersetzenden Therapie, an Hunde, deren Nebenschilddrüsen operativ entfernt worden waren. Die Wirkung dieser Behandlungen auf die Absorption von Calcium aus der Nahrung wird im Zusammenhang mit einer Erkrankung der Nebenschilddrüse, aber nicht im Zusammenhang mit Osteoporose diskutiert.
Peacock et al., Vitamin D Proceedings Workshop (1977), 411, Hrsg. E. Norman, beschreiben die Hemmung der Resorptionswirkung von Vitamin D-Metaboliten und vom Parathyreoidhormon bei Schädelknochen von Mäusen in Gewebekulturen durch Calcitonin und steroide Geschlechtshormone. Pechet et al., American Journal of Medicine 43 (5) (1967), 696, lehren, daß Minimalmengen Parathyreoidhormon notwendig sind, um mit Vitamin D eine Knochenresorption anstelle einer Knochenbildung zu bewirken. In Mahgoub et al., Biochemical and Biophysical Research Communications 62 (1975), 901, beschreiben die Verfasser Versuche und stellen fest, daß aktive Vitamin D-Metaboliten (25-OH-Vitamin D&sub3; und 1,25- (OH)&sub2;-Vitamin D&sub3;) die Fähigkeit des Parathyreoidhormons zur Erhöhung der Werte von cyclischem AMP in gezüchteten, fötalen Knochenzellen von Ratten steigern.
Keines dieser Verfahren ist jedoch zur Behandlung von Osteoporose und verwandten Erkrankungen klinisch verwendbar, und sie verursachen oft unerwünschte Nebenwirkungen. Daher wird immer noch eine allgemein wirksame Behandlung mit minimalen Nebenwirkungen benötigt.
Dementsprechend ist die Aufgabe dieser Erfindung die Bereitstellung eines Arzneimittels zur Vermehrung von Knochenmasse bei Menschen, die an Osteoporose leiden.
Diese Aufgabe der Erfindung wird durch Bereitstellung eines Arzneimittels zur Vermehrung von Knochenmasse bei einem Menschen gelöst, das ein Parathyreoidhormon oder ein physiologisch aktives Fragment davon, oder etwas Äquivalentes, in Kombination mit (a) einer einzelnen hydroxylierten Vitamin D-Verbindung oder einem strukturellen oder funktionellen Analogon davon, oder (b) einem Calciumzusatz zur Nahrung umfaßt.
Figur 1 stellt die Veränderungen der trabeculären Knochendichte, die die erfindungsgemäße Therapie begleiten, bei fünf erwachsenen Männern mit idiopathischer Osteoporose dar.
Die Erfinder haben eine pharmazeutische Kombination zur Vermehrung von Knochenmasse entwickelt, die eine signifikante Verbesserung der Zusammensetzungen des Standes der Technik, die diese Wirkung erreichen sollen, darstellen. Die vorliegende Erfindung umfaßt die Verabreichung einer Kombination eines Parathyreoidhormons oder eines physiologisch aktiven Fragmentes davon mit entweder einem einzelnen hydroxylierten Vitamin D-Derivat oder einem strukturellen oder funktionellen Analogon davon oder einem Calciumzusatz zur Nahrung an einen unter Osteoporose leidenden Menschen.
Das Parathyreoidhormon stimuliert anscheinend die Knochenbildung. Der hydroxylierte Vitamin D-Bestandteil bewirkt anscheinend entweder direkt oder durch seine Wirkungen auf die Calciumabsorption im Darm sowohl eine erhöhte Calciumabsorption im Darm als auch eine positive Beeinflussung des Knochenstoffwechsels. Ein hoher Calciumzusatz zur Nahrung erhöht andererseits anscheinend die Calciumabsorption im Darm, wodurch sich das Gleichgewicht der Knochenbildung und Knochenresorption zugunsten der Knochenbildung verändert. Die synergistischen Wirkungen dieser Behandlungen werden hier nachstehend in klinischen Untersuchungen gezeigt.
