JPS6236032B2 - - Google Patents
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- Publication number
- JPS6236032B2 JPS6236032B2 JP52026906A JP2690677A JPS6236032B2 JP S6236032 B2 JPS6236032 B2 JP S6236032B2 JP 52026906 A JP52026906 A JP 52026906A JP 2690677 A JP2690677 A JP 2690677A JP S6236032 B2 JPS6236032 B2 JP S6236032B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- represents hydrogen
- ethyl
- borohydride
- methanol
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
本発明はインドール誘導体の新規製造方法に関
する。 詳細には本発明は一般式（） 〔式中R1は水素を表わし、R2は水素または低
級アルキルを表わし、R3は水素、ハロゲン、低
級アルコキシ、ヒドロキシ又は低級アルキルを表
わし、R4は水素を表わし、R5は置換されていて
もよいフエニルを表わし、そしてＡは１〜４個の
炭素原子をもつアルキレン基である〕 で示される化合物を製造するにあたり、式（） 〔式中、式
する。 詳細には本発明は一般式（） 〔式中R1は水素を表わし、R2は水素または低
級アルキルを表わし、R3は水素、ハロゲン、低
級アルコキシ、ヒドロキシ又は低級アルキルを表
わし、R4は水素を表わし、R5は置換されていて
もよいフエニルを表わし、そしてＡは１〜４個の
炭素原子をもつアルキレン基である〕 で示される化合物を製造するにあたり、式（） 〔式中、式
【式】
は一般式
【式】又は
【式】
（式中Ａ，R1，R2，R3，R4およびR5は式
（）に関連して定義した通りであり、Ｘは陰イ
オンである）で示される環構造を表わす〕 で示される化合物を第二級低級アルカノール溶媒
中でアルカリ金属ボロヒドリドにより還元して、
式（ａ）または（ｂ）で示される環構造を完
全に還元し、所望により得られた生成物を酸付加
塩に変換することを特徴とする方法を提供する。 溶媒は３又は４個の炭素原子をもつアルカノー
ル、特に分枝状鎖のアルコールたとえばイソプロ
パノール（沸点82.5℃）、又はＳ−ブタノールが
好ましい。これらのうちイソプロパノールは特に
好ましい。 還元は60ないし165℃、好ましくは80ないし120
℃の範囲にわたる温度で行われうる。 便宜には還元は選択された溶媒中で、還流温度
にて行われる。 好ましくはアルカリ−金属ボロヒドリドを出発
物質の各モル中の二重結合当り１モルからのモル
比で用いる。このように式（ａ）で示される環
構造を含む出発物質では出発物質のモル当り少な
くとも３モルのボロヒドリドが好ましく、式（
ｂ）で示される環構造を含む出発物質では出発物
質のモル当り少くとも１モルのボロヒドリドが好
ましい。所望ならば過剰のボロヒドリドが使用さ
れうる。 しかし式（ａ）で示される出発物質では、環
構造ａをもつ化合物のモル当り２モルのボロヒ
ドリドで実に良好な収量（たとえば75％の水準）
が得られうることが認められた。相応の収量はよ
り少量によつてさえ得られうる。それゆえ環構造
ａ又はｂをもつ化合物では二重結合当り少く
とも0.25モル（望ましくは少くとも0.5モル）の
ボロヒドリドが環構造ａをもつ化合物の場合に
