JPS6236321A - 抗腫瘍剤 - Google Patents
抗腫瘍剤Info
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- JPS6236321A JPS6236321A JP60173106A JP17310685A JPS6236321A JP S6236321 A JPS6236321 A JP S6236321A JP 60173106 A JP60173106 A JP 60173106A JP 17310685 A JP17310685 A JP 17310685A JP S6236321 A JPS6236321 A JP S6236321A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〈産業上の利用分野〉
本発明は抗１１ｉｉｊ瘍剤ｒｃ関するものである。更に
詳細には、本発明は、５−フルオロ−２′−デオキシウ
リジンのアシル化誘導体と１−（（２−ハイドロオキシ
エトキシ）メチル）−ウランル類のアシル化誘導体を有
効成分として含有する抗腫瘍剤に関する。本発明の抗Ｍ
ＩＪＩ剤においては、１−（（２−ハイドロオキシエト
キシ）メチル〕ウラシル類のアシル化誘導体を併用する
ことＫよって生体内での５−フルオロ−２′−デオキシ
ウリジンのアシル化誘導体の分解を阻止することにＬ９
．５−フルオロ−２′−デオキシウリジンの生体内での
利用効″ｍＶ高め、低用麓で高水準の抗腫瘍効果を示す
。
詳細には、本発明は、５−フルオロ−２′−デオキシウ
リジンのアシル化誘導体と１−（（２−ハイドロオキシ
エトキシ）メチル）−ウランル類のアシル化誘導体を有
効成分として含有する抗腫瘍剤に関する。本発明の抗Ｍ
ＩＪＩ剤においては、１−（（２−ハイドロオキシエト
キシ）メチル〕ウラシル類のアシル化誘導体を併用する
ことＫよって生体内での５−フルオロ−２′−デオキシ
ウリジンのアシル化誘導体の分解を阻止することにＬ９
．５−フルオロ−２′−デオキシウリジンの生体内での
利用効″ｍＶ高め、低用麓で高水準の抗腫瘍効果を示す
。
く従来技術〉
５−フルオロ−２′−デオキシウリジンは５−フルオロ
ウラシルの代謝産物のひとつとして制癌活性を有するこ
とが知らｎている化合物である。その制癌活性はイン・
ビトロ（ｉｎｙｉｔｒｏ ）のマウス由来の樹立細胞株
の増殖阻害活性において、同一モル濃度で５−フルオロ
ウラクルの１００倍以上、同シ＜５−−ｙルオロウラシ
ルの代謝産物である５−フルオロウリジンの１０−１０
０倍と報告さｎている（キャンサーΦリサーチ（Ｃａｎ
ｃｅｒ Ｒｅｓ、Ｌ３５ｓ１１２０１９７５）；キャン
サー・す→←−チ（ＣａｎｃｅｒＲｅｓ、）、１９，４
９４（１９５９） ）。
ウラシルの代謝産物のひとつとして制癌活性を有するこ
とが知らｎている化合物である。その制癌活性はイン・
ビトロ（ｉｎｙｉｔｒｏ ）のマウス由来の樹立細胞株
の増殖阻害活性において、同一モル濃度で５−フルオロ
ウラクルの１００倍以上、同シ＜５−−ｙルオロウラシ
ルの代謝産物である５−フルオロウリジンの１０−１０
０倍と報告さｎている（キャンサーΦリサーチ（Ｃａｎ
ｃｅｒ Ｒｅｓ、Ｌ３５ｓ１１２０１９７５）；キャン
サー・す→←−チ（ＣａｎｃｅｒＲｅｓ、）、１９，４
９４（１９５９） ）。
しかし表から、担癌動物を用いたイン・ビポ（ｉｎ ｖ
ｉｖｏ ）の実験では５−フルオロ−２′−デオキシウ
リジンの効果は十分でなく、１ｎｙｉ ｔｒｏの結果と
は逆に、５−フルオロ、ウラシルおＬび５−フルオロウ
リジンに対してその制癌効果が劣ることが報告されてい
る〔キャンサーーリサーチ（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ、
）ｓｌＬ４９４（１９５９）；プロシーデインダス参オ
ブ・ザφソサイアテイー・フォー・イクスペリメンタル
拳バイオロジー・アンド・メデイシン（Ｐｒｏｃ。
ｉｖｏ ）の実験では５−フルオロ−２′−デオキシウ
リジンの効果は十分でなく、１ｎｙｉ ｔｒｏの結果と
は逆に、５−フルオロ、ウラシルおＬび５−フルオロウ
リジンに対してその制癌効果が劣ることが報告されてい
る〔キャンサーーリサーチ（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ、
）ｓｌＬ４９４（１９５９）；プロシーデインダス参オ
ブ・ザφソサイアテイー・フォー・イクスペリメンタル
拳バイオロジー・アンド・メデイシン（Ｐｒｏｃ。
Ｓｏｃ、Ｅｘｐ、Ｂｊｏｌ、Ｍｅｄ、：１，９７，４７
０（１９５８） ；ブロシーデインダス・オブｅザ・ン
サイアテイー・フォーφイクヌベリメンタル・バイオロ
ジー・アンド嗜メデイシン（Ｐｒｏｃ 、８ｏｃ 、Ｅ
ＸＴ） 、Ｂ％ｏｌ。
０（１９５８） ；ブロシーデインダス・オブｅザ・ン
サイアテイー・フォーφイクヌベリメンタル・バイオロ
ジー・アンド嗜メデイシン（Ｐｒｏｃ 、８ｏｃ 、Ｅ
ＸＴ） 、Ｂ％ｏｌ。
Ｍｅｄ、）、１０４．２７（１９６０） ；アナルス・
オプ・ザ・ニューヨーク・アカデミ−・オプ―サイエン
ス（Ａｎｎ、Ｎ、Ｙ、Ａｃａｄ、Ｓｃｉ、 ）、７６．
５７５（１９５８） ）。
オプ・ザ・ニューヨーク・アカデミ−・オプ―サイエン