Die vorliegende Erfindung soll bei sämtlichen Krankheiten verwendet werden, die als Osteoporose eingestuft werden, insbesondere bei der Osteoporose nach der Menopause, der Alters-Osteoporose, der idiopathischen Osteoporose, der Osteoporose durch Immobilisierung, der Osteoporose nach der Entbindung, der Osteoporose im Jugendalter, der Osteoporose als Folge einer Funktionsstörung der Geschlechtsdrüsen, einer falschen Ernährung, einer Hyperprolactinämie, eines Prolactin-sezernierenden Tumors der Hirnanhangdrüse, Störungen des Magen- und Darmtrakts, der Leber oder Nieren, bei der Osteoporose als Folgeerscheinung einer Knochenerweichung, einer chronischen Acidose, einer Thyreotoxikose, eines Hyperparathyreoidismus, eines Glucocorticoidüberschusses oder von chronischen Funktionsstörungen unter Beteiligung des Knochenmarks, und bei erblichen Formen von Osteoporose, zum Beispiel einer unzureichenden Knochenbildung und ihrer Varianten und weiteren erblichen Störungen des Bindegewebes.
Der erste Bestandteil, der im erfindungsgemäßen Verfahren enthalten ist, ist ein hier nachstehend als "PTHF" abgekürztes "Parathyreoidhormon" oder Fragment davon. PTHF kann aus den ersten sechsundzwanzig, achtundzwanzig, vierunddreißig oder jeder anderen physiologisch aktiven Anzahl von Aminosäuren (vom Amino-Ende her numeriert) eines vom Menschen oder einem anderen Wirbeltier erhältlichen Parathyreoidhormons bestehen.
Der Begriff "erhältlich" soll anzeigen, daß das PTHF nicht notwendigerweise von einem Parathyreoidhormon, das von einem Tier produziert wird, stammt, sondern nach einem natürlichen Vorbild synthetisch hergestellt sein kann.
Der Begriff "Fragment" soll keine größeren oder kleineren als die speziell gezeigten Verbindungen ausschließen, sondern soll sämtliche Verbindungen, die von natürlich vorkommenden Parathyreoidhormonen erhältlich sind, bis zu und einschließlich oder über die eigentlichen, natürlichen Verbindungen hinaus umfassen.
PTHF umfaßt auch chemisch modifizierte Parathyreoidhormonfragmente, die die mit dem Parathyreoidhormon verbundene Aktivität behalten. Die notwendige Aktivität besteht aus der Stimulierung der Knochenbildung. Zu den in Betracht kommenden Modifikationen gehören:
(1) PTHF mit Carboxyl-terminalen Aminosäureverlängerungen über die Position 34 hinaus bis zur oder über Position 84 des menschlichen PTH-Moleküls hinaus oder Aminoterminale Verlängerungen oder Aminosäure-Substitutionen, die weitere wünschenswerte Merkmale liefern, zum Beispiel ein alpha-Carboxylamid am Carboxyl-Ende. Eine wünschenswerte Modifikation sollte den Abbau im Stoffwechsel verzögern und/oder die in vivo-Aktivität erhöhen;
(2) PTHF, das durch den Einschluß der Aminosäuren 1- 38, die die Receptorbindung und damit die Aktivität pro Mol fördern, verlängert wurde;
(3) PTHF mit D-Aminosäuresubstitutionen, wodurch der Abbau im Stoffwechsel verzögert und dadurch die in vivo- Potenz erhöht wird;
(4) PTHF, das chemisch modifiziert ist, wodurch zur Vermeidung einer notwendigen, parenteralen Injektion seine Absorption durch die Haut, die Schleimhaut oder den Magen- Darm-Trakt erhöht wird; und
(5) physiologisch verträgliche Salze und Ester des PTHF.