はルイス酸に類似の仕方で行動する第四塩として
さらに１モルを加えた量が所望量である。 本文中で使用される「低級アルキル」および
「低級アルコキシ」という用語は、１ないし６
個、好ましくは１ないし４個の炭素原子を含む基
を意味し、「低級アルアルキル」という用語は７
ないし10、好ましくは７ないし９個の炭素原子を
含む基を意味する。「低級アルキレン」基は炭素
原子を４個まで含む分枝状又は直鎖状基でありう
る。Ａはエチレン基であるのが好ましい。 R2は、たとえば、水素、メチル、エチル、ｎ
−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチルまたはイ
ソブチルであり、好ましくは水素又はメチルであ
る。R3は、たとえば、水素、塩素、メトキシ、
エトキシ、ヒドロキシ、メチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル又はイソブチ
ルでありうる。R3は水素原子であるのが好まし
い。 R5は、たとえば、フエニル、置換フエニル
（たとえばハロゲンたとえば塩素によつて、アル
コキシたとえばメトキシ又はエトキシによつて、
アルキルたとえばメチル又はエチルによつて、又
はメチレンジオキシによつて置換されたフエニ
ル）でありうる。 Ｘは好ましくはハライドイオンたとえばクロリ
ド又はブロミドである。環状アルキルの時R5は
シクロ−ヘキシルであるのが好ましい。 本発明の生成物は我々のU.K.特許明細書
1218570又は1273563に記載の如き製剤、たとえば
低血圧性もしくは抗高血圧性薬剤又は抗ヒスタミ
ン剤、として価値がある。 本発明の方法はU.K特許明細書1218570に最初
に記載され現在低血圧剤として臨床試験が行われ
ている化合物であるインドラミン製造の便宜な方
法を提供する。 アルカリ金属ボロヒドリドはリチウムボロヒド
リド、ナトリウムポロヒドリド又はカリウムボロ
ヒドリドでありうるが、水素化ホウ素ナトリウム
が非常に好ましい。 式（）で示される出発化合物は文献中で既知
であり、特定的にはたとえばU.K.特許明細書
1218570又は1273563に記載されている。 環構造（ａ）を含む式（）で示される化合
物のメタノール中における普通のボロヒドリド還
元は式（ｂ）で示される化合物で止まつてしま
い、そのため（）で示される化合物に完全に還
元するには接触水素添加を必要とする。従つて、
本発明の方法は驚くべき方法といえる。 工場規模において接触水素添加の必要が避けら
れるため、本法は商業的製造の場で有利である。
この新規方法は又アミド結合のカルボニル基に対
する還元又は水素添加分解に対して敏感な基たと
えばベンジルオキシカルボニルの除去を引き起こ
さない。 本発明の次の例によつて例示する。 例 １ ３−〔２−（４−ベンズアミド−１−ピペリジ
ル）エチル〕インドール（インドラミン） イソプロパノール（50ml）中に４−ベンズアミ
ド−１−〔２−（３−インドリル）エチル〕ピリジ
ニウムブロミド（4.2ｇ）および水素化ホウ素ナ
トリウム（1.14ｇ）を含む懸濁液を３1/2時間還
流する。冷却後この反応混合物を水（50ml）で希
釈する。生成物をろ過により分離し、水に次いで
アセトンで洗浄し、題記化合物を82％収量、融点
203−５℃にて得る。 この試料をメタノール／HCl／酢酸エチルで、
次にイソプロパノールで還流下処理することによ
つて塩酸塩融点253−６゜に変換させる。 上記例は同じ出発物質をメタノール中水素化ホ
ウ素ナトリウムにより還元して３−〔２−（４−ベ
ンズアミド−１，２，５，６−テトラヒドロピリ
ジ−１−イル）エチル〕インドールを得るU.K.