ス（Ａｎｎ、Ｎ、Ｙ、Ａｃａｄ、Ｓｃｉ、 ）、７６．
５７５（１９５８） ）。
この原因としては、生体内において、５−フルオロ−２
′−デオキシウリジンは、ウリジンホスホリラーゼもし
くはチミジンホスホリラーゼによって急速に分解される
〔イクスベリメンタル・セル・リサーチ（Ｅｘｐ 、Ｃ
ｅ １１ Ｒｅｓ、）。
′−デオキシウリジンは、ウリジンホスホリラーゼもし
くはチミジンホスホリラーゼによって急速に分解される
〔イクスベリメンタル・セル・リサーチ（Ｅｘｐ 、Ｃ
ｅ １１ Ｒｅｓ、）。
８ｕｐｐ１．９，４６２（１９６３） ；バイオケミカ
ルのファーマコロジー（Ｂｉｏｃｈｅｒｎ、Ｐｈａｒｍ
ａｃ、 ）、Ｌ ３２８（１９５９））ことと、さらに
５−フルオロ−２′−デオキシウリジンはその物理化学
的性質に起因して生体内投与後の血中半減期が短＜ｌ１
ｆｆｌ細胞との接触時間が十分に得られないこと〔キャ
ンサー・り廿−チ（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅａ、）、３２゜
１０４５（１９７２） ；クリニカル・ファーマコロジ
ー奉アンド・セラビューティウス（Ｃ１１ｎ。
ルのファーマコロジー（Ｂｉｏｃｈｅｒｎ、Ｐｈａｒｍ
ａｃ、 ）、Ｌ ３２８（１９５９））ことと、さらに
５−フルオロ−２′−デオキシウリジンはその物理化学
的性質に起因して生体内投与後の血中半減期が短＜ｌ１
ｆｆｌ細胞との接触時間が十分に得られないこと〔キャ
ンサー・り廿−チ（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅａ、）、３２゜
１０４５（１９７２） ；クリニカル・ファーマコロジ
ー奉アンド・セラビューティウス（Ｃ１１ｎ。
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、Ｔｈｐｒ、）＋５，５８１（１９
６４） ； ：ｉ −ｏビアン・ジャーナル・オブ・キ
ャンサー（Ｅｕｒｏｐ。
６４） ； ：ｉ −ｏビアン・ジャーナル・オブ・キ
ャンサー（Ｅｕｒｏｐ。
Ｊ、Ｃａｕｃｅｒ）、１６．１０８７（１９８０））に
関係していると考えられている。
関係していると考えられている。
この様な欠点を改善するために、現在まで種々の５−フ
ルオロ−２７−ジオキシウリジン誘導体の研究がなされ
ている。例えば、３−ア／ルー５−フルオロ−２′−デ
オキシウリジン（特開昭５４−１６３５８６号公報）、
３位及び３／ 、 Ｓ７位の両者をアシル化した５−フ
ルオロ−２′−デオキシウリジン（特開昭ｓｓ −１１
３７９５，５６−１１３７９６，５６−１１３７９７号
公報）などが知られている。しかしながら、これらの誘
導体においても抗腫瘍効果の増強の改善が十分ではない
。
ルオロ−２７−ジオキシウリジン誘導体の研究がなされ
ている。例えば、３−ア／ルー５−フルオロ−２′−デ
オキシウリジン（特開昭５４−１６３５８６号公報）、
３位及び３／ 、 Ｓ７位の両者をアシル化した５−フ
ルオロ−２′−デオキシウリジン（特開昭ｓｓ −１１
３７９５，５６−１１３７９６，５６−１１３７９７号
公報）などが知られている。しかしながら、これらの誘
導体においても抗腫瘍効果の増強の改善が十分ではない
。
３′位及び５′位をアシル化した３／、Ｓ／−ジアシル
−５−フルオロ−２′−デオキシウリジンニ関シては〔
バイオケミカル拳ファーマコロジー（Ｂｉｏｃｈｍｉｃ
ａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ）、１４．１６０５
（１９６５））に抗ｉｆ、ｌ１１５に活性を有すること
が示され更に特開昭５８−４９３１５号公報には、５−
フルオロ−２′−デオキシウリジンに比べ低用量で抗１
１・１１ ｇ活性を有することが示されている。
−５−フルオロ−２′−デオキシウリジンニ関シては〔
バイオケミカル拳ファーマコロジー（Ｂｉｏｃｈｍｉｃ
ａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ）、１４．１６０５
（１９６５））に抗ｉｆ、ｌ１１５に活性を有すること
が示され更に特開昭５８−４９３１５号公報には、５−
フルオロ−２′−デオキシウリジンに比べ低用量で抗１
１・１１ ｇ活性を有することが示されている。
しかし３’、５’−ジアシル−５−フルオロ−２′−デ
オキシウリジンは低水溶性であることから従来の注射剤
形への適用が困難であり、一方経口剤として投与すると
エステラーゼお工びウリジンホスホリラーゼもしくげチ
ミジンホスホリラーゼ活性が他臓器に比べ著しく高い腸
管内に？いては、大部分が分解されるためその抗腫瘍効
果（ケ低いと報告されている〔ケミカル・アンド・ファ
ーマシューテイ力ループリテン（Ｃｈｅｍ、Ｐｈａｒｍ
、Ｂｕｌｌ、、３３．１６５２（１９８５） ）。
オキシウリジンは低水溶性であることから従来の注射剤
形への適用が困難であり、一方経口剤として投与すると
エステラーゼお工びウリジンホスホリラーゼもしくげチ
ミジンホスホリラーゼ活性が他臓器に比べ著しく高い腸
管内に？いては、大部分が分解されるためその抗腫瘍効
果（ケ低いと報告されている〔ケミカル・アンド・ファ
ーマシューテイ力ループリテン（Ｃｈｅｍ、Ｐｈａｒｍ
、Ｂｕｌｌ、、３３．１６５２（１９８５） ）。