Ein von einem Säuger erhältliches PTHF (PTHF 1-34) wird üblicherweise weite Arten von Parathyreoidhormonfragmenten, zum Beispiel Derivaten, vorgezogen. Die Verwendung eines PTHF, das aus den ersten 34 Aminosäureresten des menschlichen Parathyreoidhormons (hier nachstehend als "hPTHF 1-34" abgekürzt) besteht, wird für die Verwendung bei Menschen besonders bevorzugt. Weitere bevorzugte PTHFs sind solche, die einige oder sämtliche der nachstehenden, wünschenswerten Merkmale zeigen: eine erhöhte Potenz im Hinblick auf die notwendige Aktivität, eine vereinfachte Verabreichung, eine erhöhte Selektivität zur Verringerung der potentiellen Nebenwirkungen und eine verringerte Antigenität bei Menschen zur Vermeidung einer nachteiligen Immunantwort. PTHF-Moleküle, die die nachstehend dargestellten Formeln aufweisen, werden besonders bevorzugt:
Die Dosierungen bei der Verabreichung von hPTHF 1-34 betragen zum Beispiel 100-700 Einheiten/Tag, mehr bevorzugt 200-600 Einheiten/Tag und am meisten bevorzugt 400-500 Einheiten/Tag, wobei "Einheiten" nach den Vorschriften der "International Reference Preparation" des hPTHF 1-34 und nach vergleichenden Biotests in einem der etablierten PTH- Biotests definiert werden. Die Potenzverhältnisse von verschiedenen PTH-Analogen unterscheiden sich in den unterschiedlichen Tests. Die "Einheiten" werden nach denen im Küken-Hypercalcämietest angegeben.
Andere PTHF-Moleküle werden zur Verabreichung derart dosiert, daß sie zwar zur Stimulierung der Knochenumformung bei Menschen ausreichend hoch, jedoch nicht so hoch dosiert sind, daß sie eine Netto-Knochenresorption bewirken oder ausreichend Knochensalze, zur Entstehung einer Hypercalcämie oder Hypercalciurie, mobilisieren. Bei anderen Verbindungen als hPTH 1-34 kann die Dosierung nach Gewicht oder nach einem in geeigneter Weise etablierten Bezugsstandard quantifiziert werden.
Erfindungsgemäße hydroxylierte Vitamin D-Verbindungen schließen das 1-alpha-Hydroxy-Vitamin D&sub3; und das 1-alpha,25- Dihydroxy-Vitamin D&sub3; und ihr Vitamin D&sub2;-Analoges: das 1-alpha-Hydroxy-Vitamin D&sub2; und das 1-alpha,25-Dihydroxy-Vitamin D&sub2; ein. Diese Moleküle besitzen die nachstehend dargestellten Formeln 1-alpha-Hydroxy-Vitamin D 1-alpha,25-Dihydroxy-Vitamin D
in denen zwischen C-22 und C-23 eine Einfach- oder Doppelbindung bestehen und in denen X ein H-Atom oder eine CH&sub3;-Gruppe sein kann.
Chemische Veränderungen, die die Eigenschaften dieser hydroxylierten Vitamin D-Moleküle beibehalten, werden als gleichwertig angesehen. Glucuronid- und Sulfatderivate der vorstehend dargestellten Verbindungen, Dihydrotachysterin, 5,6-trans-Formen von Vitamin D und sämtliche anderen Formen von Vitamin D, die ohne eine notwendige vorherige Hydroxylierung am Kohlenstoffatom 1 zur Stimulation der Calciumabsorption im Darm des Patienten befähigt sind, werden vorgezogen. Am meisten werden Verbindungen bevorzugt, die auch nach Verabreichungsende die Absorption von Calcium über kurze Zeiträume (eher Tage als Wochen) stimulieren. Der Nutzen dieser letzten Verbindungen liegt in der Möglichkeit einer schnellen Verringerung der biologischen Wirkung im Fall einer Überdosierung. Sehr große Dosierungen von Vitamin D und 25-OH-Vitamin D stimulieren die Calciumabsorption im Darm ohne vorherige Hydroxylierung am Kohlenstoffatom 1, die erhaltenen biologischen Wirkungen halten jedoch oft über Wochen oder Monate nach Absetzen des Arzneimittels an, wodurch der Patient einer Vergiftungsgefahr ausgesetzt wird.
