JPS6236499B2

JPS6236499B2 -

Info

Publication number: JPS6236499B2
Application number: JP55043440A
Authority: JP
Inventors: Kunio Sekine; Yoshiki Suzuki; Gentaro Yamashita; Hisao Yamaguchi
Original assignee: Teijin Ltd
Current assignee: Teijin Ltd
Priority date: 1980-04-04
Filing date: 1980-04-04
Publication date: 1987-08-07
Also published as: JPS56140924A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は口腔内投与用カルシトニン製剤に関す
る。更に詳しくは、カルシトニンと、アスコルビ
ン酸類、酸性アミノ酸類、クエン酸類、不飽和脂
肪酸類、サリチル酸類からなる群から選ばれた１
種又は２種以上のものとを含んでなることを特徴
とするカルシトニンの口腔内粘膜からの吸収性を
向上させた口腔内投与用カルシトニン製剤に関す
る。カルシトニンは、ラツト、モルモツト、ウサ
ギ、イヌ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、ウシ、サル及び
ヒトなどの哺乳動物では甲状腺から分泌されサ
ケ、マス、ウナギ、コイ、ヒラメ、タイなどの魚
類、ニワトリなどの鳥類、両生類では鰓後腺から
分泌されるアミノ酸32ケからなる単鎖ポリペプチ
ドホルモンである。アミノ酸組成およびアミノ酸
配列は動物種によつて多少異なるが、生理作用は
動物種によらず同様であり、骨、腸管、腎等に作
用し、血液中のカルシウムイオン、無機リンを低
下させるといわれている。特に骨では、骨塩溶出
を阻害し、これが血液中カルシウムイオンの低下
作用の主因と考えられており、このカルシトニン
効果のため、姙娠、分娩時の骨からの過度のカル
シウム喪失が防止され、また老令動物骨のカルシ
ウム動員が抑制されているといわれている。腎に
おいてカルシトニンは、ナトリウムイオン、カリ
ウムイオン、無機リンの尿中排泄を増し、カルシ
ウムイオン排泄については、カルシトニン量が少
量では排泄が減少、大量では増加というようにカ
ルシトニンの量によりその方向が逆転するといわ
れている。その他腸管でのカルシウム、リンの吸
収抑制、胃における胃酸放出の抑制、副甲状腺に
おける副甲状腺ホルモンの放出抑制およびアデニ
ルシクラーゼの活性化、膵における外分泌、内分
泌（インスリン）の抑制など多くの生理作用が明
らかにされつつある。それに伴い、カルシトニンの臨床応用として、
高カルシム血症、骨ベージエツト病、骨粗鬆症、
ガストリン産生の高値を呈する消化性潰瘍、骨折
治療などに利用され、特に老人性骨粗鬆症に伴う
骨痛には卓効があるといわれている。臨床応用されているカルシトニンのうち主なも
のは、ブタ、サケ、ウナギのカルシトニン又はこ
れらの誘導体であり、現在では化学的に合成され
ている。例えば特開昭52−59178、特開昭53−
59688に新規な合成カルシトニンが提案されてい
る。従来、これらのいずれのカルシトニンを用いる
方法に於いても、投与剤形としては、注射剤しか
なく、投薬方法として必ずしも満足できる状態で
はない。つまり、注射剤であるが故に医師にとつ
ては、院外治療ができず、又患者にとつては投薬
のたびに通院しなければならないなどの欠点があ
り、この為、治療途中で通院しなくなることによ
り、完治するまで治療が続けられないという欠点
もある。従つて、カルシトニンを効率よく吸収せしめる
ことができる非注射形のカルシトニン製剤を提供
することができれば、患者にとつても医師にとつ
ても福音となるに違いない。しかるに、カルシトニンは、前述した如く、ペ
プチド化合物であり、消化管内に於いて蛋白分解
酵素の作用を受けて分解したり、高分子量である
ため通常消化管からは吸収されないといわれてい
る。そこで、本発明者らは、かかる欠点を克服すべ
く、鋭意研究した結果、驚くべきことに、カルシ
トニンと、アスコルビン酸類、酸性アミノ酸類、
クエン酸類、不飽和脂肪酸類、サリチル酸類から
なる群から選ばれた１種又は２種以上のものとを
含んでなる口腔内投与用製剤を製し、口腔内に投
与するとき、カルシトニンが効率良く吸収される
ことを見出し、本発明に到達したものである。すなわち、本発明は、カルシトニンと、アスコ
ルビン酸類、酸性アミノ酸類、クエン酸類、不飽