明細書1218570で示される例６と対比されるべき
である。 還流エタノール中にて水素化ホウ素ナトリウム
を用いる上記例をくり返しても又、明細書
1218570で示される例６のテトラヒドロピリジン
が得られる。 例 ２ ３−〔２−（３−ベンズアミド−１−ピペリジ
ル）エチル〕インドール 上記例１の製法に従い３−ベンズアミド−１−
〔２−（３−インドリル）エチル〕−ピリジニウム
ブロミドをイソプロパノール中にて水素化ホウ素
ナトリウムにて還元し、題記化合物を得る。 対照に、この出発物質をメタノール中にて水素
化ホウ素ナトリウムで処理するとテトラヒドロピ
リジンが得られる（U.K.明細書1218570の例
７）。 例 ３ ３−〔２−（４−〔４−クロルベンズアミド〕−ピ
ペリジ−１−イル）エチルインドール ４−（４−クロル）ベンズアミド−１−〔２−
（３−インドリル）エチル〕ピリジニウムブロミ
ドを、例１の製法に従い還流イソプロパノール中
にて水素化ホウ素ナトリウムで還元して題記化合
物を得る。 対照に上記ピリジニウム化合物をメタノール中
にて水素化ホウ素ナトリウムで処理すると、３−
〔２−（４−〔４−ベンズアミド〕−１，２，５，６
−テトラヒドロピリジ−１−イル〕インドールが
得られる（U.K.明細書1218570の例９参照）。 例 ４ ３−〔２−（４−ベンズアミド−１−ピペリジ
ル）エチル〕インドール イソプロパノール（57Kg）中の４−ベンズアミ
ド−１−〔２−（３−インドリル）エチル〕−ピリ
ジニウムブロミド（7.3Kg）および水素化ホウ素
ナトリウム（2.5Kg）を含む懸濁液を撹拌し、６
時間還流する。この反応混合物を25゜まで冷却
し、水で希釈する。本生成物をろ過して分離し、
水性メタノールで、次いで水で、最後にメタノー
ルで洗浄してから乾燥させて4.45Kgの粗題記化合
物を得る。本物質の精製は50−60゜にてジメチル
ホルムアミド（21Kg）中に溶解させ、かつゆつく
りと水（22Kg）を添加して行う。冷却後本生成物
をろ過して分離し、水で、次いでメタノールで洗
浄してから乾燥させ、3.9Kgの題記化合物（65％
収量）を得る。 例 ５ ３−〔２−（４−ベンズアミド−１−ピペリジ
ル）エチル〕インドール イソプロパノール（424Kg）中に４−ベンズア
ミド−１−〔２−（３−インドリル）エチル〕−ピ
リジニウムブロミド（48.7Kg）および水素化ホウ
素ナトリウム（17.4Kg）を含む懸濁液を撹拌し、
６時間還流する。反応混合物を25゜まで冷却し、
水で希釈する。本生成物をろ過して分離し、水性
メタノールで、次に水で、最後にメタノールで洗
浄してから乾燥して40.7Kgの粗題記化合物を得
る。これを50−60゜にてジメチルホルムアミド
（193Kg）中に溶解させ、このろ液へゆつくり水
（220Kg）を添加することにより本物質を精製す
る。冷却後本生成物をろ過して分離し、水で、次
にメタノールで洗浄してから乾燥させ、30.3Kgの
題記化合物（75.5％収量）を得る。 例 ６ ３−〔２−（４−ベンズアミド−１−ピペリジ
ル）エチル〕インドール 第二ブタノール（100ml）中に４−ベンズアミ
ド−１−〔２−（３−インドリル）エチル〕−ピリ
ジニウムブロミド（10.5ｇ）および水素化ホウ素
ナトリウム（2.8ｇ）を含む懸濁液を撹拌し、６
時間還流する。この反応混合物を25゜まで冷却
し、水性メタノールで希釈する。本生成物をろ過
して分離し、水性メタノールで、次に水で、最後
にメタノールで洗浄してから乾燥させ、粗題記化
合物を得る。これを例５に記載の如きに精製して
題記化合物融点203−５℃を得る。
（）に関連して定義した通りであり、Ｘは陰イ
オンである）で示される環構造を表わす〕 で示される化合物を第二級低級アルカノール溶媒
中でアルカリ金属ボロヒドリドにより還元して、
式（ａ）または（ｂ）で示される環構造を完
全に還元し、所望により得られた生成物を酸付加
塩に変換することを特徴とする方法を提供する。 溶媒は３又は４個の炭素原子をもつアルカノー
ル、特に分枝状鎖のアルコールたとえばイソプロ
パノール（沸点82.5℃）、又はＳ−ブタノールが
好ましい。これらのうちイソプロパノールは特に
好ましい。 還元は60ないし165℃、好ましくは80ないし120
℃の範囲にわたる温度で行われうる。 便宜には還元は選択された溶媒中で、還流温度
にて行われる。 好ましくはアルカリ−金属ボロヒドリドを出発