他方、１−（（２−ハイドロオキシエトキシ）メチル〕
ウラン化類がＢ’Ｊｉ、 ｙＪｊｉｌｕＵ胞およびマウ
ス肝臓のサイドシル区分中のウリジンホスホリラーゼの
阻害剤となることが報告されている〔バイオケミカル・
ファーマコロジイー（Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ｐｈａｒｍａｃ
、 ）＋３０＋２０９７（１９８１） ：１ｂ１ｄ。
ウラン化類がＢ’Ｊｉ、 ｙＪｊｉｌｕＵ胞およびマウ
ス肝臓のサイドシル区分中のウリジンホスホリラーゼの
阻害剤となることが報告されている〔バイオケミカル・
ファーマコロジイー（Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ｐｈａｒｍａｃ
、 ）＋３０＋２０９７（１９８１） ：１ｂ１ｄ。
３１．１８５７（１９８２） ）。
そこで１−（（２−ハイドロオキシエトキシ）メチル〕
ウラシル類と５−フルオｏ ２／−デオキシウリジン
の併用によって５−フルオロ−２′−デオキシウリジン
の抗ｎ瘍性を高めようとすることが考えられるが、この
場合両者を同時投与してもそｎぞれの生体内挙動が異な
る可能性があり、必ずしも併用効果を得ることがむずか
しい。
ウラシル類と５−フルオｏ ２／−デオキシウリジン
の併用によって５−フルオロ−２′−デオキシウリジン
の抗ｎ瘍性を高めようとすることが考えられるが、この
場合両者を同時投与してもそｎぞれの生体内挙動が異な
る可能性があり、必ずしも併用効果を得ることがむずか
しい。
〈発明が解決しようとする問題点〉
５−フルオロ−２−デオキシウリジンの生体内挙動全改
善し、さらに生体内でのウリジンホスホリラーゼもしく
けチミジンホスホリラーゼによる分解を防止されうる形
で投与できれば優れた抗腫瘍効果が期待できる。しかし
ながら゛、このような化合物および、剤形は従来の技術
では困難とされている。
善し、さらに生体内でのウリジンホスホリラーゼもしく
けチミジンホスホリラーゼによる分解を防止されうる形
で投与できれば優れた抗腫瘍効果が期待できる。しかし
ながら゛、このような化合物および、剤形は従来の技術
では困難とされている。
く問題点を解決するための手段〉
本発明者らは、５−フルオロ−２′−デオキシウリジン
の生体内挙動の改善された３′位及び／又ｔ−ｊ ５’
位のアシル化誘導体と、１−（（２／’％イドロオキシ
エトキシ）メチル〕−ウラシル類のアシル化誘導体の両
者の生体内挙動がほぼ同様であり、従って５−フルオロ
−２′−デオキシウリジンのアシル化誘導体と１−〔（
２−へイドロオキゾエトキン）メチル〕−ウラシル類の
アシル化誘導体とを配合せしめることＫよって、５−フ
ルオロ−２’−デオキシウリジンの生体内挙動が改善さ
れ、更に生体内でのピリミジンヌクレオサイドホスホリ
ラーゼ忙よる分解から保護された形の抗腫瘍剤が得られ
ることを見出し、本発明を完成するに至った。
の生体内挙動の改善された３′位及び／又ｔ−ｊ ５’
位のアシル化誘導体と、１−（（２／’％イドロオキシ
エトキシ）メチル〕−ウラシル類のアシル化誘導体の両
者の生体内挙動がほぼ同様であり、従って５−フルオロ
−２′−デオキシウリジンのアシル化誘導体と１−〔（
２−へイドロオキゾエトキン）メチル〕−ウラシル類の
アシル化誘導体とを配合せしめることＫよって、５−フ
ルオロ−２’−デオキシウリジンの生体内挙動が改善さ
れ、更に生体内でのピリミジンヌクレオサイドホスホリ
ラーゼ忙よる分解から保護された形の抗腫瘍剤が得られ
ることを見出し、本発明を完成するに至った。
即ち、本発明は一般式叫〕
で示される５−フルオロ−２７−ゾオキシウＩＪジンの
アシル化＠導体の少なくともｌ ｆｆｌ及び一般式（ｉ
ｌ〕 で示される１−（（２−ハイドロオキンエトキ７）メチ
ル〕つ２シル類のアシル化誘導体の少々くとも１種を有
効成分として含有することを特徴とする抗ＩＩ！ＩＩ瘍
剤である。
アシル化＠導体の少なくともｌ ｆｆｌ及び一般式（ｉ
ｌ〕 で示される１−（（２−ハイドロオキンエトキ７）メチ
ル〕つ２シル類のアシル化誘導体の少々くとも１種を有
効成分として含有することを特徴とする抗ＩＩ！ＩＩ瘍
剤である。
本発明に依れば、一般式（１）で表わされる５−フルオ
ロ−２′−チオキクウリジンのアシル化誘導体と一般式
（ＩＩ）で表わされる１−（（２−ハイドロオキンエト
キン）メチル〕ウラシル類の７ミル化誘導体は生体に同
時に投与された場合の生体内挙動がほぼ一致し、また、
生体内酵素によってそれぞれ５−フルオロ−２′−デオ
キシウリジンおよび１−φ 〔（２八イドロオキシエトキシ）メチル〕ウラシル類を
放出する速度もほぼ同じである。
ロ−２′−チオキクウリジンのアシル化誘導体と一般式
（ＩＩ）で表わされる１−（（２−ハイドロオキンエト
キン）メチル〕ウラシル類の７ミル化誘導体は生体に同
時に投与された場合の生体内挙動がほぼ一致し、また、
生体内酵素によってそれぞれ５−フルオロ−２′−デオ
キシウリジンおよび１−φ 〔（２八イドロオキシエトキシ）メチル〕ウラシル類を
放出する速度もほぼ同じである。
従って、両者を同時に投与した場合、放出された１−（
（、２ハイドロオキシエトキシ）メチル〕ウラシル類は
それ自体には抗腫瘍活性は認められないが、生体内に存
在するウリジンホスホリラーゼもしくはチミジンホスホ