Der Vitamin D-Bestandteil wird in einem Dosierungsbereich verabreicht, der ausreichend ist, um die charakteristischen Wirkungen von Vitamin D, insbesondere eine verbesserte Calciumabsorption im Darm bei Patienten mit Osteoporose, eintreten zu lassen, die zur Entstehung von Hypercalciurie oder Hypercalcämie jedoch nicht groß genug ist. Mögliche Dosierungsbereiche von verschiedenen Vitamin D-Analogen sind in Tabelle 1 dargestellt. Tabelle 1 Bereicha Vitamin D Analoga Breite Bevorzugt 1250 mcg; alle 3 Tage bis 3750 mcg/Tag 1250 mcg jeden zweiten Tage bis 2500 mcg/Tag 1250 mcg 3 X wöchentlich Dihydrotachysterin a Einheiten in mcg/Tag, es sei denn, es wird anders angegeben.
"Calciumzusatz zur Nahrung", wie in dieser Erfindung verwendet, bedeutet den Zusatz von Calcium zur normalen Nahrung in einer größeren Menge als die empfohlene tägliche Zuführung mit der Nahrung. Bei normalen erwachsenen Menschen beträgt die empfohlene, tägliche Ration 20-25 Millimole Calcium/Tag und ist bei Frauen nach der Menopause ein wenig höher, dennoch beträgt die übliche Calciumaufnahme unter Erwachsenen in den USA nur 12-18 Millimole/Tag. Da bei vielen Menschen mit Osteoporose der Darm eine unzulängliche Calciumabsorption aufweist, führt diese unter dem Optimalwert liegende Calciumnahrung nur zu einer Verschlimmerung ihrer Osteoporose. Dementsprechend würde zu einem Calciumzusatz zur Nahrung für einen Erwachsenen die Verabreichung von ausreichend Calcium gehören, um die orale Gesamtaufnahme von Nahrung plus Zusatz auf 38-50 millimol/Tag zu erhöhen. Wenn ein Calciumzusatz zur Nahrung verwendet wird, wird das Calcium in einer nicht-toxischen Form verabreicht. Die hier erwähnten Dosierungsmengen beziehen sich auf die vorhandenen Calciummengen, und die Dosierungsmenge der tatsächlich verwendeten Verbindung kann daraus leicht unter Verwendung der Formelmasse der verabreichten Verbindung berechnet werden. Es können Milch oder jedes nicht-toxische Calciumsalz unter der Voraussetzung verwendet werden, daß das Gegenion für den Menschen, an den es verabreicht wird, nicht toxisch ist. Übliche geeignete, nicht-toxische Gegenionen schließen Carbonate, Citrate, Phosphate, Gluconate, Lactate, Chloride und Glycerinphosphate ein. Die Obergrenze des Calciumzusatzes zur Nahrung wird durch die toxischen Wirkungen von Calcium, die sich von Patient zu Patient leicht unterscheiden, bestimmt, wie dies vom Durchschnittsfachmann gut verstanden wird. Bei Menschen beträgt die maximale Tagesration üblicherweise 2000 mg Calcium pro Tag.
Die Verwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird durch pharmazeutische Kombinationen, die die Bestandteile zur Verwendung im erfindungsgemäßen Verfahren umfassen, unterstützt. Auf derartige pharmazeutische Kombinationen wurde im Stand der Technik nicht hingewiesen, da das erfindungsgemäße Verfahren, das die Verwendung von bestimmten Kombinationen von Bestandteilen einschließt, im Stand der Technik unbekannt war.