物質の各モル中の二重結合当り１モルからのモル
比で用いる。このように式（ａ）で示される環
構造を含む出発物質では出発物質のモル当り少な
くとも３モルのボロヒドリドが好ましく、式（
ｂ）で示される環構造を含む出発物質では出発物
質のモル当り少くとも１モルのボロヒドリドが好
ましい。所望ならば過剰のボロヒドリドが使用さ
れうる。 しかし式（ａ）で示される出発物質では、環
構造ａをもつ化合物のモル当り２モルのボロヒ
ドリドで実に良好な収量（たとえば75％の水準）
が得られうることが認められた。相応の収量はよ
り少量によつてさえ得られうる。それゆえ環構造
ａ又はｂをもつ化合物では二重結合当り少く
とも0.25モル（望ましくは少くとも0.5モル）の
ボロヒドリドが環構造ａをもつ化合物の場合に
はルイス酸に類似の仕方で行動する第四塩として
さらに１モルを加えた量が所望量である。 本文中で使用される「低級アルキル」および
「低級アルコキシ」という用語は、１ないし６
個、好ましくは１ないし４個の炭素原子を含む基
を意味し、「低級アルアルキル」という用語は７
ないし10、好ましくは７ないし９個の炭素原子を
含む基を意味する。「低級アルキレン」基は炭素
原子を４個まで含む分枝状又は直鎖状基でありう
る。Ａはエチレン基であるのが好ましい。 R2は、たとえば、水素、メチル、エチル、ｎ
−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチルまたはイ
ソブチルであり、好ましくは水素又はメチルであ
る。R3は、たとえば、水素、塩素、メトキシ、
エトキシ、ヒドロキシ、メチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル又はイソブチ
ルでありうる。R3は水素原子であるのが好まし
い。 R5は、たとえば、フエニル、置換フエニル
（たとえばハロゲンたとえば塩素によつて、アル
コキシたとえばメトキシ又はエトキシによつて、
アルキルたとえばメチル又はエチルによつて、又
はメチレンジオキシによつて置換されたフエニ
ル）でありうる。 Ｘは好ましくはハライドイオンたとえばクロリ
ド又はブロミドである。環状アルキルの時R5は
シクロ−ヘキシルであるのが好ましい。 本発明の生成物は我々のU.K.特許明細書
1218570又は1273563に記載の如き製剤、たとえば
低血圧性もしくは抗高血圧性薬剤又は抗ヒスタミ
ン剤、として価値がある。 本発明の方法はU.K特許明細書1218570に最初
に記載され現在低血圧剤として臨床試験が行われ
ている化合物であるインドラミン製造の便宜な方
法を提供する。 アルカリ金属ボロヒドリドはリチウムボロヒド
リド、ナトリウムポロヒドリド又はカリウムボロ
ヒドリドでありうるが、水素化ホウ素ナトリウム
が非常に好ましい。 式（）で示される出発化合物は文献中で既知
であり、特定的にはたとえばU.K.特許明細書
1218570又は1273563に記載されている。 環構造（ａ）を含む式（）で示される化合
物のメタノール中における普通のボロヒドリド還
元は式（ｂ）で示される化合物で止まつてしま
い、そのため（）で示される化合物に完全に還
元するには接触水素添加を必要とする。従つて、
本発明の方法は驚くべき方法といえる。 工場規模において接触水素添加の必要が避けら
れるため、本法は商業的製造の場で有利である。
この新規方法は又アミド結合のカルボニル基に対
する還元又は水素添加分解に対して敏感な基たと
えばベンジルオキシカルボニルの除去を引き起こ
さない。 本発明の次の例によつて例示する。 例 １ ３−〔２−（４−ベンズアミド−１−ピペリジ
ル）エチル〕インドール（インドラミン） イソプロパノール（50ml）中に４−ベンズアミ
ド−１−〔２−（３−インドリル）エチル〕ピリジ
ニウムブロミド（4.2ｇ）および水素化ホウ素ナ
トリウム（1.14ｇ）を含む懸濁液を３1/2時間還
流する。冷却後この反応混合物を水（50ml）で希
釈する。生成物をろ過により分離し、水に次いで
アセトンで洗浄し、題記化合物を82％収量、融点
203−５℃にて得る。 この試料をメタノール／HCl／酢酸エチルで、
次にイソプロパノールで還流下処理することによ
つて塩酸塩融点253−６゜に変換させる。 上記例は同じ出発物質をメタノール中水素化ホ
ウ素ナトリウムにより還元して３−〔２−（４−ベ
ンズアミド−１，２，５，６−テトラヒドロピリ
ジ−１−イル）エチル〕インドールを得るU.K.