リラーゼ活性管強力Ｋｆｆｉ害することによって、同時
に放出される５−フルオロ−２′−デオキシウリジンの
分解を阻害し、利用車を高め抗腫瘍活性を増強する。
（、２ハイドロオキシエトキシ）メチル〕ウラシル類は
それ自体には抗腫瘍活性は認められないが、生体内に存
在するウリジンホスホリラーゼもしくはチミジンホスホ
リラーゼ活性管強力Ｋｆｆｉ害することによって、同時
に放出される５−フルオロ−２′−デオキシウリジンの
分解を阻害し、利用車を高め抗腫瘍活性を増強する。
−ｆｆｉ式（１）の５−フルオロ−２′−チオキクウリ
ジンのアシル化誘導体において、Ｒ１、Ｈｍは同一もし
くけ異なシ水素原子またはアシル基□を表わす（但し、
Ｒ１、Ｒ＊は゛同時に水素原子ではない）。アシル基と
しては、ブチリル。
ジンのアシル化誘導体において、Ｒ１、Ｈｍは同一もし
くけ異なシ水素原子またはアシル基□を表わす（但し、
Ｒ１、Ｒ＊は゛同時に水素原子ではない）。アシル基と
しては、ブチリル。
ヘキサノイル、テトラデカノイル、ヘキサデカノイルな
どの炭素数４個〜２４個の脂肪族アシル基、６るいはベ
ンゾイル、トルオイルなどの炭素数７、剤形が経口投与
剤が好ましく挙げられる。
どの炭素数４個〜２４個の脂肪族アシル基、６るいはベ
ンゾイル、トルオイルなどの炭素数７、剤形が経口投与
剤が好ましく挙げられる。
一般式（ＩＩ）の１−（（２−へイドロオキシエトキシ
）メチル〕−ウ２シル類゛のアシル化誘導体において、
Ｘは水素原子、ハロゲンｉ子、メチル基、ベンジル基あ
るいはビニル基を表わす。ここでハロゲン原子としては
、フッ素原子、沃素厘子、塩素原子、臭素原子が好まし
く挙げられる。Ｈｓはアシル基を表わし、かかるアシル
基としては、アセチル、へΦナノイル。オクタノイル、
オクタデカノイル。
）メチル〕−ウ２シル類゛のアシル化誘導体において、
Ｘは水素原子、ハロゲンｉ子、メチル基、ベンジル基あ
るいはビニル基を表わす。ここでハロゲン原子としては
、フッ素原子、沃素厘子、塩素原子、臭素原子が好まし
く挙げられる。Ｈｓはアシル基を表わし、かかるアシル
基としては、アセチル、へΦナノイル。オクタノイル、
オクタデカノイル。
へ命すデカノイル、アラキトノイル、ドコサノイルなど
の炭素数２個〜２４個の脂肪族アシル基、あるいけベン
ゾイル、トルオイルなどの炭素数７、剤形が経口投与剤
が好ましく挙げられる。
の炭素数２個〜２４個の脂肪族アシル基、あるいけベン
ゾイル、トルオイルなどの炭素数７、剤形が経口投与剤
が好ましく挙げられる。
一般式〔１〕で表わされる５−フルオロ−２′−デオキ
シウリジンのアシル化誘導体は、公知若しくは新規の化
合物であり、これらは公知の方接〔バイオケミカル・フ
ァーマフロジ−（Ｂｉｏｃｈ＊ｍ１ｃａｌ Ｐｈａｒｍ
ａｅｏｌｏｇｙ Ｌｉ２ 、１６０５（１９６５”））
に従っであるいは準じて製造される。
シウリジンのアシル化誘導体は、公知若しくは新規の化
合物であり、これらは公知の方接〔バイオケミカル・フ
ァーマフロジ−（Ｂｉｏｃｈ＊ｍ１ｃａｌ Ｐｈａｒｍ
ａｅｏｌｏｇｙ Ｌｉ２ 、１６０５（１９６５”））
に従っであるいは準じて製造される。
すなわち、例えば、５−フルオロ−２′−デオキシウリ
ジンと対応するカルボン酸の酸ハロゲン化物もしくは酸
無水−を、トリメチルアミン、ピリジン等の塩基の存在
下に反応せしめることによって製造することができる。
ジンと対応するカルボン酸の酸ハロゲン化物もしくは酸
無水−を、トリメチルアミン、ピリジン等の塩基の存在
下に反応せしめることによって製造することができる。
一般式（ｆｌ）で表わされる１＝（（２ハイドロオキシ
エトキシ）メチル〕ウラシル類のアシル化誘導体は公知
若しくは新規の化合物であり、これらは公知の方法〔ジ
ャーナルΦオブ拳ザ・メデイシナル・ケミストリー（Ｊ
。
エトキシ）メチル〕ウラシル類のアシル化誘導体は公知
若しくは新規の化合物であり、これらは公知の方法〔ジ
ャーナルΦオブ拳ザ・メデイシナル・ケミストリー（Ｊ
。
Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、）２４，７５３（１９８１））に従
っであるいは準じて製造される。
っであるいは準じて製造される。
すなわち、例えば下記式〔■′〕
〔Ｘは前記定義に同じ。〕
で表わされる５位置換ウラシル類と、２−アシルオキシ
エトキシメチルクロライドとを、ヘキサメチルジシラザ
ン及びトリメチルシリルクロライドの存在下に反応せし
める、いわゆるヒルバート−ジョンソン＜８％１ｂｅｒ
ｔ−Ｊｏｈｎｓｏｎ ）の反応の変法にＬって製造する
ことができる。
エトキシメチルクロライドとを、ヘキサメチルジシラザ
ン及びトリメチルシリルクロライドの存在下に反応せし
める、いわゆるヒルバート−ジョンソン＜８％１ｂｅｒ
ｔ−Ｊｏｈｎｓｏｎ ）の反応の変法にＬって製造する
ことができる。
本発明で使用される一般式〔１〕の５−フルオロ−２７
−デオキシウリジンのアシル化誘導体の具体例としては
次のものが挙げられる〇（１１３’、５’−ジブチリ゛
ルー５−フルオロ−２７−デオキシウリジン ＋２１ ３’−ヘキサノイル−５′−ベンゾイル−５−
フルオロ−２′−デオキシウリジン ＋３１ ３’、５’−タテトラデカノイル−５−フルオ