Eine "pharmazeutische Kombination", wie hier verwendet, soll innige Gemische der zwei Bestandteile der Erfindung, wie in klassischen Zusammensetzungen, und auch nicht-gemischte Assoziate, wie die, die in Kits oder pharmazeutischen Packungen vorliegen, einschließen.
Ein übliches, gemischtes Arzneimittel der Erfindung enthält PTHF in Kombination mit einer hydroxylierten Vitamin D-Verbindung oder Calcium in einer geeigneten Form zur Verwendung als ein Calciumzusatz zur Nahrung. Die Zusammensetzung kann ferner einen pharmazeutisch verträglichen Träger enthalten und kann, falls zur oralen Verabreichung bestimmt, das PTHF in einem Liposom umfassen, um diesen Bestandteil zu schützen.
Die Bestandteile können parenteral durch Injektion, schnelle Infusion, nasopharyngeale Absorption, dermale Absorption und oral verabreicht werden. Präparationen zur parenteralen Verabreichung schließen sterile oder wäßrige oder nicht-wäßrige Lösungen, Suspensionen und Emulsionen ein. Beispiele nicht-wäßriger Lösungsmittel sind Propylenglycol, Polyethylenglycol, Pflanzenöle, wie Olivenöl, und injizierbare organische Ester, wie Ölsäureethylester. Träger oder Okklusivverbände können zur Erhöhung der Hautdurchlässigkeit und zur Förderung der Arzneimittelabsorption verwendet werden. Flüssige Dosierungsformen zur oralen Verabreichung können üblicherweise eine Liposomenlösung, die die flüssige Dosierungsform enthält, umfassen. Geeignete Formen zur Suspendierung der Liposomen schließen Emulsionen, Suspensionen, Lösungen, Sirup und Elixire ein, die inerte Verdünnungsmittel, die im Stand der Technik üblicherweise verwendet werden, wie gereinigtes Wasser, enthalten. Neben den inerten Verdünnungsmitteln können solche Zusammensetzungen auch Adjuvantien, wie Netzmittel, Emulgatoren und Suspensionsmittel, Süß-, Geschmacks- und Geruchsstoffe einschließen.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung eines Medikaments oder Arzneimittels, das die Bestandteile der Erfindung, nämlich das zur Vermehrung von Knochenmasse verwendete Medikament, umfaßt.
Die Materialien zur Verwendung bei der Verabreichung der Erfindung sind ideal zur Herstellung eines Kits geeignet. Ein derartiges Kit kann einen Träger umfassen, der in Fächer eingeteilt ist, so daß eng nebeneinander darin ein oder mehrere Behälter enthalten sind, zum Beispiel Gefäße, Reagenzgläser und ähnliches; wobei jeder Behälter eines der getrennten, in dem Verfahren verwendeten Elemente umfaßt, sowie Spritzen und Nadeln, Sprays oder Hautpflaster zur Verabreichung der Elemente.
Einer der Behälter kann zum Beispiel ein Parathyreoidhormonfragment (1-34) in gefriergetrockneter Form oder gelöst enthalten. Ein zweiter Behälter kann eine einzelne hydroxylierte Vitamin D-Verbindung oder einen Calciumzusatz zur Nahrung in Tablettenform oder gelöst umfassen. Der Träger kann auch einen dritten Behälter enthalten, der eine Pufferlösung zur Rehydratisierung gefriergetrockneter, im Kit vorhandener Bestandteile umfaßt.
Die vorstehende Offenbarung gibt eine allgemeine Beschreibung der vorliegenden Erfindung. Ein genaueres Bild kann durch Einsicht in die nachstehenden, speziellen Beispiele gewonnen werden, die hier nur zum Zweck der Veranschaulichung aufgeführt werden und, wenn nicht anders angegeben, nicht begrenzend sein sollen.