和脂肪酸類、サリチル酸類からなる群から選ばれ
た１種又は２種以上のものとを含んでなる口腔投
与用カルシトニン製剤である。本発明において用いられるカルシトニンとして
は、特に制限はなく、通常用いられるブタ、サ
ケ、ウナギ構造のカルシトニンの他、動物由来の
カルシトニンをもとに改質、合成したカルシトニ
ン例えば１・７−スペリン酸結合ウナギカルシト
ニンなどが用いられる。本発明において用いられるアスコルビン酸類と
しては、アルコルビン酸、アスコルビン酸ナトリ
ウム、アスコルビンパルミテート、アスコルビン
酸リン酸エステル、アスコルビン酸硫酸エステル
及びその塩、デヒドロアスコルビン酸などがあげ
られ、特にアスコルビン酸および／又はアスコル
ビン酸ナトリウムが好ましく用いられる。本発明において用いられる酸性アミノ酸類とし
ては、グルタミン酸、グルタミン酸ナトリウム、
グルタミン酸カリウム、Ｎ−ラウロイルグルタミ
ン酸モノナトリウム、Ｎ−パルミトイルグルタミ
ン酸モノナトリウム、グルタミン、ピログルタミ
ン酸、ピログルタミン酸ナトリウム、ピログルタ
ミン酸カリウム、アスパラギン酸、アスパルギン
酸ナトリウム、アスパラギン酸カリウム、Ｎ−ラ
ウロイルアスパラギン酸モノナトリウム、Ｎ−パ
ルミトイルアスパラギン酸モノナトリウム、アス
パラギンなどがあげられ、特にグルタミン酸、グ
ルタミン酸ナトリウム、Ｎ−ラウロイルグルタミ
ン酸モノナトリウム、ピログルタミン酸ナトリウ
ム、アスパラギン酸、アスパラギン酸ナトリウム
が好ましく用いられる。本発明において用いられるクエン酸類として
は、クエン酸、クエン酸ナトリウム、クエン酸カ
リウムなどがあげられ、特にクエン酸、クエン酸
ナトリウムが好ましく用いられる。本発明において用いられる不飽和脂肪酸類とし
ては、オレイン酸、オレイン酸ナトリウム、オレ
イン酸カリウム、リノール酸、リノール酸ナトリ
ウム、リノール酸カリウム、リノレン酸、リノレ
ン酸ナトリウム、リノレン酸カリウム、アラキド
ン酸、アラキドン酸ナトリウム、アラキドン酸カ
リウムなどがあげられ、特にオレイン酸、オレイ
ン酸ナトリウム、リノール酸、リノール酸ナトリ
ウムが好ましく用いられる。また本発明において用いられるサリチル酸類と
しては、サリチル酸、サリチル酸ナトリウム、ア
セチルサリチル酸、サリチルサリチル酸、アセチ
ルサリチル酸アルミニウム、コリンサリチレー
ト、サリチル酸メチル、サリチルアミド、エテン
ザミド、ジフニサール、アセチルサリチル酸リジ
ン塩、パラアミノサリチル酸があげられ、薬学的
に許容される範囲内において、これらの１種又は
２種以上が用いられる。特にサリチル酸ナトリウ
ム、アセチルサリチル酸、パラアミノサリチル酸
が好ましく用いられる。カルシトニンと共に、上記した如き化合物を後
述する如き口腔内投与用製剤基剤に分散、含有せ
しめて口腔内に投与するとき、カルシトニンが効
率よく吸収される。これらの化合物の使用量はカルシトニン1MRC
単位に対して、0.001〜100ft用いるのが好まし
い。なお1MRC単位とは、体重150ｇの雄性ラツ
トに24時間絶食後、検体を静脈内注射し、１時間
後に血清カルシウムを約１％低下させる量の1000
倍の量のことを言う。本発明において用いられる口腔内投与用製剤と
しては、トローチ剤、バツカル錠、舌下錠、咀嚼
錠、滴下剤などがあげられ、特に舌下錠、バツカ
ル錠、トローチ剤および後述する如き口腔内粘膜
に付着するようにした製剤が好ましく用いられ
る。本発明において用いられる口腔内投与用製剤に
用いられる賦形剤としては、例えば、グルコー
ス、デンプン、結晶セルロース、デキストリン、
乳糖、マンニトール、ソルビトール、無水リン酸
カルシウム、白糖、タルク（天然含水ケイ酸マグ
ネシウム）、カオリン、沈降炭酸カルシウム、酸
化チタン、軽質無水ケイ酸等が粘着・結合剤とし
ては例えばデンプン、デキストリン、トラガント
ガム、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ポリビ
ニルアルコール、メチルセルロース、エチルセル
ロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキ
シプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、結
晶セルロース、ペクチン、ポリペクチン酸、ポリ
ペクチン酸ナトリウム、ポリアクリル酸、ポリア
クリル酸ナトリウム、ポリアクリル酸共重合体、
ポリメタアクリル酸、ポリメタアクリル酸ナトリ
ウム、ポリヒドロキシエチルメタアクリレート、
カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチル
セルロースナトリウム、アラビアゴム、アルギン
酸ナトリウム等が、崩壊剤としては、例えば、デ
ンプン、結晶セルロース、カルボキシメチルセル
ロースカルシウム、カンテン末、マンナン等が、
崩壊調節剤としては、油、脂肪、ロウ、パラフイ
ン、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム等
が、着色剤としては例えば厚生省令で定めた医薬
品等に使用することができるタール色素等が、矯
味矯臭剤としては例えばフマール酸、酒石酸、メ
ントール、ロース油、ユーカリ油、レモン油、カ
ンキツ香料等が滑沢剤としては、例えば、タル
ク、デンプン、ステアリン酸マグネシウムおよび
カルシウム、ホウ酸、パラフイン、ココアバタ
ー、マクロゴール、ロイシン、安息香酸ナトリウ
ム等があげられる。本発明の製剤は、上記した製剤用基剤に、上記
したカルシトニンと、上記したアスコルビン酸
類、酸性アミノ酸類、クエン酸類、不飽和脂肪酸
類、サリチル酸類からなる群から選ばれた１種又
は２種以上のものを含有せしめたものである。本発明の製剤の製造は、製剤用基剤、カルシト
ニンおよびアスコルビン酸類、酸性アミノ酸類、
クエン酸類、不飽和脂肪酸類、サリチル酸類から
なる群から選ばれた１種又は２種以上のものの所
定量をとり、均一に分散せしめて、通常の打錠機
を用いて錠剤とするか或いは錠剤の片面のみが口
腔内粘膜に付着するように非接着性層との二層錠
とするか或いは必要に応じて、粉末状、散剤、顆
粒剤にすることにより行われる。油状のものにあ
つては、賦形剤あるいはメタケイ酸アルミン酸マ
グネシウム等の吸着剤に包蔵・吸着せしめて粉末
状として用いることができる。本発明を実施するに際して、口腔内投与用カル
シトニン製剤に含有分散せしめるカルシトニンの
量は年令、体重及び適応症により異なり一概には
云えないが通常１〜4000MRC単位、好ましくは
10〜2000MRC単位である。又本口腔内投与用カルシトニン製剤において、
カルシトニン吸収促進剤として使用される化合物
すなわち、アスコルビン酸類、酸性アミノ酸類、
クエン酸類、不飽和脂肪酸類、サリチル酸類から
なる群から選ばれた１種又は２種以上の化合物の
全添加量は好ましくは本口腔内カルシトニン製剤
の0.01〜50重量％、特に好ましくは0.1〜20重量
％である。なお、本発明の好ましい実施の一態様を示せば
次の如くである。ヒドロキシプロピルセルロース
85部、ポリアクリル酸共重合体（カルボポール
934）15部、サケカルシトニン（約1500MRC単
位／mg）0.59部、アスコルビン酸10部、ステアリ
ン酸マグネシウム0.5部をとり、混合機を用いて
均一粉体を得、これを口腔粘膜への付着層用粉体
とし、乳糖92.5部カルボキシメチルセルロースカ
ルシウム7.5部からなる粉体を口腔粘膜への非接
着層用粉体として、二層錠打錠機を用いてカルシ
トニン約120MRC単位を含有する付着層重量15
mg、非接着性重量40mgからなる口腔内投与用粘膜
付着性二層錠が製造される。以上に述べた如く、本発明の製剤を口腔内に投
与するとき、カルシトニンが効率良く吸収され、
それ故にかかる製剤は、注射型のカルシトニン製
剤の欠点を克服しうる非注射型のカルシトニン製
剤として極めて意義のあるものである。以下、実施例により本発明を詳述する。実施例１舌下錠の基剤として、ポリアクリル酸共重合体
（カルボポール934）0.3ｇ、ヒドロキシプロピ
ルセルロース1.7ｇ、ステアリン酸マグネシウム
10mgをメノー乳鉢に取り、乳鉢中でよく混練し
た。これに電気天秤を用いて秤取したサケカルシ
トニン（約1500MRC単位／mg）0.302mg及びアス
コルビン酸200mgを加え、乳鉢中でサケカルシト
ニン及びアスコルビン酸を基剤に混合し、緊密な
カルシトニン舌下錠用粉体を得た。これを通常の
打錠機を用いて打錠することにより、重量約20
mg、直径約５mmのラツト用舌下錠を得た。 SD系雄性ラツト（体重190〜210ｇ）の舌下に
本剤を付着投与し、投与後１、２、３、５、７時
間における血清中カルシウム濃度を測定し、本発
明製剤によるカルシトニンの舌下からの吸収を調
べた。１採血時に５匹のラツトを用いた。血清中
カルシウムの測定は、カルシウム測定キツト（ヤ
トロン製）を用いて行つた。尚同等のカルシトニ
ンを含有し、アスコルビン酸を含有しないブラン
ク舌下錠を上記と同様に製し、同様に投与、採血
し、血清中カルシウム濃度を測定し、コントロー
ルとした。結果をコントロール値に対するカルシ
ウム値の低下度（％）で第１表に示した。