ロ−２７−デオキシウリジン （４１３’、５’−ジムキサデカノイル−５−フルオロ
−２′−デオキシウリジン （５１３’−ドデカノイル−５′−トルオイル−５−フ
ルオロ−２′−デオキシウリジン ＋６１ ３ ’ 、 ５ ’−シトデカノイルー５−フ
ルオロ−２′−デオキシウリジン ＋７１ ３’、５’−ジベンゾイル−５−フルオロ−２
７−デオキシウリジン 本発明で使用される一般式（ＩＩ）の１−（（２ハイド
ロオキシエトキン）メチル〕ウラシル類の誘導体の具体
例としては次のものが挙げられる〇 （８１１−（（２−（オクタノイルオキシ）エトキシ〕
メチル〕−５−メチルウラシル＋９１ １− Ｃ（２−
（オクタデカノイルオキシ）エトキシ〕メチル〕−５−
メチルウラシルＱｌ １− （（２−（ヘキサデカノ
イルオキシ）エトキシ〕メチル〕−５−アイオードウラ
シル ｔＪυ １−［：（２−（ヘキサデカノイルオキシ）エ
トキシ〕メチル〕−５−ベンジルウラシル ＜１２ １− （（２−（アセチルオキシ）エトキシ」
メチルクー５−ビニルウラシル （１３１１−（（２−１ベンゾイルオキシ）エトキシ〕
メチル］−５−メチルウラシル 本発明の抗腫瘍剤に於て、一般式（Ｉｉで表わされる５
−フルオロ−２′−デオキシウリジンのアシル化誘導体
と一般式〔１１〕で表わされる１−Ｃ（２−ハイドロオ
キシエトキシ）メチル〕ウラシル類のアシル化誘導体の
組み合わせの好ましい具体例としては次のようなものが
挙げられる。
−デオキシウリジンのアシル化誘導体の具体例としては
次のものが挙げられる〇（１１３’、５’−ジブチリ゛
ルー５−フルオロ−２７−デオキシウリジン ＋２１ ３’−ヘキサノイル−５′−ベンゾイル−５−
フルオロ−２′−デオキシウリジン ＋３１ ３’、５’−タテトラデカノイル−５−フルオ
ロ−２７−デオキシウリジン （４１３’、５’−ジムキサデカノイル−５−フルオロ
−２′−デオキシウリジン （５１３’−ドデカノイル−５′−トルオイル−５−フ
ルオロ−２′−デオキシウリジン ＋６１ ３ ’ 、 ５ ’−シトデカノイルー５−フ
ルオロ−２′−デオキシウリジン ＋７１ ３’、５’−ジベンゾイル−５−フルオロ−２
７−デオキシウリジン 本発明で使用される一般式（ＩＩ）の１−（（２ハイド
ロオキシエトキン）メチル〕ウラシル類の誘導体の具体
例としては次のものが挙げられる〇 （８１１−（（２−（オクタノイルオキシ）エトキシ〕
メチル〕−５−メチルウラシル＋９１ １− Ｃ（２−
（オクタデカノイルオキシ）エトキシ〕メチル〕−５−
メチルウラシルＱｌ １− （（２−（ヘキサデカノ
イルオキシ）エトキシ〕メチル〕−５−アイオードウラ
シル ｔＪυ １−［：（２−（ヘキサデカノイルオキシ）エ
トキシ〕メチル〕−５−ベンジルウラシル ＜１２ １− （（２−（アセチルオキシ）エトキシ」
メチルクー５−ビニルウラシル （１３１１−（（２−１ベンゾイルオキシ）エトキシ〕
メチル］−５−メチルウラシル 本発明の抗腫瘍剤に於て、一般式（Ｉｉで表わされる５
−フルオロ−２′−デオキシウリジンのアシル化誘導体
と一般式〔１１〕で表わされる１−Ｃ（２−ハイドロオ
キシエトキシ）メチル〕ウラシル類のアシル化誘導体の
組み合わせの好ましい具体例としては次のようなものが
挙げられる。
（ａ） ３ ’ 、 ５ ’−ジテトラデカノイルー
５−フルオロ−２′−デオキシウリジント１−（（２−
（オクタデカノイルオキシ）エトキシ〕メチル〕−５−
メチルウラシル Φ）３’、５’−シトデカノイル−５−フルオロ−２′
−デオキシウリジンと１−（［２−（ヘキサデカノイル
オキシ＼）エトキシ〕メチル〕−５−メチルウラシル （ｃ）３’＋５’−ンデカノイルー５−２ルオロ−２７
−デオキシウリジンと１−（（２−（ドデカノイルオキ
ノ）エトキン〕メチル〕−５−ブロモウラシル 本発明の抗Ｍｉ蕩剤に於て、一般式（１）で表わされる
５−フルオロ−２′−デオキシウリジンのアシル化誘導
体と一般式〔１１〕で表わされる１−（（２−ヒドロキ
シエトキシ）メチル〕ウラシル類のアシル化誘導体の使
用割合は、選択する化合物の種類に応じて変化するため
一概には言え々いが、一般にをゴ前者１モルに対して後
者を０．１〜２０モル用いるのがよい。
５−フルオロ−２′−デオキシウリジント１−（（２−
（オクタデカノイルオキシ）エトキシ〕メチル〕−５−
メチルウラシル Φ）３’、５’−シトデカノイル−５−フルオロ−２′
−デオキシウリジンと１−（［２−（ヘキサデカノイル
オキシ＼）エトキシ〕メチル〕−５−メチルウラシル （ｃ）３’＋５’−ンデカノイルー５−２ルオロ−２７
−デオキシウリジンと１−（（２−（ドデカノイルオキ
ノ）エトキン〕メチル〕−５−ブロモウラシル 本発明の抗Ｍｉ蕩剤に於て、一般式（１）で表わされる
５−フルオロ−２′−デオキシウリジンのアシル化誘導
体と一般式〔１１〕で表わされる１−（（２−ヒドロキ
シエトキシ）メチル〕ウラシル類のアシル化誘導体の使
用割合は、選択する化合物の種類に応じて変化するため
一概には言え々いが、一般にをゴ前者１モルに対して後
者を０．１〜２０モル用いるのがよい。
好ましくは０．５〜５モルである。
本発明では一般式（１）で表わされる５−フルオロ−２
′−デオキシウリジンのアシル化誘導体と一般式１：１
１）で表わされる１−（（２−ヒドロキシエトキシ）メ
チル〕ウラシル類のアシル化！ｌｉ！導体の両者を予め