Beispiel 1

Die Wirkungen der Verfahren und erfindungsgemäßen Zusammensetzungen wurden bei menschlichen Patienten untersucht. Drei unter Osteoporose leidende männliche Erwachsene erhielten täglich über einen Zeitraum von sechs bis zwölf Monaten bei Einnahme einer normalen Calcium-Nahrung (15-20 mMole/Tag) 500 Einheiten eines menschlichen Parathyreoidhormonfragmentes (hPTHF 1-34) und 0,25 ug 1,25-Dihydroxy-Vitamin D&sub3; (1,25-(OH)&sub2; D&sub3;). Ein vierter Patient erhielt neben einer hohen Calciumaufnahme (mehr als 50 mMole Ca/Tag Gesamtaufnahme) dieselbe Menge des Parathyreoidhormonfragmentes. Die Wirkungen dieser Behandlungen auf das Calcium- und Phosphorgleichgewicht werden in Tabelle 2 dargestellt. Die Wirkung dieser Behandlungen auf die Knochendichte wird in Tabelle 3 dargestellt.
Die Gleichgewichtsmessungen umfassen die vollständige Gewinnung und chemische Analyse sämtlicher Ausscheidungen 18 Tage lang, währenddessen der Patient jeden Tag genau dieselbe Nahrung aß. Die ausgeschiedenen Mineralien wurden bei jedem Patienten zur Feststellung der Gesamtkörperretention oder des "-gleichgewichts" mit den aufgenommenen verglichen. Die corticale Knochendichte wurde im Unterarm durch Messung der Schwächung der radioaktiven ¹²&sup5;J-Photonen durch den Schaftes des Radius bestimmt. Die trabeculäre Knochendichte in der Wirbelsäule wurde durch quantitativ ausgewertete Röntgentomographiemessungen der Knochenkörper der Lendenwirbel bestimmt. Diese Verfahren werden für diese Zwecke vom Durchschnittsfachmann häufig verwendet. Tabelle 2 Patient Delta Calcium Serum (mg%) Urin (mg/d) Gleichgewicht (mg/d) Netto-Absorption (mg/d) Phosphor
Eine Verbesserung des Calciumgleichgewichts kann der Tabelle 2 entnommen werden. Das beobachtete Ausbleiben einer beständigen Verbesserung des Calciumgleichgewichts war ein negativer Faktor, der zuvor beim Parathyreoidhormon beobachtet wurde, wenn es verabreicht wurde, ohne daß darauf Wert gelegt wurde, die Calciumabsorption im Darm über die Lieferung einer Nahrung hinaus, die die empfohlene Calciumzuführung mit der Nahrung enthielt, zu erhöhen.
Die fortgesetzte Aufrechterhaltung der corticalen Knochendichte in den Unterarmen von dreien dieser gleichen Patienten wird in Tabelle 3 dargestellt. Die Kontrollmessungen wurden für jedes Individuum über mehrere Monate durchgeführt, und die Werte der Behandlung geben auch Messungen wieder, die in jeweils mehrere Monate langen Abständen vorgenommen wurden. Tabelle 3 Knochendichtemessung 1/3 Distal (g/cm²) Patient Kontrolle frei von Rx * 2-1/2 Jahre vor Behandlungsbeginn
Die Computer-gestützte Tomographie wurde zur Messung der Knochendichte der Wirbelsäule von Patient 4 verwendet. Diese Messungen wurden an drei Lendenwirbeln (L1 bis L3) vorgenommen. Ein einzelner 1 cm dicker Schnitt durch den mittleren Wirbelkörper wurde unter Verwendung des "Scout View" zur Feststellung der Lokalisierung erhalten. Nach der ersten Reihe von Scanner-Messungen wurde dem Patienten gestattet, sich vor der Aufnahme der zweiten Meßreihe frei zu bewegen. Die Ergebnisse der Scanner-Messungen sind in Tabelle 4 dargestellt. Tabelle 4 Knochendichte nach 11-monatiger Behandlung Ablesung Knochendichte nach 17-monatiger Behandlung Knochendichte am Behandlungsende
Die in Tabelle 4 dargestellten Knochendichten, die nach elf Behandlungsmonaten aufgenommen wurden, liegen etwa zwei Standardabweichungen unterhalb des Durchschnitts für einen Mann im Alter des Patienten. Im Vergleich dazu zeigen Messungen der Knochendichte, die am Ende der Behandlung nach dem erfindungsgemäßen Verfahren durchgeführt wurden, eine Erhöhung der Knochendichte während des neunmonatigen Behandlungszeitraums von etwa 20 %.

Beispiel 2

Fünf männliche Erwachsene mit idiopathischer Osteoporose wurden mit hPTHF(1-34) und 1,25-(OH)&sub2; D&sub3; (Patienten 5- 8) oder mit hPTHF(1-34) und Calcium (Patient 4) unter Verwendung von Dosierungen, wie sie in Beispiel 1 beschrieben werden, behandelt. Die Ergebnisse dieser Untersuchung sind in Figur 1 graphisch dargestellt. Die Messungen der trabeculären Knochendichte bei einzelnen Lendenwirbelknochen werden in K&sub2;HPO&sub4;-Äquivalenten ausgedrückt. Sämtliche Patienten zeigten während der Behandlung eine signifikante Erhöhung der Dichte der trabeculären Rückenwirbelknochen.
Patient 4 zeigte eine stetige Erhöhung der Knochendichte bis zum zwanzigsten Monat der Therapie, an dem die Behandlung ausgesetzt wurde. Als die Knochendichten vierzehn Monate nach Therapieende gemessen wurden, hatte die Knochendichte dieser Patienten wieder abgenommen. Dies zeigt zusätzlich die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen kombinierten Therapie bei der Umkehrung der Wirkungen von Osteoporose auf die trabeculäre Knochendichte der Wirbelsäule.
Bei den Patienten 7 und 8 war die Messung mehrerer Wirbel unmöglich, da Wirbelbrüche der Behandlung vorausgegangen waren. Diese Zahlen zeigen eine fortschreitende und beständige Verbesserung der trabeculären Knochendichte dieser Patienten.
Die corticale Knochendichte wurde vor der Behandlung im Unterarm dieser gleichen Patienten und alle drei Monate während der Behandlung gemessen. Die Dichtemessungen zeigten keine beständige Veränderung.