明細書1218570で示される例６と対比されるべき
である。 還流エタノール中にて水素化ホウ素ナトリウム
を用いる上記例をくり返しても又、明細書
1218570で示される例６のテトラヒドロピリジン
が得られる。 例 ２ ３−〔２−（３−ベンズアミド−１−ピペリジ
ル）エチル〕インドール 上記例１の製法に従い３−ベンズアミド−１−
〔２−（３−インドリル）エチル〕−ピリジニウム
ブロミドをイソプロパノール中にて水素化ホウ素
ナトリウムにて還元し、題記化合物を得る。 対照に、この出発物質をメタノール中にて水素
化ホウ素ナトリウムで処理するとテトラヒドロピ
リジンが得られる（U.K.明細書1218570の例
７）。 例 ３ ３−〔２−（４−〔４−クロルベンズアミド〕−ピ
ペリジ−１−イル）エチルインドール ４−（４−クロル）ベンズアミド−１−〔２−
（３−インドリル）エチル〕ピリジニウムブロミ
ドを、例１の製法に従い還流イソプロパノール中
にて水素化ホウ素ナトリウムで還元して題記化合
物を得る。 対照に上記ピリジニウム化合物をメタノール中
にて水素化ホウ素ナトリウムで処理すると、３−
〔２−（４−〔４−ベンズアミド〕−１，２，５，６
−テトラヒドロピリジ−１−イル〕インドールが
得られる（U.K.明細書1218570の例９参照）。 例 ４ ３−〔２−（４−ベンズアミド−１−ピペリジ
ル）エチル〕インドール イソプロパノール（57Kg）中の４−ベンズアミ
ド−１−〔２−（３−インドリル）エチル〕−ピリ
ジニウムブロミド（7.3Kg）および水素化ホウ素
ナトリウム（2.5Kg）を含む懸濁液を撹拌し、６
時間還流する。この反応混合物を25゜まで冷却
し、水で希釈する。本生成物をろ過して分離し、
水性メタノールで、次いで水で、最後にメタノー
ルで洗浄してから乾燥させて4.45Kgの粗題記化合
物を得る。本物質の精製は50−60゜にてジメチル
ホルムアミド（21Kg）中に溶解させ、かつゆつく
りと水（22Kg）を添加して行う。冷却後本生成物
をろ過して分離し、水で、次いでメタノールで洗
浄してから乾燥させ、3.9Kgの題記化合物（65％
収量）を得る。 例 ５ ３−〔２−（４−ベンズアミド−１−ピペリジ
ル）エチル〕インドール イソプロパノール（424Kg）中に４−ベンズア
ミド−１−〔２−（３−インドリル）エチル〕−ピ
リジニウムブロミド（48.7Kg）および水素化ホウ
素ナトリウム（17.4Kg）を含む懸濁液を撹拌し、
６時間還流する。反応混合物を25゜まで冷却し、
水で希釈する。本生成物をろ過して分離し、水性
メタノールで、次に水で、最後にメタノールで洗
浄してから乾燥して40.7Kgの粗題記化合物を得
る。これを50−60゜にてジメチルホルムアミド
（193Kg）中に溶解させ、このろ液へゆつくり水
（220Kg）を添加することにより本物質を精製す
る。冷却後本生成物をろ過して分離し、水で、次
にメタノールで洗浄してから乾燥させ、30.3Kgの
題記化合物（75.5％収量）を得る。 例 ６ ３−〔２−（４−ベンズアミド−１−ピペリジ
ル）エチル〕インドール 第二ブタノール（100ml）中に４−ベンズアミ
ド−１−〔２−（３−インドリル）エチル〕−ピリ
ジニウムブロミド（10.5ｇ）および水素化ホウ素
ナトリウム（2.8ｇ）を含む懸濁液を撹拌し、６
時間還流する。この反応混合物を25゜まで冷却
し、水性メタノールで希釈する。本生成物をろ過
して分離し、水性メタノールで、次に水で、最後
にメタノールで洗浄してから乾燥させ、粗題記化
合物を得る。これを例５に記載の如きに精製して
題記化合物融点203−５℃を得る。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式（） 〔式中R1は水素を表わし、R2は水素または低
級アルキルを表わし、R3は水素、ハロゲン、低