配合しておき、一つめ製剤中に含有せしめて投与するの
が好ましい。
′−デオキシウリジンのアシル化誘導体と一般式１：１
１）で表わされる１−（（２−ヒドロキシエトキシ）メ
チル〕ウラシル類のアシル化！ｌｉ！導体の両者を予め
配合しておき、一つめ製剤中に含有せしめて投与するの
が好ましい。
ま九本発明では一般式〔■〕で表わされる５−フルオロ
−２′−デオキシウリジンのアシル化誘導体と一般式Ｃ
Ｕ〕で表わされる１ −（（２−ヒドロキシエトキシ）
メチル〕ウラシル類のアシル化誘導体とを、それぞれ別
の製剤中に含有せしめ、それらの製剤を一つのセットと
し次態様も本発明に含まれる。
−２′−デオキシウリジンのアシル化誘導体と一般式Ｃ
Ｕ〕で表わされる１ −（（２−ヒドロキシエトキシ）
メチル〕ウラシル類のアシル化誘導体とを、それぞれ別
の製剤中に含有せしめ、それらの製剤を一つのセットと
し次態様も本発明に含まれる。
本発明の抗腫瘍剤の投与剤形としては、例えば錠剤、カ
プセル剤、１１粒剤、丸剤、散剤。
プセル剤、１１粒剤、丸剤、散剤。
液剤などの経口投与剤、水性注射剤、非水性注射剤、帯
剣、経皮剤などの非軽口投与剤が挙げられる。なかでも
経口投与剤、帯剣が好ましい、これらの製剤は通常の担
体、賦形剤。
剣、経皮剤などの非軽口投与剤が挙げられる。なかでも
経口投与剤、帯剣が好ましい、これらの製剤は通常の担
体、賦形剤。
補助剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤などを使用し、常法に
従って製造することができるう本発明に係る抗腫瘍剤の
投与剤形に配合さレルべき５−フルオロ−２′−デオキ
シウリジンのアシル化誘導体のｔけ誘導体の種ａＫよっ
て異なり、特に限定することはできないが臨床用量は通
常１日当り一般的にＶｉｏ、５〜５０ｑ／ｋｇ、さらに
望ましくは１．０〜１０ ｆｆ１ｇ／ｋｇでおる。１−
（（２−ハイドロオキシエトキシ）メチル〕ウラシル類
のアシル化誘導体のｔｈ前記配合割合いから決定される
。
従って製造することができるう本発明に係る抗腫瘍剤の
投与剤形に配合さレルべき５−フルオロ−２′−デオキ
シウリジンのアシル化誘導体のｔけ誘導体の種ａＫよっ
て異なり、特に限定することはできないが臨床用量は通
常１日当り一般的にＶｉｏ、５〜５０ｑ／ｋｇ、さらに
望ましくは１．０〜１０ ｆｆ１ｇ／ｋｇでおる。１−
（（２−ハイドロオキシエトキシ）メチル〕ウラシル類
のアシル化誘導体のｔｈ前記配合割合いから決定される
。
〈発明の効果〉
かくして得られる５−フルオロ−２′−チオキシウリジ
ンのアシル化誘導体とホスホリラーセ阻害剤である１−
（（２−ハイドロオキシエトキシ）メチル〕ウラシル類
のアシル化誘導体全活性成分とする抗Ｗ！！瘍剤は、高
い抗腫瘍性を示し１例えば肝癌、胆のう癌、彎癌。
ンのアシル化誘導体とホスホリラーセ阻害剤である１−
（（２−ハイドロオキシエトキシ）メチル〕ウラシル類
のアシル化誘導体全活性成分とする抗Ｗ！！瘍剤は、高
い抗腫瘍性を示し１例えば肝癌、胆のう癌、彎癌。
肺癌１食道癌、大腸癌、胃癌、皮ふ価等に対してずぐれ
゛た薬理作用を発現する医薬品として用いられる。
゛た薬理作用を発現する医薬品として用いられる。
く試験例および実施例〉
以下に本発明を試験例および実施例に、、ＣＪ更に一細
に説明する。
に説明する。
試験例１
本発明化合物の逆相系高速液体クロマトグラフ（リクロ
ソルプ（Ｌｌｃｈｒｏｓｏｒｂ ）ＲＰ−１８カラム）
Ｋおける保持時間を２ｓの溶媒系で測定した。゛化合物
、溶媒系お工び化合物の保持時間を第１表に示□した〇 第１表 待時間 〔カラム：リクロソルプＲＰ−Ｉ Ｒ４，ＯＸ １３０
ａａ＋ 流速１．２ｍｌ／分〕第１表かられかる工うＫ
例えば３’、５’−シトデカノイル−５−フルオロウリ
ジン（一般式（１）で示される化合柳の１つ）６１−（
（２−（へキサデカノイルオキン）エトキ／〕メチル〕
−物の１つ）と保持時間がほぼ同じであることからこの
両化合物の脂溶性も同等であり化合物の脂溶性に基づく
生体内挙動も同様であると考えられる。
ソルプ（Ｌｌｃｈｒｏｓｏｒｂ ）ＲＰ−１８カラム）
Ｋおける保持時間を２ｓの溶媒系で測定した。゛化合物
、溶媒系お工び化合物の保持時間を第１表に示□した〇 第１表 待時間 〔カラム：リクロソルプＲＰ−Ｉ Ｒ４，ＯＸ １３０
ａａ＋ 流速１．２ｍｌ／分〕第１表かられかる工うＫ
例えば３’、５’−シトデカノイル−５−フルオロウリ
ジン（一般式（１）で示される化合柳の１つ）６１−（
（２−（へキサデカノイルオキン）エトキ／〕メチル〕
−物の１つ）と保持時間がほぼ同じであることからこの
両化合物の脂溶性も同等であり化合物の脂溶性に基づく
生体内挙動も同様であると考えられる。
試験例２
体の親水性の測定
本発明化合物の順相系高速液体クロマトグラフ（ヌクレ
オ−７ｋ （ＮｕｃｌｅｏｌＩｉｌ）５ＣＮカラム）Ｋ
おける保持時間を測定した。
オ−７ｋ （ＮｕｃｌｅｏｌＩｉｌ）５ＣＮカラム）Ｋ
おける保持時間を測定した。
化合物、溶媒系および化合物の保持時間を第２表に示し
た。
た。
第２表
保持時間
〔カラム：ヌクレオシル（ＮｕｃｌｅｏｓＨ）５ＣＮ、
５μｍ、４．６ ｉｃｌ Ｘ ３００ｍｍ溶媒系 ｎ−
へキサン：エタノール＝８８二１２ １．２ｒｎｌ／分