Claims

1. Pharmazeutische Kombination zur Verwendung in der Vermehrung von Knochenmasse in einem bedürftigen Patienten, umfassend ein Parathyroidhormon oder ein physiologisch aktives Fragment davon, in Kombination mit:

(a) einer einzelnen hydroxylierten Vitamin D-Verbindung, oder

(b) einem nicht-toxischen Calciumsalz.

2. Kombination nach Anspruch 1, wobei die Kombination ein inniges Gemisch ist.

3. Kombination nach Anspruch 1 oder 2, wobei das Parathyroidhormon-Fragment ein Peptid ist, das aus den ersten 34 Aminosäureresten eines von einem Menschen oder Tier erhältlichen Parathyroidhormons besteht.

4. Kombination nach Anspruch 3, wobei das Hormonfragment von einem Menschen erhältlich ist.

5. Kombination nach Anspruch 3 oder 4, wobei das Fragment die folgende Aminosäuresequenz hat:

6. Kombination nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei die Kombination 100 bis 700, vorzugsweise 200 bis 600, besonders bevorzugt 400 bis 500 Einheiten des Parathyroidhormon-Fragments umfaßt.

7. Kombination nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei die Kombination 1-Hydroxy-Vitamin D oder 1,25-Dihydroxy- Vitamin D umfaßt.

8. Kombination nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei die Kombination 0,05 bis 150 ug, vorzugsweise 0,05 bis 3,0 ug, besonders bevorzugt 0,05 bis 2,0 ug der Vitamin D- Verbindung enthält.

9. Kombination nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei die Kombination ein an ein nicht-toxisches Gegenion gekuppeltes Calcium umfaßt.

10. Kombination nach Anspruch 9, wobei das nicht-toxische Gegenion Carbonat, Citrat, Phosphat, Gluconat, Lactat, Chlorid oder Glycerinphosphat ist.

11. Kombination nach einem der Ansprüche 1 bis 6 oder 9 bis 10, wobei die Kombination 12,5 bis 50 mMole des Calciumsalzes enthält.

12. Kombination nach Anspruch 11, wobei das Calciumsalz Calciumcarbonat ist.

13. Kombination nach einem der Ansprüche 9 bis 12, umfassend eine nicht-toxische Calciumverbindung, die mit einer Rate verabreicht werden soll, die nicht größer als 2000 mg/Tag ist, um eine hohe Calciumaufnahme von 38 bis 50 mMol/Tag in Erwachsenen zu erreichen.

14. Kit, der für die Verabreichung eines die Knochenmasse vermehrenden Mittels wertvoll ist, umfassend einen Träger, der in Fächer eingeteilt ist, so daß eng nebeneinander darin ein oder mehrere Behälter enthalten sind, worin:

(a) ein erster Behälter oder eine Reihe von Behältern Parathyroidhormon enthalten, welches von einem Menschen oder einem anderen Tier erhältlich ist, oder ein physiologisch aktives Fragment davon;

(b) ein zweiter Behälter

(A) eine einzelne hydroxylierte Vitamin D-Verbindung, oder

(B) ein nicht-toxisches Calciumsalz enthält, und

(c) ein dritter Behälter einen Puffer für die Rekonstitution oder Verdünnung von Bestandteilen des Kits enthält.

15. Kit nach Anspruch 14, wobei der Kit Mittel für die Verabreichung des Inhalts des ersten Behälters und des Inhalts des zweiten Behälters enthält.

16. Kit nach Anspruch 14 oder 15, wobei der erste Behälter ein Peptidfragment des Parathyroidhormons gemäß der Definition in den Ansprüchen 3 bis 5 enthält.

17. Kit nach einem der Ansprüche 14 bis 16, wobei die hydroxylierte Vitamin D-Verbindung 1-Hydroxy-Vitamin D oder 1,25-Dihydroxy-Vitamin D ist.

18. Kit nach Anspruch 14, wobei das nicht-toxische Calciumsalz ein diätetischer Calciumzusatz ist.