級アルコキシ、ヒドロキシ又は低級アルキルを表
わし、R4は水素を表わし、R5は置換されていて
もよいフエニルを表わし、そしてＡは１〜４個の
炭素原子をもつアルキレン基である〕 で示される化合物の製造方法であつて、式（） 式中、式【式】は一般式 【式】又は 【式】 （式中Ａ，R1，R2，R3，R4およびR5は式
（）に関連して定義した通りであり、Ｘは陰イ
オンである） で示される環構造を表わす〕 で示される化合物を第二級低級アルカノール溶媒
中で、アルカリ金属ボロヒドリドにより還元し
て、式（ａ）又は（ｂ）で示される環構造を
完全に還元し、所望により得られた生成物を酸付
加塩に変換することを特徴とするその製造方法。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB7610114A GB1542137A (en) | 1976-03-12 | 1976-03-12 | Process for preparing 3(piperidinoalkyl)indoles |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS52111579A JPS52111579A (en) | 1977-09-19 |
| JPS6236032B2 true JPS6236032B2 (ja) | 1987-08-05 |
Family
ID=9961755
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2690677A Granted JPS52111579A (en) | 1976-03-12 | 1977-03-11 | Novel process for preparation of indole derivative |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4162252A (ja) |
| JP (1) | JPS52111579A (ja) |
| AR (1) | AR219069A1 (ja) |
| AT (1) | AT353790B (ja) |
| AU (1) | AU503764B2 (ja) |
| BE (1) | BE852154A (ja) |
| CA (1) | CA1070694A (ja) |
| CH (1) | CH624680A5 (ja) |
| DE (1) | DE2710714A1 (ja) |
| DK (1) | DK143560C (ja) |
| EG (1) | EG12701A (ja) |
| ES (1) | ES456741A1 (ja) |
| FI (1) | FI62299C (ja) |
| FR (1) | FR2343738A1 (ja) |
| GB (1) | GB1542137A (ja) |
| GR (1) | GR64391B (ja) |
| IE (1) | IE44446B1 (ja) |
| IN (1) | IN145905B (ja) |
| KE (1) | KE3182A (ja) |
| MX (1) | MX4543E (ja) |
| NL (1) | NL187112C (ja) |
| NZ (1) | NZ183421A (ja) |
| PT (1) | PT66294B (ja) |
| SE (1) | SE435714B (ja) |
| YU (1) | YU39991B (ja) |
| ZA (1) | ZA771092B (ja) |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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