〕第２表かられかる工うＫ例えば、３／ 、 Ｓ ／−
ジテトラデカノイルー５′−フルオロ−２′−デオキシ
、７ ＋７ジン（一般式〔１〕で示される化合物の１つ
）Ｈｌ−（（２−（アラキトノイルオキ／）エトキシ〕
メチル〕−５メチルウランル＜ −Ｓ式（Ｉｌ〕で示さ
れる化合物の１つ）と保持時間がほぼ同じであることか
らこの両化合物の親水性も同等であり化合物の親水性に
基づく生体内挙動も同様であると考えられる。
５μｍ、４．６ ｉｃｌ Ｘ ３００ｍｍ溶媒系 ｎ−
へキサン：エタノール＝８８二１２ １．２ｒｎｌ／分
〕第２表かられかる工うＫ例えば、３／ 、 Ｓ ／−
ジテトラデカノイルー５′−フルオロ−２′−デオキシ
、７ ＋７ジン（一般式〔１〕で示される化合物の１つ
）Ｈｌ−（（２−（アラキトノイルオキ／）エトキシ〕
メチル〕−５メチルウランル＜ −Ｓ式（Ｉｌ〕で示さ
れる化合物の１つ）と保持時間がほぼ同じであることか
らこの両化合物の親水性も同等であり化合物の親水性に
基づく生体内挙動も同様であると考えられる。
試験例３
本発明化合物のラット十二指腸上皮ホモジエネート（１
％、 ｗ／ｖ ； Ｐｌ（７，０）中での加水分解速度
を３７℃で測定した。化合物と加水分解反応定数を第３
表に示し次。
％、 ｗ／ｖ ； Ｐｌ（７，０）中での加水分解速度
を３７℃で測定した。化合物と加水分解反応定数を第３
表に示し次。
第 ３ 辰
分解速度
第３表かられかるように１例えば３ ／ 、 ｓ ／−
ンテトラデカノイルー５−フルオロ−２′−デオキシウ
リジン（一般式（１）で示される化合物の１つ）Ｈｌ−
（（２−（アラキトノイルオキ／）エトキシコメチル）
−５−メチルウラシル（一般式（ｎ）で示される化合
物の１つ）と酵素的加水分解反応性が同等であり、両化
合物を同時に生体に投与した場合生体酵素系による加水
分解に工って、それぞれ５−フルオロ−２７−チオキシ
ウリジンおよび１−（（２−ハイドロオキシエトキシ）
メチルクー５−メチルウラシルヲ放出する速度が同じで
あると考えられる。
ンテトラデカノイルー５−フルオロ−２′−デオキシウ
リジン（一般式（１）で示される化合物の１つ）Ｈｌ−
（（２−（アラキトノイルオキ／）エトキシコメチル）
−５−メチルウラシル（一般式（ｎ）で示される化合
物の１つ）と酵素的加水分解反応性が同等であり、両化
合物を同時に生体に投与した場合生体酵素系による加水
分解に工って、それぞれ５−フルオロ−２７−チオキシ
ウリジンおよび１−（（２−ハイドロオキシエトキシ）
メチルクー５−メチルウラシルヲ放出する速度が同じで
あると考えられる。
試験例４
本発明の化合物 ３′、５′−シトデカノイル−５−フ
ルオロ−２′−デオキシウリジンと１−（（２−（オク
タデカノイルオキシ）エトキシ〕メチル〕−５−メチル
ウラシルの同時経口投与について、マウス白血病Ｌ１２
１０に対する抗Ｓ蕩効果を■５−フルオロー２′−デオ
キシウリジン単独、■３／ 、 Ｓ ／−シトデカノイ
ル−５−フルオロ−２７−チオキシウリジン単独、■３
’ 、５’−シトデカノイル−５−フルオロ−２′−チ
オキシウリジンと１−（（２−ハイドロオキシエトキシ
）メチル〕−５−メチルウラシルの同時経口投与と比較
した。
ルオロ−２′−デオキシウリジンと１−（（２−（オク
タデカノイルオキシ）エトキシ〕メチル〕−５−メチル
ウラシルの同時経口投与について、マウス白血病Ｌ１２
１０に対する抗Ｓ蕩効果を■５−フルオロー２′−デオ
キシウリジン単独、■３／ 、 Ｓ ／−シトデカノイ
ル−５−フルオロ−２７−チオキシウリジン単独、■３
’ 、５’−シトデカノイル−５−フルオロ−２′−チ
オキシウリジンと１−（（２−ハイドロオキシエトキシ
）メチル〕−５−メチルウラシルの同時経口投与と比較
した。
移植７０目のマウス白血病Ｌｌ ２１０腹水１１ｉｆ！
瘍細胞１０’ ｆＪ’ｔ ＢＤＦ、 ｆｆつ７．（６８
週、 Ｃａ ２５〜２６ｇ。
瘍細胞１０’ ｆＪ’ｔ ＢＤＦ、 ｆｆつ７．（６８
週、 Ｃａ ２５〜２６ｇ。
１群：５匹）の腹腔内圧移植し、実験に供した。
ＭＡ瘍細胞移４２４時間後工り１日目、３日目。
５日目の計３回薬剤を経口投与した。
薬剤の抗ｐＤ瘍効果は、薬剤投与群の生存期間を対照群
（薬剤無投与）のそれに対する増加割合（延命鹿％）で
示した。結果を第４表に示した。
（薬剤無投与）のそれに対する増加割合（延命鹿％）で
示した。結果を第４表に示した。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、一般式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・〔 I 〕 式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は互いに同一または異なつて
、水素原子またはアシル基を表わ す。但しＲ＾１およびＲ＾２が同時に水素原子である場
合は除く。 で示される５−フルオロ−２′−デオキシウリジンのア
シル化誘導体の少なくとも１種及び一般式〔II〕 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・〔II〕 〔式中、Ｘは水素原子、ハロゲン原子、メ チル基、ベンジル基あるいはビニル基を 表わし、Ｒ＾３はアシル基を表わす。 で示される１−〔（２−ハイドロオキシエトキシ）メチ