【表】実施例２ヒドロキシプロピルセルロース1.0ｇを10mlの
生理食塩水に溶解し10％（Ｗ／Ｖ）の粘稠な基剤
溶液となした。この基剤溶液に電気天秤を用いて
秤取した〔Asu¹、⁷〕−ウナギカルシトニン（約
3000MRC単位／mg）0.153mg及びアスコルビン酸
ナトリウム300mgを加え、完全に溶解させること
によつて透明かつ均一なカルシトニン舌下投与用
液剤を得た。実施例１と同様にして、SD系雄性ラツト（体
重190〜210ｇ）の舌下に本剤0.1mlを10分間以内
に点滴投与し、投与後１、２、３時間における血
清中カルシウム濃度を測定し、アスコルビン酸ナ
トリウムを含まないブランク製剤液投与の場合と
比較して血清中カルシウム値の低下度（％）で第
２表に示した。

【表】実施例３舌下錠の基剤として、ポリアクリル酸共重合体
（カルボポール934）0.4ｇ、ヒドロキシプロピ
ルセルロース1.6ｇ、ステアリン酸マグネシウム
10.2mgをメノー乳鉢中に取りよく混練した。電気
天秤を用いて秤取した〔Asu¹、⁷〕−ウナギカル
シトニン0.250mg及びグルタミン酸ナトリウム300
mgをとり、これを乳鉢中の基剤によく混合し、緊
密なカルシトニン舌下錠用粉体を得た。こうして
得たカルシトニン舌下錠用粉体を、通常の単層錠
用打錠機を用いて打錠することにより、重量約20
mg、直径約５mmのラツト用舌下錠を得た。実施例
１と同様にして、SD系雄性ラツト（体重190〜
210ｇ）の舌下に投与し、投与後１、２、３、
５、７時間目の血清中カルシウム濃度をグルタミ
ン酸ソーダを含まないブランク製剤の場合と比較
して血清中カルシウム値の低下度（％）として第
３表に示した。

【表】実施例４サケカルシトニンを8.0MRC単位含有し、下記
の如き酸性アミノ酸類を基剤重量の約10％含有す
る舌下錠を製し、実施例１と同様にして、SD系
雄性ラツト（体重190〜210ｇ）の舌下に投与し、
投与後１時間目及び２時間目の血清中カルシウム
濃度を、酸性アミノ酸類を含まないブランク製剤
の場合と比較して血清中カルシウム値の低下度
（％）として第４表に示した。