ル〕−ウラシル類のアシル化誘導体の少なくとも１種を
有効成分として含有することを特徴とする抗腫瘍剤。 ２、一般式〔II〕において、Ｘがメチル基である特許請
求の範囲第１項記載の抗腫瘍剤。 ３、一般式〔II〕において、Ｒ＾３が炭素数２個〜２４
個の脂肪族アシル基あるいは炭素数７個〜１２個の芳香
族アシル基である特許請求の範囲第１項又は第２項記載
の抗腫瘍剤。 ４、一般式〔 I 〕においてＲ＾１およびＲ＾２が炭素
数４個〜２４個の脂肪族アシル基あるいは炭素数７個〜
１２個の芳香族アシル基である特許請求の範囲第１項〜
第３項のいずれか１項記載の抗腫瘍剤。 ５、５−フルオロ−２′−デオキシウリジンのアシル化
誘導体と１−〔（２−ハイドロオキシエトキシ）メチル
〕−ウラシル類のアシル化誘導体の配合比率をモル比１
：０．１〜１：２０とする特許請求の範囲第１項〜第４
項のいずれか１項記載の抗腫瘍剤。 ６、５−フルオロ−２′−デオキシウリジンのアシル化
誘導体と１−〔（２−ハイドロオキシエトキシ）メチル
〕−ウラシル類のアシル化誘導体の配合比率をモル比１
：０．５〜１：５とする特許請求の範囲第１項〜第５項
のいずれか１項記載の抗腫瘍剤。 ７、剤形が経口投与剤である特許請求の範囲第１〜６項
のいずれか１項記載の抗腫瘍剤。 ８、経口投与剤が散剤、カプセル剤、錠剤、液剤、顆粒
剤または丸剤である特許請求の範囲第７項記載の抗腫瘍
剤。 ９、剤形が坐剤である特許請求の範囲第１〜６項のいず
れか１項記載の抗腫瘍剤。
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60173106A JPS6236321A (ja) | 1985-08-08 | 1985-08-08 | 抗腫瘍剤 |
| DE8686303333T DE3665260D1 (en) | 1985-05-07 | 1986-05-01 | Antitumor agent |
| EP86303333A EP0202056B1 (en) | 1985-05-07 | 1986-05-01 | Antitumor agent |
| US06/860,390 US4916121A (en) | 1985-05-07 | 1986-05-07 | Antitumor composition comprising pyrimidine type nucleic acid derivative and 1-[(2-hydroxyethoxy)methyl]uracil derivative |
| MYPI87001280A MY102464A (en) | 1985-05-07 | 1987-08-11 | Antitumor agent |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60173106A JPS6236321A (ja) | 1985-08-08 | 1985-08-08 | 抗腫瘍剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6236321A true JPS6236321A (ja) | 1987-02-17 |
| JPH0413328B2 JPH0413328B2 (ja) | 1992-03-09 |
Family
ID=15954275
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60173106A Granted JPS6236321A (ja) | 1985-05-07 | 1985-08-08 | 抗腫瘍剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6236321A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS59167904A (ja) * | 1983-03-11 | 1984-09-21 | 日立電線株式会社 | オーディオ機器配線用線材およびその製造方法 |
| JPS63196519A (ja) * | 1987-02-12 | 1988-08-15 | Mitsui Toatsu Chem Inc | 制ガン剤 |
-
1985
- 1985-08-08 JP JP60173106A patent/JPS6236321A/ja active Granted
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS59167904A (ja) * | 1983-03-11 | 1984-09-21 | 日立電線株式会社 | オーディオ機器配線用線材およびその製造方法 |
| JPS63196519A (ja) * | 1987-02-12 | 1988-08-15 | Mitsui Toatsu Chem Inc | 制ガン剤 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0413328B2 (ja) | 1992-03-09 |
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