【表】実施例５実施例２と同様にして調製した基剤溶液１ml
に、電気天秤を用いて秤取したブタカルシトニン
（約60MRC単位／mg）1.0mg及び下記の如きクエ
ン酸類50mgをとり、完全に溶解させることによつ
て透明かつ均一なカルシトニン舌下投与用製剤液
を得た。実施例１と同様にして、SD系雄性ラツト（体
重190〜200ｇ）の舌下に本剤0.1mlを10分間に点
滴投与し、投与後１、２、３時間における血清中
カルシウム濃度を測定し、クエン酸類を含まない
ブランク製剤液投与の場合と比較して血清中カル
シウム値の低下度（％）で第５表に示した。

【表】実施例６〔Asu¹、⁷〕−ウナギカルシトニンを10.0MRC
単位含有し、下記の如き不飽和脂肪酸類を基剤重
量の約３％含有する舌下錠を実施例１と同様にし
て調製し、SD系雄性ラツト（体重190〜200ｇ）
の舌下に投与し、投与後２時間目の血清中カルシ
ウム濃度を、不飽和脂肪酸類を含まないブランク
製剤の場合と比較して血清中カルシウム値の低下
度（％）として第６表に示した。

【表】実施例７サケカルシトニンを5.0MRC単位含有し、下記
の如きサリチル酸類を基剤重量の約８％含有する
舌下錠を実施例１と同様にして調製し、SD系雄
性ラツト（体重190〜210ｇ）の舌下に接着投与
し、投与後２時間目の血清中カルシウム濃度を、
サリチル酸類を含まないブランク製剤の場合と比
較して血清中カルシウム値の低下度（％）とした
第７表に示した。

【表】実施例８〔Asu¹、⁷〕−ウナギカルシトニンを6.0MRC単
位含有し、アスコルビン酸を基剤重量の５％及び
クエン酸ナトリウムを基剤重量の３％含有する舌
下錠を実施例１と同様にして調製し、SD系雄性
ラツト（体重190〜200ｇ）の舌下に接着投与し、
投与後１、２、３、５、７時間目の血清中カルシ
ウム濃度を、アスコルビン酸およびクエン酸ナト
リウムを含まないブランク製剤の場合と比較して
血清中カルシウム値の低下度（％）として第８表
に示した。

【表】実施例９サケカルシトニンを5.0MRC単位含有し、グル
タミン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム及びア
スコルビン酸ナトリウムをそれぞれ基剤重量の
２、３、及び２％含有する舌下錠を実施例１と同
様にして調製し、SD系雄性ラツト（体重190〜
210ｇ）の舌下に接着投与し、投与後１、２、
３、５、７時間目の血清中カルシウム濃度を、グ
ルタミン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム及び
アスコルビン酸ナトリウムを含まないブランク坐
剤の場合と比較して血清中カルシウム値の低下度
（％）として第９表に示した。

【表】

Claims

【特許請求の範囲】１カルシトニンと、アスコルビン酸類、酸性ア
ミノ酸類、クエン酸類、不飽和脂肪酸類、サリチ
ル酸類からなる群から選ばれた１種又は２種以上
のものとを含んでなることを特徴とする口腔内投
与用カルシトニン製剤。２アスコルビン酸類がアスコルビン酸および／
又はアスコルビン酸ナトリウムである特許請求の
範囲第１項記載のカルシトニン製剤。３酸性アミノ酸類が、グルタミン酸、グルタミ
ン酸ナトリウム、ピログルタミン酸ナトリウム、
Ｎ−ラウロイルグルタミン酸モノナトリウム、ア
スパラギン酸、アスパラギン酸ナトリウム、アス
パラギン酸カリウムからなる群から選ばれた１種
又は２種以上のものである特許請求の範囲第１項
又は第２項記載のカルシトニン製剤。４クエン酸類が、クエン酸および／又はクエン
酸ナトリウムである特許請求の範囲第１項〜第３
項のいずれか１項に記載のカルシトニン製剤。５不飽和脂肪酸類が、オレイン酸、オレイン酸
ナトリウム、リノール酸およびリノール酸ナトリ
ウムからなる群から選ばれた１種又は２種以上の
ものである特許請求の範囲第１項〜第４項のいず
れか１項記載のカルシトニン製剤。６サリチル酸類が、サリチル酸ナトリウム、ア
セチルサリチル酸、パラアミノサリチル酸からな
る群から選ばれた１種又は２種のものである特許
請求の範囲第１項〜第５項のいずれか１項記載の
カルシトニン製剤。